NO151743B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol Download PDF

Info

Publication number
NO151743B
NO151743B NO800586A NO800586A NO151743B NO 151743 B NO151743 B NO 151743B NO 800586 A NO800586 A NO 800586A NO 800586 A NO800586 A NO 800586A NO 151743 B NO151743 B NO 151743B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
phenoxy
hydrogen
formula
compound
Prior art date
Application number
NO800586A
Other languages
English (en)
Other versions
NO151743C (no
NO800586L (no
Inventor
Franz Ostermayer
Markus Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of NO800586L publication Critical patent/NO800586L/no
Publication of NO151743B publication Critical patent/NO151743B/no
Publication of NO151743C publication Critical patent/NO151743C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D2571/00—Bundles of articles held together by packaging elements for convenience of storage or transport, e.g. portable segregating carrier for plural receptacles such as beer cans, pop bottles; Bales of material
    • B65D2571/00006—Palletisable loads, i.e. loads intended to be transported by means of a fork-lift truck
    • B65D2571/00012—Bundles surrounded by a film
    • B65D2571/00018—Bundles surrounded by a film under tension

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til til fremstilling av terapeutisk virkksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol med formel
hvori Ar betyr eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, halogen, laverealkenyl, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkanoyl, lavere-alkanoyllaverealkoksy, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, karbamoyl, cyano, laverealkoksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, amino-karbonyllaveréalkyl, aminokarbonyllaverealkoksy, dilavere-alkylaminokarbonylamino, laverealkanoylamino, laverealkanoylaminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkoksy, laverealkylaminokarbonyl, laverealkylsulfinyl, lavere-alkylsulfonyl, hydroksylaverealkylaminokarbonylaminolavere-alkyl ihydroksylaverealkylaminokarbonyllaverealkoksy, lavere-alkoksykarbonylaminolaverealkoksy eller pyrrolyl substituert fenyl, naftyl, med hydroksy substituert 1,2,3,4-tetrahydro-naftyl, med laverealkyl substituert pyridyl, indolyl eller tiadiazolyl, benzimidazolon-2-yl, 3,4-dihydro-2(1H)-
kinolinoyl, n betyr tallene 0 eller 1 og alk betyr alkylen med 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatornet og oksygenatomet eller, hvis n betyr 0, fenylresten er adskilt med minst to kar-bona tomer, og og R uavhengig av hverandre hver betyr hydrogen eller laverealkyl eller sammen betyr laverealkylen, eller deres salter.
De i forbindelse med foreliggende oppfinnelse
med "lavere" betegnede rester og forbindelser, inneholder fortrinnsvis inntil 7 og i første rekke inntil 4 karbonatomer.
De i oppregningen av substituenter av resten Ar anvendte generelle begreper kan f. eks. ha følgende spesi-fikke betydninger. Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl; laverealkenyl er f. eks. vinyl, allyl, 2- eller 3 metallyl eller 3,3-dimetalyl. Laverealkoksy er f. eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy eller isobutyloksy. Laverealkanoyloksy er f. eks. allyloksy, 2- eller 3-metallyl-oksy eller 3,3-dimetylallyloksy. Laverealkinyloksy er spesielt propargyloksy. Laverealkanoyl er f. eks. acetyl, propionyl eller butyryl. Laverealkylkarbamoyl er f. eks. metylkarbamoyl. Laverealkylsulfinyl er f. eks. metyl- eller etylsulfinyl, lavere-alkylsulfonyl f. eks. metyl-, etyl- eller propylsulfonyl. Halogen er brom eller jod og fortrinnsvis fluor eller
klor. Laverealkyltio er f. eks. metyltio, n-propyltio eller isopropyltio. Laverealkanoylamino er f. eks. acetylamino eller butyrylamino.
Som angitt overfor kan substituentene Ar bestå av
en av de ovennevnte rester som ikke er bundet direkte, med over laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt også laverealkenyl. Nedenfor nevnes et utvalg slike substituenter generelt og spesifikt som eksempel, uten å begrense kombinasjons-mulighetene dertil. Laverealkanoyloksy er f. eks. 2-okso-propoksy (acetonyloksy) eller 3-oksobutoksy./ (Hydroksylaverealkyl)-karbamoyl7-laverealkyl, er f. eks. £~ (2-hydroksyetyl)-karbamoyl7-metyl. Karbamoyllaverealkoksy er f. eks. karbamoylmetoksy. Halogenlaverealkyl er spesielt halogen-metyl, f. eks. trfluormetyl. Hydroksylaverealkyl er fortrinnsvis hydroksymetyl eller 1- og i første rekke 2-hydroksyetyl. Laverealkoksylaverealkyl er fortrinnsvis laverealkoksymetyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksyetyl, f. eks. metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl. Laverealkoksylaverealkoksy er spesielt 2-laverealkoksyetoksy, som 2-metoksyetoksy eller 2-etoksyetoksy, laverealkyltiolaverealkoksy er, f. eks. 2-metyltioetoksy eller 2-etyltioetoksy. Laverealkanoylaminolaverealkyl er spesielt laverealkanoyl-aminometyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkanoylamino-etyl, f. eks. acetylaminometyl, 2-acetylamino-etyl eller 2-propionylaminoetyl. Laverealkanoylaminolaverealkoksy er
spesielt 2-laverealkanoylaminoetoksy, f. eks. 2-(acetylamino)-etoksy.
Alkylen alk kan være rettlinjet eller forgrenet og er f. eks. 1,2-etylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-propylen, 1,4- eller 2,4-butylen, 2-metyl-2,4-butylen, eller 1,1-dimetyletylen.
og R2 i betydningen av laverealkyl er eksempelvis propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl eller heptyl, og fremfor alt metyl eller etyl. Sammen med nitrogenatomet med amidgruppene R^ og R_ som laverealkylen eksempelvis 1-aziridinyl, 1-axetidinyl, pyrrolidino, piperidino, heksa-hydro-lH-azepin-l-yl.
Fenyl som har amid- og hydroksygruppen kan være bundet i ønskelig stilling i det resterende molekyl, fortrinnsvis er sistnevnte bundet i 4-stilling av nevnte fenyl, dvs. i para-stilling til amido-
gruppen, og fremfor alt i 5-stilling av det nevnte fenyl, (dvs. i para-stilling til hydroksygruppen).
De nye forbindelser kan foreligge i form
av deres salter som deres syreaddisjonssalter og i første rekke deres farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f.
eks. slike med uorganiske syrer, som halogenhydrogen-syrer, f. eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogen-
syre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer,
f. eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fumar-
syre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre- salicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensylfonsyre, naftalin-sylfonsyre eller sulfanilsyre, eller med andre sure organiske stoffer, som ascorbinsyre.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt virker de på spesifikk måte på 3-adrenerge rezeptorer. Til grunn for denne virkning ligger som generell egenskap av forbindelsene med formel I affiniteten til disse reseptorer, som ytrer seg med manglende eller meget liten stimulerende egenvirkning som ren blokkade, ved mindre til måtlig stimulerende egenvirkning som blokkade med samtidig ISA, dvs. intrinsik sympatomimetik aktivitet, og i sterkere egenvirkning som egentlig stimulering av de (3-adrenerge reseptorer. Grensene mellom B-reseptorblokkereren uten eller med mere_eller mindre utpreget ISA er flytende, likeså de terapeutisk anvendelsesområder av disse for-binde Ises typer , hvortil de ikke kan tilordnes spe-
sielle strukturtrekk, mens utpreget Ø-reseptor-stimulerende og samtidig kardioselektiv virkning spesielt fastslås ved slike forbindelser med formel I/ hvori Ar betyr en hydroksyfenylrest. Av de øvrige forbindel-
ser med formel I, g-reseptor-blokkerer uten eller med ISA, viser slike med en substituent i p-stilling, som spesielt l- £ 2-(3-karbamoyl-4-hydrbksy-fenoksy)-etyl-amino/- 3-/~4-(2-metoksyetoksy)-fenoksyy~2-propanol en mer eller mindre utpreget kardioselektivitet. Denne er derimot mindre tydelig og mangler ved forbindel-
ser med ortosubstitusjon i videste betydning, dvs.
nærvær av en enkelt substituent eller påkondensert ring i orto-stilling til etergruppen. På den annen side har slike forbindelser i tillegg a-reseptor-blokkerende egenskaper. Som eksempel for en slik forbindelse skal det spesielt nevnes 1-(2-allyloksy-fenoksy-3-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamino/- 2-propanol
De ovenfor nevnte angivelser vedrørende farmakologiske egenskaper beror på resultater av tilsvarende farmakologiske forsøk i vanlige prøvefremgangs-måter. Således viser de nye B-blokkerende forbindelser en hemming av den ved isoproterenol induserte takykardi på isolerte marsvinhjerter i et konsentrasjonsområde på
ca. 0,001 yg/ml til ca 1 yg/ml og på narkotisert katt i et dosisområde på ca. 0,001 mg/kg til ca. lmg/kg ved intravenøs administrering. I samme dosisområde hemmer de B-blokkerende forbindelser med formel I på narkotisert
katt også den ved elektrisk irritasjon av de sympatiske nerver induserte økning av hjertefrekvensen. Hemmingen av den ved isoproterenol induserte vasodilatasjon på narkotisert katt med perfusjon av arteria femoralis er på-visbare ved kardioselektive forbindelser med formel I ved intravenøs administrering i et dosisområde på fra ca.
0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg og med ikke-kardioselektive forbindelser i et doseområde på 0,001 til 1 mg/kg. ISA
av de B-blokkerende forbindelser med formel I fremkommer av økningen av det basale hjertefrekvens på narkotisert med reserpin forbehandlet katt ved intravenøs administrering i et dosisområde fra 0,001 til 1 mg/kg. De nye B -blokkerende forbindelser bevirker likeledes i et doseområde fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 10 mg/kg i.v. en senkning av det arterielle blodtrykk ved narkotisert katt. Den ekstra a-blokkerende virkning av ikke-kardioselektive 3-reseptorblokkerere, som f. eks. kan begunstige en blod-trykks senkende virkning, fremgår f. eks. av antagonisering av den med noradrenalin induserte kontraksjon av det isolerte Vas deferens av rotter ved hjelp av slike forbindelser i en konsentrasjon på 0,01-3 yg/ml. De nye B-blokkerende forbindelser med forml I kan anvendes som eventuelt kardio-selektivt, B-reseptor-blokkerer, f. eks. til behandling av Angina pectoris og hjerterytmeforstyrrelser, såvel som blod-trykkssenkende middel.
De 3-stimulerende forbindelser med formel I,
som 1-(4-hydroksy-fenoksy)-3-^~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyletylamino7-2-propanol, er f. eks. det racemat, hvis nøytrale fumarat smelter ved 195-198°C, bevirker en økning av hjertefrekvensen og myakardial kontrak-
sjonskraft på isolerte marsvin foregår i et konsen trasjons-område fra ca. 0,0001 til 0,1 yg/ml og en økning av hjertefrekvensen og maksimal trykkøkningshastighet i venstre ventrikel (dp/dt maks) på narkotisert katt i et doseområde fra ca. 0,0001 til ca. 0,1 mg/kg i.v. De for senkning av det arterielle blodtrykk på narkotisert katt nødvendige doser ligger følgelig høyere tilsvarende et dosisområde fra ca. 0,001 til ca. 1 mg/kg i.v., dvs. de nye forbindelser stimulerer spesifikt de kardiale B-reseptorer (B-^-reseptorer) sammenlignet med B-reseptoren
i blodkarene (É^-reseptorer) og adskiller seg derved kvali-tativt tydelig fra isoproterenol, som stimulerer B-re-septorene i hjerte og blodkarene omtrent like sterkt. De nye forbindelser kan således anvendes som positivt ino-tropt virkende middel, spesielt som kardiotonika til behandling av hjertemuskelinsuffisient, alene eller i kombinasjon med andre preparater, som hjerteglykosider, videre til behandling av bestemte forstyrrelse av hjerte-rytmen .
Forsøksrapport
Farmakologisk forsøksrapport.
Forbindelsene angitt i følgende tabell er prøvet og vurdert med hensyn til deres blokkeringsaktivitet og -adrenergiske reseptorer: Blokkering av tachycardic -reaksjon på isoprenalin iisolert marsvinhjerte.
Metode
Isolerté hjerter fra hvite hann-Pirbright. marsvin (Tif:DHP) som veide ca. 500 g ble perfusert ifølge metoden av Langendorf ble oksibenert (95 % (>>, 5% CO^) , kreps-Hense-leit-oppløsning supplementert med 20 yg/ml ascorbinsyre og 15 yg/ml EDTA-Na under et hydrostatisk trykk på 6 3 cm H^ O ved en temperatur på 36°C. Hjerteslag, kontraktil kraft og corønar strøm ble opptegnet kontinuerlig. Etter en begynnende kontrollperiode på ca. 30 minutter, ble det til-satt i L-isoprenalinsulfat (0,005 g/ml) til perfusjons-oppløsningen. Deretter ble det bestemt innvirkningen av økende konsentrasjoner av prøveforbindelsene og den iso-prenalininduserte tachyc<ar>dia idet hver konsentrasjon virker 10 minutter.
IC,-q: konsentrasjon av prøvef orbindelsene ble bestemt grafisk interpolasjon som er nødvendig for den 5 0 % inhibering av hjerteslagøkningsvirkningen av DL-isoprenalinsulfat.
M = antall prøver,
-9
ng = nanogram =10 g,
_Q
mMol = nanoMol = 10 mol.
Forbindelsene i eksempel 14 (2) eksempelvis angir at det med en annen forbindelse som angitt i eksempel 14 .
Konklusjon
Prøveforbindelsene 1 til 47 er ca. 2 ganger til ca. ca. 170 ganger mere aktive som antagonister av den tachycardiske effekt av DL-isoprenalinsulfat (dvs. som blokkerende stoff av cardi-g-adrenergiske reseptorer) enn kjente forbindelser 48.
