EP0679080B1 - L-arginin und analoge als thrombozytenaggregationshemmer - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Definitions
- the invention relates to the use of L-arginine and its Derivatives as platelet aggregation inhibitors for treatment the graft rejection, the Impotentia coeundi of Hair growth disorders These connections are in the Able to improve the symptoms of these diseases.
- Circulatory disorders occur once as a peripheral arterial groove Occlusive disease due to arterial blood vessels Lime and cholesterol deposits become rigid and tight. As a consequence of the resulting lack of blood circulation especially in the case of stress, there is pain in the Undersupplied muscles, to ulcers, gangrene and Amputation. These processes can also affect the heart and then lead to angina pectoris. Can in the brain Dizziness and tinnitus expressing a circulatory disorder his. But also due to other, previously unknown causes circulatory disorders may occur. So there is Raynaud's syndrome and other circulatory disorders of the upper Limb and other locations where there is insufficient blood flow to pain and undersupply of the tissue leads to necrosis. After transplant there are situations in which the transplanted organ after initially good care is getting poor blood flow until it eventually ceases to function.
- L-Arginine is known to improve blood flow to the leg artery in normal subjects (R.H. Böger, S.M. Bode-Böger, D. Tsikas, J.C. Cheerful, intravenous L-arginine induces nitric oxide formation and increases peripheral arteriolar blood flow in humans, Endothelium 1993; 1 (Suppl.), P. 84). This is related to an increased synthesis of nitrogen monoxide (NO), which is a vasodilator.
- NO nitrogen monoxide
- the invention is based on the observation that L-arginine not only increases the blood circulation in normal subjects, but also has further effects.
- the administration of L-arginine was found to inhibit platelet aggregation in normal subjects and to increase the concentration of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) (Example 1).
- cGMP cyclic guanosine monophosphate
- This provides an essential distinction to pure vasodilation and a similarity to PGE 1 , which is currently used for the treatment of arterial occlusive disease and which also has a vasodilating and antiplatelet effect (JR Weeks, N. Chandra Sekhar, DW Ducharme. Relative activity of prostaglandin E1, A1, E2 and A2 on lipolysis, platelet aggregation, smooth, muscle and the cardiovascular system.
- L-arginine can prevent the accumulation of cells in the infarcted tissue (K.Nakanishi, J. Vinten-Johansen, DJ Lefer, Z. Zhao, WC Fowler, DS McGee, WE Johnston: Intracoronary L-arginine during reperfusion improves endothelial function and reduces infarct size. Am. J.
- the rejection reaction of grafts also leads to the immigration of cells (macrophages, granulocytes, lymphocytes) and to the accumulation of thrombocytes in the vessel walls, which are narrowed as a result.
- L-arginine is or a prodrug, salt or other derivative suitable as platelet aggregation inhibitions, in particular to improve the empty function and survival of grafts, used to treat Impotentia coeundi and hair growth disorders.
- Arginine is produced by generally known processes. Arginine is used to produce medicinal products by known methods.
- the forms for parenteral administration contain dissolved forms, forms prepared in liposomes and solid forms with solvents. Tablets, capsules and preparations with sustained release are suitable for oral administration.
- arginine-containing preparations such as ointments, creams and liquids for topical application, for example for ulcus cruris or hair growth disorders, can be produced.
- Suitable forms of arginine are its salts such as arginine HCl, -aspartate, -nitrate, -phosphate etc.
- Suitable forms Arginine are also substances that are only used as a prodrug Bodies are metabolized to arginine, e.g. Citrulline.
- L-arginine was administered in a dose of 30 g to 10 normal subjects in the form of a 30-minute intravenous infusion.
- Blood flow in the femoral artery was recorded using an image-directed duplex ultrasound system (Diasonics Inc., CA. USA). It rose by 43.5% (p ⁇ 0.02). This was due to an increase in the flow rate and not an increase in the vessel diameter.
- the excretion of cGMP in the urine increased by 65% during the arginine infusion compared to the control phase before the start of the infusion (p ⁇ 0.05).
- the concentration of cGMP only increased by 25.1%, while blood flow in the femoral artery remained unchanged.
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Description
Die Erfindung betrifft den Einsatz von L-Arginin und seinen
Derivaten als Thrombozytenaggregationshemmer zur Behandlung
der Transplantatabstoßung, der Impotentia coeundi von
Haarwuchsstörungen Diese Verbindungen sind in der
Lage, die Symptome dieser Erkrankungen zu bessern.
Durchblutungsstörungen treten einmal als periphere arterille
Verschlußkrankheit auf, bei der arterielle Blutgefäße durch
Einlagerungen von Kalk und Cholesterin starr und eng werden.
