HU181697B - Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives - Google Patents

Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181697B
HU181697B HU80476A HU47680A HU181697B HU 181697 B HU181697 B HU 181697B HU 80476 A HU80476 A HU 80476A HU 47680 A HU47680 A HU 47680A HU 181697 B HU181697 B HU 181697B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenoxy
carbamoyl
propanol
hydroxy
ethylamino
Prior art date
Application number
HU80476A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Ostermayer
Markus Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU181697B publication Critical patent/HU181697B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D2571/00—Bundles of articles held together by packaging elements for convenience of storage or transport, e.g. portable segregating carrier for plural receptacles such as beer cans, pop bottles; Bales of material
    • B65D2571/00006—Palletisable loads, i.e. loads intended to be transported by means of a fork-lift truck
    • B65D2571/00012—Bundles surrounded by a film
    • B65D2571/00018—Bundles surrounded by a film under tension

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Eljárás új 3-amino-l,2-propándiol-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 3-amino-l,2-propándiol-származékok és e vegyületek sói előállítására, ahol a képletben
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, karbamoil-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxi-(l-4 szénatomszámú)-a'lkil-csoporttal, hidroxi-(l—4 szénatomszámú)-alkil-ureido-( 1 —4 szénatomszámú)-alkilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkanoil-amino-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkenilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkenil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkinil-oxi-csoporttal, 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomszámú alkoxi-(1—4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal,
1-4 szénatomszámú aíkanoil-(l-4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal, karbamoil(1-4 s zénatomszámú)-alkoxi-csoporttal, hidroxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil- karbamoil-(l—4 szénatomszámú)-alkoxi-cso- porttal, 1—4 szénatomszámú alkanoil-amino-(l-4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttah 1-4 szénatomszámú alkiltio-(l —4 szenatomszámú)-alkoxi-csoporttal, hidr''oxilcsoporttal, pirrol-l-il-csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkilszulfonilcsoporttal, 5 1—4 szénatomszámú alkilszulfinilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoporttal, karbamoilcsoporttal, 1—4 szénatomszámú alkil-karbamoilcsoporttal, ciáncsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomszámú alkanoil-amino-csoporttal, / N,N-di(l—4 ,szénatomszámú)-alkil-ureido-tsoporttal szubsztituált fenilcsoport, két hidroxilcsoporttal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport, a gyűrű egyik szénatomján
1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, tiadiazolilcsoport vagy indohlcsoport, vagy szubsztituálatlan
3,4-dihidro-2-oxo-kinolinil-csoport, 2-oxo -4-benzimidazolil-csoport vagy naftilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és alk jelentése í—4 szénatomszámú alkiléncsoport, emellett a nitrogénatomot és az oxigénatomot vagy abban az eseben ha n értéke 0, a fenilcsoportot 2-3 szénatom választja el egymástól.
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom, vagy
-1181697
Rj és R2 a nitrogénatommal együtt piperidinocso portot képeznek.
A leírásban szereplő „rövidszénláncú” kifejezés
1-4 szénatomszámú csoportokat jelöl.
Az alk alkiléncsoport lehet egyenes vagy elágazó, és például 1,2-etilén-csoport, 1,2- 2,3- vagy 1,3-propilén-csoport, 1,4- vagy 2,4-butilén-csoport, vagy 1,1-dimetil-etilén-csoport.
Az Rj 1—6 szénatomszámú alkilcsoport jelentése például propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- vagy hexilcsoport és elsősorban metil- vagy etilcsoport.
A fenilcsoport - amelyen az amid- és a hidroxilcsoport van - tetszőleges helyzetben kapcsolódhat a molekula maradékához, előnyösen ez utóbbi az említett fenil-csoporthoz 4-helyzetben kapcsolódik, tehát para-helyzetben az amidcsoporthoz és mindenekelőtt az említett fenil-csoporthoz 5-helyzetben (ami annyit jelent, hogy para-helyzetben a hidroxilcsoporthoz).
Az új vegyületeket sóik, így savaddíciós sóik és elsősorban a gyógyászatban alkalmazható nemtoxikus savaddíciós sóik formájában is előállíthatjuk. Megfelelő sók például következő savakkal képzett sók; szervetlen savakkal, például hidrogénhalogenidekkel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, kénsawal, vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, így alifás-, cikloalifás-aromás- vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavakkal, például hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroxi-malein-, piroszőlő·, fumár-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, embon-, metánszulfon-, etánszulfon-, 2 -hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon- vagy szulfanilsawal, vagy egyéb savas szerves vegyületekkel, így aszkorbinsavval.
Az új vegyülitek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Különlegesen hatnak a 0-adrenerg receptorokra (adranalinnal hatást közvetítő ingerfelvevő idegkészülékekre). A hatás alapját az I általános képletek közös tulajdonsága képezi vagyis az affinitásuk (kötődésük) a 0-adrenerg receptorokhoz, ami a hiányzó vagy igen kis mértékű saját hatás esetén kizárólagos bénításban, csekély vagy mérsékelt saját stimuláló hatás esetén bénításban és egyidejű belső szimpatomimetikus (adrenerg végkészülék-izgató) hatásban és erősebb saját hatás esetén a 0-adrenerg receptorok tulajdonképpeni izgatásában nyilvánul meg. A 0-receptor bénítok közötti határ — többé vagy kevésbé kifejezett belső szimpatomimetikus hatással vagy a nélkül - elmosódott, elmosódott ezen vegyülettípusok terápiás alkalmazási területe is, a hatást a szerkezet szerint semmilyen ismertető jegy alapján osztályozni nem lehet, viszont kifejezetten β-receptor-izgató és egyidejűleg szívre gyakorolt hatást az I általános képletü vegyületek közül azoknál találtunk, amelyeknél az Ar hidroxi-fenil-csoportot jelent. A többi I általános képletü vegyület közül - melyek 0-receptor bénítok és vagy rendelkeznek vagy nem belső szimpatomimetikus ha· fással — azoknak, amelyek Ar csoportjában p-helyzetben szubsztituensük van, többé-kevésbé kifejezett a szívre gyakorolt hatásuk, így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolnak. Ezzel szemben tágabb értelemben az Ar csoporton o-helyzetben szubsztituált vegyületek esetében, ami annyit jelent, hogy az étercsoporthoz képest o-helyzetben egyetlen szubsztituens vagy egy hozzákondenzált gyűrű van jelen, kevésbé kifejezett’ vagy hiányzik ez a hatás. Másrészt ezeknek a vegyületeknek még járulékos a-receptor bénító hatásuk is van. Ilyen típusú vegyületre példaként említésreméltó az l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- etil-aminoJ-2-propanol,
A következő részben felsorolt tulajdonságok alapját - a szokásos vizsgálati eljárásokkal végzett megfelelő farmakológiai kísérletek képezik. így az új 0-bénító vegyületek gátolják intravénás adagolással az izolált tenigerimalac szívben 0,001-1 pg/ml-es koncentrációban, narkotizált macskákban 0,001-1 mg/kg dózisban az izoproterenollal indukált tachikardiát. Az I általános képletü vegyületek azonos dózisa gátolja a narkotizált macskák szimpatikus idegei elektromos izgatásával indukált szívfrekvencia növekedését is. A narkotizált macska artéria femoralisába perfúzióval bejuttatott izoproterenollal indukált vazodilatációt az I általános képletü kardioszelektív vegyületek körülbelül 0,1 mg -10 mg/testsúlykg dózisának intravénás adagolásával, míg a nem kardioszelektív hatású I általános képletü vegyületek 0,001-1 mg/testsúlykg dózisának intravénás adagolásával gátolják kimutathatóan. Az I általános képletü 0-blokkoló vegyületek belső szimpatomimetikus hatása az előzetesen rezerpinnel kezelt narkotizált macskák bazális szívfrekvenciájának növekedéséből adódik, ha 0,001-1 mg/testsúlykg-ig terjedő dózisban adagoljuk intravénásán. Az új 0-blokkoló vegyületek körülbelül 0,01-10 mg/testsúlykg dózis intravénás alkalmazása esetén szintén csökkentik a narkotizált macska artériás vérnyomását. A nem karioszelektív 0-receptor-bénítók járulékos α-blokkoló hatását, ami például a vérnyomáscsökkentő hatást támogatja, az igazolja, hogy a patkányok izolált „vas deferens”-ének noradrenalinnal indukált összehúzódását ezen vegyületek 0,01-3 pg/ml koncentrációban adagolva antagonizálják. Az I általános képletü új 0-blokkoló vegyületeket adott esetben kardioszelektív, 0-receptor-bénító szerként, angina pectoris és szívritmuszavarok ellen, valamint vérnyomáscsökkentő szerként lehet alkalmazni.
