JP2818829B2 - アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品 - Google Patents

アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、β−拮抗物質であるアリールオキシプロパ
ノールアミノテトラリン類及びその塩、それらの製造
法、並びに該アリールオキシプロパノールアミノテトラ
リン類又はその薬学的に許容される塩を活性性分として
含有する医薬組成物に関する。
従来の技術 β−受容体が生体中に遍在しており、該受容体をしゃ
断するといくつかの器官及び代謝システムが影響を受け
ることが知られている。
心血管系の組織のβ−受容体上でカテコールアミン類
の作用を阻害する公知のβ−拮抗物質が、心血管系の疾
病の治療用途、特に主として抗高血圧症薬又は抗不整脈
症薬として使用されている。
しかしながら、β−受容体は気管や気管支にも存在し
ているので、β−拮抗物質はこれら気道の狭窄を誘発す
る可能性がある。このため、呼吸器系の副作用がなく、
心臓選択性のある（cardioselective）β−拮抗薬の開
発に研究の努力が向けられている。
また、β−アドレナリン作働性受容体拮抗薬は、心臓
病以外の疾病、例えば甲状腺中毒症、上皮小体機能亢進
症、緑内障、偏頭痛、不安等の治療用途にも提案されて
いる。これらの場合において、気管に対する作用のみな
らず心臓に対する作用は、望ましくない副作用となる。
更に、β−アドレナリン作働性受容体は腸管にも存在
し、β−作働物質及びβ−拮抗物質の双方が腸管運動に
影響を与えることも知られている。
加えて、或る種のフェニルエタノールアミノテトラリ
ン類が、腸管の選択的なβ−作働性活性を有し、しかも
心臓又は気管に影響を与えないことも知れている（EP−
Ｂ−0211721及びEP−Ａ−0255415）。
発明の開示 本発明者の研究によれば、前記従来のβ−受容体拮抗
薬であるアリールオキシプロパノールアミン類のアミノ
基のアルキル又はアラルキル置換基を、テトラリン（テ
トラリン−１−イル又はテトラリン−２−イル基のいず
れか）で置き換えることにより、β−拮抗活性を保持し
ていると共に心臓に対する影響が低減さえた新規化合物
が得られることが判明した。即ち、こうして得られるア
リールオキシプロパノールアミノテトラリン類は、親化
合物であるβ−ブロッカーたるアリールオキシプロパノ
ールアミン類に比し、胃腸管に対するβ−拮抗活性が高
く、心臓及び気管に対する活性が少ないか又は全く存在
しないという特徴を有している。
即ち、本発明は、一般式 ［式中、Ｒは水素原子、水酸基又はメトキシ基を示し、
Arは置換されていてもよい芳香族基又は複素芳香族基を
示す。］ で表わされるアリールオキシプロパノールアミノテトラ
リン類及びその鉱酸又は有機酸との塩（薬学的に許容さ
れ又は許容されない塩）を提供するものである。
特に、上記一般式（ｉ）において、Arは、置換されて
いてもよい単環、二環又は三環式の芳香族基又は複素芳
香族基であり、該芳香族炭素環式又は複素環式部分の炭
素原子は酸素原子に直接結合している。
殊に、一般式（ｉ）において、Arは前記β−拮抗物質
であるアリールオキシプロパノールアミン化合物の芳香
族基又は複素芳香族基である。典型的には、Arは、Ｎ−
置換された１−アミノ−2,3−プロパンジオールの３−
位の水酸基をエーテル化する残基であるのがよく、こう
して得られるＮ−置換された１−アミノ−2,3−プロパ
ンジオールエーテルはβ−遮断アドレナリン作働性活性
を有している。
上記単環、二環又は三環式の芳香族基としては、例え
ば、置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、5,
6−、5,8−及び7,8−ジヒドロナフチル基、5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチル基、5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチル基、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフチル基、9,10−ジヒドロ−9,10−エタノ（又はエ
テノ）アントリル基及びフルオレニル基等を挙げること
ができる。
また、単環、二環又は三環式の複素芳香族基として
は、例えば、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる
群より選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員
又は６員の複素環に縮合したフェニル基（該複素環は更
に他のベンゼン環に縮合していてもよい）；フラン環及
び／又はピラン環に縮合したフェニル環；テトラヒドロ
ピリド（3,4−ｃ）ピロール基のピロール部分に縮合し
たフェニル基；酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選
ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、ベンゼ
ン環と縮合していてもよい５又は６員の複素環等を挙げ
ることができ、これら基及び縮合環は夫々置換されてい
てもよい。
より具体的には、基Arは、置換されていてもよい、即
ち、１又は２以上の置換基を有していてもよいフェニル
基を示す。該置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒド
ロキシ、アミノ、ホルミル、ニトロ、カルボキシル、カ
ルバモイル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、
アルカノイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アル
コキシアルコキシ、アルケニルオキシ、アルケニルオキ
シアルキル、アルキニルオキシ、アルキニルオキシアル
キル、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオ
アルキル、モルホリノ、アシルアミノ、アシルアミノア
ルキル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、シクロ
アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボ
ニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ
（最後の２つの基においては末端アルキル基は窒素原子
と共に４個又は５個の炭素原子を含む環状基を形成して
いてもよい）、シクロアルキルアミノカルボニルアミ
ノ、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロ
アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルコキシ
カルボニルアミノアルキル、シクロアルコキシカルボニ
ルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルア
ミノカルボニルアルキル、シクロアルキルアミノカルボ
ニルアルキル又はアルキルアミノカルボニルアルコキシ
の各基を例示することができる。
また、基Arは、基チアジアゾリル、ナフチル、インデ
ニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、ベンゾチ
エニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベンゾチイ
ニル（benzothiinyl）、ベンゾチアジニル、ベンゾチア
ジアジニル、ベンゾオキサチイニル（benzoxathiiny
l）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾオキサジニル、ベンゾジオキシニルまたはカルバ
ゾリルを示し、その１または２以上の二重結合は水素添
加されていてもよく、これら基は非置換であってもよ
く、また、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシ、オキソ、ホルミル、アルカノイル、アルキル
カルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、モルホリノ
などの１または２以上の置換基を有していてもよい。
上記フェニル基は、モノ置換またはジ置換され、主に
２位および５位において置換されているのが好ましい
が、２位および３位、２位および４位、３位および４
位、３位および５位において置換されていてもよく、ま
た、トリ置換されていてもよく、その場合には一般に３
位、４位および５位において置換されているが、２位、
３位および４位、または２位、３位および５位、または
２位、４位および５位において置換されていてもよく、
更に、例えば２位、３位、４位および５位においてテト
ラ置換されていてもよく、更にペンタ置換されていても
よい。上記フェニル基の置換基としては、例えば、Ｆ、
Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NH2、NH−CO−NH2、NO2、COOH、C
ONH2、CF3、炭素数１〜10、好ましくは１〜４のアルキ
ル基、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル等のペンチル、ｎ−ヘキシル等のヘキシル、ｎ−
ヘプチル等のヘプチル、ｎ−オクチル等のオクチル、ｎ
−ノニル等のノニルまたはｎ−デシル等のデシル、好ま
しくはメチルおよびエチルの各基；炭素数２〜10、好ま
しくは２〜４のアルケニル基、例えば、ビニル、アリ
ル、１−プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、即
ち、１−ブテン−１−、−２−、−３−または−４−イ
ル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、ペ
ンテニル、ヘキセニルまたはデセニルの各基；炭素数２
〜10、好ましくは２〜４のアルキニル基、例えば、エチ
ニル、１−プロピン−１−イル、プロパルギル、ブチニ
ルまたは２−ブチン−１−イル、ペンチニル、デシニル
の各基；炭素数３〜８、好ましくは５または６のシクロ
アルキル基、よりこのましくは例えばシクロペンチルま
たはシクロヘキシル、更にはシクロプロピル、シクロブ
チル、１−,2−または３−メチルシクロペンチル、１
−、２−、３−または４−メチルシクロヘキシル、シク
ロヘプチルまたはシクロオクチルの各基；炭素数４〜1
1、好ましくは７のビシクロアルキル基、よりこのまし
くは例えば２−ノルボルニル、更には２−イソボルニル
または５−カンフィル（camphyl）の各基；炭素数１〜
５、好ましくは１または２のヒドロキシアルキル基、よ
りこのましくは例えばヒドロキシメチルおよび１−また
は２−ヒドロキシエチル、更には例えば１−ヒドロキシ
−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−
ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−２−プロ
ピル、１−ヒドロキシ−１−ブチル、１−ヒドロキシ−
１−ペンチルの各基；炭素数１〜７、好ましくは１〜４
のアルカノイル基、よりこのましくは例えばホルミル、
アセチルまたはプロピオニル、更には例えばブチリル、
イソブチリル、バレロイル、カプロイル、ヘプタノイル
の各基；炭素数１〜10、好ましくは１〜４のアルコキシ
基、より好ましくは例えばメトキシまたはエトキシ、更
には例えばｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシ
の各基；炭素数２〜10、好ましくは２〜６のアルコキシ
アルキル基、例えばメトキシメチル等のアルコキシメチ
ル、１−または２−メトキシエチル、１−または２−ｎ
−ブトキシエチル、１−または２−ｎ−オクチルオキシ
エチル等のアルコキシエチルの各基；炭素数10以下、好
ましくは４〜７のアルコキシアルコキシアルキル基、例
えば２−メトキシエトキシメチル、２−エトキシエトキ
シメチルまたは２−イソプロポキシエトキシメチル等の
アルコキシアルコキシメチル、２−（２−メトキシエト
キシ）エチルまたは２−（２−エトキシエトキシ）エチ
ル等のアルコキシアルコキシエチルの各基；炭素数２〜
10、好ましくは３〜６のアルコキシアルコキシ基、例え
ば２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシまたは
２−ｎ−ブトキシエトキシの各基；炭素数２〜10、好ま
しくは２〜４のアルケニルオキシ基、より好ましくはア
リルオキシ、更には例えばビニルオキシ、プロペニルオ
キシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、即ち、
１−ブテン−１−、−２−、−３−または−４−イルオ
キシ、２−ブテン−１−イルオキシ、２−ブテン−２−
イルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシまた
はデセニルオキシの各基；炭素数10以下、好ましくは３
〜６のアルケニルオキシアルキル基、例えばアリルオキ
シメチル等の基；炭素数２〜10、好ましくは２〜４のア
ルキニルオキシ基、より好ましくはプロパルギルオキ
シ、更には例えばエチニルオキシ、１−プロピン−１−
イルオキシ、ブチニルオキシまたは２−ブチン−１−イ
ルオキシ、ペンチニルオキシ、デシニルオキシの各基；
炭素数３〜10、好ましくは３〜６のアルキニルオキシア
ルキル基、例えばエチニルオキシメチル、プロパルギル
オキシメチルまたは２−（２−ブチン−１−イルオキ
シ）エチルの各基；炭素数３〜８、好ましくは５または
６のシクロアルコキシ基、よりこのましくは例えばシク
ロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ、更には
例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、１
−、２−または３−メチルシクロペンチルオキシ、１
−、２−、３−または４−メチルシクロヘキシルオキ
シ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオクチルオキシ
の各基；炭素数１〜10、好ましくは１〜４のアルキルチ
オ基、より好ましくはメチルチオおよびエチルチオ、さ
らに例えば、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ
−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ter
t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチ
ルチオ、ノニルチオまたはデシルチオの各基；炭素数２
〜10、好ましくは２〜６のアルキルチオアルキル基、例
えばメチルチオメチル、２−メチルチオエチルおよび２
−ｎ−ブチルチオエチルの各基；アシルアミノ基、特
に、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のアルカノイルア
ミノ基、よりこのましくは例えばホルミルアミノ、アセ
チルアミノ、更には例えばプロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、イソブチリルアミノ、バレロイルアミノ、カ
プロイルアミノ、ヘプタノイルアミノの各基；ベンゾイ
ルアミノ基などのアロイルアミノ基；アシルアミノアル
キル基、好ましくは、炭素数２〜８、好ましくは３〜６
のアルカノイルアミノアルキル基、例えばホルミルアミ
ノエチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノ
エチル、ｎ−ブチリルアミノエチル、ホルミルアミノプ
ロピル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノ
プロピル、ホルミルアミノブチル、アセチルアミノブチ
ル、プロピオニルアミノブチル、ブチリルアミノブチル
の各基；炭素数１〜６、好ましくは２〜４のアシルオキ
シ基、より好ましくは例えば、アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、更には例えばホルミル
オキシ、バレロイルオキシ、カプロイルオキシの各基；
炭素数２〜５、好ましくは２〜３のアルコキシカルボニ
ル基、より好ましくは例えばメトキシカルボニルまたは
エトキシカルボニル、更には例えばｎ−プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニルの各基；炭素数４〜
８、好ましくは６または７のシクロアルコキシカルボニ
ル基、より好ましくは例えばシクロペンチルオキシカル
ボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニル、更には
例えばシクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチル
オキシカルボニルまたはシクロヘプチルオキシカルボニ
ルの各基；炭素数２〜４のアルキルアミノカルボニルア
ミノ基、例えばメチルアミノカルボニルアミノ、エチル
アミノカルボニルアミノ、プロピルアミノカルボニルア
ミノの各基；炭素数３〜７、好ましくは３〜５のジアル
キルアミノカルボニルアミノ基、より好ましくは例えば
ジメチルアミノカルボニルアミノ、更には例えばジ−ｎ
−プロピルアミノカルボニルアミノ、ジイソプロピルア
ミノカルボニルアミノの各基；（１−ピロリジノ）カル
ボニルアミノ基；（１−ピペリジノ）カルボニルアミノ
基；炭素数４〜８、好ましくは６または７のシクロアル
キルアミノカルボニルアミノ基、より好ましくは例えば
シクロペンチルアミノカルボニルアミノまたはシクロヘ
キシルアミノカルボニルアミノ、更には例えばシクロプ
ロピルアミノカルボニルアミノ、シクロブチルアミノカ
ルボニルアミノまたはシクロヘプチルアミノカルボニル
アミノの各基；炭素数３〜９、好ましくは４〜７のアル
キルアミノカルボニルアミノアルキル基、好ましくは例
えばメチルアミノカルボニルアミノエチル、エチルアミ
ノカルボニルアミノエチル、エチルアミノカルボニルア
ミノプロピル、エチルアミノカルボニルアミノブチル、
更には例えばメチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ
−プロピルアミノカルボニルアミノブチル、ｎ−ブチル
アミノカルボニルアミノブチルの各基；炭素数４〜11の
ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル基、例えば
ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジエチルアミ
ノカルボニルアミノエチル、ジエチルアミノカルボニル
アミノプロピル、ジエチルアミノカルボニルアミノブチ
ルの各基；（１−ピロリジノ）カルボニルアミノエチル
基；（１−ピペリジノ）カルボニルアミノエチル基；炭
素数５〜12、好ましくは８〜11のシクロアルキルアミノ
カルボニルアミノアルキル基、より好ましくはシクロペ
ンチルアミノカルボニルアミノエチル、シクロペンチル
アミノカルボニルアミノプロピル、シクロペンチルアミ
ノカルボニルアミノブチル、シクロヘキシルアミノカル
ボニルアミノエチル、シクロヘキシルアミノカルボニル
アミノプロピル、シクロヘキシルアミノカルボニルアミ
ノブチル、更には例えばシクロプロピルアミノカルボニ
ルアミノメチル、シクロヘプチルアミノカルボニルアミ
ノエチルの各基；炭素数３〜12、好ましくは４〜９のア
ルコキシカルボニルアミノアルキル基、より好ましくは
メトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボニル
アミノエチル、ｎ−プロポキシカルボニルアミノエチ
ル、イソプロポキシカルボニルアミノエチル、ｎ−ブト
キシカルボニルアミノエチル、イソブトキシカルボニル
アミノエチル、sec−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル、エトキシ
カルボニルアミノプロピル、ｎ−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル、エトキシカルボニルアミノブチル、ｎ−
ブトキシカルボニルアミノブチル、更にはｎ−プロポキ
シカルボニルアミノプロピル、ｎ−プロポキシカルボニ
ルアミノブチル、イソプロポキシカルボニルアミノブチ
ルの各基；炭素数５〜12、好ましくは８〜11のシクロア
ルコキシカルボニルアミノアルキル基、より好ましくは
シクロペンチルオキシカルボニルアミノエチル、シクロ
ペンチルオキシカルボニルアミノプロピル、シクロペン
チルオキシカルボニルアミノブチル、シクロヘキシルオ
キシカルボニルアミノエチル、シクロヘキシルオキシカ
ルボニルアミノプロピル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルアミノブチル、更には例えばシクロプロピルオキシ
カルボニルアミノメチル、シクロヘプチルオキシカルボ
ニルアミノエチルの各基；炭素数２〜５、好ましくは２
のカルバモイルアルキル基、例えばカルバモイルメチル
やカルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバ
モイルブチルの各基；炭素数３〜９、好ましくは３〜６
のアルキルアミノカルボニルアルキル基、より好ましく
はメチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノカルボ
ニルメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル、イ
ソプロピルアミノカルボニルメチル、ｎ−ブチルアミノ
カルボニルメチル、イソブチルアミノカルボニルメチ
ル、sec−ブチルアミノカルボニルメチル、tert−ブチ
ルアミノカルボニルメチル、更には例えばエチルアミノ
カルボニルエチル、エチルアミノカルボニルプロピル、
エチルアミノカルボニルブチル、ｎ−プロピルアミノカ
ルボニルブチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルブチルの
各基；炭素数４〜11、好ましくは４〜８のジアルキルア
ミノカルボニルアルキル基、より好ましくは例えばジメ
チルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニ
ルメチル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル、
（１−ピロリジノ）カルボニルメチル、（１−ピペリジ
ノ）カルボニルメチル、更には例えばジエチルアミノカ
ルボニルエチル、（１−ピペリジノ）カルボニルエチ
ル、ジエチルアミノカルボニルプロピル、ジエチルアミ
ノカルボニルブチルの各基；炭素数５〜12、好ましくは
７または８のシクロアルキルアミノカルボニルアルキル
基、より好ましくは例えばシクロペンチルアミノカルボ
ニルメチルまたはシクロヘキシルアミノカルボニルメチ
ル、更には例えばシクロプロピルアミノカルボニルメチ
ル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、シクロヘプ
チルアミノカルボニルメチル、シクロヘキシルアミノカ
ルボニルエチル、シクロヘキシルアミノカルボニルプロ
ピル、シクロヘキシルアミノカルボニルブチルの各基；
炭素数３〜10、好ましくは３〜５のアルキルアミノカル
ボニルアルコキシ基、より好ましくはメチルアミノカル
ボニルメトキシ、更には例えばメチルアミノカルボニル
エトキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシの各基；
炭素数４〜10、好ましくは４〜７のジアルキルアミノカ
ルボニルアルコキシ基、例えばジメチルアミノカルボニ
ルメトキシ、ジエチルアミノカルボニルエトキシ、（１
−ピペリジノ）カルボニルメトキシの各基；炭素数５〜
11、好ましくは７または８のシクロアルキルアミノカル
ボニルアルコキシ基、例えばシクロペンチルアミノカル
ボニルメトキシまたはシクロヘキシルアミノカルボニル
メトキシの各基；等を例示することができる。
Arは、また、例えば次の基を示すものであってもよ
い:1,2,5−チアチアゾール−３−イル、４−（Ｎ−モル
ホリノ）−1,2,5−チアジアゾール−３−イル;1−又は
２−ナフチル;1−、２−、３−、（好ましくは）４−、
５−、６−又は７−インダニル;1−オキソ−４−、５
−、６−又は（好ましくは）７−インダニル；アルキル
−１−オキソインダニル、好ましくは１−オキソ−５−
メチル−７−インダニル;1−ヒドロキシ−４−、５−、
６−又は（好ましくは）７−インダニル;1−、２−、３
−、（好ましくは）４−、５−、６−又は７−インデニ
ル;1−、２−、３−、４−、（好ましくは）５−、６
−、７−又は８−テトラリル；オキソ−テトラリル、好
ましくは１−オキソ−５−テトラリル及び２−、３−又
は４−オキソ−５−テトラリルまたは１−、２−、３−
又は４−オキソ−６−テトラリル；ヒドロキシテトラリ
ル、（好ましくは）１−ヒドロキシ−５−テトラリル、
更には２−、３−又は４−ヒドロキシ−５−テトラリ
ル；（好ましくは）４−、５−、６−又は７−インドリ
ル；アルキルインドリル、好ましくはメチルインドリ
ル、例えば２−メチル−４−インドリル、３−メチル−
４−インドリル、６−メチル−４−インドリル、更には
２−エチル−４−インドリル及び６−エチル−４−イン
ドリル；ジアルキルインドリル、好ましくはジメチルイ
ンドリル、例えば2,3−ジメチル−４−インドリル、2,6
−ジメチル−４−インドリル、更には２−メチル−３−
エチル−４−インドリル、２−エチル−３−メチル−４
−インドリル、2,3−ジエチル−４−インドリル；シア
ノインドリル、例えば２−シアノ−４−インドリル、３
−シアノ−４−インドリル；アルキル−シアノ−インド
リル、好ましくは２−シアノ−６−メチル−４−インド
リル、更には３−シアノ−６−メチル−４−インドリ
ル；カルバモイルインドリル、好ましくは２−カルバモ
イル−４−インドリル、４−カルバモイル−４−インド
リル、更には６−カルバモイル−４−インドリル；アル
キル−カルバモイル−インドリル、好ましくはメチル−
カルバモイル−インドリル、例えば２−カルバモイル−
６−メチル−４−インドリル；ヒドロキシアルキルイン
