NO781666L - Fremgangsmaate til fremstilling av l-1-(4-(3-trifluoro-metyl-benzyloksy)-fenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propaner - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av det nye ( 3-trif luor-metyl-benzyloksy)-f enyl/- 2-(3,3-difenylpropylamino)-propan.

I belgisk patent nr. 832.082 er det omtalt blodtrykksenkende 1-(aralkoksyfenyl)-2- eller -3-(bis-arylalkyl-amino)-alkaner. Det ble funnet at en spesifikk venstredreiende forbindelse av nevnte type har spesielt gode farmakologiske egenskaper.

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av dette nye £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl7~2-(3,3-difenylpropyl-amino)-propan med formel I

og dets syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I er f or.trinnsvis terapeutisk anvendbare syreaddis jonssalter , f.eks. slike av de nedenfornevnte syrer.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke hypotensive, antihypertensive og hjertefrekvens nedsettende virkninger. Disse farmakologiske egenskaper kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på patte-dyr som rotter, katter eller aper, som prøveobjekt. Dyrene kan være normotensive eller hypertensive, f.eks. genetisk eller adrenal-regenerativ hypertensive rotter. De nye forbindelser kan administreres på dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, eller subkutant, intravenøst, intraperitonealt eller intra-duodenalt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner resp. vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 1 og 50 mg/kg/dag, spesielt omtrent 3 og 25 mg/kg/dag.

Den blodtrykksenkende virkning registreres enten direkte med et kateter, som f.eks. er innført i den kaudale arterie- av en rotte eller i den femurale arterie hos en hund, eller indirekte ved hjelp av Sphygmomanometri på rottehale, og et overgangsinstrument. Blodtrykket bestemmes før og etter administrering av det virksomme stoff i mm Hg. Således er ( 3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-di-fenylpropyl-amino)-propan sterkt virksomt, fortrinnsvis i form av dets hydroklorid,

i de nevnte hypertensive rotter ved en dose på 5 mg/kg/dag eller lavere, og maksimalt 24 timer etter administrering. Antihyper-tensiv virksomme doser påvirker bare litt den sympatiske nerve-funksjon i motsetning til antihypertensive midler som ved hjelp av adrenergisk neuronblokkade utfolder sin virkning. Dette lar seg fastslå ved trykkendringer etter elektrisk irritasjon av den spinale nervestreng av rotter, hvis ryggmarv er ødelagt. Den nevnte forbindelse adskiller seg også fra visse sentralt virkende antihypertensive midler, som frembringes ved sedasjon. Dessuten frembringer det nevnte '£-hydroklorid ingen uttømning av hjerne-katekolamin som dette er tilfelle ved de sentralt virkende midler, enskjønt det forårsaker en uttømning i den perifere vevnad, som hjertet. Videre lar det seg på aper ikke fastslå noen sedering ved hypotensive doser, slik ct-metyl-dopa frembringer dette. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan derfor anvendes som antihypertensivum eller som bradykardi frembringende middel, f.eks. til behandling av primært eller sekundært høyt blodtrykk, resp. angina pectoris. Det kan også anvendes som mellomprodukt til fremstilling av andre verdifulle, spesielt av farmakologisk virksomme forbindelser eller preparater.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved at en d,£- eller l- forbindelse med formel III reduseres og hvis d,£-forbindelsen dannes, spaltes denne.

Reduksjonen av amidet med formelen III gjennomføres etter i og for seg kjente metoder. Således reduseres amidet fortrinnsvis med reduserende midler, som enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. boraner eller aluminiumhydrid, spesielt alkalimetallbdrhydrider eller alkalimetall-aluminiumhydrider, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lithium-eller natrium-tri-laverealkoksy- eller -bis-alkoksy-alkoksy-aluminiumhydrider, som lithium-tri-t-butoksy- eller natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid.