Az I általános képletü 0-stimuláló vegyületek, így az 1 -(4-hidroxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidróxi-fenoxi)-l- metil-etil-amino]-2-propanol, például ennek racemátja, amelynek semleges fumarátja 195—198°C-on olvad, izolált tengerimalac-pitvaron szívfrekvencia és a miokardiális kontrakciós erő növekedését idézi elő 0,0001—0,1 pg/ml-es koncentrációban, és a balkamra (dp/dt max.) szívfrekvenciájának és maximális nyomásnövekedési sebességének emelkedését okozza körülbelül 0,0001-1 mg/testsúlykg-ig terjedő dózisban narkotizált macskáknak intravénásán adagolva. A narkotizált macska artériás vérnyomás-csökkentéséhez
-2181697 szükséges adagok ezzel szemben nagyobbak, körülbelül 0,001-1 mg/testsúlykg dózistartományban vannak intravénás adagolás esetén, ami annyit jelent, hogy az új vegyületek fajlagosan jobban stimulálják a kardiális ^-receptorokat (/?!-receptorokat) összehasonlítva a véredények ^-receptoraival ((?2-receptoraival), és ezáltal kvalitative is kifejezetten eltérnek az izoproterenoltól, ami mind a szív, mind pedig a véredények ^-receptorait egyformán erősen stimulálja. Az új vegyületek tehát pozitív inotrop hatású szerek, különösen szívizomelégtelenség kezelésére kardiotonikumként egyedül vagy más készítményekkel - így szívglikozidokkal — kombi. nálva, továbbá a szívritmius-zavarok kezelésére alkalmazhatók.
Az I általános képletü vegyületeket egyéb értékes, különösen a gyógyászatban hatásos vegyületek előállításához értékes köztitermékként felhasználhatók.
Az 1 957 706 számú, a 2 520910 számú, és a
743 493 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet.
Az I általános képletü új vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például ezeket a vegyületeket úgy nyerhetjük, ha valamely II általános képletü vegyületet valamely III, általános képletü vegyülettel - ahol a képletekben
Zj és Z2 csoportok jelentése közül az egyik reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, a másik primer aminocsoport és
X] jelentése hidroxilcsoport, vagy
Xi ésZj együtt epoxiesoportot jelent, Z3 jelentése primer aminocsoport, és
Ar, n, alk, Rí, R2 jelentése pedig a fenti reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletü vegyületben, ahol az Ar csoporthoz rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport kapcsolódik, a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot ammónium-hidroxiddal reagáltatva karbamoilcsoporttá alakítjuk, vagy a kapott I általános képletü vegyületben, ahol Ar egy 1—4 szénatomszámú alkenil-oxi-csoporttal helyettesített, ezt a csoportot katalitikusán aktivált hidrogénnel olyan I általános képletü vegyületté alakítunk át, amely képletben
Ar egy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy a kapott olyan I általános képletü vegyületet, ahol Rj és R2 mindegyike hidrogénatomot * jelent, metil-aminnal, n-butil-aminnal, vagy piperidinnel reagáltatva olyan I általános képletü vegyületté alakítunk, ahol R! jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metil-, n-butil-csoport vagy Rt és R2 együtt piperidilcsoportot jelent, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk át.
A Zi illetve a Z2 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport erős savval, főként erős szervetlen savval, hidrogénhalogenídekkel, hidrogén-kloriddal, különösen hidrogén-bromiddal és hidrogén-jodiddal vagy kénsavval, vagy erős szerves savval, így alifás vagy aromás szulfonsawal például metánszulfonsawal, 4-metil-fenilszulfonsawal vagy 4-bróm-fenilszulfonsawal észterezett hidroxilcsoport és elsősorban halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy alifás vagy aromás szubsztituált szulfonil-oxi-csoportot, például metil-szulfonil-oxi-csoportot vagy 4-metil-fenilszulfonil-oxi-csoportot jelent.
A fenti reakciót önmagában ismert módon végezzük, emellett különösen reakcióképes észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó kiindulási anyag alkalmazásakor előnyösen bázisos szer jelenlétében, így szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, vagy -hidroxid, vagy szerves bázisos szer, így alkálifém-(rövidszénláncú)-alkanolát és/vagy a reakcióban részt vevő bázisos reagens feleslegében és általában oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtéssel vagy melegítéssel, például körülbelül -20 °C és +150 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, nyitott vagy zárt edényben és/vagy inért gázatmoszférában, pl. nitrogénatmoszférában dolgozunk.
A II általános képletü kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok.
Valamely III általános képletü kiindulási anyagot, például úgy állíthatunk elő, hogy hidroxi-szalicil-amidot reagáltatunk az alk jelentésének megfelelő dihalogén-alkánnal, például egy klór-, bróm-, vagy dibróm-alkánnal, alkalikus kondenzálószer, így alká- li-karbonát jelenlétében. A reakciókat a szokásos módon végezzük, a hidroxilcsoporton levő védőcsoportot egyidejűleg vagy az alábbiakban leírt módon ezt követően lehasíthatjuk.
Valamely I általános képletü vegyületet úgy is előállíthatunk, ha valamely IV általános képletü vegyületben vagy sójában, amelyben Ari jelentése megegyezik Ar jelentésével, vagy egy olyan Ar csoportot jelent, amelynek egyik vagy mindkét hidroxilcsoportja fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomszámú)-alkü-csoporttal védett, X2, X3 és X4 mindegyike hidrogénatomot, vagy fenil- vagy naftil-(l—4 szentomszámú)-alkil-csoportot jelent, és X5 Rt csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy X2 és X3 és X4 közül legalább egy fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, vagy legalább az Au csoport olyan Ar csoportot jelent, amely egy vagy két fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal védett hidroxil-csoport(okk)al szubsztituált, a fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoporto(ka)t katalitikusán aktivált hidrogénnel lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük, vagy ahol Ar! jelentése megegyezik Ar jelentésével és X4 és X5 együtt metilén- vagy izopropilidéncsoportot képez, az X4 és X5 csoportot együtt hidrolízissel lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük és kívánt esetben, ezt követően az első eljárásnál ismertetett utólagos műveleteket elvégezzük.
Az X2, X3 vagy X4 illetve az X2 és X3 vagy és Xs csoportok együttes lehasítását, valamint az Ar 1 csoportban levő hidroxilcsoport szubsztituensének eltávolítását szolvolízissel, így hidrolízissel, alkoholízissel vagy addolízissel, redukcióval vagy hidrogenolízissel végezzük.
-3181697
Különösen alkalmas lehasítható X3 vagy X4 csoport, vagy hidroxil-védöcsoport az Αη csoportban, az elsősorban hidrogenolízissel lehasítható a-aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, így adott esetben szubsztituált 1 -polifenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy l-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, amelyben a szubsztituensek, különösen a fenilcsoportban, például rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxicsoport lehetnek, elsősorban azonban benzilcsoport. X3 és különösen X2 és X4 csoport, valamint az Ar2 csoportban a hidroxil-védőcsoportok lehetnek szolvolizissal, hidrolízissel, vagy acidolízissel, továbbá redukcióval, hidrogenzolízissel lehasítható csoportok, különösen a megfelelő acilcsoport, így szerves karbonsav acilcsoportja, például rövidszénláncú alkanoilcsoport, így acetil-, vagy aroilcsoport, így benzoilcsoport, továbbá a szénsav félészterének acilcsoportja, így rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-, 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilvagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil- vagy difenil-metoxi-karbonil-, vagy aroil-metoxi-karbonil-csoport, például fenacil-oxi-karbonil-csoport, továbbá adott esetben szubsztituált l-polifenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, amelyben a szubsztituenseknek elsősorban a fenilcsoporton például a fentiekben megadott jelentése van és elsősorban tritilt jelentenek.
Egy az X2-vel és X3-mal és/vagy X4-gyel és Xj-tel együtt képzett, lehasítható csoport elsősorban hidrogenolízissel lehasítható csoport, így adott esetben szubsztituált 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkilidén-csoport, amelyben a szubsztituensek, különösen a fenilcsoporton, például rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportok lehetnek, és különösen benzilidéncsoport, valamint szolvolízissel, különösen hidrolízissel lehasítható csoportok, így rövidszénláncú alkilidéncsoport, például metilénvagy izopropilidén-, vagy l-fenil-(rövidszénláncú)- alkilidén-csoport, amelynek fenilcsoportja adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal, különösen benzilidén-, vagy cikloalkilidéncsoporttal, például ciklopentilidén- vagy ciklohexilidéncsoporttal szubsztituált.
Só formájában felhasználható kiindulási anyagokat elsősorban savaddíciós sóik alakjában, például ásványi savakkal, valamint szerves savakkal képzett sók alakjában alkalmazzuk.
Hidrogenolízissel lehasítható X2, X3 és/vagy X4 csoportok, különösen adott esetben szubsztituált l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, továbbá meg felelő acilcsoportok, így adott esetben szubsztituált l-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, valamint az X2 és X3 csoporttal, valamint az X4 és X5 csoporttal együtt képzett, adott esetben szubsztituált 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkilidén-csoport, valamint az Árucsoportban levő ilyen típusú hidroxil-védőcsoportok katalitikusán aktivált hidrogénnel kezelve, például hidrogénnel nikkel katalizátor, így például Raney-nikkel vagy megfelelő nemesfém katalizátor jelenlétében hasíthatok le.
Hidrolízissel lehasítható X2, X3 csoportok és/ /vagy X4 csoport, így szerves karbonsavak adlcsoportjai, például rövidszénláncú alkanoilcsoport, és szénsavak félészterei, például rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, továbbá például tritil-csoportok, valamint X2 és X3 és/vagy X4 és X5 csoportok által együttesen képzett rövidszénláncú alkilidén-, 1-fenil-(rövidszénláncú)-alkilidén- vagy cikloalkilidén-csoportok, valamint az Ar2 csoportban levő ilyen típusú hidroxil-védőcsoportok, a csoportok fajtájától függően savas vagy bázisos feltételek között vízzel kezelve, például ásványi savak, így sósav vagy kénsav jelenlétében, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, vagy -karbonát, vagy egy amin, így izopropil-amin jelenlétében hasíthatok le.