ドリル、好ましくは２−ヒドロキシメチル−４−インド
リル、更には２−ヒドロキシメチル−５−インドリル、
３−ヒドロキシメチル−４−インドリル、２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−インドリル;2−オキソ−インド
リニル、好ましくは例えば２−オキソ−インドリン−４
−イル、更には２−オキソ−インドリン−５−イル；ア
ルキル−２−オキソ−インドリニル、好ましくはメチル
−２−オキソ−インドリン−４−イル、例えば３−メチ
ル−２−オキソ−インドリン−４−イル、更には例えば
３−エチル−２−オキソ−インドリン−４−イル、３−
イソプロピル−２−オキソ−インドリン−４−イル；ジ
アルキル−２−オキソ−インドリニル、例えば3,3−ジ
メチル−２−オキソ−インドリン−４−イル、3,3−ジ
エチル−２−オキソ−インドリン−４−イル；インダゾ
ール−（好ましくは）４−、５−、６−又は７−イル；
ベンゾイミダゾール−４−イル；アルキル−ベンゾイミ
ダゾール−４−イル、好ましくはメチル−ベンゾイミダ
ゾール−４−イル、例えば３−メチル−ベンゾイミダゾ
ール−４−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−４
−イル、２−メチル−ベンゾイミダゾール−４−イル、
６−メチル−ベンゾイミダゾール−４−イル及び７−メ
チル−ベンゾイミダゾール−４−イル；ベンゾイミダゾ
リン−２−オン−４−イル（好ましくは）、ベンゾイミ
ダゾリン−２−オン−５−イル；アルキル−ベンゾイミ
ダゾリン−２−オン−４−イル、好ましくはメチル−ベ
ンゾイミダゾリン−２−オン−４−イル、例えば、６−
メチル−ベンゾイミダゾリン−２−オン−４−イル、７
−メチル−ベンゾイミダゾリン−２−オン−４−イル；
ベンゾトリアゾール−（好ましくは）４−または５−イ
ル；ベンゾフラン−（好ましくは）４−、５−、６−ま
たは７−イル；アルキルベンゾフラン−４−イル、例え
ば２−メチルベンゾフラン−４−イル、３−メチルベン
ゾフラン−４−イルおよび６−メチルベンゾフラン−４
−イル；アルカノイルベンゾフラン−４−イル、例えば
２−アセチルベンゾフラン−４−イル、および６−アセ
チルベンゾフラン−４−イル；ビス−アルカノイル−ベ
ンゾフラニル、例えば2,4−ジアセチルベンゾフラン−
５−イル、および2,6−ジアセチルベンゾフラン−４−
イル;1,3−ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、好
ましくは1,3−ベンゾジオキソル−４−イル（1,3−benz
odioxol−４−yl）；アルキル−1,3−ベンゾジオキソリ
ル、好ましくは２−メチル−1,3−ベンゾジオキソル−
４−イル、更には例えば６−メチル−1,3−ベンゾジオ
キソル−４−イル；ジアルキル−1,3−ベンゾジオキソ
リル、好ましくは2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソ
ル−４−イル、更には例えば2,2−ジエチル−1,3−ベン
ゾジオキソル−４−イル、2,6−ジメチル−1,3−ベンゾ
ジオキソル−４−イル;1,2−ベンゾイソオキサゾール−
（好ましくは）４−、５−、６−又は７−イル；アルキ
ル−1,2−ベンゾイソオキサゾリル、好ましくは３−メ
チル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、更に
は例えば３−エチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−
４−イル、３−プロピル−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル−４−イル、３−イソプロピル−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール−４−イル、及び６−メチル−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール−４−イル;1,3−ベンゾオキサゾール
−（好ましくは）４−、５−、６−又は７−イル；アル
キル−1,3−ベンゾオキサゾリル、好ましくは２−メチ
ル−1,3−ベンゾオキサゾール−４−イル、更には例え
ば２−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−４−イル、
６−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−４−イル、６
−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−４−イル；アリ
ール−1,3−ベンゾオキサゾリル、好ましくは２−フェ
ニル−1,3−ベンゾオキサゾール−４−イル、２−（４
−ピリジル）−1,3−ベンゾオキサゾール−４−イル；
ベンゾチエニル、例えば、ベンゾチエン−（好ましく
は）４−、５−、６−又は７−イル;1,2−ベンゾイソチ
アゾール−（好ましくは）４−、５−、６−又は７−イ
ル；アルキル−1,2−ベンゾイソチアゾリル、例えば６
−メチル−1,2−ベンゾイソチアゾール−４−イル;1,3
−ベンゾチアゾール−４−、−５−、−６−又は（好ま
しくは）−７−イル；アルキル−1,3−ベンゾチアゾー
ル−７−イル、例えば２−メチル−1,3−ベンゾチアゾ
ール−７−イル、４−メチル−1,3−ベンゾチアゾール
−７−イル、２−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−７
−イル;2−アリール−1,3−ベンゾチアゾール−７−イ
ル、例えば２−フェニル−1,3−ベンゾチアゾール−７
−イル、２−（４−クロロフェニル）−1,3−ベンゾチ
アゾール−７−イル;2−（４−ピリジル）−1,2−ベン
ゾチアゾール−７−イル;1,2−ジヒドロ−２−オキソ−
３−、−４−、（好ましくは）−５−、−６−、−７−
又は−８−キノリニル;1,2,3,4,−テトラヒドロ−（好
ましくは）−５−、−６−、−７−又は−８−キノリニ
ル;1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソ（好ましくは）
−５−、−６−、−７−又は−８−キノリニル;1,2−ジ
ヒドロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−（好ましくは）
−５−、−６−又は−７−キノリニル;1,2−ジヒドロ−
８−アルコキシ−２−オキソ−（好ましくは）−５−、
−６−又は−７−キノリニル、例えば1,2−ジヒドロ−
８−メトキシ−２−オキソ−５−キノリニル;1,2,3,4−
テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−（好まし
くは）−５−、−６−又は−７−キノリニル;1,2,3,4−
テトラヒドロ−８−アルコキシ−２−オキソ−（好まし
くは）−５−、−６−又は−７−キノリニル、例えば1,
2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−オキソ−５
−キノリニル;1,2,3,4−テトラヒドロ−８−アルカノイ
ルアミノ−２−オキソ−（好ましくは）−５−、−６−
又は−７−キノリニル、例えば1,2,3,4−テトラヒドロ
−８−アセチルアミノ−２−オキソ−５−キノリニル;
1,2−ジヒドロ−３−シアノ−２−オキソ−（好ましく
は）−５−、−６−、−７−又は−８−キノリニル;1,2
−ジヒドロ−３−シアノ−２−オキソ−７−メチル−５
−キノリニル;1,2−ジヒドロ−１−オキソ−（好ましく
は）−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキ
ノリニル;1,2−ジヒドロ−２−アルキル−１−オキソ−
（好ましくは）−４−、−５−、−６−、−７−又は−
８−イソキノリニル、例えば1,2−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−４−イソキノリニル;1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−アルカノイル−（好ましくは）−５−、−
６−、−７−又は−８−イソキノリニル、例えば1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ホルミル−５−イソキノリニル
又は1,2,3,4−テトラヒドロ−２−アセチル−５−イソ
キノリニル;1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,3−ベンゾ
ジアジン−（好ましくは）−５−、−６−、−７−又は
−８−イル;2H−3,4−ジヒドロ−５−、−６−、−７−
又は（好ましくは）−８−ベンゾピラニル;2H−５−、
−６−、−７−又は（好ましくは）−８−ベンゾピラニ
ル;2H−２−オキソ−５−アルキル−７−又は（好まし
くは）−８−ベンゾピラニル例えば2H−２−オキソ−５
−メチル−８−ベンゾピラニル;2H−３−シアノ−５
−、−６−、−７−又は（好ましくは）−８−ベンゾピ
ラニル;2H−3,4−ジヒドロ−５−、−６−、−７−又は
（好ましくは）−８−ベンゾチイニル（benzothiiny
l）;3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソ−2,1−ベンゾ
チアジン−（好ましくは）５−、６−、７−又は−８−
イル;3,4−ジヒドロ−1H−１−アルキル−2,2−ジオキ
ソ−2,1−ベンゾチアジン−（好ましくは）５−、６
−、７−又は−８−イル、例えば3,4−ジヒドロ−1H−
１−メチル−2,2−ジオキソ−2,1−ベンゾチアジン−５
−イル;3,4−ジヒドロ−2H−３−オキソ−1,4−ベンゾ
チアジン−５−、６−、７−又は（好ましくは）−８−
イル;5−又は６−アルキル−3,4−ジヒドロ−３−オキ
ソ−1,4−ベンゾチアジン−８−イル、例えば６−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−1,4−ベンゾチアジン
−８−イル;1,1−ジオキソ−1,2,4−ベンゾチアジアジ
ン−５−、６−、７−又は−８−イル;1,1−ジオキソ−
３−アルキル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−５−、６
−、７−又は−８−イル、例えば1,1−ジオキソ−３−
メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−５−、６−、７
−又は−８−イル;1,1−ジオキソ−３−アルカノイル−
1,2,4−ベンゾチアジアジン−５−、６−、７−又は−
８−イル、例えば1,1−ジオキソ−３−ホルミル−1,2,4
−ベンゾチアジアジン−５−、６−、７−又は−８−イ
ル、1,1−ジオキソ−３−アセチル−1,2,4−ベンゾチア
ジアジン−５−、６−、７−又は−８−イル;1,1−ジオ
キソ−３−アロイル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−５
−、６−、７−又は−８−イル、例えば1,1−ジオキソ
−３−ベンゾイル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−５
−、６−、７−又は−８−イル;1,1−ジオキソ−３−
（４−ピリジル−カルボニル）−1,2,4−ベンゾチアジ
アジン−５−、６−、７−又は−８−イル;3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジオキソ−1,2−ベンゾオキサチイン（benzox
athiin）−（好ましくは）−５−、−６−、−７−又は
（好ましくは）−８−イル;1−、２−、３−又は（好ま
しくは）４−カルバゾリル。
特に、一般式（ｉ）において、Arが前記した芳香族基
又は複素芳香族基である場合、該芳香族基又は複素芳香
族基は、下記の構造１〜67であるのがよい。
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明により提
供される化合物は、一般式（ｉ）においてＲが上記と同
一であり、Arが、下記の基を示す化合物及びその鉱酸又
は有機酸との塩である。
（ａ）置換されていてもよく、即ち１又は２以上の置換
基を有していてもよく、また２及び３位において、５員
又は６員の炭素環に縮合していてもよいフェニル基。こ
こで、該５員又は６員の炭素環は、 −１又は２の二重結合を有していてもよく、 −１又は２の置換基を有していてもよく、 −ベンゼン環に縮合していてもよく、又は −当該炭素環が６員環である場合、３位と６位とを結合
するメタノ又はエタノブリッジを有していてもよい。
（ｂ）窒素原子及び硫黄原子の双方または−NH−基を含
む５員の複素環に、３及び４位において縮合しているフ
ェニル基、又は２及び３位において下記の複素環に縮合
した、置換されていてもよいフェニル基。
−窒素、酸素もしくは硫黄原子又は−NH−基又は−Ｎ−
アルカノイル−基を含んでおり、場合によっては、二重
結合を含んでいてもよく又は低級アルキル基（特にメチ
ル基）、アルカノイル基（特にアセチル基）又はオキソ
基等の置換基を有していてもよい５員又は６員の芳香族
又は非芳香族複素環、 −窒素原子及び硫黄原子の双方又は−NH−基を含む５員
の複素芳香族基、 −非縮合部分において飽和しており、上記フェニル基に
直接結合している２つの酸素原子を含む６員、７員又は
８員の複素環。
（ｃ）４位において置換されていてもよく、２及び３
位、又は５及び６位において、（ａ）−フラン又は
（ｂ）−４−オキソピランに縮合しているフェニル基。
（ｄ）４−カルバゾリル基、 （ｅ）置換されていてもよい２−チアゾリル基、又は （ｆ）４−置換されていてもよい３−（1,2,5）チアジ
アゾリル基。
上記（ａ）の定義において、上記フェニル基の適当な
置換基としては、例えば、１又は２以上のハロゲン原子
（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子）、アルキ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基（例えば、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、又はメチルチオ
基など）、アシル基（例えば、アセチル基、フェニルア
ルカノイル基又はベンゾイル基）、ヒドロキシ基、ハロ
アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル基）、フ
ェニル基、フェノキシ基、４−トリルオキシ基、フェニ
ルチオ基、フェニルスルホニル基、アニリノ基、モルホ
リノ基、ベンジル基、α，α−ジメチルベンジル基、ベ
ンジルオキシ基、ニトロ基、アルケニル基およびシアノ
基を例示することができる。
特に、上記（ａ）の定義において、Arが２位に唯一つ
の置換基を有しているフェニル基である場合、該置換基
は、アルキルもしくはアルケニル基（これらはハロ置換
されていてもよい）、アルキニル基、置換されていても
よいアルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニルオキシ
基、アルキニルオキシ基、テトラヒドロフルフリルオキ
シ基、フェノキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、2,5−メタノシクロ
ヘキシル基、アルカノイル基、フェニルアルカノイル
基、ベンゾイル基、２−インドリル基、２−ベンゾオキ
サゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−キノリニル
基、２−キノキサリニル基、２−チエニル基、４−チア
ゾリル基、４−モルホリニル基であるのが好ましい。
上記（ａ）の定義において、Arが３位に唯一つの置換
基を有しているフェニル基である場合、該置換基は、ハ
ロゲン原子、ハロ置換されていてもよいアルキル基、特
にトリフルオロメチル基、アルケニル基、特にアリル
基、又はシアノ基であるのが好ましい。
上記（ａ）の定義において、Arが４位に唯一つの置換
基を有しているフェニル基である場合、該置換基は、
（ｉ）１又は２以上のハロゲン原子、アルコキシ基、ア
ルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基又はシク
ロアルキルアルコキシ基で置換されていてもよいアルキ
ル基；（ii）ハロゲン原子又はシアノ基で置換されてい
てもよいアルケニル基；又は（iii）アシルアミド基、
ハロアシルアミド基又は３−シクロアルキルウレイド基
であるのが好ましい。
上記（ａ）の定義において、Arが２つの置換基を有し
ているフェニル基である場合、該置換基は、２つのハロ
ゲン原子、２つのアルキル基、又はハロゲン原子及びア
ルキル基であるか、或いは一方が２−アシル基、例えば
アセチル基又はベンゾイル基であって他方がハロゲン、
アシルアミド、例えばアセチルアミド、ブチリルアミノ
又はベンゾイルアミノ等又は３−モノ−もしくはジ−置
換ウレイド基であるか、又は一方がヒドロキシ基であっ
て他方がアルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ又はカル
バモイル基であるか、又は一方がアルキル基であって他
方がアルキルチオ基であるか、又は一方が２−アセタミ
ド基又は３−アセタミド基であって他方が３−ニトロ基
であるのが好ましい。
また、上記（ａ）の定義において、フェニル基は、
３、４又は５個の置換基を含んでいてもよい。
加えて、フェニル基（ａ）の適当な置換基としては、
２−メチル、３−メチル、４−メチル、４−イソプロピ
ル、2,3−ジメチル、2,4−ジメチル、2,5−ジメチル、
3,4−ジメチル、3,5−ジメチル、３−メチル−５−エチ
ル、２−ｔ−ブチル−５−メチル、２−アリル、２−ク
ロロ、３−クロロ、４−クロロ、2,3−ジクロロ、2,5−
ジクロロ、3,4−ジクロロ、3,5−ジクロロ、2,4,5−ト
リクロロ、２−アイオド、３−ブロモ、３−フルオロ、
４−クロロ−３−メチル、２−クロロ−４−メチル、４
−クロロ−3,5−ジメチル、2,4,6−トリブロモ−3,5−
ジメチル、２−メトキシ、３−メトキシ、２−アリルオ
キシ、２−プロパルギルオキシ、3,5−ジメトキシ、2,3
−ジメトキシ、３−ｔ−ブチル−４−メトキシ、３−エ
トキシ、２−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、２−ニト
ロ、３−ニトロ、２−アセタミド−３−ニトロ、４−ア
セタミド−３−ニトロ、３−トリフルオロメチル、４−
アセチル、２−フェニル、２−フェノキシ、３−フェノ
キシ、３−（４−トリルオキシ）、２−ベンジル、２−
ベンゾイル−５−メトキシ、２−フェニルチオ、２−シ
アノ、３−シアノ、４−シアノの各基等を挙げることが
できる。
また、上記（ａ）の定義において、フェニル基が、５
員又は６員の炭素環に縮合している場合、Arは、次のい
ずれか一つの基であるのが好ましい:4−インデニル、４
−インダニル、１−ナフチル、5,6−ジヒドロ−１−ナ
フチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチル、5,8−
ジヒドロ−１−ナフチル、6,7−ジヒドロ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−１−ナフチル、5,8−エタノ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−１−ナフチル（４位においてヒドロキシ
基、アシルアミド基又はアルキルスルホニルアミノ基で
置換されていてもよい）、５−オキソ−5,6,7,8−テト
ラヒドロナフチル、８−オキソ−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフチル、又は９−オキソ−４−フルオレニルの各
基。
Arが上記（ａ）で定義される意味を有する一般式
（ｉ）の化合物のうちでも、下記の一般式（iA） ［式中、Ｒは上記に同じであり、Ｅは水素原子、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ア
ルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ
基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、フェノキシ基、
（C3−C6）シクロアルキル基、１−シクロヘキセニル
基、２−シクロヘキセニル基、2,5−メタノシクロヘキ
シル基、アルキルチオ基、アルカノイル基、フェニルア
ルカノイル基、シアノ基、３−クロロアリル基、２−イ
ンドリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチ
アゾリル基、２−キノリニル基、２−キノキサリル基、
２−チエニル基、４−チアゾリル基または４−モルホリ
ニル基を示し、Ｇは水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルケニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又
はアセタミド基を示し、Ｅ及びＧの少なくとも１つは水
素原子であるか、或いはＥ及びＧの夫々がアセタミド基
及びニトロ基を示すか、或いはＥとＧとが結合して、−
CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH
−CH2−、−CH2−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−、−
CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH
2−CH2−CO−又は−CH2−CH（OH）−CH（OH）−CH2−を
示す。］で表わされるアリールオキシプロパノールアミ
ノテトラリン類及びその鉱酸又は有機酸との塩が好まし
い。
式（iA）の化合物において、特に好ましいサブクラス
は、Ｒが上記に同じであり、Ｅが水素、ハロゲン、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニ
ルオキシ若しくはアルキニルオキシ及びＧが水素である
か、又はＥとＧが互いに結合して、基−CH2−CH2−CH2
−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH−CH2−、−CH2
−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−、−CH＝CH−CH＝CH
−、−CO−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CO−若
しくは−CH2−CH（OH）−CH（OH）−CH2−である化合
物、及びこれらの鉱酸又は有機酸塩を含む。
より好ましいサブクラスは、Ｒが上記に同じであり、
Ｅがハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基及び
Ｇが水素であるか、又はＥ及びＧが互いに結合して基−
CH＝CH−CH＝CH−若しくは−CH2−CH（OH）−CH（OH）
−CH2−である式（iA）の化合物、及びこれらの鉱酸若
しくは有機酸塩を含む。
Ｒが水素又は水酸基であり、Ｅがアリルオキシ及びＧ
が水素である式（iA）の化合物、これらの光学活性形
（SR）、（SS）、（RS）、及び（RR）、並びにこれらの
塩は特に重要である。
更に、Ｒが水素であり、アミノ基がテトラリン部分の
１位に結合し、Ｅ及びＧが互いに結合して−CH＝CH−CH
＝CH−基を形成する式（iA）の化合物、この光学活性形
及びその塩類もまた特に好ましい。
Arが前記（ａ）である上記式（ｉ）の本発明化合物の
他の好ましいグループは、式 （式中、Ｒは上記に同じ、Ｇ′は水素及びＬはハロゲ
ン；未置換若しくはアルコキシ、アルコキシカルボニル
アミノ、アミノカルボニル、シクロアルキルアルコキシ
で置換されたアルキル；未置換若しくはシアノ置換アル
ケニル；アルカノイルアミノ若しくはハロアルカノイル
アミノ；置換基としてアルキル若しくはシクロアルキル
を有するＮ′−１置換又は２置換ウレイド；置換基とし
てアルコキシを有することのあるアルコキシ；シアノ；
又はアルコキシアルキル基によりエーテル化されたヒド
ロキシメチル基を示すか、又はＧ′及びＬはそれぞれニ
トロ及びアセトアミド基を示す。又はＧ′及びＬは互い
に結合して基−CH＝CH−CH＝CH−を示す。）で表わされ
るアリールオキシプロパノールアミノテトラリン、又は
その鉱酸若しくは有機酸塩を含む。
式（iB）の化合物のうち、特に好ましいサブクラス
は、Ｒが上記に同じであり、Ｇ′が水素及びＬが塩素、
シアノ若しくは２−メトキシエチルを示すか、又はＧ′
及びＬが互いに結合して−CH＝CH−CH＝CH−を示す化合
物を含む。
Arが前記（ａ）である式（ｉ）の本発明化合物の他の
好ましいグループは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ、Ｅ′はアルカノイル基及び
Ｌ′はハロゲン、アルカノイルアミノ又は置換基として
アルキルを有するＮ′−１置換若しくは２置換ウレイド
を示す）で表わされるアリールオキシプロパノールアミ
ノテトラリン、及びその鉱酸又は有機酸塩を含む。
更に、Arが前記（ａ）である上記式（ｉ）の本発明化
合物の好ましいグループは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ、及び −R2〜R6は各々水素、ハロゲン、アルコキシ及びアルキ
ルチオから選ばれたものである。ただし、これらの少な
くとも２個は水素ではない；又は −R4及びR5の一方は水酸基、他方は水素、 R3は基−CONH2又は−CH2OH、 R2及びR6は水素である；又は −R4はアルカノイルオキシ基、R2、R3及びR5はメチル及
びR4は水素である） で表わされるアリールオキシプロパノールアミノテトラ
リン及びこれらの鉱酸又は有機酸塩を含む。
Arが前記（ａ）である式（ｉ）の化合物の他の好まし
いグループは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ、Ｒ′4は水素、水酸基、アル
カノイルオキシ又はアルキルスルホニルアミノを示す）
で表わされるアリールオキシプロパノールアミノテトラ
リン、及びその鉱酸又は有機酸塩を含む。
Arが前記（ｂ）である式（ｉ）の化合物の好ましいグ