Utgangsstoffene for fremgangsmåte 1) og også de videre fremgangsmåter kan fremstilles ifølge belgisk patent nr. 832.082 omtalte metoder, idet det gåes ut fra tilsvarende d,£- eller £-forbindelser, fortrinnsvis ifølge de i eksemplene omtalte metoder. Således kan f.eks. et utgangsstoff med formel III fåes ved omsetning av et tilsvarende fenolat, f.eks. av et

alkalimetall-, som natrium- eller kaliumsalt av d,£- eller £-fenol

med formel:

med en reaksjonsdyktig ester av alkoholen med formel:

Disse reaksjonsdyktige estere avledes av sterkt uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre eller alkansulfon syrer, f.eks. metan-, p-toluen- eller m-brombenzen-sulfonsyrer.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formel I består i at

2) olefiner eller Schiffske baser med den generelle

som er d,£- eller ^-forbindelsene, hvori v betyr tallet 2, u er null og Z betyr gruppene NH, eller Z er et nitrogenatom, u betyr 1 og v null eller 2, eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr null og v betyr tallet 1 eller 3, idet resten C^H^er rettkjedet, reduseres og hvis d,£-forbindelsen fåes, spaltes denne.

Reduksjonen av utgangsstoffene med formel IV gjennom - føres etter i og for seg kjente metoder, f.eks. med hydrogen i nærvær av katalysatorer, f.eks. platina- eller nikkel-katalysatorer, eller med nascerende hydrogen, f.eks. med elektrolytisk frem-

bragt hydrogen, fortrinnsvis ved den Schiffske base IV. Disse kan også reduseres med de ovenfor i fremgangsmåte 1) nevnte reduk-sjonsmidler, fortrinnsvis med enkle lettmetallhydrider, f.eks. boraner.

Olefin-utgangsstoffene med formel IV kan fremstilles analogt til karbonyl-utgangsstoffene med formel III ved ovennevnte kondensasjoner, idet man velger tilsvarende forbindelser. Således kan en reaksjonsdyktig ester av 3-tri fluormetyl-benzyl-alkohol omsettes med et fenolat f.eks. alkalimetall-, som natrium-eller kaliumsalt av fenol med formel:

og det dannede amin bringes til reaksjon med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel HO-Zc^H^^Pl-^,

hvori v betyr 2 og Ph betyr fenyl.

Den Schiff'ske base med formel IV kan fåes av et amin med formel:

ved kondensasjon med aldehyder med formel: hvori v betyr null eller 2 og' Ph har ovennevnte betydning, og derpå med en reaksjonsdyktig ester av 3-trifluormety1-benzy1-alkohol. Den Schiffske base med formel IV fremstilles også av et tilsvarende keton med formel: ved kondensasjon av aminer med formel: hvori v betyr null eller 2 og Ph har ovennevnte betydning, og derpå med en reaksjonsdyktig ester med 3-trifluormetyl-benzyl-ålkohol. I alle ovennevnte mellomprodukter og utgangsstoffer er hydrokarbonrestene med formel C^H^resp.- C^H,- rettlinjet. Forbindelsene med'asymmetrisentrum kan foreligge i deres du-eller ii-form. En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formel I består i at 3) forbindelser med de generelle formler V og VI hvori Ph betyr fenylresten eller deres reaks-jonsdyktige salter, hvori et av symbolene T og U betyr gruppen med formel:

hvori Z" betyr NH og forbindelsene som inneholder denne gruppe er et rasemat eller venstredreiende, og det andre av symbolene T og U betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller U betyr amino og T nevnte gruppe, hvori Z" betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. brom, kondenseres, og hvis d, i-forbindelsen fåes, spaltes denne.

De reaksjonsdyktige estere avledes fra sterkt uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyrer eller alkansulfonsyrer eller benzensulfonsyrer, f.eks. metan-, p-toluen-eller m-brombenzensulfonsyrer.

