CN109369556A - 一种5-n,n-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种5‑N,N‑二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法。该合成方法是首先将水杨酰胺用不同取代基的醛、酮或缩醛、缩酮保护得到中间体I，然后与α‑卤代酰化试剂反应得到中间体II，再由二苄胺取代卤原子，最后酸化脱保护得到5‑N,N‑二苄胺乙酰水杨酰胺。本发明提供的合成方法，具有收率高，杂质少，成本低，且易于放大等特点。

Description

一种5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，特别是涉及一种拉贝洛尔中间体5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法。

背景技术

拉贝洛尔(Labetalol)是一种用于治疗高血压的药物，是一种甲型肾上腺受体阻断剂和乙型肾上腺受体阻滞剂。其药理是阻断肾上腺素受体，放缓窦性心律，减少外周血管阻力。这种药物可用于治疗各种类型的高血压急症和高血压危象，且特别针对治疗妊娠高血压综合征有显著的疗效。

5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺是合成拉贝洛尔的一种重要中间体，其主要合成方法包括：二苄胺法、氨解法和离子液体法等。其中，二苄胺法(US4101579,1978,A)是通过水杨酰胺与乙酰氯反应生成5-乙酰水杨酰胺，然后使用液溴溴化，得到5-溴乙酰水杨酰胺，再与二苄胺反应生成得到目标产物：

此方法使用的起始原料水杨酰胺价格低，且易于获得，因此适合工业化生产的大量制备。但是此方法有两个缺点：一是溴代反应工业化条件不易控制，且副产物较多，因而严重影响产品的收率和质量；二是5-溴乙酰水杨酰胺上的酚羟基酸性较强，在二苄胺的作用下容易与另一分子上的溴发生取代反应，生成较多的二聚杂质，从而影响收率；

氨解法(Journal of medicinal chemistry,1970,vol.13,#4,p.674–680；《新降压药柳胺苄心定的合成》，南京大学学报，自然学报，1980(1)，61-64；)是通过5-溴乙酰水杨酸甲酯与二苄胺反应，生成5-N,N-二苄胺乙酰水杨酸甲酯后，再通过氨解得到目标产物：

此方法的主要不利之处在于，由于氨解反应较难完全，且甲酯基团比较活泼，因此在产物中会存在5-N,N-二苄胺乙酰水杨酸甲酯和5-N,N-二苄胺乙酰水杨酸这两种难以去除的杂质；

离子液体法(CN201410760196)是通过水杨酰胺在离子液体中与氯乙酰氯反应，生成5-氯乙酰水杨酰胺，然后与二苄胺反应生成目标产物：

此方法与二苄胺法相比，路线简短，收率高，可避免溴代引入的各种杂质，但是由于离子液体不易制备，不易保存，此方法的工业化前景并不理想；而在不使用离子液体的条件下，氯乙酰氯与水杨酰胺的反应容易上到酚羟基的邻位，结果得不到目标产物；

总体而言，目前已报导的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法，存在着生产成本高、工业化实现困难以及杂质不易去除等缺点。由于本产品市场需求较大，且对纯度的要求很高，因此，如何克服以上困难是市场关注的重点。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程相对简单、成本较低且易于纯化的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法。

为了达到上述目的，本发明提供的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法包括按顺序进行的下列步骤：

1)以水杨酰胺和含有R1和R2取代基的醛、酮或缩醛、缩酮作为原料，将上述原料溶于有机溶剂中，加入催化量的对甲苯磺酸，升温至40℃～110℃进行反应，然后降温析晶，过滤后得到中间体I：

2)将上述中间体I溶于有机溶剂中，然后在低温下加入三氯化铝，之后控温在-10℃～20℃并滴加α-卤代酰化试剂，反应完成后将反应液加入水中淬灭，析出固体后过滤得到中间体II；

其中R1和R2与中间体I中的R1和R2结构相同；X为溴或者氯；

3)将上述中间体II溶于有机溶剂中，加入碱和催化量的碘化钾，然后加入二苄胺，在10℃～50℃的温度下反应，反应完成后过滤；将所得滤饼加入到有机溶剂和酸的混合物中，反应完全后用碱将反应体系的pH调节至接近中性，过滤，得到5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺，反应式如下：

