JPS61161275A - 新規なアリルアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアリルアミン、それらの製造に有用な方
法及び中間体及び製薬組成物及びそのような組成物を用
いる高血圧を治療する製薬組成物に関する。

より詳しくは本発明は式 のアリルアミン及び無毒性の製薬上受入れられるその酸
１１加塩に関する。更により詳しくは本発明の化合物は
β−メチレン−２−フランエタナミン及びβ−メチレン
−３−フランエタナミン及び無毒性のその製薬上受入れ
られる酸付加塩に関する。

代表的な塩は無毒性の有機又は無機酸と形成される塩、
例えば改の酸から形成されるものである。

塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝酸、マ
レイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コ
ハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、桂皮酸
、バルミチン酸、イタコン酸、及びヘンセンスルボン酸
である。

本発明のアリルアミン（１）は次の反応式に説明される
一連の反応によって容易に製造できる。

本質的に上記の反応式は標準のクリ二ヤール反応、条件
に従いフランの２−又は３−アセチル誘導体を対応する
２−又は３−イソプロピリデン誘導体へ臭化メチルマグ
ネシウムとともに反応させ、脱水させることによって変
換することを示している。

イソプロピリデン誘導体（ＴＶ）は標準の条件に従って
アリルクロロ化にかけられ、粗生成物■が良く知られた
クリ二ヤール合成により（フタルイミド誘導体■を経て
）変換され、望まれる式■のアリルアミンを得る。遊離
塩基は慣用の化学方法によって酸（」加塩に変換出来、
又は酸付加塩は遊離塩基に変換できる。

前の反応式は次の特定の例示によって説明される。

実施例１　β−メチレン−２−フランエタナミン塩酸塩 段階Ａ　　２−（１−メチル）エチニルフラン１００１
の無水エーテル中の５５．０６ｇ（０，５モル）の２−
アセチルフランの溶液を滴下により窒素下で１．５時間
の間に水浴中で反応混合物を攪はんしながら２１１１の
２．８５　Ｍメチルマクネシウムブロマイト／エーテル
（０，６モル）に加えた。温度を添加速度を制御するこ
とにより３０°Ｃより低く保った。灰色の沈殿が形成し
た。混合物を１時間に２５℃に温め、次に氷浴中て再度
冷却するか、その間１００ｍ１の飽和Ｎａ１ｌｃＯ３溶
液を注意深く加えた。生しる塊を約１’Ｊツトルの水に
溶解し、水槽を二回エーテルで抽出した。−緒にしたエ
ーテル溶液を飽和ＮａＣｌ溶液て抽出し、に２（：０３
１て乾燥し、ろ過し、大気圧て１縮し、黄色の油とした
。この粗製アルコールに５．０ｇのＫ　ｌｌ　Ｓ　Ｏａ
及び約０．１ｇのト第三ブチルカテコール（阻害剤）を
加え、混合物を１気圧で蒸留する。所望の生成物及び水
の混合物を約９０℃以上で蒸留した。水を分離し、生成
物をに２ＣＯ３上で乾燥乾燥した。次にろ過して８．５
ｇの無色の油を与えた。同様に３−（１−メチル）エチ
ニルフラン製造した。

段階Ｂ　　Ｎ−２−（２−フラニル）プロペニルフタル
イミド ３１０ｍ１のＤＭＦ中の８．３５ｇ（０，０７７モル）
の段階Ａのオレフィンの溶液に１２．３７ｇ（０，０９
３モル）のＮ−クロロ６一 コハク酸イミド及び］、４４６ｇ０．００４７モル）の
ジフェニルシセレニ！・を加えた。室温で３時間後扉合
物を５００ｍ　ｌのヘキサン及び１０１００Ｏの５χＮ
ａ２Ｓ２０ａの間て分配した。ヘキサンを大気圧で留去
し、残留物を２００ｍ　ｌ中のＤＭＦ中に溶解し、９．
４９ｇ（０，０５１モル）のフタルイミドカリを加え、
混合物を９０°Ｃに窒素下で温めた。４５分後冷却した
反応混合物を水中に注き、沈殿生成物をろ去し、そして
酢酸エチル／２−プロパツールから再結晶し、３．５７
ｇの無色の結晶、融点１：３６〜１３７°（“を得た。