Az acidolízissel lehasító X2, X3 és/vagy X4 csoportok és/vagy az Ari csoportban levő hidroxil-védőcsoportok, elsősorban a szénsavak félésztereinek acilcsoportja, így például terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karboníl-csoport, továbbá terc-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; ezeket a csoportokat megfelelő erős szerves karbonsavakkal kezelve, így adott esetben halogénatommal, különösen fluoratommal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsawal, elsősorban trifluor-ecetsawal (ha szükséges, aktiválószer, így anizol jelenlétében), valamint hangyasavval lehasíthatók.
Az X2, X3 és/vagy X4 csoportokon és/vagy az Ari csoporton levő hidroxil-védőcsoportokon azok a csoportok is értendők, amelyek kémiai redukálószerekkel (különösen redukáló fémmel vagy redukáló fémvegyülettel) kezelve lehasíthatók. Ilyen csoportok elsősorban a 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy aril-metoxi-karbonil-csoportok, amelyek például redukáló nehézfémmel, így cinkkel vagy redukáló nehézfémsóval, így króm(II)sóval, például -kloriddal, vagy -acetáttal kezelve, a szokásos módon szerves karbonsav, így hangyasav vagy ecetsav, és víz jelenlétében lehasíthatók.
Az Ari csoporton adott esetben jelenlevő hidroxilcsoportok védőcsoportjai megfelelnek az előbb említetteknek és az ismertetett módszerek segítségével lehasíthatók és hidrogénatommal helyettesíthetők, emellett az ilyen csoportok az ismertetett eljárás során más csoportokkal egyidejűleg, vagy ezt követően, külön eljárási művelettel hasíthatok le.
A fenti reakciókat a szokásos módon, oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük, a reakcióban a megfelelő komponens egyidejűleg mint ilyen is funkcionálhat, és szükség esetén, a reakcióelegyet hűtjük vagy melegítjük, például nyitott vagy zárt edényben és/vagy inertgáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában.
Valamely IV általános képletü kiindulási anyagot a fenti eljárások analógiájára állíthatunk elő, úgy, hogy például valamely Ar2 OH általános képletü vegyületet vagy sóját valamely IVa általános képletü vegyülettel kezelve, ahol X° az X2 csoportot jelenti, emellett az X3 és X2 csoportok egyike hidrogénatomtól eltér és X° reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy X° és X° együttesen egy szén-oxigén-kötést jelent, vagy ahol X3 és X2 együtt lehasítható, két, az oxigén- illetőleg nitrogénatomhoz kötődő hidrogénatommal helyettesíthető cso-4181697 portot és X° reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy valamely IVb általános képletű vegyületet valamely IVc általános képletű vegyülettel kezelve, ahol X“ jelentése a fent X2 -re megadott jelentésű, és az Yt és Y2 csoportok egyike reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot, a másik —NH(X3) általános képletű csoportot jelent, ahol X3 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az X3 és X2 csoportok egyike hidrogénatomtól eltér, vagy X2 és Yi oxigén-szén-kötést képeznek és Y2 -NH(X3) általános képletű csoport és X3 jelentése hidrogénatomtól eltér. A fenti reakciókat önmagában ismert módon, például a találmány szerinti első eljárásban már ismertetett módon végezzük.
Továbbá, ha valamely IVd általános képletű vegyületet reagáltatunk valamely IVe általános képletű karbonilvegyülettel, amelyben R olyan oxo-alkiléncsoportot jelent, ahol az alkiléncsoport az alk-nak felel meg, és az oxo-csoport az oxigénatomtól, illetve fenilcsoporttól legalább 1 szénatommal van elválasztva, és X4 vagy X4 és Xs együtt a megadott védőcsoportot jelenti, a kapott Schiff-bázist valamely bór-hidriddel, így nátrium-bór-hidriddel, IV általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukciót aktivált hidrogén segítségével, hidrogénező katalizátor, például platina-szén-katalizátor jelenlétében végezhetjük el.
Valamely IVe általános képletű karbonilvegyületet, amely képletben n értéke 1, valamely IVf általános képletű vegyület és valamely IVg általános képletű R-Hal vegyület reagáltatásával a szokásos módon állítjuk elő, a képletben R jelentése a fenti, például halogén-ketont, például klór-acetont jelent.
Valamely I általános képletű új vegyületet úgy is előállíthatunk, ha valamely V általános képletű vegyületet, amelyben Rí, R2 és Ar jelentése a korábbiakban leírtaknak megfelelő és amelyben X6 egy redukálható csoportot jelent és pedig —CH=N - alk-(Va), illetve —CH2—N = alk]—(Vb) általános képletű csoport, ahol alki az alk-nak megfelelő alkilidéncsoportot jelenti és n értéke 0 vagy 1, redukáljuk, így az X6 redukálható csoport redukálódik.
Kívánt esetben az első eljáráshoz kapcsolódó és ott ismertetett utólagos átalakítási műveleteket elvégezzük.
Ha valamely V általános képletű kiindulási anyag• bán az X6 csoport Vb általános képletű csoportnak felel meg, az V általános képletű vegyület az Vd általános képletű vegyület gyűrű-tautomeijeinek izomer alakjában is előfordulhat, amelyben alk2 jelentése az alki-nek felel meg és a gyűrű oxigén- és nitrogénatomja azonos szénatomhoz kötődik.
Az alki alkil-ilidén-csoportja például etil-ilidén-csoport, viszont az alk2 alkilidén-csoport például metilén-, etilidén- vagy 1-metil-etilidén-csoportot jelent.
Egy V általános képletű kiindulási anyagban, amely X6-csoportként Va vagy Vb csoportot tartalmaz, míg Ar, Rj R2 és n jelentése a korábban megadott, a nitrogén-szén kettőskötés redukcióját önmagában ismert módon, például katalitikusán aktivált hidrogén kezeléssel, így hidrogénnel, megfelelő hidrogénező katalizátor, például nikkel-, platina- vagy palládium-katalizátor jelenlétében végezzük; vagy megfelelő hidrid redukálószerrel, így alkálifém-bór-hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel dolgozunk.
Valamely V általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon, adott esetben in situ az 5 ismertetett eljárás feltételei között állíthatunk elő. Valamely Ve általános képletű vegyületet valamely Vf általános képletű aminnal reagáltatva az Va általános képletnek megfelelő X6 csoportot tartalmazó V általános képletű kiindulási anyagot nyerjük.
10 Valamely Vh általános képletű vegyületet valamely Vi általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatva olyan V általános képletű kiindulási anyagot kapunk, amely az Vb általános képletnek megfelelő X6 csoportot tartalmazza. Ezek a reakciók úgy 15 módosíthatók, hogy valamely Vh általános képletű vegyületnek megfelelő dibenzil-amino-vegyületet valamely Vi általános képletű oxovegyülettel redukáló eljárási körülmények között reagáltatunk. Ebben az esetben redukálószerként elsősorban katalitikusán ak20 tivált hidrogént, például hidrogént alkalmazunk nehézfém hidrogénező katalizátor vagy ennek elegye, így palládium, és/vagy platina katalizátor jelenlétében. Ilyen reakciókörülmények között a nitrogén-szén kettőskötés a megfelelő nitrogén-szén egyszeres 25 kötéssé redukálható.
Valamely Vi általános képletű oxovegyületet, ahol n értéke 1, úgy állíthatunk elő, hogy például valamely Vk általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett IVg általános képletű R-Hal halo30 gén-alkanon vegyülettel, például klór-acetonnal alká-, likus kondenzálószer, így kálium-karbonát, vagy szerves bázis, így trietil-amin jelenlétében reagáltatunk.
Valamely I általános képletű új vegyületet úgy is 35 előállíthatunk, ha valamely VI általános képletű vegyületet vagy a VI általános képletű karbonsav reakcióképes származékát valamely HNRiR2 VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben ezt követően az első eljárásban ismertetett utó40 lagos átalakítási műveleteket elvégezzük.
Valamely VI általános képletű karbonsav reakcióképes származékai például a halogenidek, így kloridok vagy bromidok, továbbá azidok, valamint savanhidridek, különösen vegyes savanhidridek, például 45 rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal, így ecetsawal vagy propionsawal, rövidszénláncú alkoxi-alkán-karbonsavakkal, így 2-metoxi-ecetsawal képzett savanhidridek.
Valamely VI általános képletű karbonsav reak50 cióképes származékai elsősorban észterek, például rövidszénláncú alkanolokkal, így metanollal, etanollal, izopropanollal, terc-butanollal, további aril-(rövidszénláncú)-alkanollal képzett észter, vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metil55 csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal szubsztituált benzilalkohollal képzett észtere, vagy olyan fenolokkal képzett észter, amelyeket adott esetben megfelelő szubsztituénsekkel, például halogénatommal, főleg 4-halo60 gén, így 4-klóratommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, főleg 4-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoporttal, így 4-metoxi-csoporttal, 4-nitro- vagy 2,4-dinitro-csoporttal aktiválunk, tehát 4-klór-fenollal, 4-metoxi-fenollal, 4-nitro-fenollal vagy 2,4-dinitro-fenollal 65 képzett észter, továbbá cikloalkanollal, így a ciklo5
-511 pentanollal vagy ciklohexanollal képzett észter, amely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal lehet szubsztituálva. A reakciót önmagában ismert módon, szokásosan inért oldószer jelenlétében, például körülbelül —10° és 5 + 50 °C közötti hőmérséklettartományban, zárt edényben végezzük.