Forbindelsen med den generelle formel I kan også anvendes som verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmasøytisk virksomme forbindelser.
De nye forbindelser med formel I fremstilles på i og for seg kjent måte. Man kan f. eks. få dem idet en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
hvori en av gruppene og Z2 betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den annea betyr den primære aminogruppe, og X-^ betyr hydroksy, eller hvori og Z^ sammen betyr epoksygruppen og Z. betyr den primære aminogruppe,
og Ar, n, alk, og R^ har overnevnte betydning, og hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med 3-hydroksy-4-laverealkoksykarbonyl-substituert fenyl, n, alk, R^ og R^ har den angitte betydning, ved omsetning med ammoniakk til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med 3-hydroksy-4-karbamoyl-substituert fenyl, og n, alk, R^ og R2 har den angitte betydning, eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkenyloksy substituert fenyl, n og alk har den angitte betydning, og R^ og R2 betyr hver hydrogen, ved katalytisk reduksjon til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkoksy sub-
stituert fenyl og n, alk, og R^ har den angitte betydning, eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I hvori Ar betyr med lavere alkoksy substituert fenyl, n og alk har de angitte betydninger, og R^ og R^
betyr hver hydrogen, ved omsetning med n-butylamin til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkoksy substituert fenyl, n og alk har den angitte betydning, R^ betyr hydrogen, og R2 betyr n-butyl, eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I hvori Ar betyr med laverealkoksy substituert fenyl n og alk har de angitte betydninger, R^ og R^ betyr hver hydrogen, ved omsetning med metylamin til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkoksy substituert fenyl n og alk har de angite betydninger, R^ betyr hydrogen og R2 betyr metyl, og/eller hvis ønsket overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til den fri forbindelse, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet isomerblanding i de isomere eller et dannet racemat i antipodene.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z^ resp. Z^ er en hydroksygruppe forestret med sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller svovelsyre, eller en sterkt organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f. eks. metansulfonsyre, 4-metyl-fenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre, og betyr i første rekke halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfo-nyloksy, f. eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylsulfonyloksy.
Ovennevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man spesielt ved anvendelse av et utgangsmaterial med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, fortrinnsvis arbeider i nærvær av et basisk middel, som en uorganisk base, f. eks. et alkalimetall-eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, eller et organisk basiskmiddel, som et alkalimetall-laverealkanolat og/eller et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming,
f. eks. i et temperaturområde fra ca. -2 0°C til ca. 150°C, i et åpent eller lukket kar, og/eller i en inertgassatmosfære, f. eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffer med formel II er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Utgangsstoffer med formel III kan f. eks. fåes ved omsetning av et hydroksysalicylamid med et til betydningen av alk svarende dihalogenalkan, f. eks. et klorbrom- eller dibromalkan i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, som et alkalikarbonat. Disse omsetninger foretas på vanlig måte, idet til hydroksygruppen stående beskyttelsesgrupper avspaltes samtidig eller som nedenfor omtalt, etterpå.
Forbindelsene med formel I kan videre fåes idet i en forbindelse med formel hvori Ar^ har betydningen av Ar eller betyr resten Ar som er substituert med 1 til 2 i hydroksyover-førbare grupper, X2, X3 og X4 betyr hver hydrogen eller en med hydrogen erstattbar substituent og X5 betyr , eller X2 og X^ og/eller X4 og Xj. betyr sammen en toverdig, med to hydrogenatomer erstattbar rest med den forholdsregel at minst en av restene X2, X^ og X^j er forskjellige fra hydrogen, eller minst Ar^
betyr en rest Ar, som er substituert med 1 til 2 i hydroksy overførbare grupper, eller minst X2 og X^ sammen eller X^ og X,, sammen betyr en toverdig, med to hydrogenatomer erstattbar rest, eller i et salt herav erstatte de fra hydrogen forskjellige av gruppene X2, X^ og X4 resp. X2 og X3 sammen eller X^ og X,, sammen med hydrogenatomer, og/eller i en
rest Ar.^ tilstedeværende substituert hydroksy over-føres i fritt hydroksy, og hvis ønsket gjennomføres de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte ekstra fremgangsmåtetrinn.
Avspaltningen av gruppene X2, X^ eller X^ eller av hver X2 og X^ eller X4 og X,, sammen, samt en rest Ar^ tilstedeværende hydroksy-substituenter foretas ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse, eller acidolyse, eller ved reduksjon, innbefattende hydrogenolyse.
En spesielt egnet, avspaltbar gruppe X^ eller X4, eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe i en rest Ar^ er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryl-laverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene, spesielt av fenyldelen, f. eks. kan være laverealkyl, som metyl, eller laverealkoksy som metoksy, og i første rekke benzyl. En gruppe og spesielt X^ og X^ samt hydroksy-beskyttelsesgrupper i en rest Ar^ kan
også bety en solvolytisk, som hydrolytisk eller acidolytisk videre en reduktiv, inbefattende hydrogenolytisk, avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest, som en acylrest av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten og en halvester av karbonsyre, som laverea-alkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenyl-metoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, hvori substituenten i første rekke av fenyIdelen, f.eks. har ovenfor angitt betydning, og i første rekke betyrtrityl.
Ev ved hjelp av X^ og X^ og/eller X^ og X^ sammen dannet, avspaltbar rest har i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden, hvori substituenten, spesielt av fenyIdelen, f.eks. kan være laverealkyl eller laverealkoksy, og spesielt benzyliden, som solvolytisk, spesielt hydrolytisk spaltbare grupper, som laverealkyliden, f.eks. metylen eller isopropyliden, eller 1-fenyl-laverealkyliden, hvis fenyldel eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy, som metoksy, spesielt benzyliden eller cykloalkyliden, f.eks. cyklo-pentyliden eller cykloheksyliden.
I form av salter anvendbare utgangsstoffer anvendes i første rekke i form av syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyre, samt med organiske syrer.
Hydrogenolytisk avspaltbare rester X^,
X^ og/eller X^, spesielt eventuelt substituert 1- fenyl-laverealkylgrupper, videre også egnede acylgrupper, som under eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, samt med gruppene X^ og X^ samt X^ og X,, sammen, dannede eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylidengrupper, samt i en rest Ar^ tilstedeværende hydroksy-beskyttelsesgrupper av denne type kan avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator, som Raney-Nickel, eller en egnet edel-metallkatalysator.
Hydrolytisk avspaltbare grupper X^ i X^ og/eller X^, som acylrester av organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkanoyl ,og av halvestere av karbonsyre, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre f.eks. tritylrester, samt ved restene X^ og X^ og/eller X^ og X,- sammen dannede laverealkyliden-, 1-fenyl-laverealkyliden- eller cyklo-alkylidengrupper samt i en rest Ar^ tilstedeværende hydroksybeskyttelsesgrupper av denne type kan alt etter typen av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre som klorhydrogen- eller svovelsyre, eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller
-karbonat eller et amin, som isopropylamin,
Acidolytisk avspaltbare rester X^ i og/eller X^ og/eller hydroksy-beskyttelsesgrupper i en rest Ar^ er spesielt visse acylrester av halvestere av karbonsyre,
som f.eks. tert.-laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituerte difenylmetoksykarbonylrester, videre også tert.-laverealkylrester. Slike rester kan avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer,
som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkankarbonsyrer, i første rekke med trifluoreddik-syre (hvis nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel,
som anisol), samt med maursyre.
Med reduktivt avspaltbare rester X,,, X^ og/ eller X^ og/eller hydroksy-beskyttelsesgrupper i en rest Ar^ forståes også slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse). Slike rester er spesielt 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl, som f.eks. kan avspaltes ved behandling med et reduserende tungmetall, som zink, eller med et reduserende tungmetallsalt, som et krom(II)salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre, som maursyre eller eddiksyre, eller av vann.
Beskyttelsesgrupper, som står på i-en rest
Ar^ eventuelt tilstedeværende hydroksygruppe, tilsvarer
de ovennevnte og ved hjelp av de omtalte metoder avspaltbare eller ved hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper under den omtalte fremgangsmåten avspaltes samtidig med andre grupper eller senere i et adskilt fremgangsmåtetrinn.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel , eller oppløsningsmiddel-blanding, idet egnede reaksjonsdeltakere samtidig også kan funksjonere som sådan, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene med formel IV lar seg oppnå analogt de ovennevnte fremgangsmåtemodifikasjoner, f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel Ar^OH, eller et salt herav med en forbindelse med formel
hvori X° betyr gruppen X^, idet minst en av gruppene og X° er forskjellig fra hydrogen, og X° betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller X° og X° sammen betyr en hydrokarbon-oksygenbinding, eller hvori X^ og X° sammen betyr en avspaltbar, med to, med oksygen- resp. nitrogenatom forbundet hydrogenatomer erstattbar rest og X° betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller
•ved behandling av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel hvori X° har den ovenfor for X^ angitte betydning, og en av gruppene og Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og den annen betyr gruppen med formel -NH(X^), hvori X^ har den ovennevnte betydning, med den forholdsregel at minst en av gruppene X^ og X^ er forskjellig fra hydrogen, eller hvori X° og Y^ danner en oksygen-karbonbinding og Y_ betyr gruppen med formel -NHfX^) og X^ er forskjellig fra hydrogen. Den ovenfor nevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. som omtalt under første fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen. Videre kan f.eks. denSchiffske base som dannes ved omsetning av en forbindelse med formel med en karbonylforbindelse med formel
hvori R betyr en til alkylenresten alk svarende, en fra oksygenatomet resp. fenylresten med minst et karbonatom
adskilt karbonylgruppering inneholdende alkylrest, og eller X4 og X,, sammen betyr en av de angitte beskyttelsesgrupper, reduseres med et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid til forbindelsen med formel IV. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av middels aktivert hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en platina-på-kull katalysator.
Karbonylforbindelser med formel (IVe),
hvori n betyr 1, kan igjen fåes ved omsetning av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel R-Hal(IVg), hvori R ihar ovennevnte betydning, f.eks. et halogenketon, f.eks. kloraceton, på vanlig måte. De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet i en forbindelse med formel
hvori Xo c betyr en reduserbar gruppe med formlene
-CH = N - alk - (Va), resp.
-CH2 - N = alkx- (Vb)
idet alk^ betyr en til resten alk svarende alkylylidenrest og X^ betyr hydrogen eller en under betingelsene for reduksjonen av Xg ved hydrogen erstattbar rest, Ar2 betyr en rest Ar, imidlertid eventuelt i steden for en eller to hydroksy en eller to grupper 0X7, hvori X^ har ovennevnte
betydning, og n betyr null eller 1, idet alltid Xfi er en reduserbar gruppe Va eller Vb, reduseres denne gruppe X? og restattes med hydrogen og hvis ønsket gjennom-føres de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte ekstra fremgangsmåtetrinn.
En hydrogenolytisk avspaltbar gruppe X^ er
i første rekke en a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene, f.eks. kan være laverealkoksy, som metoksy, og helt spesielt benzyl.
Beskyttelsesgruppene, som står på de på resten Ar2 eventuelt substituerende hydroksygrupper, tilsvarer de tidligere for X^ nevnte og ved hjelp av de omtalte metoder avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper innen oppfinnelsens ramme avspaltes samtidig med andre grupper eller senere i et adskilt fremgangsmåtetrinn.
Utgangsstoffer med formel V med en gruppe
Xb, med formel Vb kan også foreligge i den isomere form av ring-tautomere med formel
hvori alk2 har betydningen av alk^ og ringens oksygen- og nitrogenatom er bundet til samme karbonatom.
En alkyl-ylidengruppe al^ er.f.eks.. etyl-yliden, mens en alkylidenqruppe alk2 f. eks.
betyr metylen, etyliden eller 1-metyl-etyliden.
Reduksjonen av nitrogen-karbon-dobbelt-bindingen i utgangsstoffer med formel V, som som X^ inneholder en gruppe Va eller Vb, mens Ar2, X^ og n har den under formel V angitte betydning, til nitrogen-karbon-enkeltbinding kan foregå på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, f.eks. en nikkel-, platina- eller palladiumkatalysator,
idet hydrogenolytisk avspaltbare grupper X 7 samtidig avspaltes og erstattes med hydrogen; eller at man arbeider med et egnet hydridreduksjonsmiddel, som et alkalimetall-borhydrid, f.eks. natriumborhydrid. Ved anvendelse av hydridreduksjonsmiddel kan også til oksygen bundet acylrester av karboksylsyrer, som f.eks. av eddiksyre, foreligge som rester X^ og avspaltes i samme arbeidsgang.
Et utgangsmaterial med formel V kan på i og
for seg kjent måte fremstilles, eventuelt in situ, dvs. under betingelsene av den omtalte fremgangsmåte. Således kan en forbindelse med formel
omsettes med et amin med formel til et utgangsprodukt med formel V med gruppen X^ med formel Va. Ved omsetning av en forbindelse med formel med en karbonylforbindelse med formel
kan man komme til utgangsstoffer med formel V med en gruppe Xg av formel (vb). En modifisering av denne omsetning består i a t man omsetter en til en forbindelse med formel (Vh) svarende dibenzylaminoforbindelse, med oksoforbindelsen med formel (Vi) under de reduserende fremgangsmåtebetingelser. Herved anvender man som reduksjonsmiddel i første rekke katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydrogenerings-katalysator eller en blanding herav, som en palladium- og/ eller platinakatalysator. Under slike reaksjonsbetingelser avspaltes hydrogenolytisk avspaltbare grupper X^, f.eks. benzylgrupper, og samtidig reduseres nitrogen-karbon-dobbeltbindingen til tilsvarende nitrogen-karbon-enkelt-binding.