Kondensasjonen av utgangsstoffene V og VI gjennomføres fortrinnsvis under anvendelse av reaksjonsdyktige salter av fenoler resp. aminer, f.eks. alkalimetallsalter som natrium- eller kaliumsalter, eller i nærvær av kondensasjonsmidler, idet man nøytraliserer de eliminerte syrer (TH,UH eller Z"H) og/eller opp-fanger det dannede vann. Slike midler er uorganiske eller organiske (nitrogen-) baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkali-metall-karbonater eller -hydrogenkarbonater, tri-laverealkylaminer eller pyridiner, resp. vannfrie former av salthydrater eller azeo-tropiske oppløsningsmidler.

Utgangsstoffene med formel V og VI fremstilles tilsvarende som omtalt for de ovenfor nevnte utgangsstoffer, f.eks. ved kondensasjon av forbindelser med formel: med forbindelser med formler

hvori T betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og et av symbolene U og Z" betyr T, og den andre betyr den primære aminogruppe.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan alt etter reak-sjonsbetingelser, hvorunder fremgangsmåten utføres fåes i fri form eller i form av dens syreaddisjonssalter.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte f.eks. med ammoniakk, alkalier eller ioneutvekslere overføres i den frie base. Den dannede frie base kan omdannes i dens salter med syrer, spesielt med slike sona gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter. Slike syrer er uorganiske syrer f.eks. mineralsyrer som en halogenhydrogensyre, f.eks. salt- eller bromhydrogensyre eller svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, eller organiske syrer som alifatiske eller aroma-tiske karbon- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyl-eddiksyre, benzosyre, aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksy-benzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, embonsyre, nikotin-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etyelnsulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cyklohexylsulfaminsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin, eller ascorbinsyre.

Disse eller andre salter, f.eks. pikratene kan også anvendes ved rensingen av den frie forbindelse.

På grunn av det snevre forhold mellom den nye forbindelse i fri form og i form av dens salter er de foregående og følgende med fri forbindelse og dens salter også eventuelt å

forstå de tilsvarende salter resp. den frie forbindelse.

Dannede racemiske produkter kan oppdeles i de optiske antipoder, f.eks. ved skilling av deres diastereoisomére salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d— eller £-tartrater.

Den ovennevnte reaksjon gjennomføres etter i og for

seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller nøytralisasjonsmidler og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk.

Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte ifølge hvilke et på et-.eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt anvendes som utgangsmateriale, og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres, eller ifølge hvilket utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt, racemat

eller av det optisk rene £-antipode.

De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold

til oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater- som inneholder en virksom mengde av det.

aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelse-pasta, gelatin,

tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og hvis ønsket sprengmidler f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav som natriumalginat, enzymer av bindemidler og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, og suppositorier i første rekke fettemulsjon eller -suspensjon. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- eller dragéringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1% til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% av det aktive stoff.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Når det ikke er angitt annet, gjennomføres inndamp-

ning av oppløsningsmidler under nedsatt trykk.

Eksempel 1

En oppløsning av 805 g £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzy1-oksy)-fenyl7~2-(3,3-difenylpropionamido)-propan i 6000 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære med 7775 ml 1-molar boran i tetrahydrofuran i løpet av en time ved 0-5°C. Deretter lar man blandingen oppvarme seg en time til værelsetempe- råtur og oppvarmer langsomt den klare farveløse oppløsning til tilbakeløpskoking. Koking under tilbakeløp fortsettes i 6 timer og blandingen omrøres natten over ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles igjen til 5°C og blandes iløpet av en time langsomt med 48 0 ml vann, deretter med 800 ml konsentrert klorhydrogensyre.. Reaksjonskolben innrettes til destillering og oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk ved 40°C. Residuet behandles med 200 0 ml metanol og blandingen inndampes igjen. Residuet tritureres i en time med 2000 ml dietyleter, filtreres, vaskes med dietyleter og tørkes. Man får £-1-/3-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropyl-amino)-propan-hydroklorid. Man oppløser det i 8900 ml isopropanol ved 80°C, filtrerer oppløsningen og lar filtratet stå natten over i et isskap. Den dannede suspensjon filtreres, de dannede krystaller vaskes med 500 ml kold-isopropanol og tørkes i vakuum ved 80°C. Man oppløser 580 g av produktet i 2900 ml kokende absolutt etanol, lar den klare oppløsning avkjøle seg til værelsetemperatur og stå natten over i isskap. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med 500 ml kold absolutt etanol og tørkes i vakuum ved 90°C. Man får det ovennevnte hydroklorid, som smelter ved 153-156°C.