Valamely VI általános képletü kiindulási anyagot önmagában ismert módon állíthatunk elő, ha vala mely II általános képletü vegyületet, ahol a kép- 10 leiben Xj és Zi együtt epoxicsoportot jelentenek, valamely Vla általános képletü aminovegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk.
Valamely VIb általános képletü vegyületet is reagáltathatunk valamely VIc általános képletü karbo- 15 nilvegyülettel, ahol R olyan oxo-alkiléncsoportot jelent, ahol az alkiléncsoport az alk-nak felel meg, az így kapott Schiff-bázist valamely bór-hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel redukálunk. A redukciót aktivált hidrogénnel hidrogénező katalizátor, 20 például platina-szén-katalizátor jelenlétében végezhetjük.
Valamely VIc általános képletü karbonilvegyület viszont, ahol n jelentése 1, úgy állíthatunk elő önmagában ismert módon, hogy alamely IVh álta- 25 lános képletü vegyületet valamely (R-Hal) IVg általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal halogénatomot, elsősorban klóratomot jelent. Vala· mely I általános képletü új vegyületet úgy is előállíthatunk, ha valamely VIII általános képletü ve- 30 gyületben a cianocsoportot hidrolízissel karbamoilcsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben ezt követően az első eljárásban ismertetett utólagos átalakítási műveleteket elvégezzük.
A fenti reakciókat önmagában ismert módon végezzük. A hidrolízist bázisos vagy előnyösen savas közegben, főként koncentrált vizes ásványi savak jelenlétében, így például tömény sósav jelenlétében, és szükség esetén hűtéssel vagy melegítéssel, például 40 0-60°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 40-50 °C-on végezzük, nyitott vagy zárt edényben és/vagy fiiért gázatmoszférában, például ni trogénat moszférában.
A VIII általános képletü kiindulási anyagot előál- 45 líthatjuk például úgy, hogy valamely Villa általános képletü vegyületet
OH | 50
Ar—O—CH2 —CH—CH2 —NH2 (Villa) reagáltatunk valamely VlIIb általános képletü vegyülettel, ahol hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A reakciót előnyösen bázisos szer jelenlétében, 55 önmagában ismert módon végezzük.
Valamely VlIIb általános képletü vegyületet viszont úgy állítunk elő, hogy a cianidnak megfelelő oximot ecetsavanhidrid hatásának tesszük ki. Ez célszerűen úgy történik, hogy visszafolyatással fór- 60 raljuk. Az oximot a megfelelő aldehidből állítjuk elő, hidroxil-amin-hidrokloriddal alkoholos nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében visszafolyatással forralva. A megfelelő aldehidet viszont úgy állítjuk elő, hogy 2,4-dihidroxi-benzaldehidet reagáltatunk α-ω-diha- 65 6 logén-rövidszénláncú-alkánnal, előnyösen bázisos szer jelenlétében. Ezzel analóg módon hidroxi-szalicilonitrilt, például a 2,4-dihidroxi-benzonitrilt [Chem. Bér. 24,3657 (1891)] vagy a 2,5-dihidroxi-benzonitrilt [Helv. Chim. Acta 30, 149, 153 (1947)] nemgeminális dihalogén-(rövidszénláncú)-alkánnal reagáltatva a VlIIb általános képletü vegyületet kapjuk.
Valamely I általános képletü vegyület előállításához a megfelelő fenti eljárás kiválasztásakor arra kell ügyelnünk, hogy a meglevő szubsztituenseket, elsősorban az Ar csoportokét ne alakítsuk át vagy ne hasítsuk le, ha az ilyen átalakítások, illetve lehasítások nem kívánatosak. így különösen funkcionálisan átalakított karboxilcsoportok, így észterezett vagy amidált karboxilcsoportok, valamint ciáncsoportok, mint az Ar csoportok szubsztituensei a szolvolízis, különösen a hidrolízis és továbbá a redukciók folyamatában is résztvehetnek a reakcióban és átalakíthatok. Másrészt a szubsztituensek egyidejű átalakítása válhat szükségessé; például telítetlen szubsztituensek, így rövidszénláncú alkenilcsoport, a találmány szerinti redukciós eljárás körülményei között, például rövidszénláncú alkilcsoporttá redukálhatok.
A kapott vegyületeket az I általános képletü vegyület definícióján belül a szokásos módon más I általános képletü végtermékké alakíthatunk, például a megfelelő szubsztituenseket átalakítjuk, ezeket bevezetjük vagy lehasítjuk.
Mind az előállítási eljárás, mind pedig az utólagos átalakítási műveletek elvégzésekor arra kell ügyelnünk, hogy a nem kívánt mellékreakciók, amelyek egyéb csoportok kialakulásához vezetnek, ne következzenek be.
Á fent leírt reakciókat adott esetben egyidejűleg vagy egymás után, továbbá tetszés szerinti sorrendben elvégezhetjük. Szükség esetén hígítószer vagy kondenzálószer és/vagy katalitikusán ható szerek jelenlétében, alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, zárt edényben, nyomás alatt és/vagy inért gázatmoszférában dolgozunk.
Az eljárás körülményeinek, valamint a kiindulási anyagoknak megfelelően az új vegyületeket szabad alakban vagy a találmány szerint is meghatározott sói alakjában állíthatjuk elő. Az új vegyületek vagy sóik lehetnek hemimono-, szeszkvi- vagy polihidrátok is. Az új vegyületek savaddiciós sóit önmagában ismert módon, például bázisos szerekkel végzett kezeléssel, így alkálifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal és -hidrogén-karbonátokkal vagy ioncserélőkkel kezelve szabad vegyületekké alakíthatjuk át, másrészt a kapott szabad bázisokat, szerves vagy szervetlen savakkal például az említett savaddiciós sókká alakíthatjuk, amelyek előállításához különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek a gyógyászatban alkalmazható sók képzésére alkalmasak.
Az új vegyületek ezen, vagy más sói, különösen savaddiciós sói, például oxalátok vagy perklorátok, az előállított szabad bázisok tisztítására is szolgálhatnak, amennyiben a szabad bázist sóvá alakítjuk, ezeket leválasztjuk és tisztítjuk, és a sókból a bázist ismét szabaddá tesszük.
Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a művelet módszereinek megválasztása szerint optikai antipódokként vagy racemátokként állítjuk elő, vagy
-613 amennyiben legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, racemát keverékként kapjuk. A kiindulási anyagokként optikai antipódokat is felhasználhatunk.
Célszerű a találmány szerinti reakciók elvégzéséhez olyan kiindulási anyagokat használni, amelyek a leírásban korábban említett csoportokat tartalmazzák és különösen a speciálisan leírt vagy kiemelt végtermékekhez vezetnek.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, önmagában ismert módszerekkel előállíthatók, így például a fenti példákban ismertetett módszerek analógiájára.
Az új vegyületeket például gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyek a hatóanyag farmakológiailag hatékony mennyiségét tartalmazzák, adott esetben a gyógyszertechnológiában alkalmazott hordozóanyagokkal együtt, amelyek enterális, például orális, vagy parenterális adagolásra alkalmasak és anorganikus vagy organikus, szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek. így tablettákat vagy zselatinkapszulákat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot és hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicerint és/vagy glidánsokat, például kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy sóit, így magnézium- vagy kálcium-sztearátot, és/vagy poli(etilén-glikol)-t tartalmaznak. A tablettákban lehet kötőanyag, például magnézium-alumínium-szilikát, keményítők, így kukorica-, búza-, rizskeményítő vagy Maranthagyökér keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon) és kívánt esetben szétesést elősegítő szer, például keményítők, agar, alginsav vagy egy sója, így nátrium-alginát és/vagy pezsgőkeverékek, vagy adszorpciós szerek, színezékek, ízanyagok és édesítőszerek. A farmakológiailag hatékony új vegyületekből, továbbá parenterálisan alkalmazható készítményeket vagy infúziós oldatokat is előállíthatunk. Ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, emellett például liofilezett készítmények, amelyek a hatóanyagot egyedül, vagy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák és közvetlenül a felhasználás előtt készíthetők el. A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük és/vagy segédanyagokat, például konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő szereket, az ozmózisos nyomás szabályozására sókat, és/vagy puffért tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további farmakológiailag hatékony anyagokat tartalmazhatnak, amelyeket a már ismert módon, például hagyományos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilező eljárással állíthatunk elő és körülbelül 0,l%-100%, elsősorban körülbelül 1%-50%, liofilizátumok esetében 100% hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az adagolás különböző tényezőkből, így az alkalmazás módjától, a fajtától, a kortól és/vagy az individuális állapottól függenek. így a naponta egy vagy több, előnyösen legfeljebb négy egyszeri adag orális alkalmazása esetén melegvérűeknek valamely I általános képletü béta-receptor-bénítóból 0,03—3 mg/· /testsúlykg közötti, és körülbelül 70 kg-os melegvérűek számára előnyösen körülbelül 0,004-0,08 g, éf az I általános képletü béta-receptor stimulálókból 0,01-1 mg/testsúlykg, illetve körülbelül 0,002—0,04 g közötti a mennyiség.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak; a hőmérsékletet Celsius fokokban adtuk meg.
1. példa g nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-1 -metil-etil]- benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt 170 ml metanolban oldunk, majd 2 g paUádium-szén-katalizátort (5%) adunk hozzá és addig hidrogénezzük légköri nyomáson és szobahőmérsékleten, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az oldatot leszűrve és bepárolva olajat kapunk, amely toluollal eldörzsölve kikristályosodik. Átkristályosítjuk etil-acetátból és l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 117-125 °C, (diasztereomerek keveréke).