Oksoforbindelser med formel (Vi) igjen, hvori
n betyr 1, er f.eks. oppnåelig ved omsetning av en di-hydroksyforbindelse med formel
med en halogenalkanon-forbindelse av ovennevnte formel R - Hal (IVf), f.eks. kloraceton, i nærvær av et alkalikondensasjonsmiddel, f.eks. kaliumkarbonat, eller en organisk base, som trietylamin.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet en forbindelse med formel hvori Ar^ har betydningen av Ar, eller betyr en rest Ar som er substituert med 1 til 2 ved hjelp av aminolyse i hydroksyoverførbare grupper, Xg betyr hydrogen eller en ved hjelp av aminolyse avspaltbar gruppe, eller et reak-sjonsderivat av en til den i formel VI definerte karboksylsyrer, omsettes med en forbindelse med formel
og samtidig avspaltes eventuelt tilstedeværende rester Xg eller hvis ønsket gjennomføres de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte ekstra fremgangsmåtetrinn.
Aminolytisk og spesielt ammonolytisk avspaltbare Bester Xg er acylrester av organiske karboksylsyrer, f.eks. aroyl, som benzoyl, eller laverealkanoyl, som acetyl.
Reaksjonsdyktige derivater av de i formel VI definerte karboksylsyrer er f.eks. halogenidene, som kloridene eller bromidene, videre azidene, samt syrean-hydridene, spesielt blandede syreanhydrider med f.eks. Laverealkankarboksylsyrer, som eddiksyre eller propionsyre, laverealkoksyalkankarboksylsyre, som 2-metoksyeddiksyre. Reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyrer med formel VI er spesielt estere, f.eks. med laverealkanoler, som metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol, videre med aryllavere-alkanoler, f.eks. eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, substituert benzyl-alkohol, eller fenoler, som eventuelt er aktivert med egnede substituenter, f.eks. ved hjelp av halogen, f.eks. 4-halogen, som 4-klor, laverealkoksy f.eks. 4-laverealkoksy som 4-metoksy, 4-nitro eller 2,4-dinitro, som f.eks. 4-klorfenol, 4-metoksyfenol, 4-nitro-eller 2,4-dinitro-fenol, videre med cykloalkanoler, som f.eks. cyklopentanol eller cykloheksanol, som eventuelt kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl. Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til +50°C i et lukket kar.
Utgangsstoffene med formel VI lar seg oppnå på i og for seg kjent måte, idet en forbindelse med formel (II), hvori og Z sammen betyr epoksygruppen, omsettes med en aminoforbindelse med formel
hvori Xg har ovennevnte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat herav. Man kan ytterligere redusere den Schiffske base dannet ved omsetning av en forbindelse med formel med en karbonylforbindelse med formel hvori R betyr den til en alkylenrest alk svarende, til stedet av dens frie valens fra en oksorest inneholdte alkylrest, redusert med et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en platina-på-kull-katalysator. Karbonylforbindelser med formel (VIc) igjen, hvori n betyr 1, kan fåes ved omsetning av forbindelser med formel
med en forbindelse med formel
R-Hal (IVg), hvori Hal betyr halogen, spesielt klor, på i og for seg kjent måte.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes, idet man i en forbindelse med formel
hvori en eller begge hydroksygrupper og/el.ler i resten Ar tilstedeværende hydroksygrupper eventuelt er beskyttet med slike ved hjelp av hydrolyse avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, som avspaltes under fremgangsmåtebetingelser og erstattes med hydrogen, omdanner gruppen -CN ved hjelp av hydrolyse til gruppen -CONH2 og samtidig eventuelt beskyttede hydroksygrupper til frie hydroksygrupper, og, hvis nødvendig, gjennomfører de i tilknytning til første fremgangsmåte nevnte ekstra fremgangsmåtetrinn.
Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte. Hydrolysen gjennomføres i et basisk eller fortrinnsvis i et surt medium, spesielt i nærvær av konsentrert vandig mineralsyre, som f.eks. konsentrert saltsyre, og hvis nødvendig under avkjøling eller opp-' varmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 60°C, fortrinnsvis på ca. 40-50°C, i et åpent eller lukket kar, og /eller i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffene med formel VIII lar seg f.eks. oppnå ved omsetning av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel
hvori Hal betyr klor, brom eller jod. Omsetningen gjennom-føres fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel på i og for seg kjent måte.
Forbindelsen Vlllb igjen, kan fåes ved inn-virkning av eddiksyreanhydrid på det til cyanidet svarende oksim. Dette foregår mest hensiktsmessig ved koking under tilbakeløp. Oksimet kan på sin side fremstilles av det tilsvarende aldehyd ved kokning med hydroksylamin-hydroklorid i nærvær av alkoholisk sodaoppløsning under tilbake-løp. Det tilsvarende aldehyd kan igjen fremstilles ved om-■ setning av 2,4-dihydroksybenzaldehyd med et a,u-dihalogenlaverealkan, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel. Man kan imidlertid også på analog måte omsette hydroksy-salicylonitril, f.eks. 2,4-dihydroksybenzonitril(Chem.Ber. 24, 3657 (1891)) eller 2,5-dihydroksybenzonitril /Heiv. Chim.Acta 3_0, 149, 153 (1947J_7 med et ikke-geminal dihalogenlaverealkan til en forbindelse med formel Vlllb.
Ved valg av den egnede overnevnte fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I må det påsees at tilstedeværende substituenter,
i første rekke restene Ar, ikke omdannes eller avspaltes, hvis slike omdannelser resp. avspaltninger ikke er ønsket. Således kan spesielt funksjonelt modi-fisert karboksylgrupper, som forestrede eller amiderte karboksylgrupper, samt cyangrupper, som substituenter av resten Ar, være delaktig i reaksjonen og omdannes under solvolysen, spesielt hydrolysen, videre også ved reduksjonen. På den annen side kan samtidig omdannelser av substituenter være ønskelig, f. eks. kan umettede substituenter, som laverealkenyl, reduseres under betingelsen av en ifølge oppfinnelsen anvendt reduksjonsfremgangsmåte,
f. eks. til laverealkyl.
I dannede forbindelser kan man innen rammen av definisjonen for forbindelsene ifølge formel I på vanlig måte overføre ifølge fremgangsmåten dannede forbindelser i andre sluttstoffer, f. eks. idet man modifiserer, innfører eller avspalter egnede substituenter.
Som ved fremstillingsfremgangsmåtene
måtte også gjennomføring av tilleggstrinnene påses at det ikke inntrer uønskede bireaksjoner, som kan ha til følge omdannelsen av ekstragrupperinger.
De ovenfor nevnte reaksjoner kan eventuelt gjennomføres samtidig eller i rekkefølge, videre i ønskelig rekkefølge. Hvis nødvendig foregår de i nærvær av fortynningsmidler, kondensa-sjonsmidler, og/eller katalytiske virkende midler ve lave eller forhøyede temperaturer i lukkede kar under trykk og/eller i en inertgassatmosfære.
Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og utgangsforbindelsene får man de nye forbindelser i fri form eller i de likeledes av oppfinnelsen omtalte form av deres salter, idet de nye forbindelser eller salter herav også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i de frie forbindelser,
f. eks. ved behandling med basiske midler, som alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller -hydro-genkarbonater eller ioneutvekslere. På den annen side kan dannede frie baser med organisk eller uorganiske syrer danne syreaddisjonssalter, f. eks. med de nevnte syrer, idet til deres fremstilling anvendes spesielt slike syrer som egner seg til dannelse av farmsøytiske godtagbare salter.
Disse eller andre salter, spesielt syreaddisjonssaltene av de nye forbindelsene, som f. eks. oksalat eller perkloratene, kan også tjene til rensning av de dannede frie baser, idet man over-fører de frie baser i salter, adskiller disse og renser, og fra saltene igjen frigjør basene.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge som optisk antipoder eller racemater, eller hvis de minst inneholder to asymmetriske karbonatomer, også som racematblandinger. Utgangsstoffene kan også anvendes som bestemte optiske antipoder.
Dannede racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av diastereoisomerene på kjent måte oppdeles i de to stereoisomere (diastereomere) racemater, f. eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.
Dannede racemater lar seg oppdele i antipoder på i og for seg kjent måte, f. eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsnings-middel, ved behandling med egnede mikroorganismer, eller ved omsetning med et optisk aktivt stoff, som med den racemiske forbindelse danner salter,
spesielt syrer, og adskillelse av på denne måte dannede saltblandinger, f. eks. på grunn av forskjellige oppløseligheter i de diastereomere salter, hvorav de frie antipoder kan frigjøres ved inn-virkning av egnede midler. Spesielt vanlige, optiske aktive syrer er f. eks. D- og L-formen av vinsyre, Di-0,01 -(p-toluoyl)-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
Hensiktsmessig anvender man for gjennom-føring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen, slike utgangsstoffer som hører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer, og spesielt til de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer.
Utgangsstoffene er kjent eller kan, hvis de er nye, fåes etter i og for seg kjente metoder, som ovenfor, f. eks. analogt det som er omtalt i eksemplene. Nye utgangsstoffer danner likeledes en gjenstand for oppfinnelsen. Oppfinnelsen ved-
rører også mellomprodukter som fåes ved fremgangsmåten.
De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en farmakologisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering, og kan være uorganisk, og organisk fast eller flytende. Således anvender man tabletter eller gela-tinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortrynningsmidler, f.eks. laktose, dextrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol og/eller smøremidler, f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol, Tablettene kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelser, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav,
som natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorb-sjonsmidler, farvestoffer, smakstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologiske virksomme forbindelser i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit, kan fremstilles ved bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliser-ings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket, kan inneholde ytterliger farmakologisk virksomme stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drage-rings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter,
og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, type, alder, og/eller individuell tilstand. Således ligger de daglige i en eller flere, fortrinnsvis maksimalt 4 enkeltdoser av den administrerbare dose ved oral applikasjon på varmblodsdyr for B-reseptor-blokkerer med formel I mellom 0,03 og 3 mg/ kg og for varmblodsdyr av ca. 70 kg fortrinnsvis mellom ca. 0,004 og ca. 0,08 g, og B-reseptorstimulator med formel I mellom 0,01 og 1 mg/kg resp. mellom ca. 0,002 og ca. 0,04 g, for varmblodsdyr med 70 kg kroppsvekt.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved
hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
21 g rått 1- /n-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyletyl/-benzylamino7-3-/4-(2-metoksyetoksy)-fenoksy_/-2-propanol oppløst i 170 ml metanol, hydrogeneres under tilsetning av 2 g Pd/C-katalysator (5%) ved normalbetingelser inntil stillstand av hydrogen-opptaket. Ved filtrering og inndampning av oppløsningen får man en olje, som krystalliserer ved utdrivning med toluen. Etter omkrystallisering av det krystallinske residuum fra etylacetat smelter det dannede 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy) -l-metyl-etylamino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy) -fenoksy_7~ 2-propanol ved 117-125°C, (blanding av diastereomere)
Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: la) Etter den av Irvine et al., Synthesis 1972,
368 omtalte metode overføres 2,5-dihydroksy-benzamid under anvendelse av et overskudd av aceton til 2,3-dihydro-2.2- dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 215-216°C.
lb) 70 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-1.3- benzoksazin-4-on omrøres i 400 ml acetonitril med 100 g kaliumkarbonat og 32 ml kloraceton i 30 timer under tilbake-løp. Etter tilsetning av ytterliger 3,2 ml kloraceton oppvarmes reaksjonsblandingen i løpet av ytterligere 15-20
timer. Den ennu varme reaksjonsblanding filtreres, residuet vaskes med aceton og det forenede filtrat inndampes. •Det krystallinske residu omkrystalliseres fra toluen og gir 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-oksopropoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 125-126°C.
lc) 74 g rått, ifølge eksempel lb) dannet 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on oppvarmes i en blanding av 150 ml dioksan og 4 50 ml 2-n, saltsyre i 4 5 minutter på vannbad. Opp-løsningsmidlet avdampes og det krystallinske residu ut-
drives med vann og frasuges deretter. Ved omkrystalli-
sering fra isopropanol får man 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid av smeltepunkt 152-154°C.
Id) En oppløsning av 104,5 g 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid i 1000 ml metanol blandes med 55 g benzylamin og 1,25 g kons.svovelsyre og hydrogeneres i nærvær av 3,0
g Pt/C-katalysator ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk inntil opptak av 1 ekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, oppløsningen utrøres med ca. 10 g pulveri-
sert kalsiumkarbonat, filtreres igjen og inndampes. Den gjenblivende olje krystalliserer fra isopropanol. Gjen-
tatt omkrystallisering fra isopropanol gir 5-/ 2-(benzylamino)-propoksy_/-salicylamid av smeltepunkt 102-104°C.
le) En oppløsning av 10,2 g 1- (2,3-epoksy-propoksy)-4-(2-metoksyetoksy)-benzen og 11,0 g 5-/ 2-(benzylamino) -propoksy_/-salicylamid i 200 ml isopropanol kokes 24 timer under tilbakeløp. Ved inndampning av oppløsningen får man rått 1-^-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-ety]/-benzylamino7-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy/- 2-propanol som olje, som anvendes rått til debenzyleringen. Eksempel 2
6,1 g rått l-^N-/<->2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etyl/benzylamino7-3-/ 4-(2-metoksyetoksy ) -f enoksy_/-2-propanol hydrogeneres analogt eksempel 1
og opparbeides. Man får således etter omkrystallisering fra isopropanol 1-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-
metyl-etylamino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol som diastereomerblanding av smeltepunkt 120-121.°C.
Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: 2a) Fra 2,4-dihydroksy-benzamid får man analogt eksempel la) 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 249-251°C.