ループは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ、及び −Ｅ″は水素、Ｇ″及びＬ″は互いに結合して基−Ｎ＝
CH−NH−又は−Ｓ−CH＝Ｎ−を示す；又は −Ｌ″は水素、Ｅ″及びＧ″は互いに結合して基−CH＝
CH−NH−、−CH＝Ｃ（CH3）−NH−、−CH＝CH−Ｏ−、 −Ｃ（CH3）＝CH−Ｏ−、−CH＝Ｃ（CH3）−Ｏ−、 −CH＝Ｃ（COCH3）−Ｏ−、−CO−Ｏ−CH2−、−Ｎ＝CH
−NH−、 −Ｓ−CH2−CH2−CH2−、−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−又は −CH2−CH2−Ｎ（CHO）−CH2−を示す；又は −Ｌ″は水素、メチル若しくはアセトニルオキシ、Ｅ″
及びＧ″は互いに結合して基 −CH2−CH2−CO−NH−を示す；又は −Ｌ″は水素又はメチル、Ｅ″及びＧ″は互いに結合し
て基−Ｏ−CO−CH＝CH−を示す） で表わされるアリールオキシプロパノールアミノテトラ
リン、及びその鉱酸又は有機酸塩を含む。
式（iF）の化合物中、特に好ましいサブクラスは、Ｒ
が上記に同じであり、Ｌ″が水素、Ｅ″及びＧ″が互い
に結合して基−CH＝CH−NH−である化合物、及びその鉱
酸又は有機酸塩を含む。
Arが前記（ｃ）である式（ｉ）の化合物の好ましいグ
ループは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ）で表わされるアリールオキシ
プロパノールアミノテトラリン、及びその鉱酸又は有機
酸塩を含む。
Arが前記（ｄ）である式（ｉ）の化合物の好ましいグ
ループは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ）で表わされるアリールオキシ
プロパノールアミノテトラリン、及びその鉱酸又は有機
酸塩を含む。
Arが前記（ｅ）である式（ｉ）の化合物中、好ましい
サブクラスは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ）で表わされるアリールオキシ
プロパノールアミノテトラリン、及びその鉱酸又は有機
酸塩を含む。
Arが前記（ｆ）である式（ｉ）の化合物の好ましいグ
ループは、下記式 （式中、Ｒは上記に同じ、Ｘは酸素原子又はメチレン基
を示す）で表わされるアリールオキシプロパノールアミ
ノテトラリン、及びその鉱酸又は有機酸塩を含む。
本発明では、式（ｉ）の化合物として、好ましくはAr
が下記（Ｉ）〜（LXXVI）で示される基である化合物が
含まれる。
上記式（ｉ）の化合物は、光学不活性形、又は対掌
体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物等の光学活
性形のいずれでもよい。これらの化合物及びその塩は、
全て本発明の範囲に含まれる。
本明細書において、「アルキル」「アルケニル」及び
「アルキニル」は、他に特に述べない限り、飽和又は二
重結合若しくは三重結合を含んでもよい炭素数４以下の
一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、アリル、エチニル、２−プロピニル
等を示す。
「アルコキシ」「アルケニルオキシ」又は「アメキニ
ルオキシ」は上記したようなアルキル、アルケニル又は
アルキニル基で置換された水酸基を示す。
「アルカノイル」及び「アルカノイルオキシ」は各々
上記したアルキル基を含むアルキルカルボニル基及びア
ルキルカルボニル基で置換された水酸基である。
「テトラリン」及び「テトラロン」は、1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン類に属するものである。
「アリールオキシプロパノールアミノテトラリン」
は、正式化学名Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチ
ル）−３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロパンア
ミンである式（ｉ）の化合物である。
不明確さをさけるためにいえば、式（ｉ）の化合物の
命名において、テトラリン部へのアミノ基の結合位置
は、１−又は２−位のいずれかであり、従って、置換基
Ｒは５−,6−,7−又は８−位のいずれに結合してもよ
い。
「β−拮抗物質」及び「β−ブロッカー」は「β−ア
ドレナリン作動性レセプタの拮抗物質」の意味である。
本発明において、酸付加塩を形成する鉱酸又は有機酸
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩等の薬
学的に許容し得る塩を形成する酸、及びピクリン酸、シ
ュウ酸、樟脳スルホン酸等の薬学的に許容し得る塩を形
成しないが、式（ｉ）の化合物を適切に分離又は結晶化
させる酸の両者を含む。
本発明の他の目的は、 式 （式中、Ar′は上記Arに同じ。ただし、−NH2又は−NH
−はＮ−保護基を含んでもよい。Ａは水酸基及びＢは塩
素、臭素又はヨウ素から選ばれたハロゲンを示すか、又
はＡ及びＢは互いに結合してエポキシ基を示す。）で表
わされるアリールオキシプロパンと式 （式中、Ｒは上記に同じ）で表わされるアミノテトラリ
ンとを、必要に応じて第三級アミンの存在下に反応さ
せ、必要に応じて、Ｎ−保護基を除去することによっ
て、得られた化合物の脱保護を行ない；式（ii）の原料
化合物において、Ar′が２−アセトアミド−３−ニトロ
フェニル又は４−アセトアミド−３−ニトロフェニル基
である場合、必要に応じて、生成物を塩酸中で加熱し
て、脱アセチル化を行ない、必要に応じて、10％Pd/Cの
存在下に、97％ギ酸中で生成物を水素化し；必要に応じ
て、生成物を鉱酸又は有機酸塩の一種に変換することに
よる式（ｉ）のアリールオキシプロパノールアミノテト
ラリン及びその塩の製造法を提供することである。
本明細書において、Ｎ−保護基は、ホルミル基、アセ
チル、プロピオニル等のアルキルカルボニル基、ベンゾ
イル等のアリールカルボニル基、メタンスルホニル等の
アルキルスルホニル基又はベンゼンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル等のアリールスルホニル基等の除去容
易なアミノ保護基を示す。好ましい保護基はアリールス
ルホニル基であり、特に、ベンゼンスルホニル及びｐ−
トルエンスルホニルである。
１−アリールオキシプロパン（ii）とアミノテトラリ
ン（iii）との反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルアセトアミド等の極性有機溶媒、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等の
適当な溶媒中に上記二種の反応物を加えた溶液を、必要
に応じて、トリエチルアミン、１−メチルピペリジン等
の第三級アミンの存在下に、還流することにより行なわ
れる。
必要に応じて行なう生成物からのＮ−保護基の除去
は、常法に従って行なわれ、例えば水酸化ナトリウム等
のアルカリ金属水酸化物の存在下に、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコールの
ような適当に選ばれた溶媒中に生成物を加えた溶液を還
流することによって行なわれる。
上記式（ii）の原料化合物において、Ar′が２−アセ
トアミド−３−ニトロフェニル又は４−アセトアミド−
３−ニトロフェニル基である場合、生成物は、塩酸溶
液、好ましくは4NHCl中で加熱により脱アセチル化し
て、Arが２−アミノ−３−ニトロフェニル又は４−アミ
ノ−３−ニトロフェニル基である式（ｉ）の化合物とし
てもよい。更に、生成物のニトロ基は、97％ギ酸中で接
触水素化（10％Pd/C）して、ニトロ基の還元及び同時に
ジアミノ中間体の環化を行ない、Arが４−又は５−ベン
ズイミダゾリル基である化合物（ｉ）としてもよい。
このようにして得られた式（ｉ）の化合物は、常法に
より遊離塩基又はその塩として分離される。
式（ｉ）の化合物が、遊離塩基として得られる場合、
塩化は有機溶媒中で選択された酸で処理することによっ
て行なわれる。例えばイソプロパノール等のアルコール
中に溶解した遊離塩基を、適当に選択された酸を同種の
溶媒中に加えた溶液で処理することによって、対応する
付加塩が与えられ、常法に従って分離される。この方法
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−
スルホン酸塩の製造に適宜適用できる。
式（ii）の化合物と式（iii）のアミノテトラリンと
の反応の終了時に、化合物（ｉ）は塩酸塩、シュウ酸塩
等の酸付加塩の一種として分離されることもある。この
場合、必要ならば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミ
ン等の無機若しくは有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の炭
酸アルカリ若しくは重炭酸アルカリで酸付加塩を中和す
ることにより遊離の塩基が得られる。
上記全工程に含まれる反応は、原料化合物の立体構造
を変化させない。従って、本発明の方法を、ラセミ化合
物及び光学的に純粋な異性体の製造に適用することが可
能である。
従って、１−アリールオキシプロパン（ii）のラセミ
化合物をアミノテトラリン（iii）のラセミ化合物と反
応させることによって、立体異性体RR、SS、RS及びSRの
混合物が得られる。同様に、光学活性１−アリールオキ
シ−2,3−エポキシプロパンをアミノテトラリンのラセ
ミ化合物と反応させることによって、式（ｉ）の一組の
ジアステレオ異性体、（RR＋RS）又は（SS＋SR）のいず
れかが得られる。これは、単一の純粋対掌体（RR）及び
（RS）又は（SS）及び（SR）に分離することができる。
好ましくは、光学活性１−アリールオキシ−2,3−エポ
キシプロパンを使用する場合には、光学活性形の式（ii
i）のアミノテトラリンが反応相手として用いられ、光
学的に純粋な異性体が得られる。
上記式（ii）の原料化合物は、一般に公知化合物であ
り、又は、公知の方法により得られる。例えば、式（i
i）の化合物の一般的な製法は、米国特許3501769に記載
されている。
従って、Ａが水酸基及びＢがハロゲンである式（ii）
の１−アリールオキシプロパンは、第三級アミンの存在
下に、対応するフェノール化合物Ar′OH及びエピハロゲ
ノヒドリン、好ましくはエピクロロヒドリンを原料とし
て得られる。
また、Ａ及びＢが互いに結合してエポキシ基である式
（ii）のアリールオキシプロパンは、対応するフェノー
ル化合物Ar′OHとエクロロヒドリンを原料として得られ
る。ただし、該フェノール化合物は、対応するアルカリ
塩に変換される必要がある（例えば、水酸化ナトリウム
等の水酸化アルカリの存在下に反応を行なって、塩基性
反応媒質が得られる）。
Ａ及びＢが互いに結合してエポキシ基である光学活性
形の式（ii）の化合物は、公知の方法により得られる。
より詳しくは、対応フェノール及び光学活性エピクロロ
ヒドリン、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれか、を原料とし
て、上記した一般的方法により得られる（ジャーナル
オブ オーガニック ケミストリー（J.Org.Chem.）197
8,43,4876−4878）。（Ｓ）配置のエポキシドは、DE245
3324に記載の方法で得ることができる。
例えば、Ar′が1〜67の基の１つである式（ii）の化
合物は、下記文献に記載されている。1:US 3,912,733;
2:DE 2 240 599;3:DE 2 353 996;4:DE 2 418 776;5:BE
813.751;6:BE 753.917;7:BE 733.390;8:FR 1 588 855,D
E 2 021 958;9:US 3,920,691;10:NL 73/05478;11:BE 79
4.699;12:FR 1 466 164;13:BE 724.929;14:BE 754.860;
15:BE 764.659,BE 739.545;16:CH 526 542,CH 526 544;
17:CH 527 188;18:BE 793.073;19:BE 765.313;20:NL 72
/14438;21:DE 2 362 877;22:BE 852.556;23:JP 73−010
70;24:BE 783.440;25:DE 2 620 179;26:FR 2 042 378,D
E 2 021 958;27，28，29，30，47，48，49，50，51，5
2，53，54，55，56，57：ジャーナル オブ メディカ
ル ケミストリー（J.Med.Chem.）,1972,15,260−266;3
1:US 3,894,058;32:DE 2 404 858;33:BE 815.745;34:FR
2 077 694;35:JP 49−048649;36:JP 49−094666;37:NL
70/07503;38:BE 753.840;39:BE 773.205;40:BE 739.54
5;41:NL 69/011816;42:BE 739.195;43:DE 1 955 229;4
4:JP 72−00055;45:JP 49−051258;46:NL 86/05887;58:
BE 863.622;59:DE 2 711 382;BE 846.010;60:BE 866.27
8;61:BE 866.596;62:DE 2 720 613;63:US 3,940,407;6
4:DE 2 608 448;65:BE 845.049;66:JP 52−053868;67:B
E 853.949. より詳しくは、Ar′が上記した好ましい基Ｉ〜LXXVII
の１つである式（ii）の化合物は、下記の文献に記載さ
れている。
I:FR 2 009 110;II:FR 2 199 463:III:FR 2 023 556又
はUS 3,501,769;IV,V,XXIII:XXXII:FR 1 479 614;VI:FR
1 510 271;VII:US 3,501,769;VIII:FR 2 051 536;IX:F
R 1 463 034;X:FR 1 583 559,XI,XII,XXII,XXVII:US 3,
501,769;XIII,XIV,XXVIII:FR 1 583 559,NL 67/17837;X
IV:GB 1 294 159;XV:FR 1 575 615;XVI,XVII,XVIII:DE
2 636 725;XIX:FR 2 267 095又はFR 2 361 106;XX:FR 1
552 786;XXI:FR 2 144 601;XXII:FR 1 555 463又はUS
3,501,769;XXV,XXVI:US 3,501,769;XXIX,XXX:FR 2 081
523;XXXI:FR 2 044 806;XXXIII:FR 2 353 520;XXXIV:FR
1 458 635;XXXV:FR 2 034 561;XXXVI:FR 2 330 383;XX
XVII:US 3,501,769;XXXVIII:FR 2 113 982;XXXIX:FR 2
261 001又はUS 3,501,769;XL:FR 2 130 284又はUS 3,50
1,769;XLI:FR 2 070 102;XLII:US 3 501 769;XLIII:BE
691.159又はUS 3,309,406;XLIV:FR 2 073 434、FR 2 21
5 419又はUS 3,501,769;XLV:US 3,857,873;XLVI:US 3 8
83 560;XLVII,XLVIII:GB 1 247 384;IL:FR 2 276 032;
L:FR 2 255 058;LI:US 3,501,769;LII:FR 1 567 149;LI
II:BE 859.425,LIV:DE 2 620 179;LV:GB 994 918;LVI:F
R 1 601 338;LVII:BE 641.417;LVIII:FR 2 035 816;LI
X:FR 8298 M,BE 641.417;LX:FR 2 018 626又はBE 755.7
1;LXI:EP 67 106;LXII:FR 2 100 811,DE 2 258 995;LXI
II:FR 2 059 580;LXIV:FR 2 157 897;LXV,LXVI:FR 1 46
6 164;LXVII:ジャーナル オブ メディカル ケミスト
リー（J.Med.Chem.）,1979,22,210−214,Arが２−アセ
トアミド−３−ニトロフェニルである式（ii）の前駆体
１−（２−アセトアミド−３−ニトロフェノキシ）−2,
3−エポキシプロパンを記載;LXVIII:FR 2 137 901:LXI
X:FR 2 231 387;LXX:FR 2 092 004;LXXI:ジャーナル
オブ メディカル ケミストリー（J.Med.Cnem.）,197
2,15,260−266;LXXII:FR 2 179 715;LXXIII:FR 2 344 5
38;LXXIV:FR 2 042 378;LXXV:FR 2 196 165;LXXVI:FR 2
225 153. 式（iii）の原料アミノテトラリンは文献記載の公知
化合物であり、又は式 （式中、R0は水素又はメトキシである）で表わされる適
当な１−又は２−テトラロンをベンジルアミンと反応さ
せ、得られたベンジルイミノ誘導体を水素化ホウ素ナト
リウムで還元し、接触水素化によりベンジル基を除去
し、式（iv）の原料化合物において、R0がメトキシの場
合には、必要に応じて得られたメトキシ置換アミノテト
ラリンを48％HBrで脱メチル化することによって、容易
に合成することができる。
アミノテトラリン（iii）の２種の光学活性形は、公
知方法、例えば光学活性な酸、好ましくはマンデル酸で
塩化する方法に従ってラセミ化合物を分割することによ
って得ることができる。
式（ｉ）の化合物は、腸のβ−レセプターを抑制でき
るβ−レセプターの拮抗物質であり、心臓及び呼吸系の
レセプター（各々、モルモットの右心房及びモルモット
の気管）に対する活性が少ないことにより特徴づけられ
る。
分離されたラット結腸標本でのβ−アドレナリン作動
性レセプターに対する拮抗活性は、EP−Ａ−0255415に
記載の方法により評価された。該拮抗活性は、イソプレ
ナリン等の古典的β−作用物質、及びEP−Ａ−0211721
に記載のコードSR58375Aの物質のような選択された物質
の両方について証明された。
心臓及び呼吸系のレセプターについてのβ−ブロッキ
ング活性は、分離されたモルモットの心房及び気管標本
を用いて、通常のインビトロ（in vitro）テストにより
評価された（Pharmacol.Res.Comm.,1988,20,147−15
1）。この方法により、式（ｉ）の化合物が低活性であ
ることが証明された。
より詳しくは、式（ｉ）の化合物は、ラット結腸分離
物に対して、公知のβ−拮抗物質よりもかなり活性であ
り、心房及び気管の分離物に対して公知の化合物よりも
かなり活性が低いことが示された。これらの事実は、後
記薬理試験１および２から明らかである。このような式
（ｉ）の化合物の驚くべき性質により、非心臓血管状態
及び非呼吸系状態の治療のためのβ−拮抗物質としての
該化合物の使用を考慮することができる。
更に、式（ｉ）の化合物は低毒性であり、特に、この
ような急性毒性は、ホ乳類において、主として、胃腸状
態の治療、緑内障の治療又は予防薬として、抗片頭痛剤
として、向精神性剤として、又は一般にβ−拮抗物質が
考慮されるべき疾患、例えば甲状腺中毒又は上皮小体亢
進の治療のための使用に適合できる。
このような使用のために、式（ｉ）の化合物又はこの
薬学的に許容し得る塩の有効量が、このような治療を必
要とするホ乳類に投与される。
上記式（ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容し得る
塩は、治療すべきホ乳類の体重1kg当り、１日に0.01〜1
00mgの投与量、好ましくは１日に0.1〜50mg/kgの投与量
で用いられる。ヒトに対しては、１日の投与量は、投与
対象の年令、処置、予防又は治療の種類、及び疾患の程
度に応じて、好ましくは0.5mg〜5000mg、より好ましく
は2.5〜2500mgの範囲で変わり得る。式（ｉ）の化合物
は、一般に、有効成分量0.1〜500mg、好ましくは0.5〜2
50mgの単位投与形態で、１日当り１〜５回投与される。
該単位投与量は、好ましくは式（ｉ）の有効化合物と
医薬担体とを混合して医薬組成物として処方される。
従って、本発明は、また、上記した式（ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有す
る医薬組成物を提供する。
好ましくは通常の医薬担体とともに式（ｉ）の有効成
分を含む本発明の医薬組成物は、上記疾患治療用とし
て、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、局所、経皮又は直
腸等の投与経路に応じた単位投与形態に調製される。投
与のための適当な単位投与形態は、錠剤、カプセル、粉
末、顆粒及び経口用溶液若しくは懸濁液等の経口投与形
態、舌下及び口腔投与形態、皮下、筋肉又は静脈注射と
して用いる非経口投与形態及び直腸投与形態等である。
固形組成物を錠剤として調製する場合には、主要有効
成分は、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の医薬賦形剤
と混合される。錠剤は、ショ糖又は他の適当な物質で被
覆してもよく、又は、その作用を延長又は遅延させ、有
効成分の所定量を連続して放出するよう処理してもよ
い。
カプセル製剤は、有効成分を希釈剤及び潤滑剤と混合
し、この混合物を軟質又は硬質カプセルに充填すること
によって得られる。
シロップ又はエリキシルの形態又は点滴剤としての投
与のための液体製剤は、有効成分をできるだけカロリー
のない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロ
ピルパラベン並びに香味剤及び適当な着色剤等と共に含
んでもよい。
水分散性粉末及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、又
はポリビニルピロリドン等の懸濁剤等と共に、及び甘味
料又は香味剤と共に混合された有効成分を含んでもよ
い。
局所投与のためには、有効成分は、クリーム又は軟膏
の調製に適する賦形剤と混合することができ、又は、例
えば点眼剤として、眼内投与に適するビヒクルに溶解さ
れる。
直腸投与として、坐薬は、直腸温度で溶融する結合
剤、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールを用い
て調製される。
非経口投与には、薬理学的に適合する分散剤及び／又
は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレング
リコールを含む水懸濁液、等張塩溶液又は無菌注射液が
用いられる。
有効成分は、また、できれば１又は２以上の支持物又
は添加物と共に、マイクロカプセルの形態としてもよ
い。
式（ｉ）化合物、典型的には同位体標識をしたもの
は、また、生化学的検定の実験室用具として用いてもよ
い。
式（ｉ）の化合物は、実際に、ホ乳類の腸管中に存在
し、一般に認識されたβ−１及びβ−２レセプターとは
異なるβ−アドレナリン作動性レセプターに選択的に結
合する。従って、これらの化合物は、該非定型的なレセ
プターが特に豊富である分離されたラット結腸を用い、
この特定のβ−レセプターの結合サイトへの親和性を求
めるためにレセプター結合活性を評価される化合物によ
って置換された化合物（ｉ）の量を求めるという通常の
結合性検定において用いることができる。
この生化学的検定とβ−１及びβ−２レセプターへの
試験化合物の親和性を求めることを目的とする他の通常
の結合性検定を組み合わせることにより、心臓又は呼吸
系の副作用を生じることなく、腸管への特定の影響を引
き出すであろうこれらの化合物を選択することが可能で
ある。
従って、本発明の更に特別の目的は、β−アドレナリ
ン作動性レセプターを区別するための生化学的検定の使
用に適する適当に標識された式（ｉ）の化合物の少なく
とも１つを含む試薬を提供することである。
標識された式（ｉ）の化合物は、当業者であれば従来
公知の方法を適用して容易に製造することができる。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するもので
あるが、これに限定されるものではない。／α／として
示された旋光能の記号は▲［α］20 D▼を示す。クロマ
トグラフィーは、MERCK70−230メッシュシリカゲルカラ
ムを用いて行なった。
製造例Ｉ ２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩 （ａ）７−メトキシ−２−テトラロン（8g）、ベンジル
アミン（4.8g）、無水トルエン（150ml）及びｐ−トル
エンスルホン酸（100mg）の混合物を還流温度で３時間
加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、油状残留物をメタ
ノール（100ml）中に採取した。０〜５℃に維持された
この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（8.5g）を注意し
て添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、水（50m
l）を添加して、更に30分間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を水（30ml）及び濃縮水酸化アンモニウム
（10ml）中に採取した。この水溶液を酢酸エチル（200m
l）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮乾燥して、黒色油状物を得た。これを、溶離剤として
酢酸エチル／メタノール（95/5）を用いてフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成した塩
基をイソプロパノール（40ml）中に溶解し、塩化水素飽
和イソプロパノールを添加して、対応する塩酸塩とし
た。２−ベンジルアミノ−７−メトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン塩酸塩（11.4g）が得られた。
融点265−267℃（分解） （ｂ）上記生成物をメタノール（200ml）／水（100ml）
混合物中に溶解し、大気圧下、45〜50℃で10％Pd/C（1.