分析　Ｃ：１５１１１１Ｎｆ）’２０に対する計算値ｌ
ｔ　Ｗ値、Ｃ６６，９０，１１４，１２、Ｎ　５．２０
実測値、Ｃ６６，８２、＋１４．３０、Ｎ　４．９７同
様にＮ−２−（３−フラニル）プロペニルフタルイミド
を生成した。

段階Ｃβ−メチレン−２−フランエタナミン）１（１段
階Ｂで製造した３、５０ｇ（１３，８３ミリモル）のフ
タ物を１時間窒素下で還流し、この時間の間に濃厚な沈
殿物が形成された。冷却した混合物をｌ　Ｍ　ＫＯＮと
ともに蒸留し、沈殿物を溶解し、次にエーテルで抽出し
た。エーテル相をＩ　Ｍ　ＫＯＨで洗い、次にＩＭＨｃ
Ｉで抽出した。酸相を５Ｎ　Ｎａθ１（で塩基性とし、
次にＮａＣｌて飽和し、そしてエーテルで抽出した。エ
ーテル相をに２ＣＯ３１−で乾燥し、濃縮して黄色の油
とする。蒸留は１．２３ｇの無色の液を与える。

沸点０．５１−−ルて４０℃。アミンをエーテル中でと
りあげ、水浴中で冷却し、エーテル中の無水１１ＣＩの
飽和溶液を更に沈殿が形成されなくなるまで滴下する。

揮発物を真空下で除去し、残留物をエタノール／酢酸エ
チルから再結晶し、１．２ｇの無色の結晶を与える。融
点１５０〜１５ピＣ０分析Ｃ７＋１ｇＮ０・１１Ｃ１に
対する計算値、Ｃ５２，６８，１１６，３１、Ｎ　８．
７８実測値、Ｃ５２，４８、Ｈ６，４３、Ｎ　８．旧。

同様にβ−メチレン−３−フランエタナミン１１Ｃ１を
製造した。

本発明（１）のアリルアミンはメカニズムに基づいた方
法のドパミンβ−ヒトロキシラゼ（Ｄ　Ｂ　Ｉ＋　）の
阻害剤である。不活性化は時間、濃度に依存するもので
ある。従って式■の化合物は高血圧の治療において有用
な貴重な治療剤であることが開時される。

本発明の化合物のドパミンβ−ヒトロキシラゼ明害剤性
質は、例えば米国特許４，４１５，１９１に述へられた
手順なとの標準のよく知られた手順によって容易に決定
される。例えはＤ　Ｂ　Ｉ＋阻害剤が時間に依存したカ
イネティックスを可能とするかどうかは酵素的なりＢ１
１による酸素化が分子状酸素、アスコルビン酸塩なとの
電子供与体の存在下で、そして酵素に対する必要な共同
因子（コファクター）の存在下で、ｐＨ５、そして温度
２０〜４０°Ｃ１好ましくは３７°Ｃて水溶液中で決定
されろような手順によって例示される。試験化合物を所
望の濃度に加え、系を培養する。異なる時間間隔に於て
小部分を取り出し、ＤＢＩ＋活性を基質としてチラミン
を使用して測定するか、反応は、ニス、メイ等、Ｊ、Ｂ
ｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　２５６，２２５８（１９８＋）の方法によ
るポーラログラフ電極とオキシゲンモニターを用いて酸
素消費を測定して追跡する。各化合物によるＤＢＨの不
活性化に対する阻害定数を次にキッツ及びウィルソンＪ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２３７．３２４５（＋９
６２）の方法なとの慣用の手順によって測定する。表■
に示される化合物が上記の手１１１Ｏに従って試験され
た時に、ＤＢＨ阻害活性は培養時間の関数として増加し
た。阻害剤の濃度が増加するに従い、活性の最初の減少
速度が増加した。表１の結果はβ−メチレン−２−フラ
ンエタナミンが速い不活性化速度（Ｋ：ｎａ。ｔ）及び
低い阻害定数（Ｋ　＋）によって説明されるように強力
であることを示す。