A kitermelés az elméleti hozam 75%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
la) Irvine és munkatársai szerint, Synthesis 1972. 568. leírt módszere szerint a 2,5-dihidroxi-benzamidot aceton feleslegével 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-onná alakítjuk, amelynek olvadáspontja 215—216°C.
lb) 70 g 2,3-dihidro-2,2-dimetiI-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ont 400 ml acetonitrilben, 100 g kálium-karbonáttal és 32 ml klór-acetonnal 30 órán át visszafolyatással forralunk és keverjük. További
3,2 ml klór-aceton hozzáadása után a reakcióelegyet további 15—20 órán át forraljuk. A még meleg reakcióelegyet megszűrjük, a maradékot alaposan mossuk acetonnal és az összegyűjtött szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot toluolból átkristályosítjuk és a 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-oxo-propoxi)-4H-1,3-benzoxazin-4-ont kapjuk, amelynek olvadáspontja 125-126 °C. ' ic) 74g nyers, az lb) példa szerint előállított
2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont 150 ml dioxán és 450 ml 2 n sósav elegy ével 45 percen át fürdőn forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a kristályos maradékot vízzel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. Izopropanolból való átkristályosítás után 5-(2-oxo-propoxi)- szalicil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 152— -154 °C.
Id) 104,5 g 5-(oxo-propoxi)-szalicil-amidot 1000 ml metanolban oldunk és 55 g benzil-amint és
1,25 tömény kénsavat adunk hozzá, 3,0 g platina-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson addig hidrogénezzük, amíg 1 ekvivalens mennyiségű hidrogént fel nem vesz. A katalizátort leszűijük, az oldatot körülbelül 10 g por alakú kalcium-karbonáttal eldörzsöljük, mégegyszer szüljük és bepároljuk. A visszamaradó olaj izopropanolból kikristályosodik. A mégegyszeri izopropanolból való átkristályosítás után az 5-[2-(benzil-amino)-propoxi]- szalicil-amidot nyeljük, amelynek olvadáspontja 102-104°.
-7181697 le) 10,2 g l-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etoxi)-benzolt és 11,0 g 5-[2-(benzil-amino)-propoxi]szalicil-amidot 200 ml izopropanolban oldunk és 24 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldat bepárlása után nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fen oxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt olajként kapunk, amely nyer sen debenzilezéshez alkalmazható.
2. példa
6,1 g nyers l/N-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-1 -metil-etilj-benzil-amino/- 3-(4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propánok az első példa analógiájára hidrogé- 1 nézzük és feldolgozzuk. Izopropanolból átkristályosítva az l-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etilamino]- 3-(4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propánok kapjuk diasztereomer keverékként, amelynek olvadáspontja 120-121°. A kitermelés az elméleti ho- 2 zam 80%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2a) A 2,4-dihidroxi-benzamidból az la) példa analógiájára a 2,3-dihidro-2,2-dimetil- 7-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ont állítunk elő, amelynek olvadáspontja 249—251°.
2b) Az lb) példa analógiájára 168 g 2,3-dihidro- 3 -2,2-dimetil-7-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-ont, 305 g kálium-karbonátot és 88 ml klór-acetont 1,2 liter acetonitrilben 28 órán át forraljuk, majd az ezt követő feldolgozás után a 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin4-ont kapjuk, , amelynek olvadáspontja 160—162° (izopropanolból kristályosítva).
2c) 75 g nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont és 32 g benzil-amint 1000 ml metanolban oldunk, 0,75 g tömény 4 kénsavat és 1,6 g paltina-szén-katalizátort (5%) adunk hozzá és'normál feltételek között hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A katalizátor leszűrése után az oldószert elpárologtatjuk, az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és 500 ml 2 n sósav között megosztjuk. A vizes fázisból koncentrált ammónium-hidroxiddal (jéghűtés mellett) lúgossá tesszük és etil-acetáttal extrahálva a nyers
2,3-dihidro-2,2-dimetil-7- [(2-benzil-amino)-propoxi]-4H-l,3-benzoxazin-4-ont olajként kapjuk, ami nyer- < sen tovább felhasználható.
2d) 100 g nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-[(2-benzil-amino)- propoxi]-4H-l ,3-benzoxazin-4-on, 100 ml izopropanol és 100 ml izopropil-amin elegyét 1 órán át visszafolyatással forralunk, majd bepároljuk. A < visszamaradó olaj éterrel eldörzsölve kristályosodik. A kristályokat leszivatjuk és kevés izopropanollal mossuk. így a 4-[2-(benzil-amino)-propoxi]-szalicil-amidot nyerjük, amelynek olvadáspontja 121—123°.
2e) Az le) példa analógiájára 4-[2-(benzil-ami- ( no)-propoxi]-szalicil-amid alkalmazásával az 5-szubsztituált származék helyett az l-/N-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]- benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük olajként, amely nyersen használható fel debenzilezésre. t
3. példa
A 2. példa analógiájára 22 g nyers 1-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-/2-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metoxi ]-fenoxi/-2-propanol debenzilezésével az l-(2-(3-karbamoil-4hi dr o xi -f e n oxi) -etil-amino] -3-/2-[N-(2-hidroxi-etil)-karb am o il - me t ox i ]-fenoxi/-2-propanolt nyerjük, amelynek olvadáspontja 157—159°. A vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 126-127° (izopropanol víz 1 :1 arányú elegyéből kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 55%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
3a) 48,2 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 70 g kalium-karbonát és 250 ml 1,2-dibróm-etán elegyét keveréssel és visszafolyatással 4 órán át forraljuk. A pépszerű reakcióelegyet melegen 3-4-szer 1-1 liter metanollal extraháljuk, az egyesített metanolos extraktumokat bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzoxazin-4-ont nyerjük, amelynek olvadáspontja 190-195°.
3b) 60 g 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-1,3-benzoxazin-4-on és 110 ml benzil-amin elegyét 80°-os fürdőn 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet jéghűtés mellett tömény sósavval 3—4 pH értékre állítjuk be és hagyjuk kikristályosodni. 2—4 óra múlva a kristályokat leszivatjuk, majd 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Az így előállított 5-((2-benzil-amino)-etoxi]-szalicil-amid-hidroklorid 214—216°-on olvad. Az ebből felszabadított bázis olvadáspontja 107—108° (etil-acetát-éter elegyéből kristályosítva).
3d) 12 g [2-(2,3epoxi-propoxi)-fenoxi]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamidot és 11,5 g 5-[(2-benzil-amino)- etoxi]-szalidl-amidot 70 ml izopropanolban 18-24 órán át visszafolyatással forralunk. A bepárlás utáni olajos maradékot nyersen alkalmazhatjuk debenzilezéshez.
4. példa g nyers l-/N-(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilj-benzil-amino/- 3-(4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt az 1. példa analógiájára hidrogénezzük. A 0 hidrogénfelvétel befejeződése után a terméket meleg metanolban oldjuk és a katalizátort kiszűrjük. A metanolos oldat bepárlása után a keletkezett terméket, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-ammo]-3-[4-(2-metoxi- etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kristályként 5 nyerjük, amelynek olvadáspontja 157-158°. A kitermelés az elméleti hozam 87%-a. A semleges fumarát olvadáspontja 150-151° (metanol-aceton elegyéből kristályosítva).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítc hatjuk elő:
4a) 9 g l-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etoxi)-benzolt és 8,6 g 5-((2-benzil-amino)-etoxi]-szalicilamidot 60 ml izopropanolban oldunk és 24 órán át ,5 visszafolyatással forralunk. A bepárlás után a nyers
-8181697 terméket 50 ml 2 n sósav és 100 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist leválasztjuk és jéghűtés mellett tömény ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük. Körülbelül 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk (MgSO4) és bepárlás után a nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt olajként különítjük el, ami minden további tisztítás nélkül alkalmas debenzilezésre.
5. példa
A 4. és 4a) példa analógiájára állítjuk elő a következőket:
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-fenoxi-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 154—156° (metanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 72%-a;
az 1 -[ 2-(3-karbamoil -4-hidroxi -fenoxi)-etil-amino ]-3-/4-( 2-(metoxi-karbonil-amino)-etoxi]-fenoxi/-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 150-151° (metanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 65%-a;
az l-(4-acetil-amino-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 185° (metanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 85%-a;
az 1 -[ 2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino ]-3-(2-metil-fenoxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 129—130° (izopropanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 51%-a;
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-metil-fenoxi)- 2-propanolt, amelynek olvadáspontja 154—155° (metanolból kristályosítva);
az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- (2-metil-indol-3-il-oxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 180—194° (etil-acetátból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 41%-a;
az 5-/3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino ]-2-hidroxi-propoxi/-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiolt diasztereomer keverékként, amelynek olvadáspontja 108-118° (metanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 68%-a;
a 4-/2-hidroxi- 3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi) -etil-amino]- propoxi/-fenil-acetamidot, amelynek olvadáspontja 149—151° (metanolból kristályosítva): egy másik kristálymódosulatának olvadáspontja 181 — 182° (dimetil-formamid-víz elegyéböl kristá lyosítva);
a 4-/2-hidroxi-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)· -etil-amino]- propoxi/-fenoxi-acetamidot, amelynek olvadáspontja 168—170° (dimetil-formamid-víz elegyéből kristályosítva;
az N|-4-/2-hidroxi-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-fenil|-N’,N’-dimetil-karbamidot, amelynek olvadáspontja 140-142° (bomlás közben), (metanolból kristályosítva);
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]3-(2-metoxi-fenoxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 125—126° (metanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 68%-a;
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2,3-dimetil- fenoxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 129—131° (metanolból kristályosítva);
az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- [2-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt, hidrokloridként, amelynek olvadáspontja 157—160° (metanol-aceton elegyéböl kristályosítva);
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-karbamoil- fenoxi)-2-propanolt, op.: 141-142° (metanolból kristályosítva);
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-(pirrol-l-il)-fenoxi]- 2-propanolt, amelynek olvadáspontja 138—140° (135°-tól kezdődően zsugorodik);
az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- (3-trifluor-metil-fenoxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 195-196° (metanolból kristályosítva);
az l-(2-acetil-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- etil-amino]-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 122-124° (izopropanolból kristályosítva);
az l-/4-[2-(acetil-amino)-etoxi]-fenoxi/-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanolt hidrokloridként kapjuk, amelynek olvadáspontja 191-192° (metanolból kristályosítva);
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-
3-(3-metil-piridin-2-il-oxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 147—148° (metanolból kristályosítva);
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-metil-4-metil-szulfonil-fenoxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 128—131° (acetonitrilből kristályosítva);
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-
3-(l-naftil-oxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 131—134° (izopropanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 68%-a.