2g）の存在下に水素化した。４時間後、反応混合物をろ
過し、溶媒を蒸発させた。残留物を無水エタノールに取
り、エタノールを蒸発させた。この最後の工程を繰り返
した後、白色固体が得られ、これを加熱したイソプロパ
ノール（70ml）中に取った。冷却により、沈殿物が生成
し、これをろ過して、２−アミノ−７−メトキシテトラ
リン塩酸塩（7.8g）を得た。
融点214〜216℃ （ｃ）上記生成物（6,6g）を48％臭化水素酸（80ml）中
に懸濁させ、反応混合物を２時間還流した。この溶液を
濃縮乾燥させ、残渣を無水エタノール中に取り、溶媒を
蒸発させ、これを２回行なった。生成した油状物を加熱
したイソプロパノール（20ml）中に溶解し、次いでエチ
ルエーテル（30ml））を加えて、２−アミノ−７−ヒド
ロキシテトラリン臭化水素酸塩（86.8g）を結晶物とし
て得た。
融点171〜173℃ 製造例II Ｒ（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン１水
和物 （＋）マンデル酸（43g）の無水エタノール（550ml）
溶液を、遊離塩基である粗２−アミノ−７−メトキシテ
トラリン（50g）の無水エタノール（550ml）溶液に加え
た。該２−アミノ−７−メトキシテトラリンは、対応塩
酸塩（製造例Ｉ（ｂ））を10％水酸化ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出後、溶媒を蒸発させて得られたも
のである。上記溶液を室温で一晩放置して得られた沈殿
物をろ過回収し、次いで無水エタノールに溶解し室温で
一晩放置して結晶化した生成物を回収することを２回行
なった。（＋）−２−アミノ−７−メトキシテトラリン
と（＋）マンデル酸との純塩（34.2g、74％）が得られ
た。融点190〜192℃。（１回目の結晶化の母液は、別に
回収し、次の製造例IIIで用いた。）生成塩（34g）を水
（300ml）中に懸濁させ、懸濁液を1NNaOHの添加によ
り、塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相
を濃縮乾燥し、残留物を48％臭化水素酸（260ml）中に
取った。次いで、反応混合物を３時間加熱還流し、減圧
下で濃縮乾燥した。生成残渣を水（70ml）中に採取し、
この水溶液に、濃縮水酸化アンモニウムを添加して塩基
性化し、一晩冷却した。次いで、生成したＲ（＋）−２
−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン１水和物（17g）
をろ過回収した。
融点143〜144℃,/α／＝＋85.1°（メタノール、Ｃ＝
0.5％）。
対応する塩酸塩は、文献記載値に一致する旋光能を有
した（モレキュラー ファーマコロジー（Molecular Ph
armacology）,1982,22,281−289）。
製造例III Ｓ（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン１水
和物 製造例IIにおける第１回目の結晶化の母液を濃縮乾燥
し、生成残渣を水（300ml）に懸濁させた。次いで、1N
NaOHを加えて、塩基性溶液とし、酢酸エチルにより遊
離塩基を抽出した。得られた塩基及び（−）マンデル酸
を出発物質とすること以外は製造例IIに記載の方法に従
って、（−）−２−アミノ−７−メトキシテトラリンの
（−）マンデル酸塩を得た（融点189−191℃）。これを
臭化水素酸を用いて、中和及び脱メチル化してＳ（−）
−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン１水和物（17
g）を得た。融点143〜144℃、／α／＝−86.9°（メタ
ノール,C＝0.5％）。対応する塩酸塩は、文献記載値に
一致する旋光能を有した（モレキュラー ファーマコロ
ジー 1982,22,281−289）。
実施例 以下に実施例を示し、本発明の特徴とするところをよ
り一層明確にする。なお、以下の実施例においては、Ar
で表されるラジカルとテトラリン核との間の構造部分を
“鎖状部分”と言うことがある。
実施例１ エタノール（80ml）中の２−アミノ−７−ヒドロキシ
テトラリン3g（製造例Ｉの方法により、対応するハイド
ロブロマイドを使用して、水酸化アンモニウムによる中
和およびエチルアセテート／エタノール＝9/1（v/v）に
よる抽出により製造）および１−ナフチルオキシ−2,3
−エポキシプロパン（3.68g）を５時間にわたり還流す
る。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下に溶媒を留
去させた後、油状残留物をまずエチルアセテートを使用
するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより、第
一スポットの完全溶出を行ない、次いでエチルアセテー
ト／メタノール＝9/1（v/v）による生成物の完全溶出を
行なう。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減
圧下に濃縮する。残留物を熱イソプロパノール（25ml）
に溶解し、イソプロパノールに加えた塩酸を添加するこ
とにより溶液を酸性化し、濾過により、結晶状の析出物
であるＮ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチ
ルオキシ）プロパンアミンハイドロクロライド3.6gを得
る。融点184〜187℃。
実施例２ 無水エタノール（90ml）中の２−アミノテトラリン3.
2g（対応するハイドロクロライドを使用して、NaOHによ
る中和およびエチルアセテートによる抽出により製造）
および１−ナフチルオキシ−2,3−エポキシプロパン
（4.34g）を６時間にわたり還流する。有機溶媒を留去
させた後、得られた残留物をイソプロパノール（50ml）
に溶解し、塩酸／イソプロパノールを添加することによ
り溶液を酸性化し、濾過により析出物を回収し、95％エ
タノール（150ml）により結晶化させて、Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３
−（１−ナフチルオキシ）プロパンアミンハイドロクロ
ライド3gを得る。融点209〜212℃。
実施例３ 無水エタノール（80ml）中に１−アミノテトラリン
（2.65g）および１−ナフチルオキシ−2,3−エポキシプ
ロパン（3.6g）を含む溶液を６時間にわたり還流し、次
いで有機溶媒を減圧下に留去させた後、得られた油状物
をエチルアセテートを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより、反応精製物の完全溶出を行なう。
所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃
縮する。得られた生成物をイソプロパノール（40ml）に
溶解し、塩酸を含むイソプロパノールを添加することに
より溶液を酸性化し、濾過により析出物を回収し、95％
エタノール（70ml）により結晶化させて、Ｎ−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−
３−（１−ナフチルオキシ）プロパンアミンハイドロク
ロライド2.5gを得る。融点179〜183℃。
実施例４ 無水エタノール（120ml）中に２−アミノ−７−ヒド
ロキシテトラリン（4.7g）および１−（２−アリル）フ
ェノキシ−2,3−エポキシプロパン（5.48g）を含む溶液
を５時間にわたり還流加熱し、次いで有機溶媒を減圧下
に留去させた後、得られた残留物をイソプロパノールに
溶解し、HCl/イソプロパノールにより溶液を酸性化す
る。０〜５℃に30分保持した後、得られた析出物を濾過
により回収し、イソプロピルエーテルにより洗浄し、オ
ーブンで乾燥する。無水エタノール（250ml）により結
晶化させて、Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−
アリルフェノキシ）プロパンアミンハイドロクロライド
3.1gを得る。融点232〜235℃。
実施例５ １−ナフチルオキシ−2,3−エポキシプロパンに代え
て１−（２−アリル）フェノキシ−2,3−エポキシプロ
パンを使用する以外は実施例２と同様にして、反応生成
物を得た。無水エタノールから結晶化させることによ
り、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−
２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェノキシ）プロパ
ンアミンハイドロクロライドを得る。融点175〜177℃、
収率57％。
実施例６ エタノール（70ml）中に１−アミノテトラリン（2.5
g）および１−（２−アリルフェノキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（3.23g）を含む溶液を５時間にわたり還流
し、次いで有機溶媒を減圧下に留去させた後、得られた
油状残留物をエチルアセテートを展開剤とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供して、生成物を含む各
フラクションを完全に溶出させる。これらのフラクショ
ンを合わせ、減圧下に蒸発させて、油状物を得た後、こ
れをエチルエーテル（50ml）に溶解させる。アセトン10
mlに溶解させた蓚酸（1.1g）の溶液を添加することによ
り析出物を形成させ、これを濾過し、95％エタノールか
ら結晶形成させることにより、Ｎ−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−
アリルフェノキシ）プロパンアミン蓚酸塩を得る。融点
163〜165。
実施例７ イソプロパノール（300ml）中にEP−Ａ−228356号に
記載された方法により製造した１−［１−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）インドール−４−イルオキシ］−2,3−
エポキシプロパン（20g）と２−アミノ−７−ヒドロキ
シテトラリン（10.5g）とを含む混合物を還流温度で４
時間にわたり加熱する。溶媒を減圧下に留去した後、残
留物をエチルアセテートに溶解し、次いで該溶液を水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発処理す
る。残留物をまずエタノール（200ml）にとり、次いで
水（90ml）中に水酸化ナトリウム（15g）を含む溶液に
とる。反応溶液を４時間にわたり還流加熱し、1NHClに
より溶液を弱酸性化し、次いで濃縮水酸化アンモニウム
の添加により塩基性化する。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残留物を無水エタノールにとり、濃縮乾燥させ、同
様の操作を繰り返す。得られた残存物をエタノールにと
り、濾過し、濾紙上でエタノールにより洗浄する。濾液
と洗浄エタノールとを合体し、溶液を濃縮水酸化アンモ
ニウムの添加により塩基性化する。溶媒の蒸発により得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりエチルアセテートをまず使用して精製し、次いでエ
チルアセトート／メタノール＝9/1（v/v）の混合物を使
用して精製する。反応生成物を含む各フラクションを合
わせ、蒸発乾固させる。酢酸とイソプロパノールとの混
合物に生成物を加える。生成する沈殿物を濾過し、95％
エタノール（60ml）から結晶化させることにより、Ｎ−
（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−２−ヒドロキシ−３−インドール−４−イルオ
キシプロパンアミンアセテート（2.6g）を得る。融点16
1〜170℃。
実施例８ イソプロパノール（200ml）中に製造例IIの方法によ
り製造したＲ（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシテト
ラリンモルハイドレート（6.5g）と１−［１−（ｐ−ト
ルエンスルホニル）インドール−４−イルオキシ］−2,
3−エポキシプロパン（12.45g）とを含む混合物を還流
温度で４時間にわたり加熱する。溶媒を減圧下に留去し
た後、残留物をエチルアセテートに溶解し、次いで該有
機溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発処理する。残留物をまずエタノール（150ml）にと
り、次いで水（60ml）中に水酸化ナトリウム（10g）を
含む溶液にとる。反応溶液を４時間にわたり還流加熱
し、1NHClにより溶液を弱酸性化し、次いで濃縮水酸化
アンモニウムの添加により塩基性化する。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残留物を無水エタノールにとり、濃縮
乾燥させ、同様の操作を２回繰り返す。残留物を無水エ
タノールにとり、塩化ナトリウムを濾別し、エタノール
により洗浄する。濾液およびエタノール洗浄液を合わ
せ、溶液を濃縮水酸化アンモニウムの添加により塩基性
化し、乾燥固化する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによりメチレンクロライド／エタノール＝
9/1（v/v）混合物を溶出液として精製する。反応生成物
を含む各フラクションを合わせ、蒸発乾固させる。その
結果、Ｎ−［（Ｒ）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチル］−（RS）−２−ヒドロキシ−
３−インドール−４−イルオキシプロパンアミンをガラ
ス状固体として得る。
NMR（DMSO−d6）:7.1（1H,dd,J1J2＝2Hz,CH α）,1
0.9（OH＋NH）δ。
実施例９ エタノール（80ml）中に２−アミノ−６−ヒドロキシ
テトラリン（2.6g）と１−ナフチルオキシ−2,3−エポ
キシプロパン（3.2g）とを含む混合物を５時間還流した
後、室温まで放冷する。減圧下に溶媒を蒸発除去した
後、得られた油分をまずエチルアセテートを使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより、第一スポッ
トの完全溶出を行ない、次いでエチルアセテート／メタ
ノール＝9/1（v/v）混合物による製品の完全溶出を行な
う。各フラクションをプールし、減圧下に濃縮する。残
留物をイソプロパノール（20ml）に溶解し、イソプロパ
ノール（10ml）中にフマル酸（0.95g）を含む溶液を添
加する。析出物を濾別回収し、エチルエーテルにより洗
浄し、水に溶解する。これに塩基性pHとなるように濃縮
水酸化ナトリウムを加え、該溶液をエチルアセテートに
より抽出する。有機性抽出物を硫酸ナトリウムにより乾
燥し、濃縮して乾固する。残留物に少量のエチルアセテ
ートを加えて混合し、濾過することにより、Ｎ−（６−
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）
−２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパ
ンアミン1.9gを得る。融点118〜120℃。
実施例10 エタノール（75ml）中に２−アミノ−７−ヒドロキシ
テトラリン（2.45g）と１−（２−メチルフェノオキ
シ）−2,3−エポキシプロパン（2.5g）とを含む混合物
を５時間還流する。溶媒を蒸発除去した後、残留物をア
セトン（20ml）にとり、HCl/イソプロパノールを添加す
ることにより、溶液を酸性化する。生成する析出物を濾
過により回収し、エチルエーテルにより洗浄し、95％エ
タノール（30ml）により結晶化させる。かくして、Ｎ−
（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキ
シ）プロパンアミンハイドロクロライド1.7gを得る。融
点224〜226℃。
実施例11 １−ナフチルオキシ−2,3−エポキシプロパンに代え
て１−（２−メチルフェノキシ）−2,3−エポキシプロ
パンを使用する以外は実施例２と同様にして反応を行な
い、無水エタノールから生成物を結晶化させることによ
り、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−
２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロパ
ンアミンハイドロクロライドを得る。融点180〜182℃。
実施例12 エタノール（80ml）中に１−アミノテトラリン（2.95
g）と１−（２−メチルフェノキシ）−2,3−エポキシプ
ロパン（3.3g）とを含む溶液を５時間にわたり還流温度
で加熱する。エタノールを蒸発除去した後、得られた残
留物をエチルアセテート／シクロヘキサン＝7/3（v/v）
混合物を展開剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供する。各フラクションを合わせて蒸発乾固し、
残留物をイソプロパノール（40ml）にとる。HCl/イソプ
ロパノールを添加することにより、溶液を酸性化し、次
いでイソプロピルエーテル（40ml）を加え、反応混合物
を０〜５℃で２時間放置する。濾過により析出物を回収
し、イソプロパノール（20ml）から生成物を結晶化させ
ることにより、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキ
シ）プロパンアミンハイドロクロライド2.5gを得る。融
点123〜124℃。
実施例13 （ａ）イソプロパノール（40ml）中に１−［１−（ｐ−
トルエンスルホニル）インドール−４−イルオキシ］−
2,3−エポキシプロパン（3.9g）と２−アミノ−７−メ
トキシテトラリン（2.2g）とを含む溶液を３時間還流す
る。反応混合物を蒸発乾固した後、残留物をエチルアセ
テートに溶解し、次いで該溶液を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、に蒸発乾固する。残留物をエチルアセテー
ト／イソプロパノールにとり、得られた溶液をHCl/イソ
プロパノールにより酸性化する。析出物を濾過回収し、
熱エタノールに懸濁させる。懸濁液を冷却し、濾過し、
固形分を乾燥することにより、Ｎ−（７−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキ
シ−３−［１−（ｐ−トルエンスルホニル）インドール
−４−イルオキシ］プロパンアミンハイドロクロライド
3.1gを得る。融点228〜231℃。
（ｂ）上記の生成物（12.5g）、水（34ml）中の水酸化
ナトリウム（5.4g）および95％エタノール（76ml）を含
む混合物を４時間還流し、次いで室温まで冷却する。こ
れにエチルアセテート（400ml）を加え、有機相を分離
し、水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発乾固す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
りエチルアセテート／メタノール＝95/5（v/v）混合物
を溶出液として精製する。生成物を含む各フラクション
を合わせ、蒸発乾固させる。その結果、Ｎ−（７−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
ヒドロキシ−３−（インドール−４−イルオキシ）プロ
パンアミン6gをアモーファス状固体として得る。
NMR（DMSO−d6）:3.68（3H,s,OCH3）,7.2（1H,dd,J1J
2＝2Hz,CH α）。
実施例14 無水エタノール（100ml）、１−アミノテトラリン
（2.94g）および１−（２−メトキシフェノキシ）−2,3
−エポキシプロパン（3.6g）からなる混合物を５時間に
わたり還流加熱し、次いで溶媒を減圧下に留去させた
後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによりエチルアセテートを溶出液として精製する。
生成物を含む各フラクションを合わせ、蒸発乾固させ、
残存物をヘキサン／イソプロピルエーテル＝1/1（v/v）
混合物にとり、濾過する。濾紙上の固形物をエチルアセ
テートから結晶化させ、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキ
シフェノキシ）プロパンアミン2gを得る。融点99〜102
℃。
実施例15 エタノール（70ml）中に２−アミノテトラリン（2.2
g）および１−（２−メトキシフェノキシ）−2,3−エポ
キシプロパン（2.7g）を含む溶液を５時間にわたり還流
し、次いで溶媒を減圧下に留去させる。得られた残留物
をイソプロパノールにとり、攪拌下に熱溶液にHCl/イソ
プロパノールを添加して、酸性化する。析出物を濾過す
ることにより、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノ
キシ）プロパンアミンハイドロクロライド2.1gを得る。
融点140〜143℃。
実施例16 無水エタノール（30ml）中に２−アミノ−６−ヒドロ
キシテトラリン（0.9g）および１−（２−メトキシ）−
フェノキシ−2,3−エポキシプロパン（1g）を含む混合
物を５時間にわたり還流し、次いで溶媒を減圧下に留去
させる。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによりまずエチルアセテートを用いて、次にエ
チルアセテート／メタノール＝9/1（v/v）混合物を用い
て精製する。生成物を含む各フラクションを合わせ、蒸
発乾固させる。得られた残留物をアセトンに溶解し、熱
溶液をHCl/イソプロパノール中で攪拌して、酸性化す
る。析出物を濾過することにより、Ｎ−（６−ヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパンア
ミンハイドロクロライド0.25gを得る。融点146〜148
℃。
実施例17 無水エタノール（100ml）中に２−アミノ−７−ヒド
ロキシテトラリン（3.15g）および１−（２−メトキ
シ）−フェノキシ−2,3−エポキシプロパン（3.45g）を
含む混合物を５時間にわたり還流し、次いで溶媒を減圧
下に留去させる。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによりまずエチルアセテートを用い
て、次にエチルアセテート／メタノール＝85/15（v/v）
混合物を用いて精製する。各フラクションを合わせ、蒸
発乾固させ、得られた油状残留物を無水エタノールに溶
解し、溶液をHCl/イソプロパノールを添加して、酸性化
する。析出物を濾過することにより、Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン
アミンハイドロクロライド2gを得る。融点173〜176℃。
実施例18 無水エタノール（80ml）中に１−アミノテトラリン
（5.15g）および１−（２−アリルオキシ）−フェノキ
シ−2,3−エポキシプロパン（7.22g）を含む混合物を５
時間にわたり還流し、次いで溶媒を減圧下に留去させ
る。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによりエチルアセテート／シクロヘキサン＝7/3（v
/v）混合物を用いて精製する。各フラクションを合わ
せ、減圧下に蒸発乾固させ、得られた残留物に少量のエ
チルエーテルを加え、析出物を濾過し、イソプロピルエ
ーテルから結晶化することにより、Ｎ−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルオキシフェノキシ）プロパンアミン2.1gを
得る。融点72〜75℃。
実施例19 無水エタノール（80ml）中に２−アミノテトラリン
（2.2g）および１−（２−アリルオキシ）−フェノキシ
−2,3−エポキシプロパン（3.1g）を含む混合物を５時
間にわたり還流し、次いで溶媒を蒸発させる。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりま
ずエチルアセテートを用いて、次にエチルアセテート／
メタノール＝9/1（v/v）混合物を用いて精製する。生成
物を含む各フラクションを合わせ、蒸発乾固させ、得ら