表Ｉ β　−メチドシー２−　　　　　　８　　　　　　　　
　　０．００４フランエタナミン 表■ 山■Ｌ」鼾 化合物　　　　　投与（ｍｇ／ｋｇ）　　最大変化２平
均血圧 β　−メチレノ−２−ｔｏ（ｉｐ）　　　　　　　　　
１８フラジＴ、　９　ｉミｙ　　　　　　　　　　　　
　３０（ｉｐ）　　　　　　　　　３２本発明の（ヒ合
物の血圧を下げる能力は標準のそして良く知られた手順
に従う高血圧鼠を用いて生体内で決定できる。試験化合
物を腹腔内（１ｐ）又は径口（ｐｏ）によりラットに投
与し、血圧を連続的にモニターした。Ｄ　Ｂ　Ｎかカテ
コールアミンの合成経路におけろ主要な酵素であろから
阻害剤の存在は生成されるカテコールアミンの量を減少
させるように作用しハそれによって抗高血圧効果を有す
ることか期待される。この抗高血圧効果に対する試験の
結果は表ＩＩ　＋こ示されている。

ｉ＋Ｙってこれら及び他のトハミンβ−ヒトロキシラセ
阻害剤を評（萌するのに知られた標準的な実験室技術に
基づいて、そして標準の毒性試験及び標準のは乳類にお
ける抗高血圧活性の測定に対する標準の薬理検定によっ
て、そしてこれらの結果を既知の抗高血圧剤の結果と比
較することによって本発明の化合物の有効な抗高血圧投
与量を容易に決定できる。一般に有効な抗高血圧結果は
約５〜１００ｍｇ／Ｊ体重７日の投与量で達成されろ。

勿論個々の患者にス・１する特定の期間及び連続投与レ
キメンは面倒をみている診断者によって決定されるよう
な高血圧の性質及びひどさに従つ−Ｃ変化するてあろう
。

治療上有用な１ヒ金物としてのこれらの機能において１
ヒ金物を腸内又は非径口投与の為に適した受入れられる
製薬担体と混合して宿主動物に投与することか有利であ
り、そのような担体は混合物の主要な部分を構成し・て
いる。そのような製剤は例えは荒削、カプセル、及び座
薬、又は液体形、例えはエルキンル、エマルション、ス
プレー及び注射可能物である。ｉ！！剤の処方において
活性物質と反応しない物質、１５１１えは水、ゼラチン
、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物
油、ヘンシルアルコール、カム、ポリアルキレンクリコ
ール類、石油シェリー、その曲などを使用することかで
きる。そのような製剤の活性成分は好ましくは製剤中に
活性成分の重量割合が０．１χ及び５０χの間にくるよ
うに投与されるような重量割合において製剤中に存在す
ることが好ましい。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーテイカルズインコ
ーボレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物及び無毒性の製薬上受入れられるその酸付加塩 ２、上記化合物がβ−メチレン−２−フランエタナミン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、上記化合物かβ−メチレン−３−フランエタナミン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I のアリルアミン又は無毒性の製薬上受入れられるその酸
   付加塩の有効量を含むほ乳類の高血圧の治療剤。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物又はその機能的な同等物を加水分解することか
   らなる 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I のアリルアミンの製造方法。 ６、加水分解を式IIの化合物をアルコールの存在下でヒ
   ドラジンと共に加熱することによって行う特許請求の範
   囲第５項に記載の方法。