2b) Analogt eksempel lb) får man av 168 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on,
305 g kaliumkarbonat og 88 ml kloraceton i 1,2 liter acetonitril ved kokning i 28 timer og etterfølgende opparbeidelse 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-oksopropoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 160-162°C (fra isopropanol).
2c) 75 g rått 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-okso-propoksy)--4H-l, 3-benzoksazin-4-on og 32 g benzylamin, oppløst i 1000 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 0,75 g konsentrert svovelsyre og 1,6 g Pt/C-katalysator (5%) inntil stillstand og hydrogenopptak under normalbetingelser. Etter frafiltrering av katalysatoren og avdampning av oppløsningsmidlet fordeles det oljeaktige residu mellom 300 ml etylacetat og 500 ml 2-n. saltsyre. Fra den vandige fase isolerer man ved å gjøre alkalisk med konsentrert ammoniak (isavkjøling) og ekstrahering med etylacetat rått 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-/T2-benzylamino)-propoksy_/-4H-l, 3-benzoksazin-4-on som olje, som kan videreforarbeides rått.
2d) En blanding av 100 g rått 2,3-dihydro-2,2-di-metyl-7-/ (2-benzylamino) -propoksy_/-4H-l, 3-benzoksazin-4-on, 100 ml isopropanol og 100 ml isopropylamin kokes i 1 time under tilbakeløp og inndampes deretter. Den gjenblivende olje krystalliserer ved utdrivning med eter. Krystallene frasuges og vaskes med litt isopropanol. Man får således 4- /2-(benzylamino)-propoksy/-salicylamid av smeltepunkt 121-123°C.
2e) Analogt eksempel le) får man under anvendelse av 4-/2-(benzylamino)-propoksy_/-salicylamid i steden for 5- derivatet 1-^n"-/ 2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-
metyl-ety_l/-benzylamino7-3-/4- (2-metoksy-etoksy-fenoksy/- • 2-propanol som olje, som anvendes rått til debenzylering.
Eksempel 3
Analogt eksempel 2 vil man ved debenzylering
av 22 g rått 1-/ n- £~ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-benzylamino7-3-/2-/ N-(2-hydroksyetyl)-karbamoylmetoksy/-fenoksy^-2-propanol få 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-^2-/N-(2-hydroksyetyl)-karbamoylmetoksy/-fenoksy7~2-propanol av smeltepunkt 157-159°C.
Det dannet et hydroklorid av smeltepunkt 126-127°C (fra isopropanol-vann 1:1).
Utgangsstoffet fåes på følgende måte:
3a) En blanding av 48,2 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on, 70 g kaliumkarbonat og 250 ml 1,2-dibrometan kokes under omrøring og tilbakeløp i 4 timer. Den grøtaktige reaksjonsblanding ekstraheres varmt 3-4 ganger med hver gang 1 liter metanol , de forenede metanol-ekstrakter inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 190-195°C.
3b) En blanding av 60 g 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 110 ml benzylamin omrøres i et bad av 80°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen bringes derpå under isavkjøling med konsentrert saltsyre til pH 3-4 og las krystallisere.
Etter 2-4 timer frasuges krystallene, vaskes med hver gang 50 ml vann og etylacetat og tørkes. Den således dannede 5-/(2-benzylamino)-etoksy/-salicylamidhydroklorid smelter ved 214-216°C. Den derav frigjorte base smelter ved 107-108°C (fra etylacetat-eter).
3c) 12 g_/2-(2,3-epoksy-propoksy)-fenoksy/-N-(2-hydroksy-etyl)-acetamid og 11,5 g 5-/(2-benzylamino)-etoksy/- salicylamid kokes i 70 ml isopropanol 18 - 24 timer under tilbakeløp. Det oljeaktige inndampningsresidu anvendes rått for debenzyleringen.
Eksempel 4
21 g rått l-^N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-benzylamino7-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-f enoksy_/-2-propanol hydrogeneres analogt eksempel 1.
Etter avslutning av hydrogenopptak oppløses produktet i
varm metanol og katalysatoren frafiltreres. Ved inndampning av den metanoliske oppløsning får man 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol som krystaller av smeltepunkt 157-158°C. Det danner nøytralt fumarat av smeltepunkt 150-151°C (fra metanol-aceton).
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
4a) En oppløsning av 9 g 1-(2,3-epoksy-propoksy)-4-(2-metoksy-etoksy)-benzen og 8,6 g 5-/(2-benzylamino)-etoksy_/-salicylamid i 60 ml isopropanol oppvarmes 24 timer under tilbakeløp. Det ved inndampning dannede råprodukt fordeles mellom 50 ml 2-n, saltsyre og 100 ml eter.
Vannfasen adskilles og gjøres alkalisk under isavkjøling
med kons. ammoniakkoppløsning. Ved ekstrahering med ca.
300 ml etylacetat, tørkning (MgSO^) og inndampning isoleres det rå 1-/n*-/2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy) -etyl7~ benzylamino7~3-/ 4- (2-metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol som olje og anvendes uten videre rensning til debenzyleringen. Eksempel 5 Analogt eksempel 4 og 4a fremstilles: 1-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3-fenoksy-2-propanol av smeltepunkt 154-156°C (fra metanol),
1-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-fé-/ 2- (metoksykarbonylamino) -etoksy_/-f enoksy7~2-propanol av smeltepunkt 150-151°C (fra metanol),
1-(4-acetamodo-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-2-propanol av smeltepunkt 185° (fra metanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3-(2-metyl-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 129-130°C
(fra isopropanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(3-metyl-fenoksy)-2-propanol, av smeltepunkt 154-155°C fra metanol),
1-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-5-etyl-amino/-3-(2-metyl-indol-4-yloksy)-2-propanol av smeltepunkt 180-194°C (fra etylacetat),
5-^~3-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino/-2-hydroksy-propoksy_7-l / 2 , 3, 4-tetrahydro-2 , 3-cis-naftalin-diol som diastereomerblanding av smeltepunkt 108-118°C (fra metanol),
4-/ 2-hydroksy-3-/ (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy) -etylamino/propoksy_/-fenylacetamid av smeltepunkt 149-151°C (fra metanol); en annen krystallmodi-fikasjon har smeltepunkt 181-182°C (fra dimetylformamid-vann),
4-^~2-hydroksy-3(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7-propoksY/-fenoksyacetamid av smeltepunkt 168-170°C (fra DMF-vann),
N-^ -4-/~2-hydroksy-3(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy) -etylamino7~propoksy_/fenyl7~N 1 ,N1 -dimetylurinstof f av smeltepunkt 140-142°C (under spaltning) (fra metanol),
l- £ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/ 3-(2-metoksy-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 125-126°C (fra metanol), 1-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino7~3-(2,3-dimetyl-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 129-131°C (fra metanol), l- £ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7~ 3-/~2-(2-metoksy-etoksy)-fenoksY7-2-propanol som hydroklorid av smeltepunkt 157-160°C (fra metanol-aceton), l- £ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3-/~3- (2-metoksy-etoksy) -fenoksy_/-2-propanol, smeltepunkt 141-142°C (fra metanol),
1-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino7~3-/ 2-pyrrol-l-yl)-fenoksyy-2-propanol av smeltepunkt 138-140°C (sintrer fra 135°C),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3-(3-trifluormetyl-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 195-196°C (fra metanol)
1- (2-acetyl-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-2-propanol av smeltepunkt 122-124°C (fra isopropanol), I-/4-/2- (acetamido)-etoksy_/-f enoksyJ7-3-/2- (3- . karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-2-propanol som hydroklorid av smeltepunkt 191-192°C (fra metanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3-(3-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol av smeltepunkt 147-148°C (fra metanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3-(3-metyl-4-metylsulfonylfenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 128-131°C (fra acetonitril),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3- (1-naftyloksy)-2-propanol av smeltepunkt 131-134°
(fra isopropanol).
Eksempel 6
Analogt eksempel 2 og 2e vil man av 10,5 g 4- /T2-benzylamino)-propoksy_7-salicylamid og 8,5 g 3,4-dihydro-5-(2,3-epoksy-propoksy)-2-(1H)-kinolinon og dibenzylering av reaksjonsproduktet få 5-/3*-/ 2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etylamino/-2-hydroksy-propoksy7-3, 4-dihydro-2 (1H) -kinolinon som diastereomerblanding, som danner et hydroklorid av smeltepunkt 239-245°C (fra metanol).
Eksempel 7
En oppløsning av 16 g rått 1-/5J-/ 3-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenyl)-propyl/-benzylamino/-3-/ 4-(2-metoksyetoksy)-fenoksy/-2-propanol hydrogeneres analogt eksempel 1.
Hydrogeneringsoppløsningen nøytraliseres. med en oppløsning av saltsyre-gass i metanol, inndampes og krystalliseres fra aceton. Man får således 1-/3-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenyl)-propylamino/-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy/-2-propanol som hydroklorid av smeltepunkt 194-200°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
7a) 3- (4-hydroksyfenyl)-propionsyre overføres
over det blandede anhydrid med benzylamin til 3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre-N-benzylamid (smeltepunkt 115-116°C).
7b) Kolbe-syntese (C02, 180°C, 4 timer 55 bar)
med natriumsalt av den ifølge 7a) fremstilte forbindelse fører til 3-(3-karboksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-N-benzylamid av smeltepunkt 180-181°C.
7c) Forestring med metanol-svovelsyre under tilbakeløp i 48 timer gir 3-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-N-benzylamid av smeltepunkt 139-140°C (fra etylacetat).
7d) Omsetning med benzylbromid-kaliumkarbonat i aceton (15 timer tilbakeløp) fører til 3-(4-benzyloksy-3- metoksy-karbonyl-fenyl)-propionsyre-N-benzylamid som gulaktig olje.
7e) Selektiv reduksjon av amid-gruppen under diboraner i tetrahydrofuran (48 timer, 20-25°C) og mild katalytisk debenzylering av produktet (Pd/C-katalysator 5% 15-20°C i metanol) gir N-/3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonyl-fenyl)-propyl/-benzylamin av smeltepunkt 75-
77°C( fra isopropanol)
7f) En oppløsning av 27 g N-/2-(4-hydroksy-3-metoksy-karbonyl-fenyl)-propyl/-benzylamin i 100 ml dioksan blandes med 200 ml kons. ammoniakk og hensettes 3-4 dager ved 20-30°C. Reaksjonsblandingen inndampes, fordeles mellom vann og etylacetat og den organiske fase adskilles. Vanlig opparbeidelse gir N-/3-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenyl)-propyl/-benzylamin som olje som videre forarbeides uten ytterligere rensning.
7g) En oppløsning av 6,7 g 1-(2,3-epoksy-propoksy)-4- (2-metoksyetoksy)-benzen og 8,5 g N-/3-karbamoyl-4-hydroksy-f enyl)-propy]_/-benzylamin i 70 ml isopropanol kokes 18 timer under tilbakeløp og inndampes derpå. Den således dannede rå 1-/N-/3-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenyl)-
propyl/-benzylaminoy-3-/4- (2-metoksyetoksy) -f enoksy_/-2-propanol anvendes rått til debenzylering.
Eksempel 8
En oppløsning av 5 g rått 1-/"n-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etyl/-benzylamino7-3- (4-benzyloksy-fenoksy)-2-propanol (anriket av diastereo-mer par A) i 50 ml metanol hydrogeneres under normale betingelser i nærvær av 0,5 g Pd/C-katalysator (5%) til opptak av 2 ekvivalenter hydrogen, hvorpå hydrogeneringen stoppes. Reaksjonsblandingenfiltreres, i filtratet oppløses 0,52 g fumarsyre og oppløsningen inndampes til ca. 10 ml. Etter lengere henstand danner det seg krystaller av nøytralt fumarat av 1-/2-(3-karbamoyl-4- hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etylamino7-3-(4-hydroksy-fenoksy f-2-propanol av smeltepunkt 195-198° (rent enantiomerpar A).
På analog måte lar det seg ved debenzylering av anriket enantiomerpar B fremstille fumaratet av det rene enantiomerpars B av smeltepunkt 181-185°C.
Utgangsstoffene kan fremstilles på følgende måte: 8a) En oppløsning av 49,8 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on og 21,4 g benzylamid i 700 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 0,5 g konsentrert svovelsyre og 3 g Pt/C-katalysator (5%) til opptak av den ekvivalente mengde hydrogen. Opparbeides analogt eksempel ld) gir 6-(2-benzylaminopropoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benz-oksazin-4-on av smeltepunkt 127-129°C (fra isopropanol). 8b) En oppløsning av 15,4 g benzyl-/?-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl7~eter og 17,0 g 6-(2-benzylamino-propoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on i 100 ml isopropanol kokes 24 timer under tilbakeløp, filtreres og inndampes. Utdrivning og inndampningsresidu med ca. 200 ml eter fører til krystallisering av 1-/N-/2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-l,3-benz-oksazin-6-yloksy)-l-metyl-etyl/-benzylamino7-3-(4- benzyloksy-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 14 9-160°C (hvori enantiomerpar A er anriket).
Ved inndampning av eteroppløsningen og omkrystallisering fra litt isopropanol får man etter flere dagers henstand krystaller av smeltepunkt 59-62°C (rester inntil 140°C). Den ikke mere krystalliserende moder-lut adskilles. Den inneholder enantiomerpar B i anriket form.
8c) 5,2 g av de under 8b) nevnte krystaller av smeltepunkt 14 9-160°C kokes i en blanding av 20 ml isopropylamin og 40 ml isopropanol i 1 time under til-bakeløp og inndampes deretter. Den således som olje dannede rå 1-/N-/2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyletyl/-benzylamino/-3-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-propanol (5 g) inneholder enantiomerpar A anriket og anvendes uten videre rensning til debenzylering.
På analog måte gåes det frem med den olje
som inneholder enantiomerpar B anriket fra eksempel 8b).
