NO168580B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-furanethanaminer - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-furanethanaminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO168580B NO168580B NO855352A NO855352A NO168580B NO 168580 B NO168580 B NO 168580B NO 855352 A NO855352 A NO 855352A NO 855352 A NO855352 A NO 855352A NO 168580 B NO168580 B NO 168580B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylene
- acid
- furanethanamines
- preparation
- therapeutic active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- DAKOVWLRNPFXDL-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)prop-2-en-1-amine Chemical class NCC(=C)C1=CC=CO1 DAKOVWLRNPFXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 allylic amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical compound [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTBECIAOZEGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(furan-2-yl)prop-1-enyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C=C(C)C1=CC=CO1 FGTBECIAOZEGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylfuran Chemical compound CC(=O)C1=CC=CO1 IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Paper (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av p-methylen-furanethanaminer som utviser hypertensiv aktivitet.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (J-methylen-furanethanaminer av formel
og de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav.
Representative salter er de salter som dannes med ikke-toksiske organiske eller uorganiske syrer, slik som f.eks.
de som dannes fra følgende syrer: saltsyre/ hydrobromsyre, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, ravsyre, methansulfon-
syre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, eplesyre, mandelsyre, kanelsyre, palmitinsyre, itaconsyre og benzensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel
eller en funksjonell ekvivalent derav, hydrolyseres.
De nye aminer (I) kan lett fremstilles ved en serie av reaksjoner illustrert ved følgende reaksjonsskjerna:
Det foregående reaksjonsskjerna illustrerer omdannelse
av 2- eller 3-acetylderivater av furan til de tilsvarende 2-eller 3-isopropylidenderivater, ved omsetning med methylmagnesium-brcmid med etterfølgende dehydratisering i henhold til standard Grignard-reaksjonsbetingelser. Isopropylidenderivatene (IV) underkastes allylisk klorering i henhold til standard betingel-ser, og de urene produkter (V) omdannes (via fthalimidderi-vater (VI)) ved den velkjente Gabriel syntese, under dannelse av de ønskede allyliske aminer av formel I. De frie baser kan omdannes til syreaddisjonssaltene, eller syreaddisjonssaltene kan omdannes til de frie baser etter konvensjonelle kjemiske metoder.
Det foregående reaksjonsskjema illustreres ytterligere ved de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
g- methylen- 2- furanethanamin- hydroklorid
Trinn A: 2-( 1- methyl)- ethenylfuran
En løsning av 55,06 g (0,5 mol) 2-acetylfuran i 100 ml vannfri ether ble dråpevis tilsatt under ^ i løpet av 1,5 timer til 211 ml 2,85 M methylmagnesiumbromid/ether (0,6 mol) mens reaksjonsblandingen ble omrørt på et isbad. Temperaturen ble holdt under 3 0°C ved regulering av tilsetningshastigheten. Et grått bunnfall ble dannet. Blandingen fikk oppvarmes til 25°C
i 1 time, ble deretter igjen avkjølt på et isbad mens 100 ml
mettet NaHC03-løsning ble forsiktig tilsatt. Den resulterende masse ble oppløst i 1 liter vann, og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med ether. De kombinerte etherløsninger ble ekstrahert med mettet NaCl-løsning, ble tørket over K2C03, filtrert og konsentrert ved atmosfæretrykk til en gul olje. Til denne urene alkohol ble tilsatt 5,0 g KHS04 og ca. 0,1 g 4-tertiær butylcathecol (inhibitor), og blandingen ble destillert ved 1 atm. En blanding av det ønskede produkt og vann destillerte over ved ca. 90°C. Vannet ble fraskilt og produktet ble tørket over K2C03, ble deretter filtrert under dannelse av 8,5 g av fargeløs olje. På lignende måte ble 3-(1-methyl)-ethenylfuran fremstilt.
Trinn B; N- 2-( 2- furanyl)- propenylfthalimid:
Til en løsning av 8,35 g (0,077 mol) av olefinet fra trinn A i 310 ml DMF ble tilsatt 12,37 g (0,093 mol) N-klor-succinimid og 1,46 g (0,0047 mol) difenyldiselenid. Etter 3 timer ved romtemperatur ble blandingen delt mellom 500 ml hexan og 1000 ml 5% Na2S203. Hexanet ble destillert fra ved atmosfæretrykk, og residuet ble oppløst i 200 ml DMF, 9,49 g (0,051 mol) kaliumfthalimid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 90°C under N2» Etter 45 minutter ble den avkjølte reaksjonsblanding helt over i vann, og det utfelte produkt ble filtrert fra og krystallisert fra ethylacetat/2-propanol, under dannelse av 3,57 g fargeløse krystaller, sm.p. 136-137°C Anal. Beregnet for C-^H^NC^S: C, 66,90; H, 4,12; N, 5,20.