れた残留物をエチルエーテルにとり、析出物を濾過する
ことにより、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルオキシフェ
ノキシ）プロパンアミン2.6gを得る。融点98〜100℃。
実施例20 無水エタノール（50ml）に２−アミノ−７−ヒドロキ
シ−テトラリン（3.4g）および１−（２−アリルオキ
シ）フェノキシ−2,3−エポキシプロパン（4.12g）を含
む溶液を５時間にわたり還流温度で加熱し、次いでエタ
ノールを留去させる。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによりまずエチルアセテートを用
いて、次にエチルアセテート／メタノール＝9/1（v/v）
混合物を用いて精製する。所望の生成物を含む各フラク
ションを合わせ、蒸発乾固させ、得られた油状残留物を
イソプロパノールに溶解し、この溶液にHCl/イソプロパ
ノールを添加して酸性化する。形成された析出物を濾過
回収し、無水エタノールから結晶化させることにより、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルオキシ
フェノキシ）プロパンアミンハイドロクロライド3.1gを
得る。融点183〜185℃。
実施例21 無水エタノール（80ml）中に２−アミノ−６−ヒドロ
キシテトラリン（2.6g）および１−（２−アリルオキシ
フェノキシ）−2,3−エポキシプロパン（3.3g）を含む
混合物を５時間にわたり還流し、次いで溶媒を減圧下に
留去させる。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによりまずエチルアセテートを用いて、次
にエチルアセテート／メタノール＝9/1（v/v）混合物を
用いて溶出する。各フラクションを合わせ、蒸発乾固さ
せ、得られた残留物をイソプロパノールに溶解し、この
溶液にHCl/イソプロパノールを添加して酸性化する。形
成された析出物を濾過回収し、イソプロパノールから結
晶化させることにより、Ｎ−（６−ヒドロキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−
３−（２−アリルオキシフェノキシ）プロパンアミンハ
イドロクロライド2.1gを得る。融点145〜147℃。
実施例22 無水エタノール（150ml）中に１−アミノテトラリン
（5.15g）および１−［１−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）インドール−４−イルオキシ］−2,3−エポキシプ
ロパン（12g）を含む混合物を６時間にわたり還流し、
次いで溶媒を留去させた後、得られた油状残留物を無水
エタノール（100ml）に溶解する。水（30ml）に水酸化
ナトリウム（7.5g）を含む溶液にこれに加える。得られ
た反応混合物を６時間にわたり還流し、次いで溶媒を減
圧下に留去させる。得られた残存物をエチルアセテート
（150ml）に溶解し、水により完全に洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過する。エチルアセテートを留去
し、得られた油状残存物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによりエチルアセテート／シクロヘキサン＝7/
3（v/v）の混合物を用いて溶出する。各フラクションを
合わせ、蒸発乾固させ、得られた油状残留物を極く少量
のエチルエーテルにとり、次いでエチルエーテルを真空
下に除去することにより、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（４−イン
ドリルオキシ）プロパンアミン1.5gをガラス状固体とし
て得る。
IR（KBr）:3404、2926、1361、1244、1092、740cm-1。
実施例23 無水エタノール（80ml）中に２−アミノ−６−ヒドロ
キシテトラリン（3.26g）および１−［１−（ｐ−トル
エンスルホニル）インドール−４−イルオキシ］−2,3
−エポキシプロパン（6.8g）を含む混合物を５時間にわ
たり還流し、次いで溶媒を留去させた後、残存物を無水
エタノール（185ml）に懸濁させる。これに水（55ml）
に水酸化ナトリウム（4.8g）を含む溶液を加え、反応混
合物を６時間還流する。溶媒を減圧下に留去した後、残
留物をエチルアセテート（200ml）に溶解し、得られた
溶液を２回水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧
下に蒸発処理する。得られた残留物をまずエチルアセテ
ートを展開剤として、次いでエチルアセテート／メタノ
ール＝85/15（v/v）混合物を展開剤として、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供する。精製生成物を含む
各フラクションをプールし、溶剤を蒸発させ、残留物を
エチルエーテルにとり、濾過する。かくして、Ｎ−（６
−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（４−インドリルオキシ）
プロパンアミン2.4gをガラス状固体として得る。
NMR（DMSO−d6）:7.15（1H,dd,J1J2＝2Hz,CH,α）,1
0.9（OH＋NH）δ。
IR（KBr）:3408、2923、1501、1240、742cm-1。
実施例24 無水エタノール（150ml）中に１−［１−（ｐ−トル
エンスルホニル）インドール−４−イルオキシ］−2,3
−エポキシプロパン（11.7g）と２−アミノテトラリン
（5g）とを含む混合物を６時間にわたり還流する。溶媒
を蒸発させた後、残留物を攪拌下に熱イソプロパノール
（100ml）に溶解し、次いで該溶液をイソプロパノール
中に塩酸を含む溶液の添加により、酸性化する。生成す
る析出物を濾過回収し、エタノール（250ml）と水酸化
ナトリウム水溶液（水85ml中に水酸化ナトリウム7.6gを
含む）との混合物に溶解する。反応混合物を６時間還流
し、溶剤を蒸発させ、残留物をエチルアセテート（200m
l）に溶解する。溶液を２回水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶剤の留去により、濃縮する。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりエチルア
セテートを使用して精製する。純粋生成物を含む各フラ
クションを合わせ、溶剤を蒸発させ、残留物をエチルエ
ーテル（20ml）から結晶化させることにより、Ｎ−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−インドリルオキシ）プロパンアミン3.5g
を得る。融点65〜68℃。
実施例25 無水エタノール（80ml）中に２−アミノ−６−ヒドロ
キシテトラリン（2.6g）と１−（２−アリルフェノキ
シ）−2,3−エポキシプロパン（3.05g）とを含む混合物
を５時間にわたり還流する。溶媒を減圧下に留去した
後、残留物をイソプロパノール／エチルエーテル＝1/1
（v/v）混合物に溶解し、HCl/イソプロパノールの添加
により溶液を酸性化し、析出物を濾過回収して、Ｎ−
（６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェノキ
シ）プロパンアミンハイドロクロライド2.8gを得る。融
点212〜215℃。
実施例26 無水エタノール（30ml）中に２−アミノ−６−ヒドロ
キシテトラリン（0.9g）と１−（２−メチルフェノキ
シ）−2,3−エポキシプロパン（0.91g）とを含む混合物
を５時間にわたり還流する。溶媒を留去した後、残留物
をイソプロパノール（120ml）に溶解し、HCl/イソプロ
パノールの添加により溶液を酸性化し、析出物を濾過回
収し、95％エタノールから結晶可して、Ｎ−（６−ヒド
ロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロパン
アミンハイドロクロライド0.55gを得る。融点232〜234
℃。
実施例27 無水エタノール（30ml）中に１−（2,3−エポキシプ
ロポキシ）フェノチアジン（2.71g）を含む溶液に２−
アミノテトラリン（1.4g）を加え、得られた反応混合物
を８時間還流する。減圧下に溶媒を蒸発除去した後、残
留物をイソプロパノールに溶解し、得られた溶液を加熱
し、塩化水素により飽和させたイソプロパノールを攪拌
下に添加する。析出物を濾過回収して、Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３
−（１−フェノチアジニルオキシ）プロパンアミンハイ
ドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル２
（ただしＺは＝Ｓであり、鎖状部分はテトラリン核の２
−位に結合している）｝。
実施例28 実施例27の手法に従い、６−（2,3−エポキシプロポ
キシ）−１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン（2.46g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン−６−イルオキシ）プロパンアミンハイドロクロライ
ドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル３（ただしＺは＝
Ｃ＝Ｏであり、Ｚ′はＨであり、鎖状部分はテトラリン
核の２−位に結合している）｝。
実施例29 実施例27の手法に従い、エタノール（30ml）中に１−
（2,3−エポキシプロポキシ）−9,10−ジヒドロ−9,10
−エタノアントラセン（2.78g）を出発原料として、Ｎ
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−（9,10−ジヒドロ−9,10−エタノ−１−
アントリルオキシ）プロパンアミンハイドロクロライド
を得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル５（ただし、Ｚはエ
チレンであり、鎖状部分は、テトラリン核の２−位に結
合している）｝。
実施例30 実施例27の手法に従い、エタノール（30ml）中に５−
（2,3−エポキシプロポキシ）クマリン（2.18g）を出発
原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（クマリン−５−イルオ
キシ）プロパンアミンハイドロクロライドを得る
｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル８（ただし、ＺはＨであ
り、鎖状部分はテトラリン核の２−位に結合してい
る）｝。
実施例31 無水エタノール（35ml）中に２−アミノテトラリン
（22.7g）と３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（４−
メチルクマリン−７−イルオキシ）プロパン（26.9g）
とを含む混合物を密閉容器に入れ、100℃で４時間加熱
する。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。残留物
を1N塩酸（200ml）にとり、該水溶液をクロロホルムで
洗浄し、炭酸ナトリウムにより中和する。水を蒸発させ
た後、残留物をイソブチルメチルケトンにとり、濾過す
る。塩化水素を濾液に吹き込んで、析出物としてＮ−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−メチルクマリン−７−イルオキシ）
プロパンアミンハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝
H,Ar＝ラジカル８（ただし、Ｚはメチルであり、鎖状部
分はテトラリン核の２−位に結合している）｝。次い
で、これをイソプロパノールから結晶化させる。
実施例32 ５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾー
ル（または３−メチル−１−フェニル−1,2−ピラゾリ
ン−５−オン）（5.22g）、エピクロロヒドリン（16.6
g）およびピペリジン（２滴）からなる混合物を110℃で
90分間加熱し、次いで減圧下に濃縮する。得られた残留
物を攪拌下に30分間にわたり33％水酸化ナトリウム（45
ml）により処理し、次いでクロロホルムで抽出する。有
機相を水洗し、減圧下に乾燥および濃縮して、残留物を
得た後、これをクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラ
ムを通過させる。得られた５−（2,3−エポキシプロポ
キシ）−３−メチル−１−フェニルピラゾール（2.5g）
を無水エタノール（30ml）に溶解させ、これに２−アミ
ノテトラリン（1.61g）を添加する。次いで、実施例27
の手法にしたがって、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−
１−フェニルピラゾール−５−イルオキシ）プロパンア
ミンハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジ
カル９（但しＺはメチルであり、Ｚ′はフェニルであ
り、鎖状部分はテトラリン核の２−位に結合してい
る）｝。
実施例33 ３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピラン（1
2.6g）、水酸化ナトリウム（4g）、エピクロロヒドリン
（9.25g）および水（50ml）からなる混合物を窒素雰囲
気中室温で３時間攪拌する。次いでクロロホルム（120m
l）で４回抽出し、有機抽出物を合体し、水洗し、乾燥
し、蒸発させて、３−（2,3−エポキシプロポキシ）−
２−メチル−４−オキソピラン8.3gを得る。無水エタノ
ール（100ml）中に該生成物と２−アミノテトラリン
（7.3g）とを含む混合物を密閉容器に入れ、80℃で５時
間加熱し、次いで冷却し、減圧下に蒸発させる。得られ
た残留物をエチルアセテートに溶解し、エチルアセテー
ト中にフマル酸を含む溶液をこれに加える。形成される
析出物を濾過回収し、エタノールから結晶化させて、Ｎ
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−メチル−４−オキソピラン−３−
イルオキシ）プロパンアミンハイドロフェンフマレート
を得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル10（但しＺはメチル
であり、鎖状部分はテトラリン核の２−位に結合してい
る）｝。
実施例34 実施例27の手法に従い、エタノール（40ml）中の５−
（2,3−エポキシプロポキシ）−3,4−ジヒドロカルボス
チリル（2g）および２−アミノテトラリン（1.35g）を
出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル−５−オキシ）プロパンアミン ハイドロ
クロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル11（ただ
しＺはＨであり、鎖状部分は、ラジカルArの４−位とテ
トラリン核の２−位とを結合している）｝。
実施例35 水（100ml）中に４−ヒドロキシ−９−オキソフルオ
レン（10g）および水酸化ナトリウム（1.9g）を含む混
合物を窒素雰囲気中で１時間還流する。次いで、反応混
合物を50℃まで放冷し、これにエピクロロヒドリン（7
g）を加え、反応混合物を50℃で16時間攪拌する。アセ
トン（40ml）をさらに加え、得られた混合物をエチルア
セテートにより３回抽出する。有機性の抽出物を合わ
せ、水洗し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下に
蒸発乾燥させる。残留物（13.5g）をエタノール（150m
l）に加え、次いで２−アミノテトラリン（8g）を加え
る。反応混合物を８時間還流し、次いで実施例27の手法
にしたがって、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキソフルオレ
ン−４−イルオキシ）プロパンアミン ハイドロクロラ
イドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル13（ただしＺは
＝COであり、鎖状部分はテトラリン核の２−位に結合し
ている）｝。
実施例36 実施例27の手法に従い、エタノール（100ml）中の2,3
−ジメチル−４−（2,3−エポキシプロポキシ）インド
ール（10g）および２−アミノテトラリン（6.9g）を出
発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−２−ヒドロキシ−３−（3,4−ジメチルイン
ドール−４−イルオキシ）プロパンアミン ハイドロク
ロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル14（ただ
し、Ｚはメチルであり、鎖状部分は、テトラリン核の２
−位に結合している）｝。
実施例37 実施例27の手法に従い、エタノール（120ml）中のエ
チル−４−（2,3−エポキシプロポキシ）インドール−
２−カルボキシレート｛ベルギー特許第739,545号に記
載の方法により、エチル−４−ヒドロキシインドール−
２−カルボキシレートとエピクロロヒドリンとから製造
したもの｝（25.1g）および２−アミノテトラリン（14.
8g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキ
シカルボニルインドール−４−イルオキシ）プロパンア
ミン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラ
ジカル15（ただしＺはエトキシであり、鎖状部分はテト
ラリン核の２−位に結合している）｝。これをエタノー
ル／イソプロパノール＝2/1混合物から結晶化させる。
実施例38 実施例27の手法に従い、エタノール（120ml）中のエ
チル−４−（2,3−エポキシプロポキシ）インドール−
２−アセテート｛スイス特許第526,542号に記載の方法
により、エチル−４−ヒドロキシインドール−２−アセ
テートとエピクロロヒドリンとから製造したもの｝（2
7.5g）および２−アミノテトラリン（14.8g）を出発原
料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（２−エトキシカルボニル
メチルインドール−４−イルオキシ）プロパンアミン
ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル
16（ただしＺはエトキシであり、鎖状部分はテトラリン
核の２−位についている）｝。これをエタノール／イソ
プロパノール＝2/1混合物から結晶化させる。
実施例39 実施例27の手法に従い、エタノール（90ml）中の２−
エチル−４−（2,3−エポキシプロポキシ）インドール
｛スイス特許第527,188号に記載の方法により、２−エ
チル−４−ヒドロキシインドールとエピクロロヒドリン
とから製造したもの｝（10g）および２−アミノテトラ
リン（7.95g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２
−エチルインドール−４−イルオキシ）プロパンアミン
ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカ
ル17（ただしＺはエチルであり、鎖状部分はテトラリン
核の２−位に結合している）｝。
実施例40 実施例27の手法に従い、エタノール（150ml）中の４
−（2,3−エポキシプロポキシ）−２−オキソインドリ
ン（20.5g）および２−アミノテトラリン（14.81g）を
出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−2,3
−ジヒドロインドール−４−イルオキシ）プロパンアミ
ン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジ
カル18（ただしＺはＨであり、鎖状部分はテトラリン核
の２−位に結合している）｝。
実施例41 実施例27の手法に従い、８−（2,3−エポキシプロポ
キシ）チオクロマン｛ベルギー特許第765,313号に記載
の方法により、８−ヒドロキシチオクロマンとエピクロ
ロヒドリンとから製造したもの｝（22.2g）および２−
アミノテトラリン（14.82g）を出発原料として、Ｎ−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−３−（チオクロマン−８−イルオキシ）プロパ
ンアミン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar
＝ラジカル19（ただしＺはＨであり、鎖状部分は、ラジ
カルArの８−位とテトラリン核の２−位とを結合してい
る）｝。
実施例42 実施例27の手法に従い、７−（2,3−エポキシプロポ
キシ）−３−メチルインデン｛JP73−01070号に記載の
方法により、３−メチル−７−インデノールとエピクロ
ロヒドリンとから製造したもの）（19g）および２−ア
ミノテトラリン（14.83g）を出発原料として、Ｎ−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキ
シ−３−（３−メチルインデン−７イルオキシ）プロパ
ンアミン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar
＝ラジカル23（ただし、ＺはＨであり、Ｚ′はメチルで
あり、鎖状部分は、テトラリン核の２−位に結合してい
る）｝。
実施例43 実施例27の手法に従い、エタノール（120ml）中で２
−アセチル−７−（2,3−エポキシプロポキシ）ベンゾ
フラン｛ベルギー特許第783,440号に記載の方法によ
り、２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランとエピ
クロロヒドリンとから製造したもの）（23.2g）および
２−アミノテトラリン（14.81g）を出発原料として、Ｎ
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アセチルベンゾフラン−７−イル
オキシ）プロパンアミン ハイドロクロライドを得る
｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル24（ただしＺはアセチルで
あり、鎖状部分はラジカルArの４−位とテトラリン核の
２−位とを結合している）｝。
実施例44 実施例43の手法に従い、２−アセチル−４−（2,3−
エポキシプロポキシ）ベンゾフランを使用して、Ｎ−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アセチルベンゾフラン−４−イルオ
キシ）プロパンアミン ハイドロクロライドを得る
｛（iF）:L″＝H,E″とＧ″とは−CH＝Ｃ（COCH3）−Ｏ
−基を構成し、ＲはＨであり、鎖状部分は、テトラリン
核の２−位に結合している）｝。
実施例45 実施例27の手法に従い、エタノール（150ml）中で４
−（4,5,6,7−テトラヒドロベゾフラン−２−イル）−
１−（2,3−エポキシプロポキシ）ベンゼン｛米国特許
第3,894,058号に記載の方法により製造したもの）（27
g）および２−アミノテトラリン（14.85g）を出発原料
として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−［｛４−（4,5,6,7−テト
ラヒドロベンゾフラン−２−イル）｝フエノキシ］プロ
パンアミン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,
Ar＝ラジカル31、鎖状部分はテトラリン核の２−位と結
合している）｝。
実施例46 実施例27の手法に従い、無水エタノール（125ml）中
で４−（2,3−エポキシプロポキシ）2,1,3−ベンゾチア
ジアゾール｛DE−2,404,858号に記載の方法により製造
したもの）（20.8g）および２−アミノテトラリン（14.