Als Konsequenz der daraus resultierenden Mangeldurchblutung
kommt es insbesondere bei Belastung zu Schmerzen in den mit
Sauerstoff unterversorgten Muskeln, zu Ulcera, Gangrän und
Amputation. Diese Vorgänge können auch das Herz betreffen
und führen dann zur Angina pectoris. Im Gehirm können
Schwindel und Tinnitus Ausdruck einer Durchblutungsstörung
sein. Aber auch durch weitere, bisher unbekannte Ursachen
kann es zu Durchblutungsstörungen kommen. So gibt es das
Raynaud-Syndrom und andere Durchblutungsstörungen der oberen
Extremität und an anderen Lokalisationen, bei denen die Mangeldurchblutung
zu Schmerzen und Unterversorgung des Gewebes
bis hin zur Nekrose führt. Nach Transplantation gibt es Situationen,
in denen das transplantierte Organ nach zunächst
guter Versorgung immer schlechter durchblutet wird, bis es
schließlich seine Funktion aufgibt.
Es ist bekannt, daß L-Arginin die Durchblutung der Beinarterie
bei Normalprobanden erhöhen kann (R.H. Böger, S.M. Bode-Böger,
D. Tsikas, J.C. Frölich, Intravenous L-arginine
induces nitric oxide formation and increases peripheral
arteriolar blood flow in humans, Endothelium 1993; 1
(Suppl.), S. 84). Dies wird in Zusammmenhang gebracht mit
einer vermehrten Synthese von Stickstoffmonoxid (NO), welches
ein Vasodilator ist. Es ist jedoch bekannt, daß einfache
Vasodilatatoren wie Hydralazin die oben genannten Krankheitsbilder
nicht positiv beeinflussen.
Der Erfindung liegt die Beobachtung zugrunde, daß L-Arginin
nicht nur die Durchblutung bei Normalprobanden erhöht, sondern
noch weitere Wirkungen entfaltet. Es wurde gefunden,
daß die Verabfolgung von L-Arginin die
Thrombozytenaggregation bei Normalprobanden hemmt und die
Konzentration von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP)
erhöht (Beispiel 1).
Damit ist eine wesentliche Unterscheidung zu einer reinen Vasodilatation gegeben und eine Ähnlichkeit zu PGE1 hergestellt, welches zur Zeit für die Behandlung der arteriellen Verschlußkrankheit eingesetzt wird und ebenfalls vasodilatierend und thrombozytenaggregationshemmend wirkt (J.R. Weeks, N. Chandra Sekhar, D.W. Ducharme. Relative activity of prostaglandin E1, A1, E2 und A2 on lipolysis, platelet aggregation, smooth, muscle and the cardiovascular system. J. Pharm. Pharmac., 21 (1969), 103-108).
Den Thrombozyten kommt bei der Entstehung und Fortentwicklung von Gefäßschäden organischer und funktioneller Art eine wichtige Rolle zu, weil sie nach ihrer Aktivierung eine große Anzahl von Mediatoren freisetzen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß möglicherweise noch andere Mechanismen eine Rolle spielen können, die zwar im Tierversuch, jedoch noch nicht beim Menschen nachgewiesen sind. So kann L-Arginin die Ansammlung von Zellen im infarzierten Gewebe verhindern (K.Nakanishi, J. Vinten-Johansen, D.J. Lefer, Z. Zhao, W.C. Fowler, D.S. McGee, W.E. Johnston: Intracoronary L-arginine during reperfusion improves endothelial function and reduces infarct size. Am. J. Physiol., 263 /1992), H1650-H1658). Bei der Abstoßungsreaktion von Transplantaten kommt es gleichfalls zur Einwanderung von Zellen (Makrophagen, Granulozyten, Lymphozyten) sowie zur Ablagerung von Thrombozyten in den Gefäßwänden, die dadurch verengt werden.
Damit ist eine wesentliche Unterscheidung zu einer reinen Vasodilatation gegeben und eine Ähnlichkeit zu PGE1 hergestellt, welches zur Zeit für die Behandlung der arteriellen Verschlußkrankheit eingesetzt wird und ebenfalls vasodilatierend und thrombozytenaggregationshemmend wirkt (J.R. Weeks, N. Chandra Sekhar, D.W. Ducharme. Relative activity of prostaglandin E1, A1, E2 und A2 on lipolysis, platelet aggregation, smooth, muscle and the cardiovascular system. J. Pharm. Pharmac., 21 (1969), 103-108).
Den Thrombozyten kommt bei der Entstehung und Fortentwicklung von Gefäßschäden organischer und funktioneller Art eine wichtige Rolle zu, weil sie nach ihrer Aktivierung eine große Anzahl von Mediatoren freisetzen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß möglicherweise noch andere Mechanismen eine Rolle spielen können, die zwar im Tierversuch, jedoch noch nicht beim Menschen nachgewiesen sind. So kann L-Arginin die Ansammlung von Zellen im infarzierten Gewebe verhindern (K.Nakanishi, J. Vinten-Johansen, D.J. Lefer, Z. Zhao, W.C. Fowler, D.S. McGee, W.E. Johnston: Intracoronary L-arginine during reperfusion improves endothelial function and reduces infarct size. Am. J. Physiol., 263 /1992), H1650-H1658). Bei der Abstoßungsreaktion von Transplantaten kommt es gleichfalls zur Einwanderung von Zellen (Makrophagen, Granulozyten, Lymphozyten) sowie zur Ablagerung von Thrombozyten in den Gefäßwänden, die dadurch verengt werden.