所述的步骤1)中的R1和R2取代基选自氢原子、一个至六个碳原子的烷基、一个至六个碳原子环烷基或取代的环烷基、一个至六个碳原子的烯基、一个至六个碳原子的炔基、苄基以及取代的苄基、七至二十个碳原子的芳香环以及取代的芳香环、四至二十个碳原子芳香杂环以及取代的芳香杂环的一种或几种；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种；水杨酰胺和含有R1和R2取代基的醛、酮或缩醛、缩酮的摩尔比为1:1～1:3。

所述的步骤2)中的有机溶剂选自硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的一种；α-卤代酰化试剂选自氯乙酰氯、溴乙酰溴和溴乙酰氯中的一种；中间体I和α-卤代酰化试剂的摩尔比为1:1～1:2.5。

所述的步骤3)中的有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮和丁酮中的一种或几种；碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种；酸选自甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和磷酸中的一种；中间体II和二苄胺的摩尔比为1:1～1:2。

本发明提供的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺合成方法是通过三步反应而制成，优点在于：一，直接使用α-卤代酰化试剂与水杨酰胺反应，避免了溴代或氯代反应引入的杂质；二，使用对水杨酰胺上的酰胺和酚羟基保护，避免α-卤代酰化试剂取代到酚羟基的邻位；三，纯度高，HPLC纯度可以达到99.5％以上；四，避免了溴代反应、氨解反应和离子液体制备等条件剧烈且难以控制的反应，也避免了因溴代杂质、二聚体杂质而引起的繁琐的纯化操作。本发明提供的合成方法使用的所有原料均低价易得，且反应条件温和，易于工业化。经我们计算，本发明提供的合成方法的生产成本比现有工艺的生产成本可节省30％以上。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步描述，这些描述不是对本发明内容的进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1：

在500L的反应釜中分别加入水杨酰胺(70Kg,510mol)，苯甲醛(65Kg,612mol)，对甲苯磺酸(1Kg,5.8mol)和140L甲苯，将反应液升至110℃并回流搅拌6～8小时；然后将反应液冷却至0℃～5℃析晶，过滤，干燥后得到97.5Kg的2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-酮作为中间体I，收率为85％。

实施例2：

在500L的反应釜中加入2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-酮(90Kg,400mol)、270L硝基甲烷，然后降温至0℃～10℃，分批加入三氯化铝(107Kg,800mol)；加毕，维持在此温度下滴加溴乙酰氯(69.3Kg,440mol)，加毕后升至室温并搅拌6～8小时。然后将反应液导入另一反应釜的冰水中淬灭，析晶，过滤，干燥后得到125Kg的2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-溴乙酮作为中间体II，收率为90％。

实施例3：

在500L反应釜中依次加入2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-溴乙酮(115Kg,331mol)、二苄胺(78.4Kg,397mol)、三乙胺(40Kg,397mol)、碘化钾(10Kg,60mol)和300L四氢呋喃，将反应液降温至10℃～20℃下并搅拌6～8小时。反应后过滤，然后将滤饼投入300L四氢呋喃/水＝1：1的溶液中，使用浓盐酸将pH值调节到1，在10℃～20℃下保温并反应12～14小时，加入碳酸氢钠调节pH值到5～6，过滤，干燥得到105Kg的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺作为最终产物，收率为85％。

实施例4：

在500L的反应釜中分别加入水杨酰胺(70Kg,510mol)，对甲苯磺酸(1Kg,5.8mol)和300L丙酮，将反应液升至回流温度并搅拌10～12小时；然后蒸出约200L丙酮，再将釜内溶液冷却至0℃～5℃析晶，过滤，干燥后得到78.6Kg 2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-酮作为中间体I，收率为87％。

实施例5：

在500L的反应釜中分别加入水杨酰胺(70Kg,510mol)，对甲苯磺酸(1Kg,5.8mol)和300L环己酮二甲缩酮，将反应液升至回流温度并搅拌10～12小时；然后将釜内溶液冷却至0℃～5℃析晶，过滤，干燥后得到96.7Kg 2-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-酮作为中间体I，收率为82％。