Eksempel 9
En oppløsning av 18,0 g rått 1-/2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-l,3-benzoksazin-6-yloksy)-1-metyl-etylamino/-3-(4-metylkarbamoyl-fenoksy)-2-propanol i 300 ml metanol blandes med 80 ml isopropylamin og kokes 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og den gjenblivende olje krystalliseres fra 80 ml isopropanol. Man får 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etylamino/-3-(4-metylkarbamoyl-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 172-175°C (diastereomerblanding).
Utgangsstoffene kan fåes på følgende måte:
9a) En oppløsning av 13,6 g 6-(2-benzylamino-propoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 10,4 g 4-(2,3-epoksy-propoksy)-N-metyl-benzamid i 80 ml isopropanol kokes 30 timer under tilbakeløp. Det etter avdampning av oppløsningsmidlet gjenblivende residu fordeles mellom eter og 2-n. saltsyre. Den sure vandige fase adskilles, og gjøres alkalisk under isavkjøling med ca. 10% vandig ammoniakk-oppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ved adskillelse, tørkning (MgSO^) og inndampning av etylacetat-ekstraktet får man det rå 1- /N-/-2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-l,3-benzoksa-zin-6-yloksy)-l-metyl-ety_l/-benzylamino7-3-(4-metylkarbamoyl-f enoksy)-2-propanol som olje, som kan anvendes uten ytterligere rensning til katalytisk debenzylering.
9b) Det ifølge 9a) dannede produkt oppløses i 300 ml metanol og hydrogeneres under tilsetning av 2,8 g Pd/C-katalysator (5%) og en ytterligere tilsetning av 1,4 g katalysator til avslutning av hydrogen-opptaket. Den etter frafiltrering av katalysatoren dannede metanoliske oppløsning av 1-/2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-1,3-benzoksazin-6-yloksy)-l-metyl-etylamino7-3-(4-metylkarbamoyl-fenoksy)-2-propanol forarbeides direkte videre.
Eksempel 10
Nøyaktig analogt den i eksempel 9 omtalte metode vil man under anvendelse av 4-(2,3-epoksy-propoksy)-(2-metoksyetyl)-benzol få•1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-f enoksy) -l-metyl-etylamino7-3-/4- (2-metoksyetyl) -f enoksy_7~ 2- propanol som diastereomerblanding av smeltepunkt 139-142°C (fra etylacetat).
Eksempel 11
En blanding av 9,0 g 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 14,5 g 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-amino-2-propanol omrøres i 1
time i et bad av 110-120°C. Smeltene utkokes derpå med 100 ml isopropanol, oppløsningen filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom 400 ml etylacetat
og 50 ml 2-n. kaliumbikarbonat-oppløsning. Fra etylacetat-oppløsningen fåes ved inndampning og fraksjonert krystallisering 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-2-propanol av smeltepunkt 147-148°C (fra isopropanol). Det nøytrale fumarat av forbindelsen smelter ved 136-137°C (fra metanol.
Eksempel 12
En blanding av 11,2 g 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-amino-2-propanol og 10,5 g 5-(2-okso-propoksy)-salicyl-
amid kokes i 200 ml toluen under tilsetning av noen dråper eddiksyre med vannutskiller. Etter opphør av vannav-spaltning ( ca. 2-3 timer) inndampes oppløsningen, det mørkerøde residuet oppløses i 300 ml etanol og blandes porsjonsvis under omrøring med tilsammen 5,7 g natriumborhydrid. Temperaturen øker derved til 36°C. Reaksjonsblandingen videreomrøres ennu 2 timer ved 20-30°C
og hensettes natten over. Under isavkjøling bringes deretter med ca. 6-n. saltsyre pH til 3-4, filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom hver 100 ml vann og etylacetat, vannfasen adskilles, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med 200 ml etylacetat. Opparbeidelse av den organiske fase fører til rått, oljeaktig 1-(2-allyl-oksy-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etylamino/- 2-propanol som enantiomer-blanding. Ved langsom krystallisering fra isopropanol får man de to rene enantiomer-
par av smeltepunkt 123-125°C, resp. 98-102°C.
Eksempel 13
En blanding av 6,5 g 5-(2-brometoksy)-salicylamid og 8,9 g 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-amino-2-propanol smeltes i et oljebad av 100°C og omrøres magnetisk 1 time. Opparbeidelsen analogt eksempel 11 gir 1- (2-allyloksy-f enoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 2-propanol av smeltepunkt 147-148°C (fra isopropanol).
Den som utgangsmaterial anvendte salicylamid-forbindelse kan fåes på følgende måte: 13a) 30,0 g 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on kokes under tilbakeløp i en blanding av 100 ml dioksan og 100 ml 6-n. saltsyre under omrøring 1,5 time. De etter inndampning av reaksjonsblandingen dannede krystaller vaskes med 50 ml vann og tørkes i vakuum. Det således dannede 5-(2-brometoksy)-salicylamid smelter ved 141-143°C.
Eksempel 14
Ved anvendelse av de tilsvarende 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler og analogt eksempel 13 fåes følgende forbindelser: 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(2-cyano-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 121-124°C (fra etanol).
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy) -fenoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 157-158°C (fra isopropanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino/-3-/2- (2-propinyloksy)-f enoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 140-141°C (fra etanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4- (2-metyIt.io-etoksy) -f enoksy_/-f enoksy_/- 2-propanol/ som danner et hydroklorid av smeltepunkt 202-204°C (fra metanol),
1-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyla-mino/-3-/2-allyl-fenoksy_/-2-propanol, som danner et nøytralt fumarat av smeltepunkt 165-166°C (fra etanol).
Eksempel 15
Analogt eksempel 1 vil man ved debenzylering av 16 g rått l-/~N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etyl./-benzylamino7-3-/ 4-(karbamoylmetoksy)-fenoksy_/-2-propanol etter krystallisering fra dioksan få det rene 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyletylamino/-3-/ 4- (karbamoylmetoksy)-f enoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 145-149°C (sintrer ved 140°C)
(Blanding av diastereomere).
Eksempel 16
Analogt eksempel 3 vil man ved debenzylering av 15 g rått 1-/EJ-/2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-f enoksy) - etyl-benzylaminoJ7-3-/2-/<N>'-(2-h<y>droks<y>et<y>l-ureidomet<y>l/- fenoksy_7~2-propanol eller krystallisering fra dimetylformamid-eter få 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7-3- /2-/N<1> -(2-h<y>droks<y>et<y>l)-ureidometyl/- fenoksyy"7 -2-propanol av smeltepunkt 164-166 OC.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:-2- benzyloksy- benzylamin: I en Soxhlet-apparatur kokes 18,4 g litiumaluminiumhydrid i 1800 ml tørr eter under nitrogenatmosfære ved en badtemperatur på 70°C, idet i Soxhlet-hylsen has 5,3 g 2-benzyloksybenzamid. Etter
21 timer dyppes reaksjonsblandingen i et isbad, og i rekkefølge tildryppes under omrøring 18,4 ml vann, 18,4
ml 15%-ig natronlut og 55 ml vann. Temperaturen bør maksimalt stige til +10°C. Deretter omrøres blandingen ved 20°C og den dannede utfelling frasuges og ettervaskes med eter. Filtratet inndampes under vakuum og den gjenblivende olje omrøres ved isavkjøling med 500 ml 10% saltsyre og 400 ml eter i 2 timer. Det utfelte 2-benzyloksy-benzylamid hydroklorid frasuges, vaskes med vann og^-.eter og tørkes under vakuum. Smeltepunkt 190-191°C. 2- benzyloksy- benzylisocyanat: 38,5 g 2-benzyloksy-benzylamin hydroklorid suspenderes 8 400 ml destillert toluen og oppvarmes ved en badtemperatur på 140°C.
Under omrøring innføres fosgen, idet det etter ca. 50 minutter oppstår en klar oppløsning. Etter ytterligere 10 minutter avbrytes fosgentilsetningen og det-videre-kokes 1 time. Derpå lar man det avkjøle noe og av-destillerer toluen under vakuum. En prøve av den gjenblivende olje ble kulerørdestillert: Kokepunkt badtemperatur 120°C/0,06 torr.
N-( 2- hydroksyetyl)- N'-( 2- benzyloksy- benzyl)- urinstoff:
Til en oppløsning av 36,8 ml etanolamin i 370 ml metylenklorid dryppes i løpet av 50 minutter en oppløsning av 7 3,6 g rå 2-benzyloksy-benzylisocyanat i 120 ml metylenklorid. Reaksjonen er svakt eksoterm. Etter 2 timer vaskes reaksjonsoppløsningen 3-ganger med hver gang 200 ml vann og tørkes med) natriumsulfat. Metylenklorid avdestilleres og residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Det dannede produkt smelter ved 92-94°C.
N-( 2- hydroksyetyl)- 2N'-( 2- hydroksy- benzyl)- urisntoff:
59,6 g N-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-benzyloksy-benzyl) -urinstof f oppløses i 600 ml metanol og hydrogeneres i nærvær av 6 g Pd/C-katalysator (5%). Etter 2 timer stopper hydrogeneringen. Katalysatoren frasuges og filtratet inndampes under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra 350 ml eddikester; det rene produkt smelter ved 100-101°C.
N-/ 2-( 2, 3- epoksypropoksy)- benzyl/- N'-( 2- hydroksyetyl)-urinstoff: En blanding av 29,2 g N-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-hydroksybenzyl)-urinstoff, 440 ml epiklorhydrin og
38,9 g kaliumkarbonat omrøres i 6 timer ved 90°C. Derpå frasuges faststoffene varmt, ettervaskes med acetonitril og filtratet inndampes.under vakuum. Den gjenblivende olje krystalliserer ved henstand og omkrystalliseres fra 320 ml eddikester, med kullbehandling. Det dannede epoksyd smelter ved 96-99°C.
1- /~ N-/ 2-( 3- karbamoyl- 4- hydroksy- fenoksy)- etyl7~ benzylamino7- 3-/ 2*-/ N' - ( 2- hydroksyetyl) - ureidometyl/- f enoksy7~ 2- propanol:
En oppløsning av 9,7 5 g av ovennevnte
epoksyd og 9,4 g N-/(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl7~ benzylamin i 100 ml isopropanol omrøres 7 timer ved en badtemperatur på 95°C. Oppløsningen inndampes under vakuum. Det dannede råprodukt kan direkte underkastes hydrogenolyse.
Eksempel 17
En blanding av 10,2 g / 2-(2,3-epoksy-pro-poksy)-feny_l/-2-propinyl-eter, 7,8 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid og 25 ml isopropanol kokes under omrøring og tilbakeløp i 1 time. Det.etter inndampning av reaksjonsblandingen gjenblivende residu oppløses i 30 ml etylacetat. Den således utkrystalliserende 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7-3-/—2-(2-propinyl-oksy)-fenoksy_/-2-propanol smelter etter omkrystallisering fra etanol ved 140-141°C.
17a) Det som utgangsmaterial nødvendige 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid kan fremstilles ved debenzylering ved hjelp av hydrogen i nærvær av en Pd/C-katalysator (5%-ig) av den tilsvarende N-benzyl-forbindelse (analogt
eksempel 3b) i metanol, det smelter ved 140°C.
Eksempel 18
Analogt eksempel 17 vil man under anvendelse av tilsvarende substituert epoksyd få l-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(2-cyano-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 121-124° (fra etanol),
1/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino/-3-(2-klor-fenoksy)-2propanol av smeltepunkt 140-141°C (fra etanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino/-3-/4- (2-metyltio-etoksy) -f enoksy_/-2-propanol,
som danner et hydroklorid av smeltepunkt 202-204°C,
(fra metanol),
1-(2-allyl-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydr-oksyfenoksy)-etylamino/-2-propanol, hvis nøytrale fumarat smelter ved 165-166°C (fra etanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy) -f enoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 157-158°C (fra metanol),
1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-2-propanol av smeltepunkt 147-148° (fra metanol),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(3-metyl-4-metyltio-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 139-141° (fra acetonitril),
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fanoksy)-etyl-amino/-3-(3-metyl-4-metylsulfinyl-fenoksy)-2-propanol med dobbel-smeltepunkt 92° og 140°C,
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylami-no/-3-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yloksy)-2-propanol etter kromatografi på kieselgel som amorft pulver med smeltepunkt 132°C under foregående sintring.
Eksempel 19
3,09 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-benzimidazol-2-on og 4,29 g 5-/2- (benzylamino) -etoksy_/-salicylamid kokes i 3 timer under tilbakeløp i 80 ml isopropanol. Deretter fjernes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk.
Det gjenblivende rå N-/2-(4-hydroksy-3-karbamoylfenoksy)- . etyl7-N-/3-(2-okso-benzimidazol-4-yloksy)-2-hydroksy-propyl/-N-benzylamin oppløses i 80 ml metanol, blandes med 3 ml av en 5-n. metanolisk klorhydrogenoppløsning og rystes deretter under tilsetning av 0,8 g Pd/C-katalysator (5%) i en hydrogeneringsapparatur under hydrogenatmosfære. Etter avslutning av hydrogenopptak som tilsvarer den beregnede mengde frafiltreres fra katalysator og filtratet konsentreres under nedsatt trykk. Ved avkjøling av konsentratet utkrystalliserer 4-/?-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-f enoksy) -etylamino/-2-hydroksypropoksy_7-benz-imidazol-2-on-hydroklorid, smeltepunkt 148-152°C
(etter omkrystallisering fra metanol).
Eksempel 20
Ved katalytisk debenzylering av l-/~N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl-benzylamino/- 3-/4-(2-metoksy-etoksy)-f enoksy_/-2-propanol får man analogt eksempel 1 1-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy) -f enoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 151-152°C (fra metanol)
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: 20a) 16,2 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-1,3-benzoksazin-4-on omsettes analogt eksempel 3a)
med 84 ml 1,2-dibrometan og gir 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 156-158° (fra isopropanol).