82g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（2,1,3−ベ
ンゾチアジアゾール−４−イルオキシ）プロパンアミン
ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカ
ル32、鎖状部分はテトラリン核の２−位と結合してい
る）｝。
実施例47 実施例27の手法に従い、無水エタノール（125ml）中
で７−（2,3−エポキシプロポキシ）フタリド（ベルギ
ー特許第815,745号に記載の方法により、７−ヒドロキ
シフタリドとエピクロロヒドリンとから製造したもの）
（20.6g）および２−アミノテトラリン（14.81g）を出
発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−２−ヒドロキシ−３−フタリド−７−イルオ
キシプロパンアミン ハイドロクロライドを得る｛（i
F）:L″＝H,E″およびＧ″は、−CO−Ｏ−CH2−基を形
成しており、Ｒ＝Ｈであり、鎖状部分は、テトラリン核
の２−位と結合している）｝。
実施例48 実施例27と同様の手法により、無水エタノール（150m
l）中でケーリンキノール2,3−エポキシプロピル エー
テル（28.8g）および２−アミノテトラリン（14.83g）
を出発原料として、ケーリンキノール３−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロピル エーテルを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル
34、鎖状部分はテトラリン核の２−位と結合してい
る）｝。
実施例49 実施例27の手法に従い、無水エタノール（120ml）中
で４−（2,3−エポキシプロポキシ）−１−オキソイン
ダン（JP 49−048649号参照）（18.8）および２−アミ
ノテトラリン（14.81g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ
−３−（１−オキソインダン−４−イルオキシ）プロパ
ンアミン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar
＝ラジカル35、鎖状部分はテトラリン核の２−位と結合
している）｝。
実施例50 実施例27の手法に従い、エタノール（100ml）中で４
−（2,3−エポキシプロポキシ）−２−オキソインドリ
ン（JP 49−94666号参照）（20.3g）および２−アミノ
テトラリン（14.81g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−
３−（２−オキソインドリン−４−イルオキシ）プロパ
ンアミン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar
＝ラジカル36、鎖状部分はテトラリン核の２−位と結合
している）｝。
実施例51 実施例35の手法にならって、１−ヒドロキシ−９−オ
キソフルオレンを使用して、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（９−オ
キソフルオレン−１−イルオキシ）プロパンアミン ハ
イドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル3
7、鎖状部分は、テトラリン核の２−位と結合してい
る）｝。
実施例52 水（35ml）およびジオキサン（35ml）中に４−ヒドロ
キシ−２−メトキシメチルインドール（8.3g）、エピク
ロロヒドリン（8.9g）および水酸化ナトリウム（1.92
g）を含む混合物を室温で24時間攪拌し、次いでメチレ
ンクロライドにより抽出する。有機相を乾燥し、蒸発乾
固させる。残留物（10.2g）を無水エタノール（80ml）
にとり、これに２−アミノテトラリン（6.49g）を添加
する。次いで、実施例27と同様の操作を行なって、Ｎ−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−３−（２−メトキシメチルインドール−４−イ
ルオキシ）プロパンアミン ハイドロクロライドを得る
｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル38、鎖状部分は，テトラリ
ン核の２−位に結合している）｝。
実施例53 実施例27の手法に従い、2,2,5,7,8−ペンタメチル−
６−（2,3−エポキシプロポキシ）クロマン｛NL−Ａ−6
911816号に記載の方法により製造したもの）（27.4g）
および２−アミノテトラリン（14.85g）を出発原料とし
て、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−
２−ヒドロキシ−３−（2,2,5,7,8−ペンタメチルクロ
マン−６−イルオキシ）プロパンアミン ハイドロクロ
ライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル41、鎖状部分
はテトラリン核の２−位と結合している）｝。
実施例54 実施例27の手法に従い、無水エタノール（130ml）中
の５−（2,3−エポキシプロポキシ）−１−オキソテト
ラリン｛BE 739,196号に記載の方法により製造したも
の）（20.2g）および２−アミノテトラリン（14.81g）
を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−５−ナフチルオキシ）プロパン
アミン ハイドロクロライドを得る｛（iA）:R＝H,Eお
よびＧは、−CH2−CH2−CH2−CO−基を形成しており、
鎖状部分はテトラリン核の２−位と結合している）｝。
実施例55 実施例27の手法に従い、無水エタノール（120ml）中
の７−（2,3−エポキシプロポキシ）インデン｛DE 1,9
55,229号に記載の方法により、７−ヒドロキシインデン
およびエピクロロヒドリンから製造したもの）（18.8
g）および２−アミノテトラリン（14.85g）を出発原料
として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−インデン−７−イルオキ
シ）プロパンアミンハイドロクロライドを得る
｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル43、鎖状部分はテトラリン
核の２−位と結合している）｝。
実施例56 実施例27の手法に従い、無水エタノール（120ml）中
の８−（2,3−エポキシプロポキシ）−2H−クロメン（2
0.4g）および２−アミノテトラリン（14.85g）を出発原
料として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（2H−クロメン−８−イル
オキシ）プロパンアミン ハイドロクロライドを得る
｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル44、鎖状部分はテトラリン
核の２−位と結合している）｝。
実施例57 水（15ml）中の1,4−ジヒドロキシインダン（1.4
g）、エピクロロヒドリン（1g）および水酸化ナトリウ
ム（0.4g）を室温で24時間攪拌し、次いでエチルエーテ
ルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、得られた
残留物（1.2g）を無水エタノール（20ml）にとる。エタ
ノール（10ml）中に２−アミノテトラリン（0.87g）を
含む溶液をこれに加え、反応混合物を実施例27と同様に
して処理する。かくして、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−ヒド
ロキシインダン−４−イルオキシ）プロパンアミン ハ
イドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル4
5、鎖状部分はテトラリン核の２−位に結合してい
る）｝。
実施例58 実施例27の手法に従い、無水エタノール（150ml）中
の４−（2,3−エポキシプロポキシ）インダン（19g）お
よび２−アミノテトラリン（14.81g）を出発原料とし
て、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−
２−ヒドロキシ−３−インダン−４−イルオキシ）プロ
パンアミン ハイドロクロライドを得る｛（iA）:R＝H,
EおよびＧは、−CH2−CH2−CH2−基を形成しており、鎖
状部分はテトラリン核の２−位と結合している）｝。
実施例59 実施例27の手法にほぼ従い、無水エタノール（150m
l）中の４−（2,3−エポキシプロポキシ）−1,2−ベン
ツイソチアゾール｛BE 863,622号に開示された方法に
より製造したもの｝（20.7g）および２−アミノテトラ
リン（14.82g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（ベンツイソチアゾール−４−イルオキシ）プロパンア
ミン ハイドロクロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラ
ジカル58,鎖状部分はテトラリン核の２−位と結合して
いる）｝。
実施例60 実施例27の手法にほぼ従い、無水エタノール（150m
l）中の４−（2,3−エポキシプロポキシ）−３−メチル
−1,2−ベンツイソオキサゾール｛DE 2,711,382号に開
示の方法により製造｝（20.5g）および２−アミノテト
ラリン（14.82g）を出発原料として、Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（３−メチル−1,2−ベンツイソオキサゾール−４−イ
ルオキシ）プロパンアミン ハイドロクロライドを得る
｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル59,鎖状部分はテトラリン
核の２−位と結合している）｝。
実施例61 水（16ml）中に水酸化ナトリウム（1.175g）を含む溶
液をメタノール（24ml）中に４−ヒドロキシ−２−ベン
ツイミダゾリノン（4g）を含む溶液を加え、次いで得ら
れた溶液にエピクロロヒドリン（4.16g）を加える。室
温で17時間攪拌した後、溶剤を蒸発除去し、残留物をエ
チルアセテートにより抽出する。有機性の抽出物を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固する。残留
物をエタノール（30ml）にとり、エタノール（20ml）中
に２−アミノテトラリン（4.35g）を含む溶液をこれに
加える。反応混合物を実施例27に記載の方法と同様にし
て処理して、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソベンツイミ
ダゾリン−４−イルオキシ）プロパンアミン ハイドロ
クロライドを得る｛（ｉ）:R＝H,Ar＝ラジカル61、Ｚ＝
Ｚ′＝Ｈ、鎖状部分はテトラリン核の２−位と結合して
いる）｝。
実施例62 ２−アミノテトラリン（14.8g）および西ドイツ国特
許2,720,613号に記載の方法により製造された３−（2,3
−エポキシプロポキシ）−２−シアノチオフェン（18.1
g）をエタノール（100ml）中に含有させたものを出発物
質とする以外は実施例27の手法に従って、Ｎ−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−
３−（２−シアノ−３−チエニルオキシ）プロパンアミ
ン塩酸塩を得た。（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル
62（Ｚは水素原子であり、シアノ基はAr基の２位にあ
り、鎖状部分はAr基の５位およびテトラリン核の２位と
結合している）） 実施例63 ２−アミノテトラリン（1.49g）および４−（４−エ
トキシカルボニル−1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）−１−（2,3−エポキシプロポキシ）ベンゼン（2.9
4g）を無水エタノール（20ml）中に含有させたものを出
発物質とする以外は実施例27の手法に従って、Ｎ−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキ
シ−３−［４−（４−エトキシカルボニル−1,2,3−チ
アジアゾール−５−イル）フェノキシ］プロパンアミン
塩酸塩を得た（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル63
（Ｚは−COOC2H5であり、鎖状部分はテトラリン核の２
位に結合している））。
実施例64 ２−アミノテトラリン（1.5g）および西ドイツ国特許
2,608,448号に記載の方法により製造された２−［３−
（2,3−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−トリフ
ルオロメチルイミダゾール（2.81g）を無水エタノール
（20ml）中に含有させたものを出発物質とする以外は実
施例27の手法に従って、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−［３−（４−
トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル）フェノキ
シ）プロパンアミン塩酸塩を得た（（ｉ）:R＝水素原
子、Ar＝ラジカル64（Ｚはトリフルオロメチル基であ
り、イミダゾールのベンゼン環への結合位置はそれぞれ
２位および４位であり、鎖状部分はテトラリン核の２位
に結合している））。
実施例65 メタノール（40ml）に含有されるナトリウム（2.3g）
の溶液をジメチルスルホキシド（100ml）に含有される
３−ピリジノール（9.5g）の溶液に加えた。次いで、メ
タノールを減圧下に留去し、25℃に保温しつつ、エピク
ロロヒドリン（10.2g）を添加した。反応混合物を25℃
で４時間攪拌して、氷／水（500ml）に注ぎ、これをク
ロロホルム（100ml＋75ml＋50ml＋25ml）で抽出した。
有機抽出物を集めて、水（50ml）で洗い、乾燥させ、溶
媒を蒸発させ、油状残渣として３−（2,3−エポキシプ
ロポキシ）ピリジンを得た。上記油状生成物（3g）の一
部をエタノール（20ml）に溶解し、エタノール（20ml）
に含有させた２−アミノテトラリン（3g）を加えた。次
いで、実施例27の手法に従って、Ｎ−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（３
−ピリジルオキシ）プロパンアミン塩酸塩を得た
（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル65（Ｚは水素原子
であり、鎖状部分はテトラリン核の２位に結合してい
る））。
実施例66 エタノール（30ml）中に含有させた２−アミノテトラ
リン（1.49g）および１−アセチル−５−（2,3−エポキ
シプロポキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（2.7
7g）を出発物質とする以外は実施例27の手法に従って、
Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
ヒドロキシ−３−（１−アセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−５−イルオキシ）プロパンアミン塩酸塩
を得た（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル66（Ｚはメ
チル基であり、鎖状部分はテトラリン核の２位に結合し
ている））。
実施例67 エタノール（30ml）中に含有させた２−アミノテトラ
リン（1.49g）およびベルギー国特許853,949号に記載の
方法により得られた１−アセチル−４−（2,3−エポキ
シプロポキシ）インダゾール（2.33g）を出発物質とす
る以外は実施例27の手法に従って、Ｎ−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（１−アセチルインダゾール−４−イル）プロパンアミ
ン塩酸塩を得た（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル67
（Ｚは水素原子であり、Ｚ′はアセチル基であり、鎖状
部分はテトラリン核の２位に結合している））。
実施例68 無水エタノール（30ml）中に含有させた２−アミノテ
トラリン（1.49g）およびベルギー国特許853,949号に記
載の方法により得られた４−（2,3−エポキシプロポキ
シ）インダゾール（1.91g）を出発物質とする以外は実
施例27の手法に従って、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−インダゾール
−４−イルプロパンアミン塩酸塩を得た。（（ｉ）:R＝
水素原子、Ar＝ラジカル67（ＺおよびＺ′は水素原子で
あり、鎖状部分はテトラリン核の２位に結合してい
る）） 実施例69 無水エタノール（40ml）中に含有させた２−アミノテ
トラリン（1.49g）および米国特許3,912,733号に記載の
方法により得られた６−（2,3−エポキシプロポキシ）
−１−ヒドロキシキサンテン−９−オン（2.84g）を出
発物質とする以外は実施例27の手法に従って、Ｎ−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキ
シ−３−（１−ヒドロキシ−９−オキソ−６−キサンチ
ルオキシ）プロパンアミン塩酸塩を得た（（ｉ）:R＝水
素原子、Ar＝ラジカル1（Ｚは水素原子であり、鎖状部
分はテトラリン核の２位に結合している））。
実施例70〜77 実施例32の手法に従って、エピクロロヒドリンと４−
ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン、４−ヒドロキシ
ベンゾフラン、５−ヒドロキシベンゾフラン、５−ヒド
ロキシ−２−メチルベンゾフラン、６−ヒドロキシ−３
−メチルベンゾフランまたは７−ヒドロキシベンゾフラ
ンとをピペリジンの存在下に反応させ、得られた粗エポ
キシドを無水エタノールに溶解し、２−アミノテトラリ
ンのエタノール溶液を加えて、下記の化合物をそれぞれ
得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾフラン−４−イ
ルオキシ）プロパンアミン塩酸塩（実施例70）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−ベンゾフラン−４−イルオキシプロ
パンアミン塩酸塩 （実施例71）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−ベンゾフラン−５−イルオキシプロ
パンアミン塩酸塩 （実施例72）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾフラン−５−イ
ルオキシ）プロパンアミン塩酸塩（実施例73）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（３−メチルベンゾフラン−６−イ
ルオキシ）プロパンアミン塩酸塩（実施例74）および ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−ベンゾフラン−７−イルオキシプロ
パンアミン塩酸塩（実施例75） （即ち、化合物類（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル27
（ＺおよびＺ′のいずれかが水素原子であり、鎖状部分
はテトラリン核の２位に結合している）） 上記と同様に、４−ヒドロキシベンゾチオフェンまた
は５−ヒドロキシベンゾチオフェンを出発物質として用
いて、下記の化合物をそれぞれ得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（４−ベンゾチエニルオキシ）プロ
パンアミン塩酸塩（実施例76）および ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（５−ベンゾチエニルオキシ）プロ
パンアミン塩酸塩（実施例77）。
（化合物（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル28（Ｚは水
素原子であり、鎖状部分はAr基の４位または５位および
テトラリン核の２位に結合している）） 実施例78 水酸化ナトリウムの存在下に７−ヒドロキシ−３−メ
チルチオフェンおよびエピクロロヒドリンを出発物質と
し、得られた粗エポキシドの無水エタノール溶液を２−
アミノテトラリンの無水エタノール溶液と接触させる以
外は、実施例33の手法と同様にして、Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（３−メチル−７−ベンゾチエニルオキシ）プロパンア
ミン塩酸塩を得た（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル
28（Ｚはメチル基であり、鎖状部分はAr基の７位および
テトラリン核の２位に結合している））。
実施例79〜81 ピペリジンの存在下に５−ヒドロキシ−1,4−ベンゾ
ジオキサンおよびエピクロロヒドリンを出発物質として
用い、得られたエポキシドのエタノール溶液を２−アミ
ノテトラリンのエタノール溶液と反応させる以外は、実
施例32と同様にして、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（1,4−ベンゾ
ジオキサン−５−イルオキシ）プロパンアミン塩酸塩
（実施例79）を得た（（iF）:E″とＧ″は一緒になっ
て、−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−を示し、Ｒは水素原子を示
し、Arはテトラリン核の２位にある鎖状部分に結合して
いる））。
６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジ
オキセピンまたは７−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,6−ベンゾジオキソシンを出発物質として用い
て上記と同様にして、それぞれ下記の化合物を得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ
ジオキセピン−６−イルオキシ）プロパンアミン塩酸塩
（実施例80）および ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベ
ンゾジオキソシン−７−イルオキシ）プロパンアミン塩
酸塩（実施例81） （（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル48（ｎはそれぞれ
３または４であり、鎖状部分はテトラリン核の２位に結
合している））。
実施例82および83 水酸化ナトリウムの存在下にエピクロロヒドリンおよ
び８−ヒドロキシキノリンまたは５−ヒドロキシキノリ
ンを出発物質として用い、得られたエポキシドのアルコ
ール溶液を２−アミノテトラリンのアルコール溶液と反
応させる以外は、実施例32と同様にして、下記の化合物
を得た。
＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−キノリン−８−イルオキシプロパン
アミン塩酸塩（実施例（82） （（ｉ）:R＝水素原子であり、Ar＝ラジカル50であり、
鎖状部分はテトラリン核の２位に結合している））およ
び ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−キノリン−５−イルオキシプロパン
アミン塩酸塩（実施例83） （（ｉ）:R＝水素原子であり、Ar＝ラジカル49であり、
鎖状部分はテトラリン核の２位に結合している）。
実施例84 炭酸カリウムの存在下に、水／アセトン（1/4）中
に、還流温度で５時間、ブロモアセトンと5,8−ジヒド
ロキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリルとを反応させて
得られた８−アセチルメトキシ−５−（2,3−エポキシ
プロポキシ）−3,4−カルボスチリルおよび２−アミノ
テトラリン（1.48g）無水エタノール（30ml）中に含有
させたものを出発物質とする以外は実施例27の手法と同
様にして、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（８−アセチルメトキシ−
3,4−ジヒドロカルボスチリル−５−イルオキシ）プロ
パンアミン塩酸塩を得た。
（（iF）:R＝水素原子、Ｌ″＝アセトニルオキシ基、
Ｅ″とＧ″は一緒になって、−CH2−CH2−CO−NH−を示
し、鎖状部分はテトラリン核の２位に結合している）） 実施例85〜88 ２−プロパルギルオキシ−１−（2,3−エポキシプロ
ポキシ）ベンゼン（2.04g）および２−アミノテトラリ
ンを無水エタノール（30ml）中に含有させたものを出発
物質として用いる以外は実施例27と同様にして、Ｎ−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−３−（２−プロパルギルオキシフェニル）プロ
パンアミン塩酸塩（m.p.129〜130℃）を得た（実施例8
5）。
同様にして、出発物質として２−プロパルギルオキシ
−１−（2,3−エポキシプロポキシ）ベンゼン（2.04g）
および１−アミノテトラリン（1.48g）、２−アミノ−
７−ヒドロキシテトラリン（1.64g）または２−アミノ
−６−ヒドロキシテトラリン（1.64g）を用いて、下記
の化合物をそれぞれ得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（２−プロパルギルオキシフェニ
ル）プロパンアミン塩酸塩、m.p.114〜116℃（実施例8
6）、 ＊Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−プロパルギ
ルオキシフェニル）プロパンアミン塩酸塩、m.p.158〜1
60℃（実施例87）および ＊Ｎ−（６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−プロパルギ
ルオキシフェニル）プロパンアミン塩酸塩、m.p.179〜1
82℃（実施例88）。
実施例89および実施例90 １−（２−アセトアミド−３−ニトロフェノキシ）−
2,3−エポキシプロパン（5g）および２−アミノテトラ
リン（2.96g）を無水エタノール（80ml）中に含有させ
たものを出発物質とする以外は実施例27と同様にして、
Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
ヒドロキシ−３−（２−アセトアミド−３−ニトロフェ
ノキシ）プロパンアミン塩酸塩を得た。
（（iA）:Rは水素原子を示し、Ｅはアセトアミド基を示
し、Ｇはニトロ基を示し、鎖状部分はテトラリン核の２
位に結合している））（実施例89） Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（２−アセトアミド−３−ニトロフ
ェノキシ）プロパンアミン塩酸塩（4g）と97％蟻酸（19
ml）との混合物を水素添加容器に入れて、凍結させた。
反応容器を窒素置換し、10％Pd/Cをすばやく導入した。
理論量の水素が消費されるまで、室温で、2.5バール下
に水素添加を実施した。次いで、大気圧下に沸騰水浴に
より、反応混合物を２時間加熱した。触媒を濾去し、濾
液を蒸発乾燥させ、得られた残渣を塩化水素で飽和した
イソプロパノール中に取った。かくしてＮ−（1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３
−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシプロパンアミン
塩酸塩を得た（（iF）:R＝Ｌ″＝水素原子、Ｅ″とＧ″
は一緒になって、−Ｎ＝CH−NH−を示し、鎖状部分はテ
トラリン核の２位に結合している））（実施例90）。
実施例91および92 ４−ヒドロキシ−９−オキソキサンテン（1.1g）、エ
ピクロロヒドリン（4g）およびピペリジン（0.01g）を
沸騰水浴上で５時間加熱した。次いで、過剰のエピクロ
ロヒドリンを蒸留により除去し、残渣を酢酸エチル（50
ml）に溶解した。この溶液を2N水酸化ナトリウム（20m
l）で洗浄し、乾燥するまで濃縮し、１−クロロ−２−
ヒドロキシ−３−（９−オキソ−４−キサンチルオキ
シ）プロパン（0.6g）を得た。次いで、上記生成物の無
水エタノール（20ml）溶液を２−アミノテトラリン（0.