L-Arginin hat gegenüber PGE1 bei den genannten Indikationen
erfindungsgemäß wesentliche Vorteile:
Diese unterschiedlichen Wirkungen wurden in eigenen Untersuchungen
an Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen
offenbar (Beispiel 2).
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist L-Arginin oder
ein Prodrug, Salz oder sonstiges Derivat geeignet als Thrombozytenaggregation
hemmes, insbesondere zur leerbesserung der Funktion und
überlebenzeit von Transplantaten, zur Behandlung von
Impotentia coeundi und Haarwuchsstörungen.
Die Herstellung von Arginin erfolgt nach allgemein bekannten
Verfahren.
Die Herstellung von Arzneimitteln aus Arginin erfolgt nach bekannten Verfahren die Darreichungsformen zur parenteralen Gabe beinhalten gelöste Formen, in Liposomen zubereitete Formen und feste Formen mit Lösungsmittel. Zur oralen Gabe sind Tabletten, Kapseln und Zubereitungen mit retardierter Freisetzung geeignet. Desgleichen können Arginin-haltige Zubereitungen wie Salben, Cremes und Liquida zur lokalen Applikation, z.B. bei Ulcus cruris oder bei Haarwuchsstörungen, hergestellt werden.
Die Herstellung von Arzneimitteln aus Arginin erfolgt nach bekannten Verfahren die Darreichungsformen zur parenteralen Gabe beinhalten gelöste Formen, in Liposomen zubereitete Formen und feste Formen mit Lösungsmittel. Zur oralen Gabe sind Tabletten, Kapseln und Zubereitungen mit retardierter Freisetzung geeignet. Desgleichen können Arginin-haltige Zubereitungen wie Salben, Cremes und Liquida zur lokalen Applikation, z.B. bei Ulcus cruris oder bei Haarwuchsstörungen, hergestellt werden.
Geeignete Formen des Arginins sind seine Salze wie Arginin-HCl,
-aspartat, -nitrat, -phosphat etc.. Geeignete Formen
des Arginins sind auch Substanzen, die als Prodrug erst im
Körper zu Arginin metabolisiert werden, wie z.B. Citrullin.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
L-Arginin wurde in einer Dosis von 30 g an 10 Normalprobanden
in Form einer 30minütigen intravenösen Infusion verabfolgt.
Der Blutfluß in der A. femoralis wurde mit Hilfe
eines Image-directed Duplex Ultrasound Systems (Diasonics
Inc., CA. USA) erfaßt. Er stieg um 43,5 % an (p < 0,02).
Dies war bedingt durch eine Zunahme der Flußgeschwindigkeit
und nicht durch eine Zunahme des Gefäßdurchmessers. Die Ausscheidung
von cGMP im Urin stieg im Vergleich zur Kontrollphase
vor Beginn der Infusion um 65 % während der Arginin-Infusion
an (p < 0,05). Während der Infusion des Lösungsmittels
für Arginin, die an einen anderen Tag durchgeführt
wurde, stieg die Konzentration von cGMP lediglich um 25,1 %
an, während der Blutfluß in der A. femoralis unverändert
blieb. Die Differenz der Ausscheidung von cGMP zwischen der
Arginin- und der Lösungsmittelinfusion war statistisch signifikant
(p < 0,05).
Vor der Infusion und am Ende der Infusion wurde thrombozytenreiches Plasma hergestellt und die Thrombozytenaggregation nach Born im Aggregometer nach Stimulation mit ADP (2 µM) bestimmt. Es zeigte sich, daß die Aggregation durch Arginin signifikant im Vergleich zu Lösungsmittel gehemmt wurde ( p < 0,05) (Fig. 1).
Vor der Infusion und am Ende der Infusion wurde thrombozytenreiches Plasma hergestellt und die Thrombozytenaggregation nach Born im Aggregometer nach Stimulation mit ADP (2 µM) bestimmt. Es zeigte sich, daß die Aggregation durch Arginin signifikant im Vergleich zu Lösungsmittel gehemmt wurde ( p < 0,05) (Fig. 1).
Zwei Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit
beider Unterschenkel (Grad III nach Fontaine) erhielten eine
intravenöse Infusion von 30 g L-Arginin an einem Tag und
eine Infusion von 40 µg PGE1 (Prostavasin®) an einem anderen
Tag. Der Blutfluß in der A. femoralis stieg in beiden Fällen
am Ende der Infusion um etwa 50 % an. Im Fall von PGE1 kam
es zu heftigen Schmerzen an der Infusionsstelle und im Verlauf
der Vene. Arginin wurde ohne jede Nebenwirkung, ebenso
wie durch die in Beispiel 1 zitierten 10 Normalprobanden,
vertragen.
Claims (4)
- Verwendung von L-Arginin zur Herstellung eines Arzneimittels als Thrombozytenaggregationshemmer.
- Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Impotentia coeundi.
- Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Funktion und Überlebenszeit eines Transplantats.
- Verwendung von L-Arginin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Haarwuchsstörungen.
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