20b) 53 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on og 94 g benzylamin kokes under omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk, og den organiske fase inndampes ved maksimum 50°C.
Det således dannede 4-/2-(benzylamino) etoksy_/- salicylamid danner en olje, hvis hydroklorid smelter ved 252-254°C (fra metanol).
20 c) Analogt eksempel 4 a vil man under anvendelse av 4-/2- (benzylamino) -etoksy_/-salicylamid få l-/N-/2-(4-karbamoyl-3-h<y>droks<y>-fenoks<y>)-et<y>l/-benz<y>lamino/-3-/ <4>- (2-* metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol som olje, som rå debenzyleres.
Eksempel 21
Analogt eksempel 8 vil man ved debenzylering av rått 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/- benzylamino/-3-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-propanol få 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(4-hydroksy-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 130-131°C
(fra isopropanol); og fra 4-karbamoyl-3-hydroksy-isomeren få 1-/ 2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(4-hydroksy-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 148-151°C (fra metanol).
21a) Utgangsstoffet kan fåes ved omsetning av benzyl-/4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl/-eter med 5- resp. 4-/2- (benzylamino-etoksy_/-salicylamid analogt eksempel 8b.
Eksempel 22
Analogt eksempel 13 vil man under anvendelse av 6-(2-brometoksy)-salicylamid få 1-/2-(2-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy/-2-propanol; smeltepunkt 176-179°C (fra metanol) 22a) Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En blanding av 23,0 g 2,6-dihydroksybenzamid, 20,7 g kaliumkarbonat og 28,2 g 1,2-dibrometan tilbake-løpskokes under omrøring i 300 ml acetonitril 2-3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres ennu varm, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra litt metanol. Man får 6-(2-brometoksy)-salicylamid av smeltepunkt 120-121°C.
Eksempel 23
Oppløsningen av 2,24 g 5-(2-amino-2-metyl-propoksy)-salicylamid i 30 ml dioksan kokes etter tilsetning av 2,3 g 2-(2,3-epoksy-propoksy)-benzonitril i 7 timer under tilbakeløp og inndampes deretter. For-dampningsresiduet fordeles mellom 10 ml 2-n.saltsyre og 100 ml etylacetat. Den sure, vandige fase gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning, basen ekstraheres med etylacetat og oppløsningsmidlet avdampes, hvoretter man får en olje, hvorav det ved krystallisering fra isopropanol og omkrystallisering fra etylacetat fåes 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1,1-dimetyletyl-amino/-3-(2-cyanofenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 125-126°C.
Utgangsmaterialet kan fåes som følger:
23a) En blanding av 84,3 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on, 144,2 g metansulfonsyre-(2-metyl-2-nitropropyl)-ester og 121g tørr kaliumkarbonat i 440 ml dietylenglykol-dimetyleter omrøres 9 timer i et bad av ca. 150°. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på 4000 ml vann og ekstraheres med 3000 ml etylacetat. Den ved inndampning av den organiske fase dannede olje oppløses i 250 ml dioksan og blandes med ca. 750 ml 2-n. saltsyre inntil sur reaksjon. Oppløsningen holdes 1 1/2 time ved 80-100°C, inndampes derpå under nedsatt trykk til halve volum,
og ekstraheres med hver gang 500 ml etylacetat 3 ganger. De forenede organiske faser vaskes med 200 ml vann, deretter med mettet natriumkarbonatoppløsning og endelig med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den således dannede mørke brune olje kromatograferes på 500 g kieselgel. Ved eluering med eter får man krystallinsk 5-(2-metyl-2-nitro-propoksy)-salicylamid av smeltepunkt 145-148°C.
23b) 11,5 g 5-(2-metyl-2-nitro-propoksy)-salicyl-amid hydrogeneres i 150 ml metanol ved 40-50°C og 80 bar over 5 g Raney-Nickel til stillstand av hydrogen-opptaket. Ved filtrering og inndampning av filtratet får man rått 5-(2-amino-2-metyl-propoksy)-salicylamid, som etter lengere henstand krystalliserer fra isopropanol og smelter ved 115-117°C.
Eksempel 24
21,5 g 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etylamino/-3-(3-hydroksy-4-metoksykarbonyl-fenoksy)-2-propanol blandes med en blanding av 50 ml dioksan og 500 ml konsentrert ammoniakk-oppløsning. Reaksjonsoppløsningen omrøres 1-2 timer, og så snart den
er blitt homogen hensettes den 3 dager ved 20-30°C. Ved inndampning får man 20 g rå, krystallinsk 1-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etylamino/-2-propanol som diastereomerblanding av smeltepunkt 180-190°. Det danner et hydroklorid som smelter ved 238-243°C (fra etanol-metanol).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på
følgende måte:
24a) Ved kokning av 34 g 2,4-dihydroksybenzosyre-metyl-ester med 185 g epiklorhydrin og 35 g kalium-
karbonat i 2-3 timer under tilbakeløp og kromatografering av råproduktet på 100 g kieselgel (Eluering med toluen)
får man 4-(2,3-epoksy-propoksy)-salicylsyremetylester av smeltepunkt 53-55°C.
24b) 22,4 g 4-(2,3-epoksy-propoksy)-salicylsyre-metylester og 30 g 5-(2-benzylamino-propoksy)-salisylamid i 200 ml isopropanol gir etter 40 timers kokning og opparbeidelse analogt eksempel 4a) det rå l-/~N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etyl7-benzylamino7-3- (3-hydroksy-4-metoksykarbonyl-f enoksy)-2-propanol som lyst skum, som videreforarbeides som råprodukt.
24c) En oppløsning av 46 g 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etyl/-benzylamino7-3-(3-hydroksy-4- metoksykarbonyl-fenoksy)-2-propanol i 500ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 5 g Pd/C-katalysator (5%) ved normalbetingelser inntil opptak av 1 ekvivalent hydrogen. Det delvis utkrystalliserte produkt bringes i oppløsning
med ca. 2000 ml varm etanol og katalysatoren frafiltreres. Ved inndampning av filtratet får man 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-f enoksy) -l-metyl-etylamino7~3- (3-hydroksy-4-metoksykarbonyl-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 168-172°C som
diastereomerblanding. Eksempel 25
5,2 g rå 1-/N-/2-(3-karbamoyl-2hydroksy-f enoksy) -etyl/-benzylamino/-3-/4- (2-metoksyetoksy) -fenoksy_/- 2-propanol hydrogeneres analogt eksempel 4 og opparbeides. Man får således etter omkrystallisering fra isopropanol 1-/2- (3-karbamoyl-2-hydroksy-f enoksy Etylamino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 125-129°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
25a) 2,3-dihydroksybenzosyre-metylester om-
settes i nærvær av kaliumkarbonat i acetonitril med 1,1 ekvivalenter l-dibenzylamino-2-kloretan i 18 timer ved 82°C. Den etter opparbeidelse dannede rå 3-(2-dibenzylamino-etoksy)-salicylsyremetylester videre-anvendes uten ytterligere rensning.
25b) Den ifølge eksempel 25a) dannede forbindelse oppløses i metanol og hydrogeneres etter tilsetning av palladium-på-kull-katalysator til opptak av 1,1-ekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, opp-løsningsmidlet avdampes, residuet opptas i etylacetat,
den organiske fase vaskes med vann og inndampes, hvoretter man får rått 3-(2-benzylaminoetoksy)-salicylsyre-metylester som honningfarvet olje.
25c) Det ifølge eksempel 25b) dannede produkt omrøres med 10 ganger vektmengden konsentrert ammoniakk og hensettes etter foretatt oppløsning 4-5 dager ved værelsetemperatur. Oppløsningen inndampes derpå, residuet fordeles mellom vann og etylacetat, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvoretter man får 3-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid som gulaktig ol je.
25d) Ved omsetning av 2,5 g 1-(2,3-epoksy-propoksy)-4-(2-metoksy-etoksy)-benzen med 2,9 g rått, ifølge eksempel 25c) dannet 3-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid analogt eksempel 4a) får man l-/N-/~2-(3-karbamoyl-2-hydroksy-
fenoksy)-etyl/-benzylamino/-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy/-2-propanol som olje, som videreforarbeides som sådan.
Eksempel 26
En oppløsning av!2,5 g l-amino3-/4-(2-metoksyetoksy )-fenoksy7-2-propanol og 2,23 g (2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd i 20 ml etanol kokes 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsetter man 0,8 g natriumborhydrid porsjonsvis under omrøring og etteromrører ytterligere i 3-4 timer ved værelsetemperatur.
Ved tilsetning av 2-n saltsyre spaltes overskytende natriumborhydrid, oppløsningen inndampes derpå, residuet gjøres alkalisk med ammoniakkoppløsning og ekstraheres 3 ganger med hver gang 300 ml etylacetat.
Ved inndampning av de over magnesiumsulfat tørkede, forenede etylacetat-oppløsninger får man et brunt residu, hvorfra det ved gjentatt omkrystallisering fra isopropanol fåes 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 157-158°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: 26a) En oppløsning av 9,65 g 2,3-dihydro-2,2-dime-tyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 9,1 g allyl-bromid i 150 ml acetonitril omrøres under tilsetning av 10,3 g tørr kaliumkarbonat i 5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varmt, filtratet inndampes og de gjenblivende krystaller frasuges etter utdrivning med eter. Det således dannede rå 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(l-propen-3-yloksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on smelter ved 137-138°C.
26b) En oppløsning av 4,7 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(l-propen-3-yloksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on i en blanding av 50 ml dioksan og 15 ml vann blandes under omrøring med ca. 20 mg osmiumtetroksyd. Etter 15 minutter tilsettes porsjonsvis 8,6 g natriummetaperiodat,idet
temperaturen øker til 45°C. Etter 2 timer filtreres reaksjonsblandingen, filtratet inndampes og residuet fordeles mellom 20 ml vann og 200 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes, og den dannede olje kromatograferes på 100 g kieselgel. Ved eluering med etylacetat og inndampning fåes (2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd av smeltepunkt 153-163°C.
Eksempel 27
En oppløsning av 4,1 g 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 2- propanol i 100 ml metanol hydrogeneres etter tilsetning av 0,2 g palladium-på-kull-katalysator til opptak av 1 ekvivalent hydrogen under normale betingelser. Ved filtrering og inndampning av oppløsningen får man farve-løse krystaller, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 142-143°C og er 1-/2-(3-karbamoyl-4hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(2-propyloksy-fenoksy)-2-propanol.
Eksempel 28
Analogt eksempel 8 vil man under anvendelse
av 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)- etyl/- benzylamino/-3-(2-benzyloksy-fenoksy)-2-propanol som utgangsmaterial få 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(2-hydroksy-fenoksy)-2-propanol, som danner et nøytralt fumarat av smeltepunkt 178-180°C (fra etanol).
Utgangsstoffet kan fåes analogt eksempel 8b)
av benzyl-/2-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl/-eter og 5-/ 2-(benzylamino)-etoksyy-salicylamid.
Eksempel 29
Analogt eksempel 4 vil man av
a) 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-benzyl-amino/-3-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-2-propanol få 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/- 3- (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 212-215°C, (fra metanol); b) 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl7~ benzyl-amino/-3-(2-karbamoyl-fenoksy)-2-propanol få l-_/2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-±enoksy) -etylamino/-3-(2-karbamoyl-fenoksy)-2-propanol, hvis hydroklorid smelter ved 149-152°(fra metanol),
c) 1-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/- benzylamino/-3-/4- (2-okso-propoksy) -fenoksy_/-2-prpanol få
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-(2-okso-propoksy)-f enoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 118-120°C (fra acetonitril).
Eksempel 30
Analogt eksempel 17 vil man under anvendelse
av tilsvarende substituerte epoksyder få: 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-(2-acetamido-etyl)-fenoksy_/-2-propanol; smeltepunkt av hydrokloridet 223-224° (fra metanol).
1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(4-acetamidometyl-fenoksy)-2-propanol, metylcellulose). 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(4-karbamoylmety1-fenoksy)-2-propanol, smeltepunkt 181-182°C
av dimetylformamid-vann).
Eksempel 31
En oppløsning av 25 g rå 1-/N-4-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-butyl/-benzylamino/-3-/4-(2-metoksyetoksy ) -f enoksy_/-2-propanol i 250 ml metanol hydrogeneres analogt eksempel 4 og opparbeides. Det dannede krystal-
linske råprodukt omkrystalliseres fra isopropanol og gir 1-/4-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-butylamino/-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 122-124°C.
Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte:
31a) En suspensjon av 96,5 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 76 g kaliumkarbonat i 300 ml 1,4-dibrombutan omrøres 5 timer i et bad av 120-130°C. Reaksjonsblandingen filtreres og overskytende 1,4-dibrombutan avdestilleres ved ca. 1 torr. Det krystallinske residu utdrives med eter og frasuges. Man får således rått 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-brombutoksy)-4H-1,3-benz-oksazin-4-on av smeltepunkt 139-142°C, som er tilstrekkelig ren for den videre omsetning.
31b) En blanding av 65,6 g 2,3-dihydro-2,2-di-metyl-6- (4-brombutoksy) -4H-1, 3-benzoksazin-4-on, 85 g benzylamin og 100 ml vann oppvarmes i 1 time under om-røring ved 110-120°C. Under isavkjøling surgjøres reaksjonsblandingen derpå med konsentrert saltsyre, idet etter noen timer utkrystalliserer en saltblanding av 5-(4-benzylamino-etoksy)-salicylamid. Den herav ved hjelp av 20%-ig ammoniakk frigjorte base ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase avdampes. Residuet danner en olje, som etterhvert krystalliserer, smeltepunkt 103-106°C, (sintrer fra 86°C) .