6. példa
A 2. és a 2e) példa analógiájára 10,5 g 4-[(2-benzil-amino)-propoxi]-szalicil-amidot és 8,5 g 3,4-dihidro-5-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(lH)-kinolinont reagáltatunk, majd a reakcióteméket debenzilezve az
5-/3-( 2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etilamino]-2- hidroxi-propoxi/-3,4-dihidro-2-(lH)-kinolinont diasztereomer keverékként nyeljük, amelynek hidrokloridja keletkezik, olvadáspontja 239—245° (metanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 50%-a.
7. példa lóg nyers l-/N-[3-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenil)-propii]-benzil- amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt az 1. példa analógiájára hidrogénezzük. Ezt a hidrogénező oldatot metanolos sósavgázzal semlegesítjük, bepároljuk és acetonból kikristályosítjuk. így az l-[3-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenil)- propil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi ]-2-propánok hidrokloridként nyerjük, olvadáspontja 194-200°, a kitermelés az elméleti hozam 17%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
-9181697
a) A 3-(4-hidroxi-fenil)-propionsavat benzil-aminnal a vegyes anhidriden át a 3-(4-hidroxi-fenil)-propionsav-N-benzil-amiddá alakítjuk (op.: 115— -116°).
7b) a 7a) szerint előállított vegyület nátriumsóját Kolbe-szintézissel (CO2, 180°, 4 óra, 55 bar) a 3-(3-karboxi-4-hidroxi-fenil)-propionsav-N-benzil-amiddá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 180— -181°.
7c) 48 órán át visszafolyatással metanol-kénsav elegyével észterezve a 3-(3-meoxi-karbonil-4-hidroxifenil)-propionsav-N-benzil-amidot állítjuk elő, olvadáspontja 139—140° (etil-acetátból kristályosítva).
7d) A 7c) szerint előállított vegyületet benzil-broiniddal és kálium-karbonáttal acetonban reagáltatva (15 órán át visszafolyatással forraljuk) a 3-(4-benzil-oxi-3-metoxi-karbonil-fenil)-propionsav-N-benzil-amidot nyerjük sárgás olajként.
7e) Az amidcsoportot diboránnal tetrahidrofuránban (48 órán át, 20-25°-on) szelektíve redukáljuk és a terméket enyhén katalitikusán debenzilve (palládium-szén-katalizátor 5%, 15— 20°-on metanolban) az N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi- karbonil-fenil)-propil]-benzil-amint kapjuk, olvadáspontja 75—77° (izopropanolból kristályosítva);
7f) 27 g N-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-karbonil-fenil)-propilj- benzil-amint 100 ml dioxánban oldunk, majd 200 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá és 3-4 napon át 20-30°-on hagyjuk állni. A reakcióelegyet bepároljuk, víz és etil-acetát között megosztjuk és a szerves fázist leválasztjuk. A szokásos feldolgozás után a nyers N-[3-(3-karbamoil4-hidroxi-fenil)-propil]- benzil-amint olajként nyerjük, amelyet tisztítás nélkül tovább felhasználhatunk.
7g) 6,7 g l-(2,3-etoxi-propoxi)4-(2-metoxi-etoxi)-benzolt és 8,5 g N-[3-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenil)- propilj-benzil-amint 70 ml izopropanolban oldunk, majd 18 órán át visszafolyatással forralunk, majd bepároljuk. Az így előállított nyers 1 -/N -[ 3 -(3 -karbamoil-4-hidroxi-fenil)-propü]-benzil-amino/-3- [4-(2-metcxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt használhatjuk debenzilezéshez.
8. példa
5g nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/- 3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanolt (diasztereomer párban feldúsítva) 50 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,5 g palládium-szén-katalizátor (5%) jelenlétében 2 ekvivalens mennyiségű hidrogénnel hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletben 0,52 g fumársavat oldunk, az oldatot körülbelül 10 ml-re bepároljuk. Hosszabb állás után az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-1-metil-etil-amino]-3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-propanol semleges fumarátkristályai képződnek, olvadáspontja 195—198° (tiszta A enantiomerpár). A kitermelés az elméleti hozam 50%-a.
Ezzel analóg módon a B enantiomerpárral feldúsított vegyület debenzilezésével a tiszta B enantiomerpár fumarátját állíthatjuk elő, olvadáspontja 181-185°.
A kiindulási anyagokat a következőképpen lehet előállítani:
8a) 700 ml metanolban oldunk 49,8 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-oxo-propoxi)-4H- 1,3-benzoxazin-4-ont és 21,4 g benzil-amint, majd 0,5 g tömény kénsavat és 3 g platina-szén-katalizátoit (5%) adunk hozzá, addig hidrogénezzük, míg ekvivalens menynyiségű hidrogént fel nem vesz. Az ld) példa analógiájára feldolgozzuk és a 6-(2-benzil-amino-propo x i) - 2,3-dihidro -2,2-dimetil4H-1,3-b enzoxazin-4-ont állítjuk elő, amelynek olvadáspontja 127-129° (izopropanolból kristályosítva).
8b) 15,4 g benzil-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]étert és 17,0g 6-(2-benzil-amino-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil4H-l ,3-benzoxazin4-ont 100 ml izopropanolban oldunk és 24 órán át visszafolyatással forraljuk, leszűijük és bepároljuk. A bepárlási maradékot körülbelül 200 ml éterrel eldörzsölve az 1 -/N-[2-(2,3-dihidro-2,2- dimetil-4-oxo4H-l ,3-benzoxazin-6-il-oxi)-l-metil-etil]- benzil-amino/-3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanol kristályosodik ki, olvadáspontja 149—160° (amely az A enantiomerpárban dúsított).
A fenti éteres oldat bepárlása és az izopropanolból való átkristályosítás után a kristályokat néhány napig állni hagyjuk és a kapott kristályok olvadáspontja 59-62°. A már nem kikristályosodó anyalúgot elkülönítjük, amely a termék B enantiomerpárban feldúsított alakját tartalmazza.
8c) a 8b) példában kapott kristályok 5,2 g-ját a (op.: 149-160°) 20 ml izopropil-amin és 40 ml izopropanol elegyében 1 órán át visszafolyatással forraljuk, majd ezt követően bepároljuk. Az így kapott olaj a nyers l/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-lmetil-etil]-benzil-amino/-3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanol (5 g), amely az A enantiomerpárban feldúsított, ezt minden további tisztítás nélkül használjuk fel debenzilezéshez.
Analóg módon dolgozzuk fel a 8b) példa szerint nyert B enantiomerpárban feldúsított olajos terméket.
9. példa
18,0 g nyers 1-(2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil4-oxo-4H-1,3-benzoxazin-6-il-oxi)-l-metil-etil- amino]-3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propánok 300 ml metanolban oldunk, majd 80 ml izopropil-amint adunk hozzá és 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó olajat 80 ml izopropanolból kikristályosítjuk. Az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]- 3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propánok nyerjük, olvadáspontja 172—175° (diasztereomer keverék). A kitermelés az elméleti hozam 63,5%-a.
. A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:
-10181697
9a) 13,6g 6-(2-benzil-amino-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H- 1,3-benzoxazin-4-ont és 10,4 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-N-metil-benzamidot 80 ml izopropanolban oldunk és 30 órán át visszafolyatással forralunk. Az oldószer bepárlása után a maradékot éter és 2 n sósav között megosztjuk. A savas vizes fázist leválasztjuk, majd jéghűtés mellett körülbelül 10%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgossá tesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Elkülönítés és magnézium-szulfát fölötti szárítás és bepárlás után az etil-acetátos extraktumból a nyers l-/N-[2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzoxazin-6-il-oxi)-I-metil-etil]-benzil-amino/-3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propanolt olajként nyerjük, amely minden további tisztítás nélkül használható katalitikus debenzilezéshez.
9b) a 9a) szerint előállított terméket 300 ml metanolban oldjuk, majd 2,8 g palládium-szén-katalizátort (5%) adunk hozzá, valamint további 1,4 g katalizátort, amíg a hidrogénfelvétel be nem fejeződik. A katalizátort kiszűrjük és az 1 -[2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-4-oxo-4H-l ,3-benzoxazin-6-il-oxi)-l -metil-etil-amino]-3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propanol így nyert metanolos oldata közvetlenül további feldolgozásra alkalmas.