/m7d= -44,8° (c= 1 i metanol).

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En blanding av 592 g £-1-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3- ■ difenyl-propionamido)-propan i 1500 ml dimetylsulfoksyd, 118,4 g natriumhydroksyd og 295 ml vann blandes på en gang med en oppløs-ning av 352,5 g 3-trifluormetyl-benzylklorid i 310 ml dimetylsulfoksyd. Den dannede suspensjon omrøres i en time i en nitrogenatmosfære ved værelsetemperatur og to timer ved 55-60°C. Man stenger av varmen og etter en ytterligere time blander man reaksjonsblandingen i svak stråle med 600 ml vann. Etter vanntil-setningens avslutning omrøres suspensjonen i en time ved 15°C, filtreres, residuet vaskes med 2000 ml vann og tørkes i vakuum ved 60°C. Man får £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-feny\ J- ■ 2-(3,3-difenylpropionamido)-propan som smelter ved 110-113°C

/M/D= + 25,87° (c = 1 i metanol).

På en annen måte kan dette utgangsstoff fremstilles

som følger:

En blanding av 50,5 g £-p-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-amfetamin, '81 g 3,3-difenyl-propionsyre-anhydrid, 800 ml benzen og 8 dråper konsentrert svovelsyre kokes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen avkjøles, blandes med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, vaskes deretter med vann, tørkes og inndampes. Det faste residu vaskes med vann og tørkes. Man får det ovennevnte amid.

Eksempel 2

En blanding av 16 g i- l-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan, 5 0 ml dimetylsulfoksyd, 3,4 g natriumhydroksyd og 10 ml vann'omrøres i en time ved 6 0°C og blandes deretter med 8,7 g 3-trifluormetyl-benzylklorid. Blandingen omrøres natten over ved værelsetemperatur, behandles med 300 vandig natriumhydrogenoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes og residuet oppløses i 50 ml isopropanol. Oppløsningen surgjøres dråpevis med klorhydrogen i isopropanol og hensettes natten over i kjøleskap. De dannede

krystaller adskilles, vaskes med kold isopropanol og omkrystalliseres fra absolutt etanol. Man får £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyloksy) -fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propanhydroklorid som smelter ved 153-156°C. /^7D = - 44,7° (c = 1% i metanol).

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En blanding av 23 g £-1-(4-hydroksy-fenyl)-2-amino-propan, 31,2 g difenylacrolein, 150 ml vannfri etanol og 4 g 10%-ig palladium-på-kullkatalysator hydrogeneres i 6 timer ved 3,3 atmosfærer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes.

Eksempel 3

En blanding av 23,6 g £-p-(3-trifluormetyl-benzyl-oksy ) -amfetamin , 15,8 g 8-fenyl-kanelaldehyd og 100 ml tørr benzen kokes under anvendelse av en vannutskiller så lenge under tilbake-løp inntil det ikke mer danner seg vann. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i 100 ml tørr tetrahydrofuran og haes i en nitrogenatmosfære dråpevis til en avkjølt,omrørt grøt av 8,7 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved værelsetemperatur, avkjøles deretter med is og behandles forsiktig til spaltning av hydrid-residuet med mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning. Blandingen filtreres og såvel filtratet som også utfellingen ekstraheres med-kloroform. De forenede ekstrakter tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i tørr dietyleter og behandles som en ekvimolar mengde metansulfonsyre. Reaksjonsblandingen holdes over natten i et kjøleskap, de dannede krystaller adskilles, vaskes med dietyleter og tørkes i høyvakuum ved værelsetemperatur. Man får: £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropyl-amino) propan-metansulfonat som smelter ved 100-101°C. /M/D= -38,4°

(c = 5% i metanol).