31c) En oppløsning av 15,7 g av den ifølge eksempel 23b dannede forbindelse og 13,4 g 1-(2,3-epoksy-propoksy) -4- ( 2-metoksy-etoksy ) -benzen omsettes analogt eksempel 4a til 1-/N-/4-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-butyl/-benzylamino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy) -fenoksy_/-2-propanol og videreforarbeides som sådan.
Eksempel 32
En blanding av 8,4 g 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy<_>/-2-propanol og 30 ml n-butylamin oppvarmes i et lukket kar under rotering i 17 timer ved 160-
170°C. Etter butylaminets avdampning blir det tilbake et krystallinsk residu, som omkrystalliserer fra metanol og er 1-/2-(3-N-n-butylkarbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4- (2-metoksy-etoksy)-fenoksy_/-2-propanol av smeltepunkt 118-119°C.
Eksempel 3 3
En blanding av 8,1 g 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-(2-propyloksy-fenoksy)-2-propanol og 50 ml av en 33%-ig oppløsning av metylamin i etanol omsettes analogt eksempel 32 i lukket kar.
Ved inndampning av den dannede oppløsning får man en olje som nøytraliseres ved tilsetning av 3n 5-n oppløsning av saltsyre i metanol. Etter tilsetning av eter til begynnende uklarhet utkrystalliserer etterhvert 1-/2-l_ 3- (N-metylkarbamoyl) -4-hydroksyf enoksy_7-etylamino7-3-(2-propyloksy-fenoksy)-2-propanol som hydroklorid av smeltepunkt 114-116<&>C.
Eksempel 34
En oppløsning:; av 6,7 g 5-(4-aminobutoksy)-salicylamid i 6 0 ml dimetylsulfoksyd blandes med 7,3 g 2-(2,3-etoksypropoksy)-benzonitril og blandingen omrøres 1 time i-et bad på 90°C. Reaksjonsblandingen helles på
300 ml vann og ekstraheres to ganger med hver gang 200 ml etylacetat. Opparbeidelse analogt eksempel 23 gir rått 1-/ 4-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-butylamino/-3-(2-cyano-fenoksy)-2-propanol som tyktflytende olje, hvis
IR og "'"H-NMR spektre er forenlig med den angitte struktur, og som i tynnsjiktkromatografi på silicagel med etylacetat-etanol- kons. NH^ 24:12:4 som elueringsmiddel har en Rf-verdi på 0,51.
Det som utgangsmaterial nødvendige 5-(4-amino-butoksy ) -salicylamid fåes ved katalytisk debenzylering av 5-(4-(benzylamido-butoksy)-salicylamid i metanol under anvendelse av en palladium-på-kull-katalysator (5%), smeltepunkt 78-81°C (fra etanol).
Eksempel 35
En oppløsning av 3,5 g l-/~2-(3-cyano-4-hydroksy-f enoksy) -etylam±no7-3-</ 4- (2-metoksy-etoksy) -fenoksY7-2-propanol i en blanding av 15 ml konsentrert saltsyre og 20 ml dioksan omrøres 15 timer ved 20-25°C. Reaksjonsblandingen inndampes derpå og gjøres alkalisk med 10 %-ig, vandig ammoniakkoppløsning. Det etter noen timers henstand utskilte rå 1-^ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7_3-/_4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy^ -2-propanol filtreres og omkrystalliseres fra en blanding av dioksan/ metanol (1:1), smeltepunkt 157-158°C.
Det som utgangsmaterial nødvendige l-/~2-(3-cyano-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7~3-/ 4-(2-metoksyetoksy) -fenoksY7-2-propanol er tilgjengelig analogt den i eksempel 13 omtalte arbeidsmåte av 1-/ 4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy_7_3-amino-2-propanol og 5-(2-brometoksy)-2-hydroksybenzonitril.
Det etter opparbeidelse dannede råprodukt viderearbeides som sådan.
Eksempel 36
En oppløsning av 2,05 g rått l-(/~2-(3-karbo-metoksy-4-hydroksy-fenoksy) -etylamino7-3-1/ 4- (2-metoksyetoksy ) -fenoksy_/-2-propanol i 10 ml dioksan blandes med 20
ml konsentert ammoniakkoppløsning og hensettes 60-70 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses ved værelsestemperatur i 75 ml etylacetat og oppløs-
ningen vaskes med 10 ml mettet, vandig natriumkloridopp-
løsning. Etter inndampning av den organiske fase under nedsatt trykk og ved værelsestemperatur får man rått 1-l_ 2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy) -etylamino7-3-/~4-(2-metoksy-etoksy)-fenoksy7-2-propanol, hvis nøytrale fumarat
smelter ved 150-151°C (fra metanol-aceton).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En oppløsning av 3,4 g 2,5-dihydroksybenzo-syremetylester, 4,0 g trietylamin og 4,3 g l-klor-2-brom-
etan i 40 ml acetonitril kokes 16 timer under tilbakeløp.
Etter tilsetning av ytterligere 2,15 g l-klor-2-brometan og
1,3 g trietylamin kokes reaksjonsblandingen ytterligere 5 timer, inndampes deretter, residuet oppløses i 50 ml toluen, oppløsningen vaskes med 10 ml vann, deretter med 10 ml mettet,
vandig natriumkloridoppløsning og kromatograferes over 200 g silikagel. De med toluen først eluerte fraksjoner inneholder det rå 5-(2-kloretoksy)-salicylsyre-metylester som videreforarbeides som sådan.
b) En blanding av 5,76 g 5-(2-kloretoksy)-salicylsyre-metylester og 9,6 g l-/~4-(2-metoksy-étoksy)-fenoksyy-3-amino-2-propanol smeltes i et oljebad ved 100°C og omrøres magnetisk i 1 time. Opparbeidelse analogt eksempel 11 gir 1-/ 2-(3-karbometoksy-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7~3-/ 4-(2-metoksyetoksy)-fenoksy7_2-propanol som viderefor-
arbeides som sådan.
Eksempel 37
Til en oppløsning av 6,5 g 5-(2-brometoksy)-sali-cylamid i 60 ml dimetylformamid setter man 3,4 g metan-sul-fonsyrekaliumsalt og oppvarmer blandingen på kokende vannbad i 3 timer under omrøring. Etter frafiltrering av saltene
inndamper man filtratet under nedsatt trykk ved en tempera-
tur på 5 0°C til tørrhet. Residuet som er 5-(2-metansulfo-nyloksy-etoksy)-salicylamid omsettes analogt den i eksempel 13 omtalte arbeidsmåte med 8,9 g 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-amino-2-propanol til 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-2-propanol som etter omkrystallisering fra isopropanol har smeltepunkt 147-148°C.
Eksempel 38
Til en oppløsning av 10,2 g av den i eksempel
17 anvendte </~2-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl/-2-propionyl-
eter i 70 ml dioksan settes 50 ml 36,5 % saltsyre og blandingen hensettes 48 timer i lukket kolbe ved værelsestemperatur.
Etter avdampning av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk
ved værelsestemperatur blandes residuet på nytt med 50 ml dioksan og oppløsningsmidlet avdampes for fjerning av resterende mengde klorhydrogen under nedsatt trykk ved værelsestemperatur, hvoretter man får £ 2-(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-fenyl7~2-propionyleter som residu, som oppløses i 120 ml etanol og omsettes med 7,8 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid i nærvær av 3,5 kaliumkarbonat under tilbakeløp og omrøring i 3 timer. Etter avkjøling frafiltrerer man fra saltene og avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og ved værelsestemperatur til tørrhet, hvoretter man får l- £ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/ 2-(2-propio-nyloksy)-fenoksyy-2-propanol som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 14 0-141°C.
En variant av fremgangsmåten består i at den som residu dannede / 2-(3-klor-2-hydroksy-propoksy/-fenyl7_2-propionyleter oppløses i 90 ml dimetylformamid, 10,5 g p-toluensulfonsyre-kaliumsalt tilsettes og blandingen om-
settes på kokende vannbad under omrøring i 3 timer. Der-
etter filtrerer man fra de utskilte salter og inndamper filtratet under nedsatt trykk ved en temperatur på 50°C, hvoretter det som residu fåes £~ 2-(3-p-toluensulfonyloksy-2-hydroksy-propoksy)-fenyl7_2-propinyleter, som omsettes med
7,8 g 5-(2-aminoetoksysalicylamid, som omtalt til 1-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-f enoksy) -etylamino7-3-j/~2-propionyl-oksy)-fenoksY7-2-propanol.
Eksempel 39
Analogt den i eksempel 42 omtalte arbeidsmåte
vil man av 2,05 g rått l-/~2-(3-karbometoksy-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino7-3-(4-2-metoksy-etoksy)-fenoksy7~2-propanol og 20 ml dioksan under anvendelse av 1 g n-butylamin få l-/~2-(3-N-n-butylkarbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino7-3-/ 4-(2-metyletoksy)-fenoksyy_2-propanol, som etter omkrystallisering fra metanol har smeltepunkt 118-119°C.
Eksempel 4 0
En oppløsning av 8,0 g l-/~2-(3-karbometoksy-4-hydroksy-fenoksY7_etylamino7-3-(2-propyloksy-fenoksy)-2-propanol i 20 ml etanol blandes med 50 ml av en 33 %-ig opp-løsning av metylamin i etanol og oppvarmes i lukket kar i 17 timer ved 160-170°C. Etter oppløsningsmidlets avdampning gjenblir en olje som oppløses i 20 ml metanol og nøytraliseres ved tilsetning av 5-n oppløsning av klorhydrogen i metanol. Etter tilsetning av eter til begynnende uklarhet utkrystalliserer etter hvert l-^~2-(/~3-(N-metylkarbamoyl)-4-hydroksy-fenoksyJ7-etylamino7-3- (2-propyloksy-fenoksy) -2-propanol-hydroklorid, smeltepunkt 114-116°C.
På analog måte vil man under anvendelse av 2,1 g piperidin få 1-/ 2-/~3-(N-piperidinokarbonyl)-4-hydroksy-fenoksyy-etyl-amino7-3-(2-propyloksy-fenoksy)-2-propanol som tyktflytende olje, hvis IR og "'"H-NMR-spektre er forenlige med den angitte struktur og som i tynnsjikt-kromatogram på silikå-gel med etylacetat-etanol- kons. ammoniakk som elueringsmiddel i forhold 24:12:4 har en Rf-verdi på 0,70.
Eksempel 41
En oppløsning av 23 g rått l-/~N-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl7-benzylamino7-3-/~4-(2-hydroksy-etoksy)-fenoksY7"2-propanol i 500 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 2 g palladium-på-kull-katalysator (5%) ved normalbetingelser til stillstand av hydrogenopptak.
Katalysatoren frafiltreres derpå og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Det krystallinske inndampningsresidu utrøres med en blanding av hver 50 ml meta-
nol og eter. De dannede krystaller frafiltreres og tørkes i vakuum, hvoretter man får l-/~ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7~3-/ 4-(2-hydroksyetoksy)-fenoksy/-2-propanol med smeltepunkt 15 0-151°C. Ved omsetning med den ekvivalente mengde klorhydrogen som oppløsning i metanol får man hydrokloridet med smeltepunkt 2 05-2 06°C.
Utgangsstoffene kan fremstilles på følgende måte: a) 2-benzyloksyetanol omsettes ved hjelp av metan-sulfonsyreklorid i pyridin-diklormetan på vanlig måte til
metansulfonsyre-(2-benzyloksy)-etylester.
b) 4 0,0 g hydrokinon-monobenzylester blandes med 400 ml etanol og 15,8 g kaliumhydroksyd (85%) og bringes
i oppløsning ved oppvarming. 66 g av den dannede rå metan-sulf onsyre- ( 2-benzyloksy ) -etylesteren tildryppes og reaksjonsblandingen omrøres 24 timer under tilbakeløp. De utfelte salter frafiltreres igjen varmt. Ved avkjøling av filtratet får man 4-/~(2-benzyloksy-etoksy)-fenyl7~benzyl-eter med smeltepunkt 72-73°C.
c) Oppløsningen av 43,2 g 4-/~(2-benzyloksy-etoksy)-fenyl7-benzyleter i 450 ml tetrahydrofuran hydrogeneres under
tilsetning av 9 g palladium-på-kull-katalysator (5 %). Etter opptak av 2 mol-ekvivalenter hydrogen frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes. Man får en gulaktig olje som eventuelt stivner krystallinsk. En prøve omkrystalliseres fra litt isopropanol og er rent 4-(2-hydroksyetoksy-fenol med smeltepunkt 98-99°C.
d) 13 g rått 4-(2-hydroksyetoksy)-fenol oppvarmes med 35 ml epiklorhydrin og 23,5 g kaliumkarbonat i 1,5 time
under omrøring til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes under nedsatt trykk og den gjenblivende olje som etter hvert stivner krystallinsk, omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 1-(2,3-epoksy-propoksy)-4-(2-
tiydroksy-etoksy) -benzen av smeltepunkt 65-67°C. Ved opparbeidelse av moderluten kan det dessuten fåes ytterligere krystallinsk produkt.