Funnet : C, 66,82; H, 4,30; N, 4,97.
På lignende måte ble N-2-(3-furanyl)-propenylfthalimid fremstilt.
Trinn C: 3~ methylen- 2- furanethanamin HCL:
Til en magnetisk omrørt suspensjon av 3,50 g (13,83 mmol) av fthalimidet fremstilt i trinn B ble tilsatt 1,34 ml (27,64 mmol) av hydrazinhydrat, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1 time, under hvilket tids-rom et tykt bunnfall ble dannet. Den avkjølte blanding ble destillert med 1 M KOH for å oppløse bunnfallet, og ble deretter ekstrahert med ether. Etherlaget ble vasket med 1 M KOH
og ble deretter ekstrahert med 1 M HC1. Syrelaget ble gjort basisk med 5 N NaOH, ble deretter mettet med NaCl og ekstrahert med ether. Etherfasen ble tørket over I^CO^ og konsentrert til en gul olje. Destillasjon ga 1,23 g av en fargeløs væske med kokepunkt 40°C ved 0,5 torr. Aminet ble tatt opp i ether, ble avkjølt på et isbad, og en mettet løsning av vannfritt HC1 i ether ble dråpevis tilsatt inntil det ikke ble dannet mer bunnfall. De flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum og residuet ble omkrystallisert fra ethanol/ethylacetat, under dannelse av 1,2 g fargeløse krystaller, sm.p. 150 - 151°C. Anal. Beregnet for C^HgNO-HCl: C, 52,68; H, 6,31; N, 8,78.
Funnet : C, 52,48; H, 6,43; N, 8,61.
På tilsvarende måte ble 3-methylen-3-furanethanamin• HC1 fremstilt.
De "nye aminer ifølge oppfinnelsen (I) er dopamin-3-hydroxylase (DBH) inhibitorer på en mekanisme-basert måte, idet inaktiveringen er tids- og konsentrasjonsavhengig. Så-ledes er forbindelsene av formel I forventet å være verdi-fulle terapeutiske midler som er anvendbare ved behandling av hypertensjon.
De dopamin-3-hydroxylase-inhiberende egenskaper av forbindelsene kan lett bestemmes etter velkjente standard prosedyrer slik som de som er beskrevet i US patentskrift 4 415 191. En bestemmelse av hvorvidt DBH-inhiberingen muliggjør en tidsavhengig kinetikk eksemplifiseres ved den prosedyre hvori den enzymatiske oxygenering med DBH bestemmes i vandig løsning i nærvær av molekylært oxygen, en elektrondonator slik som åscorbat, og de nødvendige co-faktorer for enzymet, ved en pH på 5 og en temperatur på 20 - 40°C, fortrinnsvis 37°C. Testforbindelsen tilsettes til den ønskede konsentrasjon, og sys-temet inkuberes. Ved forskjellige tidsintervaller tas prøver og DBH-aktiviteten måles under anvendelse av tyramin som sub-strat, og reaksjonen følges ved å måle oxygenopptaket under anvendelse av en polarografisk elektrode og en oxygenovervåk-ningsanordning, ved den metode som er beskrevet av S. May et al., J. Biol. Chem. 256, 2258 (1981). Inhiberingskonstanten for inaktiveringen av DBH av hver forbindelse bestemmes deretter ved konvensjonelle prosedyrer, slik som metoden beskrevet av Kitz and Wilson, J. Biol. Chem. 237, 3245 (1962). Når forbindelsen vist i tabell I ble testet i henhold til
den ovenfor beskrevne prosedyre, økte den DBH-inhiberende aktivitet som en funksjon av inkuberingstiden. Begynnelses-hastigheten av reduksjonen av aktiviteten økte med økende konsentrasjon av inhibitor. Resultatene i tabell I indikerer at f}-methylen-2-furanethanamin er kraftig som illustrert ved den hurtige inaktiveringshastighet og lave inhiberings-konstant (KT).