10. példa
A 9. példa analógiájára az abban leírt módszerrel a 4-(2,3-epoxi-propoxi)-(2-metoxi-etil)-benzol felhasználásával az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük diasztereomer keverékként, olvadáspontja 139-142° (etil-acetátból kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 63,5%-a.
11. példa
9,0 g 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzoxazin-4-ont és 14,5 g l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3- amino-2-propanolt egy órán át 110-120°-os fürdőn keverünk. Az olvadékot 100 ml izopropanollal forraljuk, az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml etil-acetát és 50 ml 2 n kálium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk szobahőmérsékleten. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk és frakcionált kristályosításnak vetjük alá, az 1 -( 2 -allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanolt nyerjük, amelynek olvadáspontja 147—148° (izopropanolból kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 48%-a. A vegyület semleges fumarátja 136—137°-on olvad (metanolból kristályosítva).
12. példa
11,2 g l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-amino-2-propanol és
10,5 g 5-(2-oxo-propoxi)-szalicil-amid keverékét 200 ml toluolban néhány csepp ecetsav hozzáadásával vízleválasztóval forraljuk. A vízleválasztás megszűnte után (2—3 óra) az oldatot bepároljuk, a sötétpiros maradékot 300 ml etanolban oldjuk, majd részletekben összesen 5,7 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A hőmérséklet ennek folyamán 36°-ig emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át 20—30°-on keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Jéghűtés mellett 6n sósavval 3-4-es pH értékre állítjuk be, szűrjük és bepároljuk. A bepáriási maradékot 100 ml víz és etil-acetát között megosztjuk, szobahőmérsékleten a vizes fázist elkülönítjük, tömény ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk szobahőmérsékleten. A szerves fázist feldolgozva a nyers olajos l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l -metil -etil-amino]2-propanolt enantiomer keverékként nyerjük. A kitermelés az elméleti hozam 70%-a. Izopropanolból való lassú átkristályosítás után a két tiszta enantiomerpárt nyerjük, op.: 123-125°, illetve 98-102°.
példa
6,5 g 5-(2-bróm-etoxi)-szalicil-amÍdot és 8,9 g 1 -(2-allil-oxi-fenoxi)-3-amino-2-propanolt 100° -os olajfürdőn megolvasztunk és mágneses keverővei egy órán át keverjük. A 11. példával analóg módon dolgozzuk fel és az l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoj- 2-propanolt nyerjük, op.: 147-150° (izopropanolból kristályosítva. A kitermelés az elméleti hozam 52%-a.
A kiindulási anyagként felhasznált szalicil-amid vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
13a) a 30,0 g 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzoxazin-4-ont 100 ml dioxán és 100 ml 6n sósav elegyéhez adjuk, 1,5 órán át keverve visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegy bepárlása után nyert kristályokat 50 ml vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. Az így kapott
5-(2-bróm-etoxi)-szalicil-amid olvadáspontja 141 — -143°.
14. példa
A 13. példa analógiájára a megfelelő l-fenil-oxi-3-amino-1-propánotok alkalmazásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoj-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propanolt, op.: 121-124° (etanolból kristályosítva;
az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt, op.: 157-158° (izopropanolból kristályosítva);
az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-ammo]-3-[2-(2-propinil-oxi)-fenoxi]-2-propanolt, op.: 140— -141° (etanolból kristályosítva);
az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4- (2-metil-tio-etoxi)-fenoxiJ-2-propanolt, hidrokloridot képez, op.: 202-204° (metanolból kristályosítva);
az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-allil-fenoxi]-2-propanolt, amely semleges fumarátot képez, op.: 165—166° (etanolból kristályosítva).
-11181697
15. példa
Az 1. példa analógiájára lóg nyers 1 -/N-[2-(3-kar· bamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/-3-[4-(karbamoil-metoxi)-fenoxi]-2-propanol debenzilezésével és dioxánból való kikristályosítással a tiszta l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]- 3-[4-(karbamoil-metoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, amelynek olvadáspontja 145—149° (140°-nál zsugorodik) (diasztereomer keverék). A kitermelés az elméleti hozam 50,5%-a.
16. példa
A 3. példa analógiájára 18 g nyers l/N-[2-(3-kar bamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil- amino/-3-/2-[N’-(2-hidroxi-etil)-ureido-metil]-fenoxi/-2- propanol debenzilezésével és dimetil-formamid-éter elegyéből kikristályosítva az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-/2-[N’-(2-hidroxi-etil)-ureido-metil]-fenoxi/-2-propanolt nyerjük, olvadáspontja 164-166°. A kitermelés az elméleti hozam 59,4%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
2-Benzil-oxi-benzil-amin:
Soxhlet készülékben 18,4 g lítium-alumínium-hidridet 1800 ml vízmentes éterben, nitrogéngázatmoszférában 70°-os fürdőben melegítünk a dializáló hüvelybe pedig 5,3 g 2-benzil-oxi-benzamidot helyezünk. 21 óra után a reakcióelegyet jégfürdőbe merítjük, majd 18,4 ml vizet 18,4 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 55 ml vizet egymás után keverés közben hozzácsepegtetünk. A hőmérséklet maximálisan +10°-ig emelkedhet. Majd az elegyet 20°-on ismét keverjük és a keletkezett csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. A szüredéket vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajat jéghűtés mellett 500 ml 10%-os sósavval és 400 ml éterrel 2 órán át keveijük. A kiváló 2-benzil-oxi-benzil-amin hidrokloridot leszívatjuk, vízzel és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Op.: 190—191°.
2-Benzil-oxi-benzil-izocianát:
38,5 g 2-benzil-oxi-benzil-amin-hidrokloridot 400 ml desztillált toluolban szuszpendálunk, majd 140°-os fürdőn melegítjük. Keverés közben foszgént vezetünk az elegyhez, körülbelül 50 perc múlva tiszta oldat keletkezik. További 10 perc után megszüntetjük a foszgén adagolását és 1 órán át tovább forraljuk. Hagyjuk egy kevéssé lehűlni, majd a toluolt ledesztilláljuk vákuumban. A visszamaradó olajat golyós hűtővel ledesztilláljuk, a forrásponthoz szükséges fürdő hőmérséklete 120° (0,78 · 10 ~3 atm nyomáson).
N-(2-Hidroxi-etil)-N’-(2-benzil-oxi-benzil)-karbamid:
36,8 ml etanol-amin, 370 ml metilén-kloriddal készített oldatához 50 percen belül 73,6 g nyers
2-benzil-oxi-benzil-izocianát 120 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció enyhén exoterm. 2 óra után a reakcióelegyet 3-szor 200 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk.
.
A metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Az így nyert termék 92-94°-on olvad.
N-(2-Hidroxi-etil)-N’-(2-hidroxi-benzil)-karbamid:
59,6 g N-(2-hidroxi-etil)-N’-(2-benzil-oxi-benzil)-karbamidot 600 ml metanolban oldunk, 6 g palládium-szén-katalizátor (5%) jelenlétében hidrogénezzük. 2 óra után szűnik meg a hidrogénfelvétel. A katalizátort leszívatjuk, a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 ml etil-acetátból átkristályosítjuk; a tiszta termék 100—101°-on olvad.
N-[2-(2,3-Epoxi-propoxi)-benzil]-N’-(2-hidroxi-etil)-karbamid:
29.2 g N-(2-hidroxi-etil)-N’-(2-hidroxi-benzil)-karbamid, 440 ml epiklórhidrin és 38,9 g kálium-karbonát elegyét 6 órán át 90° on keveijük. Majd a szilárd anyagokat melegen leszívatjuk, acetonitrillel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajból állás közben válnak ki a kristályok, majd a nyert terméket 320 ml etil-acetátból* aktív szenes kezelés után átkristályosítjuk. A keletkezett epoxid 96—99°-on olvad.
l-/N-[2-(3-Karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzilamino/-3-/2-[N’-(2-hidroxi-etil)-ureido-metilj-fenoxi/-2-propanol:
A fenti epoxid 9,75 g-jának és 9,4 g N-[(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-aminnak 100 ml izopropanollal készített oldatát 7 órán át 95°-os vízfürdőn keveijük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a keletkezett nyers terméket közvetlenül hidrogenolízisnek vetjük alá.
17. példa
10.2 g [2-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-2-propinil-éter, 7,8 g 5-(2-amino-etoxi)-szalicil-amid és 25 ml izopropanol elegyét keveréssel 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A bepárlás után a reakcióelegy maradékát 30 ml etil-acetátban szobahőmérsékleten oldjuk. Az így kikristályosodó l-[2-(3-karbamoil-4-Jiidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-[2-(2-propinil-oxi)-fenoxi]-2-propanol etanolból átkristályositva 140— 141°-on olvad.
A kitermelés az elméleti hozam 53%-a.