I det andre tilfellet opptas den rå frie base i metanol, oppløsningen behandles med en ekvivalent mengde £-dibenz'oyl-vinsyre-hydrat og las krystallisere ved værelsetemperatur. Det dannede salt tritureres med varm metanol, adskilles og tørkes.

Man får £-l-/"4-(3-trif luormetyl-benzyloksy)-fenyl/-2-(3 , 3-difenylpropylamino)-propan-£-dibenzoyl-tartrat, som smelter ved 184-185°C. /M/D= -349° (c= 0,5% i metanol).

Eksempel 4

En oppløsning av 5,27 g d,£-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyloksy )-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan i 50ml metanol blandes med 3,8 g £-dibenzoyl-vinsyrehydrat i 50 ml metanol.Blandingen hensettes 6 timer og blandes deretter dråpevis til uklarhet med vann. Ved skraping på den indre karvegg i nærheten av væskeoverflaten innledes krystalliseringen. Man lar reaksjonskolben stå flere dager. De dannede krystaller adskilles, krystalliseres først fra metanol-vann og deretter fra absolutt metanol. Man får: det i Eksempel 3 omtalte £-dibenzoyl-tartrat-salt, som smelter ved 182-183°C. /M7D= -330° (c=0,5% i metanol)

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En blanding av 55,27 g racemisk 1-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)propan, 500 ml dimetylsulfoksyd og 16 ml 10-normal vandig natriumhydroksydoppløsning, omrøres ved værelsetemperatur i en time, blandes med 31,2 g 3-trifluOrmetyl-benzylklorid og videreomrøres i .64 timer. Reaks jonsblandingen helles i vann, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får utgangsstoffet, nemlig d,£-1-/4-(3-trifluormety1-benzyloksy-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan. En liten mengde av denne forbindelse opptas i en minimal mengde isopropanol. Oppløs- ningen surgjøres svakt med maleinsyre i isopropanol, den dannede utfelling adskilles og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får det tilsvarende maleat som smelter ved 135-137°C„

Eksempel 5

En oppløsning av 2 g £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyl-oksy) -fenyl/-2-(3,3-difenylallylamino)-propan i 30 ml 2-metoksy-etanol hydrogeneres i nærvær av 0,6 g 10%-ig platin-på-kullkatalysator ved værelsetemperatur og ..atmosfærisk trykk til opphøring av hydrogenopptak.. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet opptas i en minimal mengde isopropanol. Oppløsningen behandles med klorhydrogen i isopropanol. Man får produktet som er identisk med produktet fra Eksempel 2.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En blanding av 1,5 g £-p-hydroksy-amfetamin, 0,84 g 57%-ig natriumhydrid i mineralolje og 50 ml tørr dimetylformamid behandles i en nitrogenatmosfære med 20 g m-trifluormetyl-benzylklorid og reaksjonsblandingen omrøres i 42 timer ved værelsetemperatur. Blandingen helles i 5 00 ml vann og ekstraheres flere ganger med dietyleter. Ekstraktet tørkes og inndampes„ Man får £-p-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-amfetamin.

En oppløsning av 13,5 g av sistnevnte forbindelse, 10,4 g 6-fenylkanelaldehyd og 300 ml etanol behandles dråpevis under omrøring med en oppløsning av 3 g natriumborhydrid i 6,7 ml vann. Reaksjonsblandingen oppvarmes natten over under tilbakeløp, konsentreres, for å fjerne det meste av etanol og fortynnes med vann. Blandingen ekstraheres med eddiksyre-etylester, det organiske sjikt vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl7-2-(3,3-difenylallylamino)-propan.