3g）のエタノール（10ml）の溶液に加えて、混合物を４
時間還流し、蒸発乾燥した。得られた残渣を塩化水素で
飽和したイソプロパノール中に取り、所望のＮ−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ
−３−（９−オキソ−４−キサンチルオキシ）］プロパ
ンアミン塩酸塩を得た（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジ
カル2（Ｚは＝COであり、鎖状部分はテトラリン核の２
位に結合している））（実施例91）。
４−ヒドロキシキサンテンを出発物質として使用する
以外は上記と同様にして、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（４−キサ
ンチルオキシ）プロパンアミン塩酸塩を得た（（ｉ）:R
＝水素原子、Ar＝ラジカル2（Ｚは＝メチレン基であ
り、鎖状部分はテトラリン核の２位に結合している））
（実施例92）。
実施例93〜96 出発物質として４−ヒドロキシ−１−メチルカルボス
チリル、４−ヒドロキシ−１−エチルカルボスチリル、
４−ヒドロキシ−１−アリルカルボスチリルまたは４−
ヒドロキシ−１−フェニルカルボスチリルを用い、得ら
れた粗クロロヒドリンを２−アミノテトラリンと反応さ
せる以外は、実施例91と同様にして、下記の化合物をそ
れぞれ得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−1,2−
ジヒドロキノリン−４−イルオキシプロパンアミン塩酸
塩（実施例93）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（１−エチル−２−オキソ−1,2−
ジヒドロキノリン−４−イルオキシプロパンアミン塩酸
塩（実施例94）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（１−アリル−２−オキソ−１、２
−ジヒドロキノリン−４−イルオキシプロパンアミン塩
酸塩（実施例95）および ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−２−オキソ−１、
２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシプロパンアミン
塩酸塩（実施例96） （（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル30（Ｚは各々メチ
ル基、エチル基、アリル基およびフェニル基を示し、鎖
状部分はテトラリン核の２位に結合している）） 実施例97 ２−アミノテトラリン（4.37g）およびベルギー国特
許866,278号に記載の方法により得られた１−（１−フ
ェニルテトラゾール−５−イルオキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（4.37g）を無水エタノール（60ml）中に含
有させたものを出発物質とする以外は実施例27の手法に
従って、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（１−フェニルテトラゾー
ル−５−イルオキシ）プロパンアミン塩酸塩を得た。
（（ｉ）:R＝水素原子、Ar＝ラジカル60（ＺおよびＺ′
は水素原子あり、鎖状部分はテトラリン核の２位に結合
している）） 実施例98 １−（２−ナフチルオキシ）−2,3−エポキシプロパ
ン（1.95g）と２−アミノテトラリン（2.65g）とをエタ
ノール（35ml）中に混合させたものを還流温度まで５時
間加熱した。次いで、溶媒を留去し、得られた固体残渣
をエチルアセテート（5ml）から結晶化させ、濾過によ
り回収し、エチルアセテート、次いでエチルエーテルで
洗浄し、乾燥した。遊離塩基として、Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（２−ナフチルオキシ）プロパンアミン1.8gを得た（m.
p.109〜115℃）。
実施例99 １−（２−ナフチルオキシ）−2,3−エポキシプロパ
ン（4.5g）および１−アミノテトラリン（2.95g）を出
発物質とする以外は、実施例98の手法に従って、油状物
として遊離塩基のＮ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルオキ
シ）プロパンアミンを得た。これをイソプロピルエーテ
ル／イソプロパノール（1/1）混液（40ml）に溶解し、H
Cl/イソプロパノールで酸性にした。かくして得られた
対応する塩酸塩をイソプロパノール（20ml）から結晶化
した。収率:2.2g、m.p.135〜137℃ 実施例100 ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、1983、20、1975
−1978に開示の方法により１−ナフトールから製造され
た（Ｒ）−１−（１−ナフチルオキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（3.8g、［α］＝−31.08°（メタノール中
1.5％濃度））およびＳ（−）−１−アミノタエトラリ
ン塩酸塩（Il.Farmaco Ed.Sci.,1971,26,475−486）を1
5％水酸化ナトリウムで中和し、エチルエーテルで抽出
することにより得られたＳ（＋）−１−アミノテトラリ
ン塩酸塩（2.8g）を出発物質としてＳ（−）−１−アミ
ノタエトラリン塩酸塩（5mg）の存在下に用いる以外
は、実施例98の手法に従って反応させて、黄色油状とし
てＮ−［（Ｓ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルオ
キシ）プロパンアミンを得た。少量のイソプロピルエー
テルを添加すると、所望の生成物が結晶析出した。これ
をイソプロパノール（50ml）から再結晶して、3.6gを得
た。m.p.107〜109℃、［α］＝＋6.6°（メタノール中
１％濃度） 実施例101 （Ｓ）−１−（１−ナフチルオキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（4.5g、［α］＝＋30.4°（メタノール中1.
5％濃度）、実施例100参照）および塩酸塩（Il.Farmaco
Ed.Sci.,1971,26,475−486）から得られたＲ（−）−
１−アミノテトラリン（3.3g）を出発物質とする以外
は、実施例98および100の手法に従って、Ｎ−［（Ｒ）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル］−（Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン
アミンを得た。m.p.107〜109℃、［α］＝＋6.5°（メ
タノール中１％濃度） 実施例102 （Ｒ）−１−（１−ナフチルオキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（4.5g）およびＲ（−）−１−アミノテトラ
リン（3.3g）を出発物質とし、イソプロパノールの代わ
りにエタノール（50ml）から生成物を結晶化させる以外
は実施例99の手法に従って、Ｎ−［（Ｒ）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパンアミン塩酸塩
（4.4g）を得た。m.p.176〜178℃、［α］＝＋21.9°
（メタノール中１％濃度） 実施例103 （Ｓ）−１−（１−ナフチルオキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（3.3g）、Ｓ（＋）−１−アミノテトラリン
（2.5g）および少量のＳ（−）−１−アミノテトラリン
塩酸塩（5mg）を出発物質とし、実施例102の手法に従っ
て、Ｎ−［（Ｓ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフ
チル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル
オキシ）プロパンアミン塩酸塩（3.4g）を得た。m.p.17
7〜179℃、［α］＝−20.5°（メタノール中１％濃度） 実施例104−107 実施例98または99と同様にして、遊離塩基または塩酸
塩として下記の化合物を得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−
ナフチルオキシ）プロパンアミン、m.p.90〜93℃（エチ
ルアセテート）（実施例104）、 ＊Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルオ
キシ）プロパンアミン塩酸塩、m.p.184〜187℃（エタノ
ール）（実施例105）、 ＊Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−１−ナフチルオキシ）プロパンアミン塩酸
塩、m.p.172〜175℃（イソプロパノール）（実施例10
6）および ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナ
フチルオキシ）プロパンアミン塩酸塩、m.p.172〜176℃
（イソプロパノール）（実施例107） 実施例108−112 実施例98または99と同様にして、下記の化合物（iA）
を得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（２−シアノフェノキシ）プロパン
アミン塩酸塩、m.p.161〜163℃（イソプロパノール）
（実施例108）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（３−シアノフェノキシ）プロパン
アミン塩酸塩、m.p.185〜187℃（95％エタノール）（実
施例109）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）プロパンアミン塩酸塩、m.p.135〜137℃（イソプロ
パノール）（実施例110）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）プロパンアミン、m.p.84〜89℃（イソプロピルエー
テル）（実施例111）および ＊Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）プロパンアミン塩酸塩、m.p.215
〜217℃（イソプロパノール）（実施例112） 実施例113〜114 実施例98または99と同様にして、下記の化合物（iB）
を得た： ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェノキシ）プロパン
アミン塩酸塩、m.p.156〜160℃（アセトン）（実施例11
3）、 ＊Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メト
キシエチル）フェノキシ］プロパンアミン塩酸塩、m.p.
153〜156℃（イソプロパノール）（実施例114）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェ
ノキシ］プロパンアミン、m.p.95〜97℃（イソプロピル
エーテル）（実施例115）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェ
ノキシ］プロパンアミン塩酸塩、m.p.136〜139℃（イソ
プロパノール）（実施例116）、 ＊Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェ
ノキシ）プロパンアミン塩酸塩、m.p.168〜170℃（イソ
プロパノール）（実施例117）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロパン
アミン、m.p.117〜119℃（エチルアセテート）（実施例
118）および ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロパン
アミン塩酸塩、m.p.131〜135℃（イソプロパノール）
（実施例119） 実施例120〜122 １−アミノテトラリン、２−アミノテトラリンまたは
２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンおよびジャーナ
ル オブ オーガニック ケミストリー（J.Org.Che
m.）、1979、44、p1826に記載の方法により製造された
３−（2,3−エポキシ−１−プロポキシ）−４−モルホ
リノ−1,2,5−チアジアゾールを出発物質とする以外は
実施例１と同様にして、下記の化合物をそれぞれ得た。
＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イルオキシ）プロパンアミン塩酸塩、m.
p.156〜159℃（イソプロパノール）（実施例120）、 ＊Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２
−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イルオキシ）プロパンアミン塩酸塩、p.
f.171〜174℃（イソプロパノール）（実施例121）およ
び ＊Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノ
−1,2,5−チアジアゾール−４−イルオキシ）プロパン
アミン（塩酸／イソプロパノールを添加しないで遊離塩
基として）、p.f.187〜191℃（イソプロパノール）（実
施例122） 実施例123 （ａ）３−クロロフェノール（51.42g）および水酸化ナ
トリウム（17.2g）を水（70ml）に溶かした溶液にエピ
クロロヒドリン（46.9ml）を添加した。得られた反応混
合物を室温で一夜攪拌して、エチルエーテルで抽出し
た。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮乾燥し、１−
（３−クロロフェノキシ）−2,3−エポキシプロパン（4
6g）を得た。
b.p.105〜110℃/0.5mmHg （ｂ）上記生成物（2.77g）および１−アミノテトラリ
ン（2.2g）を無水エタノールに（75ml）含有させた混合
物を５時間還流させ、乾燥するまで濃縮させ、シリカゲ
ルカラムに供し、エチルアセテート／シクロヘキサン
（9/1v/v）で溶離させた。フラクションを集め、濃縮乾
燥させ、得られた残渣をイソプロパノール（25ml）に溶
解し、塩酸／イソプロパノールを添加して溶液を酸性に
した。沈澱物を濾過により回収して、Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（３−クロロフェノキシ）プロパンアミン塩酸塩（m.p.
171〜174℃）を得た。
実施例124 ２−アミノヒドロキシテトラリン（2.0g）および１−
（３−クロロフェノキシ）−2,3−エポキシプロパン
（2.25g）を無水エタノールに（50ml）含有させた溶液
を５時間還流温度まで加熱した。次いで、減圧下にエタ
ノールを蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、最初にエチルアセテート、次
にエチルアセテート／メタノール（9/1v/v）混液で、生
成物含有フラクションを完全に溶離させた。フラクショ
ンを集め、濃縮乾燥させ、得られた残渣をイソプロパノ
ール（20ml）に溶解し、塩酸／イソプロパノールを添加
して溶液を酸性にした。沈澱物を濾過により回収して、
エチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ
−３−（３−クロロフェノキシ）プロパンアミン塩酸塩
（m.p.193〜195℃）2.2gを得た。
実施例125 ２−アミノテトラリン（1.1g）および１−（３−クロ
ロフェノキシ）−2,3−エポキシプロパン（1.38g）を無
水エタノールに（50ml）含有させた溶液を５時間還流温
度まで加熱した。次いで、減圧下にエタノールを蒸発さ
せた。得られた残渣をエチルアセテート（15ml）中に取
り、そこで結晶化させた。得られた生成物をイソプロパ
ノール（20ml）に溶解し、塩酸／イソプロパノールを添
加して溶液を酸性にした。沈澱物を濾過により回収し
て、95％エタノールで結晶析出させ、Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（３−クロロフェノキシ）プロパンアミン塩酸塩（m.p.
172〜174℃）1.0gを得た。
実施例126 １−アミノテトラリン（2.95g）およびオランダ国特
許出願6516433号に記載の方法により得られた［２−
（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］−2,3−エポキ
シプロパン（4.09g）をエタノールに（100ml）含有させ
た溶液を５時間還流温度まで加熱した。次いで、減圧下
にエタノールを蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ、エチルアセテートで
溶離した。所望の生成物を含有するフラクションを集
め、蒸発乾固させた。得られた残渣をイソプロパノール
（25ml）に溶解し、塩酸／イソプロパノールを添加して
溶液を酸性にした。沈澱物を濾過により回収して、イソ
プロパノール（12ml）から結晶化させて、Ｎ−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−
３−［２−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］プロ
パンアミン塩酸塩（m.p.114〜116℃）2.25gを得た。
実施例127 ２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン（2.55g）お
よび［２−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］−2,
3−エポキシプロパン（3.18g）を出発物質として用いる
以外は実施例１と同様にして得られた生成物を最初にイ
ソプロパノールおよび次にエチルエーテルで洗浄して、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−プロピ
ニルオキシ）フェノキシ］プロパンアミン塩酸塩（m.p.
158〜160℃）2.6gを得た。
実施例128 １−アミノテトラリンの代わりに２−アミノテトラリ
ンを出発物質として用いる以外は、実施例126と同様に
して得られた生成物を最初にイソプロパノールおよび次
にエチルエーテルで洗浄して、所望のＮ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
［２−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］プロパン
アミン塩酸塩（m.p.129〜130℃）を得た。実施例129 ２−アミノ−６−ヒドロキシテトラリン（0.6g）およ
び［２−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］−2,3
−エポキシプロパン（0.7g）を出発物質とする以外は実
施例１と同様にして、Ｎ−（６−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］プロパ
ンアミン塩酸塩（m.p.179〜182℃）を得た。
実施例130 ２−アミノテトラリン（2.1g）および英国特許767,91
1号に記載の方法により得られた１−（２−クロロフェ
ノキシ）−2,3−エポキシプロパン（2.65g）をエタノー
ルに（100ml）含有させた溶液を５時間還流温度まで加
熱した。次いで、エタノールを蒸発させ、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、エチル
アセテートで溶離した。所望の生成物を含有するフラク
ションを集め、蒸発乾固させた。得られた残渣をエチル
アセテート（10ml）から結晶化させて、Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３
−（２−クロロフェノキシ）プロパンアミン塩酸塩（m.
p.98〜101℃）1.5gを得た。
実施例131 １−アミノテトラリン（2.95g）および１−（２−ク
ロロフェノキシ）−2,3−エポキシプロパン（3.69g）を
無水エタノールに（100ml）含有させ、５時間還流し、
蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、エチルアセテート／シクロヘキ
サン（7/3v/v）で溶離した。フラクションを集め、蒸発
乾固させた。得られた残渣をイソプロパノール（10ml）
中に取り、濾過し、残渣をイソプロパノール（10ml）か
ら結晶化させ、ヘキサンで洗浄して、Ｎ−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（２−クロロフェノキシ）プロパンアミン塩酸塩（m.p.
78〜81℃）3.0gを得た。
実施例132 ２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン（1.9g）およ
び１−（２−クロロフェノキシ）−2,3−エポキシプロ
パン（2.15g）を無水エタノール（60ml）に含有させ、
５時間還流しエタノールを減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、最初に
エチルアセテートで第１スポットが完全に溶離するまで
溶離し、次にエチルアセテート／メタノール（9/1v/v）
で溶離した。フラクションを集め、濃縮乾燥させた。得
られた残渣をイソプロパノール（20ml）に溶解し、塩酸
／イソプロパノールを添加して酸性にした。濾過により
残渣を回収して、Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−
（２−クロロフェノキシ）プロパンアミン塩酸塩（m.p.
201〜203℃）2.25gを得た。
実施例133 ２−アミノテトラリン（2.5g）および１−（４−アセ
トアミドフェノキシ）−2,3−エポキシプロパン（3.52
g）をジメチルスルホキシド（40ml）に含有させ、80℃
で５時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却して、
水（180ml）を加えた。生成した沈澱物を濾過により回
収し、無水エタノール（120ml）から結晶化して、Ｎ−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−アセトアミドフェノキシ）プロパン
アミン（m.p.133〜136℃）2.15gを得た。
実施例134 １−アミノテトラリン（5.92g）および１−（４−ア
セトアミドフェノキシ）−2,3−エポキシプロパン（8.3
0g）を無水エタノール（200ml）に含有させ、還流温度
まで５時間還流し、蒸発乾固させた。得られた残渣をイ
ソプロパノール、次いでエチルエーテルで洗浄し、生成
物11.3g（m.p.125〜130℃）を得た。該生成物を酸性水
に溶解し、水酸化ナトリウムを加えて溶液のpHを10〜11
に調整し、得られた沈澱物を濾過により回収し、少量の
メタノールに溶解した。溶液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、エチルアセテート／メタノール
（9/1v/v）で溶離した。フラクションを集め、濃縮乾燥
させ、ヘキサンで洗浄して、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（４−ア
セトアミドフェノキシ）プロパンアミン（m.p.80〜84
℃）2gを得た。
実施例135 １−アミノテトラリン（0.8g）およびJ.Med.Chem.,19
78,21（９）,913−922に記載の方法により得られた１−
（trans−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−１−ナフチルオキシ）−2,3−エポキシプロパン（1.3
g）を無水エタノール（20ml）に含有させ、５時間還流
し、エタノールを留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ、最初にエチルアセテ
ートで、次にエチルアセテート／メタノール（7/3v/v）
で溶離した。フラクションを集め、蒸発乾固させて、ガ
ラス質の固体として、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−３−（trans−6,7−
ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチル
オキシ）プロパンアミン（IR（KBr）:3362、2930、145
4、1253、1065cm-1）1.0gを得た。
実施例136 （ａ）Ｒ（＋）−2,3−エポキシ−１−プロパノール（5
g）、２−アリルフェノール（7.54g）およびトリフェニ
ルホスフィン（14.7g）を無水テトラヒドロフラン（80m
l）に含有させた溶液を０〜５℃に冷却し、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（11.7g）を徐々に滴下した。反
応混合物を室温で３時間放置し、溶媒を蒸発させて、得
られた残渣をエチルエーテル中に取り、10％水酸化ナト
リウムおよび次に水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に乾燥濃縮した。得られた油状
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘ
キサン／エチルアセテート（7/3v/v）混液で溶離して、
蒸留精製して、Ｓ（＋）−１−（２−アリルフェノキ
シ）−2,3−エポキシプロパン（9.0g）を得た。b.p.100
〜105℃/0.3mmHg、［α］＝＋14.3°（メタノール中１
％濃度） （ｂ）上記生成物（2.2g）およびＳ（−）−２−アミノ
テトラリン（1.7g）を無水エタノールに（30ml）含有さ
せた混合物を５時間還流させ、エタノールを留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにより精
製した（溶離剤エチルアセテート）。フラクションを集
め、蒸発乾固し、得られた油状残渣をエチルアセテート
（10ml）／ヘキサン（10ml）中に取り、そこで結晶化さ
せてた。次いで、Ｎ−［（Ｓ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルフェノキシ）プロパンアミン（1.1g）を濾
過により回収し、イソプロピルエーテルから結晶析出さ
せた。m.p.70〜72℃、［α］＝−51.0°（メタノール中
0.5％濃度） 実施例137 Ｒ（＋）−２−アミノテトラリン（2.2g）およびＳ
（＋）−１−（２−アリルフェノキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（2.85g）を出発物質とする以外は実施例136
の手法に従って、Ｎ−［（Ｒ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルフェノキシ）プロパンアミン（2.3g）を得
た。m.p.65〜68℃、［α］＝＋32.0°（メタノール中0.