Forbindelsens evne til å nedsette blodtrykk kan bestemmes in vivo under anvendelse av hypertensive rotter i henhold til velkjente standard prosedyrer. Testforbindelsen ad-ministreres intraperitonealt (ip) eller oralt (po) til rotter, og blodtrykket overvåkes kontinuerlig. Da DBH er et hoved-enzym ved den syntetiske rute av cathecolaminene, ville det kunne forventes at nærvær av en inhibitor ville virke til å nedsette mengden av dannede cathecolaminer og derved ha en antihypertensiv effekt. Resultatene av testing med hensyn til denne antihypertensive effekt er vist i tabell II.
Under anvendelse av standard laboratorieprosedyrer slik som beskrevet av Barger et al. (Communications to the Editor, J. Med. Chem. 29, 315-17 (1986)), blé p-methylen-2-furanetanamin og p-methylen-fenylethanamin testet og sammen-lignet med B-methylen-fenylethanamin både (a) in vitro for deres dopamin-8-hydroxylaseinhiberende egenskaper, og (b) in vivo for deres antihypertensive aktivitet i den bevisste, spontant hypertensive rottetest, med følgende resultater:
a) Midlere arterielt blodtrykk
b) Middelverdi ± S.D.
c) Forbindelse
I - B-methylen-2-furanethanamin
II - B-methylen-3-furanethanamin
III - B-methylen-fenylethanamin
Basert på beregningene av kcat/KI, som nærmer seg graden av DBH-inhibering ved konsentrasjoner av inhibitor meget mindre enn Klr er B-methylen-2-furanethanamin og B-methylen-3-furanethanamin hver over 100 ganger mer kraftig enn B-methylen-fenylethanamin som inhibitorer av dopamin-B-hydroxylase in vi tro.
Basert på beregninger av ED25 fra in vivo forsøk under anvendelse av spontant hypertensive rotter (SHR) ble B-methylen-2-furanethanamin vist å være over 3 ganger mer kraftig i å redusere blodtrykk, og over 10 ganger mer kraftig når det gjelder varighet av den hypertensive effekt enn hva som utvises av B-methylen-fenylethanamin.
Basert på disse og andre standard laboratorieteknikker kjent for å vurdere dopamin-p-hydroxylase-inhibitorer, ved standard toksisitetstester og ved standard farmakologisk prøving for bestemmelse av antihypertensiv aktivitet i patte-dyr, og ved sammenligning av disse resultater med resultatene med kjente antihypertensive midler, kan den effektive antihypertensive dose av forbindelsene lett bestemmes. Generelt kan effektive antihypertensive resultater oppnåes i en dose på 5 til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Selvsagt vil det spesifikke begynnelses- og vedlikeholdsdoseringssystem for hver pasient variere i henhold til arten og strengheten av hypertensjon, hvilket bestemmes av legen.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive B-methylen-furanethanaminer av formelkarakterisert ved at en forbindelse av formeleller en funksjonell ekvivalent derav, hydrolyseres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68762784A | 1984-12-31 | 1984-12-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855352L NO855352L (no) | 1986-07-01 |
| NO168580B true NO168580B (no) | 1991-12-02 |
| NO168580C NO168580C (no) | 1992-03-11 |
Family
ID=24761163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855352A NO168580C (no) | 1984-12-31 | 1985-12-30 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-furanethanaminer |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0186915B1 (no) |
| JP (1) | JPS61161275A (no) |
| KR (1) | KR900003398B1 (no) |
| CN (1) | CN1007247B (no) |
| AT (1) | ATE55379T1 (no) |
| AU (1) | AU585922B2 (no) |
| CA (1) | CA1245228A (no) |
| DE (1) | DE3579143D1 (no) |
| DK (1) | DK163665C (no) |
| ES (1) | ES8701744A1 (no) |
| FI (1) | FI84822C (no) |
| GR (1) | GR853147B (no) |
| HU (1) | HU193620B (no) |
| IE (1) | IE58188B1 (no) |
| NO (1) | NO168580C (no) |
| NZ (1) | NZ214697A (no) |
| PH (1) | PH21981A (no) |
| PT (1) | PT81771B (no) |
| ZA (1) | ZA859890B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1293511C (en) * | 1986-12-23 | 1991-12-24 | James R. Mccarthy | Allenyl amines |
| US4847288A (en) * | 1986-12-23 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| NZ223583A (en) * | 1987-02-26 | 1990-02-26 | Merrell Dow Pharma | 2- or 3-thienyl-or-furyl-2-propyn-1-amines and antihypertensive compositions |