a) En oppløsning av 9,8 g 1-(2,3-epoksy-propoksy)-4-(2-hydroksy-etoksy(-benzen og 11,4 g 5-/ (2-benzylamino)
2toksY/-salicylamid i 100 ml isopropanol kokes 10-12 timer ander tilbakeløp. Etter inndampning under redusert trykk får nan l-/~N-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-benzylamino/- 3-/™" 4- (2-hydroksy-etoksy)-fenoksy7-2-propanol som skum som videreforarbeides som sådant.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-l,2-propandiol med formel hvori Ar betyr eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, halogen, laverealkenyl, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkanoyl, lavere-alkanoyllaverealkoksy, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, karbamoyl, cyano, laverealkoksylaverealkyl, laverealkoksy laverealkoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, amino-karbonyllaverealkyl, aminokarbonyllaverealkoksy, dilavere-alkylaminokarbonylamino, laverealkanoylamino, laverealkanoylaminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkoksy, laverealkylaminokarbonyl, laverealkylsulfinyl, lavere- alkylsulfonyl, hydroksylaverealkylaminokarbonylaminolavere-alkyl, hydroksylaverealkylaminokarbonyllaverealkoksy, lavere-alkoksykarbonylaminolaverealkoksy eller pyrrolyl substituert fenyl, naftyl, méd hydroksy substituert 1,2,3,4-tetrahydro-naftyl, med laverealkyl substituert pyridyl, indolyl eller tiadiazolyl, benzimidazolon-2-yl, 3,4-dihydro-2(1H)- kinolinoyl, n betyr tallene 0 eller 1 og alk betyr alkylen med 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatomet og oksygenatomet eller hvis n betyr 0, fenylresten er adskilt med minst to karbonatomer, og R^ og R^ uavhengig av hverandre hver betyr hydrogen eller laverealkyl eller sammen betyr laverealkylen, eller deres salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel omsettes med en forbindelse med formel hvori en av gruppene Z^ og Z2 betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr en primær aminogruppe, og X-j^ betyr hydroksy eller hvori X-^ og X» sammen betyr en epoksygruppe og Z. betyr en primær aminogruppe, og Ar, n, alk, og R2 har ovennevnte betydning, eller b) i en forbindelse med formel hvori A^betyr Ar eller en rest Ar som er substituert med 1-2 til hydroksy overførbare grupper, X2, X^ og X4 hver betyr hydrogen eller en substituert som kan erstattes med hydrogen, og X5 betyr R1 eller X2 og X3 og/eller X4 og X5 sammen betyr en toverdig med to hydrogenatomer erstattbar rest med den forholdsregel at minst en av restene X2, Xg og X4 er forskjellig fra hydrogen eller minst A^ betyr en rest Ar som er substituert med 1-2 til hydroksy overfør-bar gruppe, eller idet minst X2 og Xg sammen eller X4 og X^ sammen betyr en toverdig rest som kan erstattes med to hydrogenatomer eller i et salt herav, erstattes de fra hydrogen forskjellige rester av gruppene X2, X3 og X4, resp. X^ og X3 sammen eller X4 og X^ sammen med hydrogenatomer og/ eller i en rest Ar.^ overføres tilstedeværende substituert hydroksy til fritt hydroksy, eller c) i en forbindelse med formel hvori X, betyr en reduserbar gruppe med formlene -CH = N - alk - (Va), resp. -CH2 - N = alk1 - (Vb) idet alk betyr en til resten alk svarende alkyl-yliden-rest og X^ betyr hydrogen eller en rest som under betingelsene for redu;ksjon av Xg kan erstattes med hydrogen,Ar^ tilsvarer en rest Ar, imidlertid har eventuelt i stedet for en eller to hydroksy en eller to grupper OX^, hvori X^ har ovennevnte betydning, og n betyr 0 eller 1, idet alltid Xg er en reduserbar gruppe Va eler Vb, reduseres denne gruppe, samtidig erstattes den fra hydrogen foreskjellige gruppe X^ med hydrogen, eller d) en forbindelse med formel hvori Ar^ har betydningen av Ar eller betyr en rest Ar som er substituert med 1-2 ved hjelp av aminolyse til hydroksy overførbare grupper, Xg betyr hydrogen eller en ved hjelp av aminolyse avspaltbar gruppe eller et reaksjonsdyktig derivat av en av de i formelen VI definerte karboksylsyrer, omsettes med en forbindelse med formel HNR1R2 (VII) og samtidig avspaltes eventuelt tilstedeværende rester Xg og erstattes med hydrogen, eller e) i en forbindelse med formel hvori en eller begge hydroksygrupper og/eller i resten Ar tilstedeværende hydroksygrupper eventuelt er beskyttet med slike grupper som ved hjelp av hydrolyse er avspaltbare og med hydrogen erstattbare med hydrogen, som avspaltes under fremgangsmåtebetingelsene og erstattes med hydrogen, gruppen -CN omdannes ved hjelp av hydrolyse til gruppen -CONH2 og samtidig omdannes eventuelt beskyttede hydroksygrupper til frie hydroksygrupper, og hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med 3-hydroksy-4-laverealkoksykarbonyl substituert fenyl, n, alk, R, og R_ har den angitte betydning ved omsetning med ammoniakk til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med 3-hydroksy-4-karbamoyl substituert fenyl, og n, alk, 'R^ og R2 har de angitte betydninger, eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkenyloksy substituert fenyl, n og alk har den angitte betydning, og R^ og R2 betyr hver hydrogen med katalytisk' reduksjon til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkoksy substituert fenyl, og n, alk, R^ og R2 har den angitte betydning, eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkoksy substituert fenyl, n og alk har den angitte betydning, og R^ og R2 hver betyr hydrogen ved omsetning med n-butylamin til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med lavere alkoksy substituert fenyl, n og alk har den angitte betydning, R^ betyr hydrogen, og R2 betyr n-butyl, eller hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med laverealkoksy substituert fenyl, n og alk har den angitte betydning, R^ og R2 betyr hver hydrogen, ved omsetning med metylamin til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr med lavere alkoksy substituert fenyl, n og alk har den angitte betydning, betyr hydrogen og R2 betyr metyl, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet til en fri forbindelse, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet isomerblanding i de isomere eller et dannet racemåt i antipodene.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av l-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/~4-(2-metoksyetoksy) -fenoksyy-2-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsstoffer.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-/ 2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino7-2-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsstoffer.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av l-/~2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/3-(4-hydroksy-fenoksy)-2-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsstoffer.
NO800586A 1979-03-01 1980-02-29 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol NO151743C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH203779 1979-03-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO800586L NO800586L (no) 1980-09-02
NO151743B true NO151743B (no) 1985-02-18
NO151743C NO151743C (no) 1985-05-29

Family

ID=4224451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800586A NO151743C (no) 1979-03-01 1980-02-29 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4497813A (no)
EP (1) EP0015505B1 (no)
JP (1) JPS55167263A (no)
KR (4) KR850000023B1 (no)
AT (1) ATE8876T1 (no)
AU (1) AU540060B2 (no)
CA (1) CA1134843A (no)
DD (1) DD150456A5 (no)
DE (1) DE3068839D1 (no)
DK (1) DK153940C (no)
ES (5) ES489031A0 (no)
FI (1) FI800582A (no)
GR (1) GR66666B (no)
HU (1) HU181697B (no)
IE (1) IE49530B1 (no)
IL (1) IL59487A (no)
MY (1) MY8700552A (no)
NO (1) NO151743C (no)
NZ (1) NZ193012A (no)
PL (1) PL222358A1 (no)
PT (1) PT70885A (no)
ZA (1) ZA801165B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718342A (en) * 1970-11-13 1973-02-27 R Freed Amusement vehicle
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
JPS5726653A (en) * 1980-05-09 1982-02-12 Ciba Geigy Ag Substituted phenyl ether
US4410548A (en) * 1980-07-09 1983-10-18 Reckitt & Colman Products Limited Propanolamine derivatives
GR74992B (no) * 1980-08-13 1984-07-12 Ciba Geigy Ag
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
GB8420837D0 (en) * 1984-08-16 1984-09-19 Beecham Group Plc Compounds
JPS6341451A (ja) * 1986-08-06 1988-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd エ−テル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ、殺虫組成物
US4897880A (en) * 1987-02-17 1990-01-30 Soricon Corporation Data acquisition control method and system for a hand held reader
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
US5198448A (en) * 1988-08-10 1993-03-30 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Cardiotonics
US5053514A (en) * 1988-08-10 1991-10-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Cardiotonics
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
US5232948A (en) * 1990-09-10 1993-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
MX9204881A (es) * 1991-08-23 1993-04-01 Nps Pharma Inc Composicion farmaceutica que comprende moleculas activas, receptoras de calcio.
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
AU7532294A (en) * 1993-07-31 1995-02-28 Smithkline Beecham Plc 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
DK1203761T3 (da) 1994-12-08 2005-04-11 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive forbindelser
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
JP4241926B2 (ja) * 1995-10-10 2009-03-18 ウィリアム ジョン ルイス ３―アミノ―プロポキシフェニル誘導体（１）
JP4117506B2 (ja) 1996-05-01 2008-07-16 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 無機イオン活性化合物
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
DE602007001885D1 (de) * 2006-04-21 2009-09-17 Zach System Spa Verfahren zur herstellung von dorzolamid
WO2009058216A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20130261178A1 (en) 2010-07-05 2013-10-03 Shailesh Mistry Phenoxypropanol derivatives and their use in treating cardiac and cardiovascular diseases
AU2015204572B2 (en) * 2014-01-10 2020-07-30 Inspirna, Inc. LXR agonists and uses thereof
EP3454845A4 (en) 2016-05-13 2020-04-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University ADRENERGIC RECEPTOR MODULATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2018373028A1 (en) 2017-11-21 2020-04-30 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
CN109369556A (zh) * 2018-10-19 2019-02-22 格斯雅汇(天津)有限公司 一种5-n,n-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法
PL4073025T3 (pl) 2019-12-13 2024-09-16 Inspirna, Inc. Sole metali i ich zastosowania

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA957364A (en) * 1968-11-18 1974-11-05 Pfizer Corporation Preparation of polar-substituted phenyl propanolamines
JPS4975547A (no) * 1972-08-31 1974-07-20
JPS4947330A (no) * 1972-08-31 1974-05-08
GB1398738A (en) * 1972-12-05 1975-06-25 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
GB1435276A (en) * 1974-04-10 1976-05-12 Pfizer Ltd Oxazolidines and conversion to propanolamines
ZA754241B (en) * 1974-11-01 1976-06-30 Haessle Ab New amines
US4165384A (en) * 1974-11-01 1979-08-21 Aktiebolaget Hassle Amide substituted phenoxy propanol amines
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
CH624395A5 (no) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
US4146638A (en) * 1976-02-17 1979-03-27 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines
SE416545B (sv) * 1976-10-07 1981-01-19 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols

Also Published As

Publication number Publication date
ES8205749A1 (es) 1982-08-01
EP0015505B1 (de) 1984-08-08
DE3068839D1 (en) 1984-09-13
NZ193012A (en) 1981-11-19
ES8303295A1 (es) 1983-02-01
DK153940C (da) 1989-05-22
DD150456A5 (de) 1981-09-02
US4497813A (en) 1985-02-05
KR840005306A (ko) 1984-11-05
PL222358A1 (no) 1980-12-15
HU181697B (en) 1983-11-28
ES8103728A1 (es) 1981-02-16
US4727067A (en) 1988-02-23
MY8700552A (en) 1987-12-31
KR830001864A (ko) 1983-05-19
ES489031A0 (es) 1981-02-16
KR850000023B1 (ko) 1985-02-11
NO151743C (no) 1985-05-29
ES495881A0 (es) 1983-02-01
NO800586L (no) 1980-09-02
KR840005304A (ko) 1984-11-05
JPS55167263A (en) 1980-12-26
IE49530B1 (en) 1985-10-16
PT70885A (de) 1980-03-01
ES495880A0 (es) 1982-08-01
ES8106880A1 (es) 1981-09-16
ES495879A0 (es) 1981-10-01
DK87880A (da) 1980-09-02
ATE8876T1 (de) 1984-08-15
CA1134843A (en) 1982-11-02
EP0015505A1 (de) 1980-09-17
ZA801165B (en) 1981-02-25
ES495882A0 (es) 1981-09-16
AU5602280A (en) 1980-09-04
IE800413L (en) 1980-09-01
ES8107153A1 (es) 1981-10-01
US4636511A (en) 1987-01-13
KR850000020B1 (ko) 1985-02-11
KR840005305A (ko) 1984-11-05
KR850000022B1 (ko) 1985-02-11
GR66666B (no) 1981-04-07
KR850000021B1 (ko) 1985-02-04
IL59487A (en) 1983-05-15
DK153940B (da) 1988-09-26
FI800582A (fi) 1980-09-02
AU540060B2 (en) 1984-11-01
IL59487A0 (en) 1980-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO151743B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol
CA1124241A (en) N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4310527A (en) Etherified hydroxy quinazolone compounds
Kierstead et al. . beta. 1-Selective adrenoceptor antagonists. 1. Synthesis and. beta.-adrenergic blocking activity of a series of binary (aryloxy) propanolamines
KR880001539B1 (ko) 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법
US5254595A (en) Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1129421A (en) 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and processes for their preparation
HU198444B (en) Process for production of derivatives of minopropanol and medical compositions containing them
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
JP2818829B2 (ja) アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品
CA1146575A (en) Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol
US5047425A (en) Amine derivatives having cardiovascular activity
NO773125L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 1-amino-2-hydroksy-3-heterocykloksypropan
EP0165110B1 (en) Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same
NO812736L (no) Derivater av 3-amino-1,2-propandiol.
NO821510L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye substituerte 2-aminoetanoler.
US20080146645A1 (en) Process for Preparing Indolinone Phenylaminopropanol Derivatives
FI57945B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 1-(1-(2-hydroxipropyl)-piperidyl-(4))-imidazolidinon-(2)- och -hexahydro-pyrimidinon-(2)-derivat
FI56964B (fi) 2-hydroxi-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-propylestrar som aer mellanprodukter vid framstaellning av 1-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-3-((1-metyletyl)amino)-2-propanol
NO157975B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av nye terapeutisk aktive propylaminderivater.
NO781666L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av l-1-(4-(3-trifluoro-metyl-benzyloksy)-fenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propaner
HU190994B (en) Process for producing 1-/-2,4-dichloro-phenoxy/-3-/-3,4-dimethoxy-beta-phenetyl-amino-/-2-propanol
JPH0547542B2 (no)