实施例6：

在500L的反应釜中加入2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-酮(70.9Kg,400mol)、270L硝基苯，然后降温至0℃～10℃，分批加入三氯化铝(107Kg,800mol)；加毕，维持在此温度下并滴加氯乙酰氯(49.7Kg,440mol)，加毕后升至室温并搅拌6～8小时。然后将反应液导入另一反应釜的冰水中淬灭，析晶，过滤，干燥后得到86.3Kg的2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-氯乙酮作为中间体II，收率为85％。

实施例7：

在500L的反应釜中加入2-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-酮(92.5Kg,400mol)、270L二氯甲烷，然后降温至0℃～10℃，分批加入三氯化铝(107Kg,800mol)；加毕，维持在此温度下并滴加氯乙酰氯(49.7Kg,440mol)，加毕后升至室温并搅拌6～8小时。然后将反应液导入另一反应釜的冰水中淬灭，析晶，过滤，干燥后得到110Kg的2-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-氯乙酮作为中间体II，收率为89％。

实施例8：

在500L反应釜中依次加入2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-氯乙酮(84Kg,331mol)、二苄胺(78.4Kg,397mol)、氢氧化钠(14.6Kg,364mol)、碘化钾(10Kg,60mol)和300L乙酸乙酯，将反应液升温至30℃～40℃并搅拌3～4小时。反应后过滤，然后将滤饼投入300L甲醇/水＝1：1的溶液中，使用硫酸将pH值调节到1，在10℃～20℃下保温并反应10～12小时，加入碳酸氢钠调节pH值到5～6，过滤，干燥得到108Kg的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺作为最终产物，收率为87％。

实施例9：

在500L反应釜中依次加入2-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-4-氯乙酮(102Kg,331mol)、二苄胺(78.4Kg,397mol)、碳酸钠(52.6Kg,497mol)、碘化钾(10Kg,60mol)和300L乙醇，将反应液升温至40℃～50℃并搅拌5～6小时。反应后过滤，然后将滤饼投入300L丙酮/水＝1：1的溶液中，使用磷酸将pH值调节到1，在20℃～30℃下保温并反应10～12小时，加入碳酸氢钠调节pH值到5～6，过滤，干燥得到103Kg的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺作为最终产物，收率为83％。

Claims (4)

1.一种5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征在于：所述的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法包括按顺序进行的下列步骤：

1)以水杨酰胺和含有R1和R2取代基的醛、酮或缩醛、缩酮作为原料，将上述原料溶于有机溶剂中，加入催化量的对甲苯磺酸，升温至40℃～110℃进行反应，然后降温析晶，过滤后得到中间体I：

2)将上述中间体I溶于有机溶剂中，在-10℃～20℃下加入三氯化铝，控温在-10℃～20℃并滴加α-卤代酰化试剂，反应完成后将反应液加入水中淬灭，析出固体后过滤得到中间体II；

其中R1和R2与中间体I中的R1和R2结构相同；X为溴或者氯；

3)将上述中间体II溶于有机溶剂中，加入碱和催化量的碘化钾，然后加入二苄胺，在10℃～50℃的温度下反应，反应完成后过滤；将所得滤饼加入到有机溶剂和酸的混合物中，反应完全后用碱将反应体系的pH调节至接近中性，过滤，得到5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中的R1和R2取代基选自氢原子、一个至六个碳原子的烷基、一个至六个碳原子环烷基或取代的环烷基、一个至六个碳原子的烯基、一个至六个碳原子的炔基、苄基以及取代的苄基、七至二十个碳原子的芳香环以及取代的芳香环、四至二十个碳原子芳香杂环以及取代的芳香杂环的一种或几种；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种；水杨酰胺和含有R1和R2取代基的醛、酮或缩醛、缩酮的摩尔比为1:1～1:3。

3.根据权利要求1所述的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征在于：所述的步骤2)中的有机溶剂选自硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的一种；α-卤代酰化试剂选自氯乙酰氯、溴乙酰溴和溴乙酰氯中的一种；中间体I和α-卤代酰化试剂的摩尔比为1:1～1:2.5。

4.根据权利要求1所述的5-N,N-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征在于：所述的步骤3)中的有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮和丁酮中的一种或几种；碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种；酸选自甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和磷酸中的一种；中间体II和二苄胺的摩尔比为1:1～1:2。