5％濃度）を得た。
実施例138 （ａ）Ｒ（＋）−2,3−エポキシ−１−プロパノールの
代わりにＳ（−）−2,3−エポキシ−１−プロパノール
を用いる以外は実施例136（ａ）と同様にして、Ｒ
（−）−１−（２−アリルフェノキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（［α］＝−11.8°（メタノール中１％））
を得た。
（ｂ）上記生成物（2.2g）およびＳ（−）−２−アミノ
テトラリン（1.7g）を無水エタノールに（30ml）含有さ
せた混合物を５時間還流させ、エタンノールを留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにより
精製した（溶離剤エチルアセテート）。所望の生成物を
含有するフラクションを集め、蒸発乾固し、得られた残
渣をエチルエーテル中に取り、濾過して、Ｎ−［（Ｓ）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル］−（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェノキシ）プロパ
ンアミン（1.8g）を得た。m.p.70〜72℃（エチルアセテ
ート）、［α］＝−31.3°（メタノール中0.5％濃度） 実施例139 Ｒ（＋）−２−アミノテトラリン（2.2g）およびＲ
（−）−１−（２−アリルフェノキシ）−2,3−エポキ
シプロパン（2.85g）を出発物質とし、実施例138の手法
に従って、Ｎ−［（Ｒ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ナフチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
リルフェノキシ）プロパンアミン（2.3g）を得た。m.p.
71〜73℃、［α］＝＋53.6°（メタノール中0.5％濃
度） 実施例140〜143 出発物質として、Ｓ（−）−２−アミノテトラリンの
代わりにＳ（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラ
リンおよびＲ（＋）−２−アミノテトラリンの代わりに
Ｒ（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンを用
いて、実施例136〜139の手法に従って、下記の化合物を
製造した。
＊Ｎ−［（Ｓ）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルフェノキシ）プロパンアミン、m.p.173〜1
74℃（イソプロピルエーテル）、［α］＝−79.6°（メ
タノール中0.5％濃度）（実施例140）、 ＊Ｎ−［（Ｒ）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルフェノキシ）プロパンアミン、m.p.167〜1
69℃（イソプロピルエーテル）、［α］＝＋31.4°（メ
タノール中0.5％濃度）（実施例141）、 ＊Ｎ−［（Ｓ）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルフェノキシ）プロパンアミン、m.p.168〜1
70℃（イソプロピルエーテル）、［α］＝−36.3°（メ
タノール中0.5％濃度）（実施例142）および ＊Ｎ−［（Ｒ）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルフェノキシ）プロパンアミン、m.p.173〜1
75℃（イソプロピルエーテル）、［α］＝＋75.6°（メ
タノール中0.5％濃度）（実施例143） 実施例144〜147 出発物質として、Ｓ（−）−２−アミノテトラリンの
代わりにＳ（−）−１−アミノテトラリンおよびＲ
（＋）−２−アミノテトラリンの代わりにＲ（＋）−１
−アミノテトラリンを用いて、実施例136〜139の手法に
従って、下記の化合物を製造した。
＊Ｎ−［（Ｓ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェ
ノキシ）プロパンアミン、m.p.127〜129℃（イソプロパ
ノール）、［α］＝−23.4°（メタノール中0.5％濃
度）（実施例144）、 ＊Ｎ−［（Ｒ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェ
ノキシ）プロパンアミン、m.p.71〜73℃（イソプロピル
エーテル）、［α］＝−13.1°（メタノール中0.5％濃
度）（実施例145）、 ＊Ｎ−［（Ｓ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェ
ノキシ）プロパンアミン、m.p.72〜74℃（イソプロピル
エーテル）、［α］＝＋12.6°（メタノール中0.5％濃
度）（実施例146）および ＊Ｎ−［（Ｒ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェ
ノキシ）プロパンアミン塩酸塩、m.p.126〜128℃（イソ
プロピルエーテル）、［α］＝＋21.7°（メタノール中
0.5％濃度）（実施例147） 薬理試験１ 本発明化合物のβ1−アドレナリンレセプターについ
ての活性を調べるために、ギニアピッグ（Guinea pig）
右心房を用いて実験を行った。
ギニアピッグ右心房は、殆ど専らβ1タイプのβ−ア
ドレナリンレセプターを含有していると考えられてい
る。該レセプターの刺激は、この組織の収縮率における
増加を誘発する。それ故、ギニアピッグ右心房は、β1
−アドレナリンアゴニストおよびアンタゴニストの評価
において選択される器官である（C.Wilson and C.Linco
ln,J.Cardiovasc.Pharmacol.,1984,6,1216−1221）。
体重450〜500gの雄性アルビノギニアピッグ（Charies
River）を殺し、迅速に胸部を開いた。心臓を除去し、
クレブス−ビカルボネート（Krebs−bicarbonate）溶液
（NaCl 118.4ミリモル;KCl 4.7ミリモル；CaCl2・2H2
O 2.5ミリモル；MgSO4・7H2O 1.2ミリモル；KH2PO4
1.2ミリモル；NaHCO3 25.0ミリモル；グルコースモノ
ハイドレート11.7ミリモルおよびアスコルビン酸5.7ミ
リモルからなる組成、O2中に５％CO2を含むガスで満た
されたもの）中に浸した。右心房の管上端（supramedia
end）をスタッドに固定した。スタッドはマイクロダイ
ナモメーターに連結されたアイソメトリックトランスデ
ューサーに結びつけられている。緊張の記録をマイクロ
ダイナモメーターから得た。右心房の下端（lower en
d）を組織ホルダーに固定し、次いで房室の接合点をカ
ットすることにより、該心房を心室から分離した。
次いで右心房を上記ガスで満たされたクレブス−ビカ
ルボネート溶液を含有するオルガンバス（organ bath）
20mlに浸し、31℃に維持した。次に250mgの休息拡張張
力（resting diastolic tention）をかけ、収縮率を記
録した。組織をイソプレナリン（isoprenaline）（10-6
M）に対して敏感にし、30分間フェノキシベンズアミン
と接触させた。次いで該組織を数回洗浄し、ハーフ・ロ
グ・ユニット（half log unit）におけるイソプレナリ
ンに対する累積ログ濃度−応答曲線（one cumulative l
og concentration−response curve）を遂行した（10
-10から10-7Mまでのイソプレナリン濃度）。安定したベ
ースラインが得られるまで、イソプレナリンを洗浄し
た。供試化合物を一回投与し、組織を30分間平衡させ
た。その後、イソプレナリンの累積投与量を10-10から
３×10-5Mまで増加させて加えることにより、イソプレ
ナリンに対する累積ログ濃度−応答曲線を再開した。
供試化合物のβ1−アドレノセプター アンタゴニス
ト活性（β1−adrenocepter antagonist activity）をI
C50、即ちイソプレナリンに対する応答を50％減少を誘
発する供試化合物の濃度で表した。
供試化合物は、以下の通りである。
供試化合物A:実施例４で得られた化合物 供試化合物B:実施例101で得られた化合物 供試化合物C:実施例144で得られた化合物 供試化合物D:アルプレノロール（Alprenolol）・塩酸塩
（比較化合物） 供試化合物E:プロプラノロール（Propranolol）・塩酸
塩（比較化合物） 結果を次表に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明化合物（供試
化合物Ａ〜Ｃ）は、従来のβ−ブロッカーである供試化
合物ＤおよびＥと比較して、β1−レセプターに対する
活性が著しく低かった。
薬理試験２ 異型のβ−アドレナリンレセプター（一般的に認めら
れるβ1およびβ2サブタイプとは異なる）に対する本発
明化合物の活性を評価するために、ラットの基部の結腸
細片（rat proximal colon strips）で実験を行った。
異型のアドレナリンレセプターは、ラットの結腸に特に
豊富である（A.Bianchetti and L.Manara,Br.J.Pharmac
ol.,1990,100,831−839）。
体重250〜350gの雄ラット（CD（SB）BR Charies Rive
r rats）を殺し、ラット基部の結腸のセグメント（回盲
の接合点から測定して最初の3cmの部分）をすばやく取
り出した。
該結腸のセグメントをオルガンバス20ml中に縦に取り
付けた。該オルガンバスは、酸素化（95％O2;5％CO2）
された、37℃のクレブス−リンゲル（Krebs−Ringer）
溶液（NaCl 118.4ミリモル;KCl 4.7ミリモル；CaCl2
2.45ミリモル；MgSO4 1.16ミリモル；グルコース
5.6ミリモル；NaH2PO4 3.7ミリモル；NaHCO3 25.0ミ
リモルおよびアスコルビン酸5.7ミリモルからなる組
成）を含んでいる。
1gの一定負荷の下、α−レセプターをブロックするた
め、ならびにニューロンおよびエクストラニューロンの
カテコールアミンの摂取を抑制するため、10μＭフェン
トールアミン（phentolamine）、0.5μＭデスメチルイ
ミプラミン（desmethylimipramine）および30μＭハイ
ドロコルチソン（hydrocortisone）の存在下に、自発的
な運動性を等張的に記録した。
これらの条件下では、上記で調製された結腸は、自発
的運動性を示す。それは、数分間であり、数時間で安定
になる。
次に安定化処理の後に、Ｎ−［（2R）−７−ヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル］−（2
R）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタナミン（pheny
lethanamine）・塩酸塩（この化合物は、A.Bianchetti
and L.Manara,Br.J.Pharmacol.,1990,100,831−839にお
いて最も強い異型のβ−アドレナリンアゴニストの一つ
である）の80〜90％有効投与量を、上記オルガンバスに
加え、10分後に、アゴニスト効果が完全（または部分的
に）に撤回されるまで、供試化合物を累積的に（各投与
で10分間接触）投与した。
定量のコンピュータ分析は、運動性の指標を基礎に置
いた。運動性の指標は、安定化処理（ベースラインバリ
ュー）の後か、異型のβ−アゴニストの添加の後か、そ
れとも供試化合物の添加の後の10分間の圧力波（pressu
re waves）下での面積からなっている。供試化合物の各
投与量を投与した後の圧力波下での面積の変化％を、異
型のアゴニストを単独で投与した後の圧力波下での面積
と比較して測定し、IC50値を求めた。
結果を次表に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明化合物（供試
化合物Ａ〜Ｃ）は、従来のβ−ブロッカーである供試化
合物ＤおよびＥと比較して、異型のβ−アドレノレセプ
ター（β3−レセプター）に対する活性が著しく高かっ
た。
急性毒性試験 実施例４、実施例101および実施例144で得られた本発
明化合物につき、急性毒性を調べたところ、いずれも低
毒性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 231/26 Ｃ０７Ｄ 231/26 279/20 279/20 285/10 285/10 285/14 285/14 307/86 307/86 311/16 １０１ 311/16 １０１ 335/06 335/06 471/04 １０３ 471/04 １０３Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ (72)発明者 ルチアノ マナラ イタリア国 15040 アレッサンドリア ピエトラ マラツィ ヴィア ノヴェ ラ ２／２ (72)発明者 アルベルト ビアンチェティ イタリア国 20122 ミラノ ヴィア コリドーニ 11 (56)参考文献 米国特許4853383（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/30 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（ｉ） ［式中、Ｒは水素原子、水酸基またはメトキシ基であ
    り、Arは置換されていても良い芳香族基または複素芳香
    族基を示す。ここで置換されていても良い芳香族基の置
    換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ホル
    ミル、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、トリフル
    オロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
    ロアルキル、ビシクロアルキル、アルカノイル、アルコ
    キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アル
    コキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ア
    ルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキニ
    ルオキシ、アルキニルオキシルキル、シクロアルコキ
    シ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、モルホリ
    ノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アシルオキ
    シ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニ
    ル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ
    アルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジア
    ルキルアミノカルボニルアルコキシ（最後の２つの基に
    おいては末端アルキル基は窒素原子と共に４個又は５個
    の炭素原子を含む環状基を形成していてもよい）、シク
    ロアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカ
    ルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボ
    ニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアル
    キル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキル、カ
    ルバモイルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキ
    ル、シクロアルキルアミノカルボニルアルキルまたはア
    ルキルアミノカルボニルアルコキシであり、これらの置
    換基は芳香族基上に１個または２個置換していても良
    い。また、複素芳香族基は、チアジアゾリル、ナフチ
    ル、インデニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾ
    リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
    ゾフラニル、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、
    ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾ
    リル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベ
    ンゾチイニル（benzothiinyl）、ベンゾチアジニル、ベ
    ンゾチアジアジニル、ベンゾオキサチイニル（benzoxat
    hiinyl）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
    ル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジオキシニルまたはカ
    ルバゾリルであり、更にこれらの基の１個または２以上
    の二重結合は水素添加されていても良い。置換されてい
    ても良い複素芳香族基の置換基は、アルキル、シアノ、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、ホルミル、
    アルカノイル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ
    カルボニルまたはモルホリノであり、これらの置換基は
    複素芳香族基上に１個または２個置換していても良
    い。］で表わされる化合物およびその酸付加塩。
  2. 【請求項２】酸付加塩が薬学的に許容できるものである
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Arが置換されていても良い単環式、二環式
    または三環式芳香族基または複素芳香族基であって、Ar
    基の炭素原子がアリールオキシプロパノールアミノテト
    ラリンの酸素原子に直接結合している請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】Arが、Ｎ−置換された１−アミノ−2,3−
    プロパンジオールの３位にある水酸基をエーテル化する
    基である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】下記式（iA）または（iB） ［式中、Ｒは水素原子、水酸基またはメトキシ基であ
    り;Eは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニ
    ル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ
    基、アルキニルオキシ基、テトラヒドロフルフリルオキ
    シ基、フェノキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル
    基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル
    基、2,5−メタノシクロヘキシル基、アルキルチオ基、
    アルカノイル基、フェニルアルカノイル基、シアノ基、
    ３−クロロアリル基、２−インドリル基、２−ベンゾオ
    キサゾール基、２−ベンゾチアゾリル基、２−キノリニ
    ル基、２−キノキサリニル基、２−チエニル基、４−チ
    アゾリル基または４−モルホリニル基を示し;Gは水素原
    子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、トリフ
    ルオロメチル基、シアノ基またはアセトアミド基を示す
    （但し、ＥおよびＧの少なくとも１つが水素原子であ
    る）か、ＥおよびＧはそれぞれアセトアミド基およびニ
    トロ基を示すか、或いはＥとＧとは一緒になって、−CH
    2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH−C
    H2−、−CH2−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−、−CH
    ＝CH−CH＝CH−、−CO−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2
    −CH2−CO−または−CH2−CH（OH）−CH（OH）−CH2−
    を形成していても良い。Ｇ′は水素原子を示し;Lはハロ
    ゲン原子；アルキル基；アルコキシ、アルコキシカルボ
    ニルアミノ、アミノカルボニル若しくはシクロアルキル
    アルコキシで置換されたアルキル基；アルケニル基；シ
    アノで置換されたアルケニル基；アルカノイルアミノ
    基；ハロアルカノイルアミノ基；アルキル若しくはシク
    ロアルキルでＮ′−モノまたはジ置換されたウレイド
    基；アルコキシ基；アルコキシで置換されたアルコキシ
    基；シアノ基またはアルコキシアルキルでエーテル化さ
    れたヒドロキシメチル基を示すか、Ｇ′およびＬはそれ
    ぞれニトロ基およびアセトアミド基を示すか、或いは
    Ｇ′とＬとは一緒になって、基−CH＝CH−CH＝CH−を形
    成していても良い。］で表わされる請求項３に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】式（iA）または（iB）中、Ｅが水素原子、
    ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基またはアルキニ
    ルオキシ基を示し、Ｇが水素原子を示すか、或いはＥと
    Ｇとは一緒になって、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2
    −CH2−CH2−、−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH＝CH−、−
    CH＝CH−CH2−CH2−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH2
    −CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CO−または−CH2−CH
    （OH）−CH（OH）−CH2−を形成しており、Ｇ′が水素
    原子を示し、Ｌが塩素原子、シアノ基または２−メトキ
    シエチル基を示すか、或いはＧ′およびＬが一緒になっ
    て、−CH＝CH−CH＝CH−を形成している請求項５に記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】式（iA）中、Ｅがハロゲン原子、アルキル
    基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基
    またはアルキニルオキシ基を示すか、或いはＥおよびＧ
    が一緒になって、−CH＝CH−CH＝CH−または −CH2−CH（OH）−CH（OH）−CH2を形成している請求項
    ６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】光学的に活性または不活性の形態のＮ−
    （1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−ヒド
    ロキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパンアミンお
    よびその薬学的に許容される酸付加塩である請求項７に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−［（Ｒ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
    １−ナフチル］−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（１−
    ナフチルオキシ）プロパンアミンおよびその薬学的に許
    容される酸付加塩である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】光学的に活性または不活性の形態のＮ−
    （７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェノキ
    シ）プロパンアミンおよびその薬学的に許容される酸付
    加塩である請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】光学的に活性または不活性の形態のＮ−
    （７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル）−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェノキ
    シ）プロパンアミン塩酸塩である請求項10に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】下記式（iF） ［式中、Ｒは水素原子、水酸基またはメトキシ基であ
    り、Ｌ″は水素原子であり、Ｅ″およびＧ″は一緒にな
    って基−CH＝CH−NH−を形成している。］で表わされる
    請求項３に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】下記式（ii） ［式中、Ar′はArで定義したものと同じものを示し（−
    NH2および−NH−が存在するならば、これらの基はＮ−
    保護されていても良い）、Ａは水酸基を示し、Ｂは塩素
    原子、臭素原子またはヨウ素原子を示すか、或いはＡお
    よびＢは一緒になってエポキシ基を形成していても良
    い。］で表わされる１−アリールオキシプロパン化合物
    と下記式（iii） ［式中、Ｒは前記に同じ］で表わされるアミノテトラリ
    ン化合物とを反応させ、更に所望により得られた生成物
    を酸付加塩に変換させることを特徴とする、下記式
    （ｉ） ［式中、Ｒは水素原子、水酸基またはメトキシ基であ
    り、Arは置換されていても良い芳香族基または複素芳香
    族基を示す。ここで置換されていても良い芳香族基の置
    換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ホル
    ミル、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、トリフル
    オロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
    ロアルキル、ビシクロアルキル、アルカノイル、アルコ
    キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アル
    コキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ア
    ルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキニ
    ルオキシ、アルキニルオキシアルキル、シクロアルコキ
    シ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、モルホリ
    ノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アシルオキ
    シ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニ
    ル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ
    アルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジア
    ルキルアミノカルボニルアルコキシ（最後の２つの基に
    おいては末端アルキル基は窒素原子と共に４個又は５個
    の炭素原子を含む環状基を形成していてもよい）、シク
    ロアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカ
    ルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボ
    ニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアル
    キル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキル、カ
    ルバモイルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキ
    ル、シクロアルキルアミノカルボニルアルキルまたはア
    ルキルアミノカルボニルアルコキシであり、これらの置
    換基は芳香族基上に１個または２個置換していても良
    い。また、複素芳香族基は、チアジアゾリル、ナフチ
    ル、インデニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾ
    リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
    ゾフラニル、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、
    ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾ
    リル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジアジニル、ベ
    ンゾチイニル（benzothiinyl）、ベンゾチアジニル、ベ
    ンゾチアジアジニル、ベンゾオキサチイニル（benzoxat
    hiinyl）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
    ル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジオキシニルまたはカ
    ルバゾリルであり、更にこれらの基の１個または２以上
    の二重結合は水素添加されていても良い。置換されてい
    ても良い複素芳香族基の置換基は、アルキル、シアノ、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、ホルミル、
    アルカノイル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ
    カルボニルまたはモルホリノであり、これらの置換基は
    複素芳香族基上に１個または２個置換していても良
    い。］で表わされる化合物およびその酸付加塩の製造方
    法。
  14. 【請求項１４】請求項１乃至12のいずれかに記載の化合
    物を活性成分として含有するβ−ブロッカー。
  15. 【請求項１５】活性成分が薬学的に許容される担体と混
    合されている請求項14に記載のβ−ブロッカー。
  16. 【請求項１６】１投与形態当たり、0.1〜500mgの活性成
    分を含有する請求項14または15に記載のβ−ブロッカ
    ー。
  17. 【請求項１７】適当に標識された請求項１に記載の化合
    物を含有することを特徴とする、生化学的アッセイのた
    めの試薬。
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