| CN112441934B (zh) * | 2020-11-25 | 2022-04-22 | 华南理工大学 | 一种卤代氧杂烯丙基胺类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| NZ223583A (en) * | 1987-02-26 | 1990-02-26 | Merrell Dow Pharma | 2- or 3-thienyl-or-furyl-2-propyn-1-amines and antihypertensive compositions |
-
1985
- 1985-12-23 NZ NZ214697A patent/NZ214697A/xx unknown
- 1985-12-27 FI FI855159A patent/FI84822C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 JP JP60293323A patent/JPS61161275A/ja active Pending
- 1985-12-27 GR GR853147A patent/GR853147B/el unknown
- 1985-12-27 PH PH33244A patent/PH21981A/en unknown
- 1985-12-28 HU HU855007A patent/HU193620B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 DK DK607685A patent/DK163665C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 PT PT81771A patent/PT81771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 CN CN85109441A patent/CN1007247B/zh not_active Expired
- 1985-12-30 ES ES550569A patent/ES8701744A1/es not_active Expired
- 1985-12-30 KR KR1019850009967A patent/KR900003398B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 DE DE8585116657T patent/DE3579143D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-30 ZA ZA859890A patent/ZA859890B/xx unknown
- 1985-12-30 EP EP85116657A patent/EP0186915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 AT AT85116657T patent/ATE55379T1/de active
- 1985-12-30 NO NO855352A patent/NO168580C/no unknown
- 1985-12-30 IE IE332785A patent/IE58188B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 AU AU51726/85A patent/AU585922B2/en not_active Ceased
- 1985-12-30 CA CA000498782A patent/CA1245228A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0186915A2 (en) | 1986-07-09 |
| ATE55379T1 (de) | 1990-08-15 |
| JPS61161275A (ja) | 1986-07-21 |
| NZ214697A (en) | 1988-10-28 |
| DK163665C (da) | 1992-09-07 |
| CN85109441A (zh) | 1986-08-13 |
| DE3579143D1 (en) | 1990-09-13 |
| EP0186915A3 (en) | 1987-03-25 |
| HUT40093A (en) | 1986-11-28 |
| PT81771B (pt) | 1987-11-11 |
| FI84822C (fi) | 1992-01-27 |
| DK163665B (da) | 1992-03-23 |
| CN1007247B (zh) | 1990-03-21 |
| KR900003398B1 (ko) | 1990-05-18 |
| FI84822B (fi) | 1991-10-15 |
| DK607685A (da) | 1986-07-01 |
| FI855159A (fi) | 1986-07-01 |
| ES550569A0 (es) | 1986-12-01 |
| GR853147B (no) | 1986-04-29 |
| HU193620B (en) | 1987-11-30 |
| ES8701744A1 (es) | 1986-12-01 |
| PT81771A (en) | 1986-01-02 |
| CA1245228A (en) | 1988-11-22 |
| NO855352L (no) | 1986-07-01 |
| ZA859890B (en) | 1987-06-24 |
| NO168580C (no) | 1992-03-11 |
| IE853327L (en) | 1986-06-30 |
| KR860004852A (ko) | 1986-07-14 |
| DK607685D0 (da) | 1985-12-30 |
| FI855159A0 (fi) | 1985-12-27 |
| IE58188B1 (en) | 1993-07-28 |
| PH21981A (en) | 1988-05-02 |
| EP0186915B1 (en) | 1990-08-08 |
| AU5172685A (en) | 1986-07-10 |
| AU585922B2 (en) | 1989-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| NO165924B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive hoeyredreiende enantiomer av metyl-alfa 5(4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c)-tieno-pyridyl)-(2-klorfenyl)-acetat. | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| DK149594B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf | |
| NO313240B1 (no) | Enantioselektiv syntese av 5,6-dihydro-(S)-4-(etylamino)-(S)- 6-metyl-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ogbeslektede forbindelser | |
| NO168580B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-furanethanaminer | |
| NO168581B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-thiofenethanaminer | |
| DK149841B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-fluor-methyl-alfa-aminoalkansyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO144586B (no) | Styringssystem for et hydrofoilfartoey. | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| US4894389A (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| US4138482A (en) | 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof | |
| WO1995000492A1 (en) | Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole | |
| NO137997B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer | |
| US4970228A (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
| NO157103B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme dicykliske forbindelser. | |
| NO781666L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av l-1-(4-(3-trifluoro-metyl-benzyloksy)-fenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propaner |