Eksempel 6

En blanding av 6,75 g £-p-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-amfetamin, 7 g 3,3-difenyl-propylbromid, 100 ml metyl-etyl-keton og 3,5 g vannfri kaliumkarbonat oppvarmes tre dager under tilbake-løp og inndampes deretter. Residuet suspenderes i eddiksyreetyl-ester og vann og vannsjiktet ekstraheres igjen med eddiksyreetyl-ester. De organiske ekstrakter vaskes med mettet vandig natrium- kloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i isopropanol og omdannes i dets hydrokloridsalt i henhold til Eks. 2. Man får produktet, som er identisk med produktet fra Eksempel 2.

Eksempel 7

En blanding av 11,8 g £-p-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-amfetamin, 8 g B-fenyl-kanelaldehyd og 50 ml tørr benzen kokes så lenge under tilbakeløp, under omrøring under anvendelse av en vannutskiller inntil det ikke mer utskilles vann. Oppløsningen inndampes, residuet oppløses i 300 ml absolutt etanol og oppløs-ningen blandes med 3 g 10%-ig platina-på-kullkatalysator. Suspensjonen hydrogeneres ved 3 atmosfærer og værelsetemperatur inntil opphør av hydrogenopptaket. Reaksjonsblandingen filtreres og, filtratet inndampes. Residuet opptas i isopropanol og omdannes i henhold til Eksempel 2 i dets hydroklorid. Produktet er identisk med produktet fra Eksempel 2.

Eksempel 8

Fremstilling av 1000 kapsler med et innhold på hver 50 mg aktivt stoff:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte:

Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter homogeniseres det virksomme stoff i første rekke med magnesiumstearat og deretter med stivelse og melkesukker. Kapsel nr. 2 fylles med hver gang 200 mg av blandingen med en fyllmaskin.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av £-1-/4-(3-trifluormetyl-benzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropyl-amino)-propan med formel I

samt dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved åt en d,£- eller £-forbindelse av formel III

2) olefiner eller Schiffske baser med den generelle

som er d;£- eller £-forbindelser, hvori v betyr tallet 2, u er 0, og Z betyr gruppen NH, eller Z er et nitrogenatom, u betyr 1 og v betyr 0 eller 2, eller Z er et nitrogenatom, u betyr 0 og v..betyr tallet 1 eller 3, idet resten C^ H^ er rettlinjet, reduseres, eller

3) forbindelser med den generelle formel V og formel VI hvori Ph betyr fenylresten eller deres reaksjonsdyktige salter, hvori et av symbolene T og U betyr gruppen med formel

hvori Z" betyr NH og den forbindelse som inneholder denne gruppe er et racemat eller venstredreiende, og det andre av symbolene T og U betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe,eller U betyr amino og T nevnte gruppe, hvori Z" betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, kondenseres, og hvis i reaksjon 1), 2) eller 3) det fåes en d,£-forbindelse, oppspaltes denne og hvis ønsket overføres den dannede frie forbindelse i et syreaddisjonssalt eller et dannet syreaddisjonssalt i den frie forbindelse, eller i et annet syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i reaksjonene 1), 2) og 3) anvendes utgangsstoffer som har et asymmetrisentrum i form av den optisk rene £-antipode.

3. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 og 2, karakterisert ved at reduksjonen av amider ifølge reaksjon 1) gjennomføres med enkle eller komplekse lettmetallhydrider.

4.' Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 og 2, karakterisert ved at reduksjonen i reaksjon 2) gjennomføres med katalytisk aktivert hydrogen,med naskerende hydrogen eller med enkle eller komplekse lettmetallhydrider.

5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 og 2, karakterisert ved at det i reaksjon 3) anvendes utgangsstoffer, hvori en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe avledes fra en sterk uorganisk eller organisk syre.

6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1, 2 og 5, karakterisert ved at reaksjonen av utgangsstoffene av de i krav 1 angitte formler V og VI gjennomføres i nærvær av kondensasjonsmidlet„

7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at det anvendes et på vil-kårlig fremgangsmåtetrinn dannet mellomprodukt, som utgangsmateriale, og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres, eller det dannes et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et salt, racemat eller en optisk ren antipode.