17a) A kündulási anyaghoz szükséges 5-(2-amino-etoxi)-szalicil-amidot hidrogénnel való debenzilezéssel palládium-szén-katalizátor (5%-os) jelenlétében a megfelelő N-benzilvegyületből [a 3b) példa analógiájára] metanolban előállíthatjuk. A termék 140°-on olvad,
18. példa
A 17. példa analógiájára a megfelelően szubsztituált epoxid felhasználásával a következő vegyületeket nyeljük: 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)- 2-propanol, olvadáspontja 121-124° (etanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 42%-a;
-12181697 l-[2-(3-karbamoü-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoJ-
3- (2-klór-fenoxi)-2-propanol, olvadáspontja 140—141° (etanolból) kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 62%-a;
l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metütio-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, amely hidroldoridot képez, ennek olvadáspontja 202-204° (metanolból kristályosítva);
l-(2-allil-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanol, amelynek semleges fumarátja 165—166“-on olvad (etanolból kristályosítva);
l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, olvadáspontja 157-158° (metanolból kristályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 52%-a;
l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-(2-(3-karbamoü-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanol, olvadáspontja 147— —148° (metanolból kristályosítva);
l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-metil-4-metiltio-fenoxi)-2-propanol, olvadáspontja 139—141° (acetonitrilből kristályosítva);
1-(2-(3 -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-metil-4-metilszulfinil-fenoxi)-2-propanol, kettős olvadásponttal (92° és 140°), az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoJ-3-(3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-oxi)-2-propanol, amelyet szilikagélen való kromatografálás után amorf porként nyerünk és olvadáspontja 132 (előzetesen zsugorodik).
19. példa
3,09 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzimidazol-2-ont és 4,29 g 5-[2-(benzil-amino)-etoxi]-szalicil-amidot 80 ml izopropanolban 3 órán át visszafolyatással forralunk. Majd az oldószert csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A visszamaradó nyers N-[2-(4-hidroxi-3-karbamoil-fenoxi)-etil]-N-[3-(2-oxo-benzimidazol-4-il-oxi)-2-hidroxi-propil]-N-benzil-amint 80 ml metanolban oldjuk, majd 3 ml 5 n metanolos sósavoldatot adunk hozzá és ezt követően 0,8 g palládium-szén-katalizátorral (5%-os) hidrogénező készülékben hidrogénatmoszférában légköri nyomáson és szobahőmérsékleten rázzuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után, ami a számított mennyiségnek megfelel, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten betöményítjük. A koncentrátum lehűtésekor a
4- /3-(2-( 3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino] -2-hidroxi-propoxi/-benzimidazol-2-on-hidroklorid kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 148-152° (metanolból való átkristályosításkor). A kitermelés az elméleti hozam 50%-a.
20. példa
Az 1 -/N-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino)- 3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol katalitikus debenzüezésével az 1. példa analógiájára az l-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, olvadáspontja 151-152° (metanolból kristályosítva).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
20a) 16,2 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-hidroxi-4H-1,3-benzoxazin-4-ont a 3a) példa analógiájára 84 ml
1,2-dibróm-etánnal reagáltatva a 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(2-bróm-etoxi)-4H-l ,3- benzoxazin-4-on keletkezik, op.: 156—158° (izopropanolból kristályosítva).
20b) 53 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(2-bróm-etoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont és 94 g benzil-amint keveréssel 3 órán át forralunk. A reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük, a szerves fázist maximum 50°-nál bepároljuk.
A 4-[2-(benzil-amino)-etoxi]-szalicil-amidot olajként nyerjük, hidrokloridja 252-254°-on olvad (metanolból kristályosítva).
20c) A 4a) példa analógiájára a 4-[2-(benzil-amino)-etoxi]-szalicil-amid felhasználásával az 1-/N-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-(4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt olajként nyerjük, amelyet nyersen debenzilezünk.
21. példa
A 8. példa analógiájára a nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanol debenzüezésével az 1 -(2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- eti!-amino]-3-(4-. -hidroxi-fenoxi)-2-propanolt nyerjük, olvadáspontja 130-131° (izopropanolból); és a 4-karbamoil-3-hidroxi izomerekből az l-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-propanolt, op.: 148-151° (metanolból).
21a) A kiindulási anyagokat a benzil-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-étert az 5-, illetve a 4-[2-benzil-amino- etoxij-szalicil-amiddal reagáltatva a 8b) példa analógiájára nyerjük.
22. példa
A 13. példa analógiájára a 6-(2-bróm-etoxi)-szalicüamid felhasználásával az l-[2-(2-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil- amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük; op.: 176-179° (metanolból kristályosítva).
22a) A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
23,0 g 2,6-dihidroxi-benzamid, 20,7 g kálium-karbonát és 28,2 g 1,2-dibróm-etán és 300 ml acetonitrü elegyét 2—3 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet még melegen leszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a maradékot kevés metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 6-(2-bróm-etoxi)-szalicil-amid olvadáspontja 120—121°.
23. példa
2,24 g 5-(2-amino-metil-propoxi)-szalicil-amidot 30 ml dioxánban oldunk, 2,3 g 2-(2,3-epoxi-prop13
-13181697 oxi)-benzonitril hozzáadása után 7 órán át visszafolyatással forraljuk, majd a keveréket bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml 2 n sósav és 100 ml etil-acetát között megosztjuk szobahőmérsékleten. A savas, vizes fázist tömény ammónium-hidroxid oldattal lúgossá tesszük, a bázist etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert bepároljuk, olajat nyerünk, amely izopropanolból kikristályosítva és etil-acetátból átkristályosítva az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l,l-dimetil-etil-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propanolt nyerjük. Op.: 125-126°. A kitermelés az elméleti hozam 62%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
23a) 84,3 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi4H-1,3- benzoxazin-4-on, 144,2 g metán-szulfonsav-(2-metil-2-nitropropil)-észter és 121 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 440 ml dietilénglikol-dimetiléterben 9 órán át körülbelül 150°-os fürdőn keverjük. A reakeióelegyet lehűtjük, 4000 ml vízbe öntjük és 3000 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után olajat nyerünk, amelyet 250 ml dioxánban oldunk és körülbelül 750 ml 2 n sósavat adunk hozzá a savas reakció eléréséig. Az oldatot másfél órán át 80— 100°-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson térfogatának felére pároljuk be és 3-szor egymás után 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel, majd telített nátrium-karbonát-oldattal és végül telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott sötétbarna olajat 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Éteres eluálás után kristályos 5-(2-metil-2-nitro-propoxi)-szalicil-amidot nyerünk. Op.: 145-148°.
23b) 11,5 g 5-(2-metil-2-nitro-propoxi)-szalicil-amidot 150 ml metanolban 40-50°-on és 80 bar-on 5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után a nyers 5-(2-amino-metil-propoxi)-szalicil-amidot kapjuk, amely vegyület hosszabb állás után izopropanolból kikristályosodik és 115— — 117°-on olvad.
24. példa
21,5 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]- 3-(3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-2-propanolhoz 50 ml dioxán és 500 ml tömény ammónium-hidroxid elegyét adjuk hozzá szobahőmérsékleten. A reakeióelegyet 1-2 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, amíg homogénné nem válik, még 3 napig 20-30°-on állni hagyjuk. Bepárlás után 20 g nyers, kristályos l-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-3- [2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l -metil-etilamino]-2-propanolt nyerünk diasztereomerkeverékként, amelynek olvadáspontja 180-190°. Hidrokloridot képez, op.: 238-243° (etanol-metanol elegyéből kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 91%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő.
24a) 34 g 2,4-dihidroxi-benzoesav-metilésztert
185 g epiklórhidrinnel és 35 g kálium-karbonáttal 2-3 órán át visszafolyatással forralunk, a nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk (eluálás toluollal), a 4-(2,3-epoxi-propoxi)- szalicilsav-metilésztert nyerjük, op.: 53-55°.
24b) 22,4 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-szalicilsav-metilésztert és 30 g 5-(2-benzil-amino-propoxi)-szalidl-amidot 200 ml izopropanolban 40 órán át forralunk és a 4a) példa analógiájára feldolgozva a nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/-3-(3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-2-propanolt nyerjük világos habként, ami tovább feldolgozható.
24c) 46 g 2-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/-3-(3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-2-propanolt 500 ml metanollal készített oldatához 5 g palládium-szén-katalizátort (5%os) adunk, normál körülmények között hidrogénezzük az egyensúlynyi mennyiségű hidrogén felvételéig. A részben kikristályosodó terméket körülbelül 2000 ml meleg metanolban oldjuk és a katalizátort kiszűrjük. A szüredék bepárlása után az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-1 -metil-etil-amino]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-2-propanolt diasztereomer keverékként nyeljük, op.: 168— -172°.
25. példa
5,2 g nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-2-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt a 4. példa analógiájára hidrogénezünk és dolgozunk fel. Izopropanolból való átkristályosítás után az l-[2-(3-karbamoil-2-hidroxi-fenoxi)-etil- amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, op.: 125-129°.
A kitermelés az elméleti hozam 28%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
25a) 2,3-dihidroxi-benzoesav-metilésztert kálium-karbonát jelenlétében acetonitrilben 1,1 egyensúlynyi mennyiségű l-dibenzil-amino-2-klór-etánnal 18 órán át 82 °-on reagáltatunk. A feldolgozás után nyert 3-(2-dibenzil-amino-etoxi)-szalicilsav-metilészter további tisztítás nélkül felhasználható.
25b) 25a) példa szerint előállított vegyületet metanolban oldunk, palládium-szén-katalizátor hozzáadásával 1,1 ekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátorúkiszűrjük, az oldószert bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk, ekkor a nyers 3-(2-benzil-amino-etoxi)-szalicilsav-metilésztert mézszínű olajként nyerjük.
c) A 25b) példa szerint előállított vegyületet 10-szeres súlyú tömény ammónium-hidroxiddal keverjük és a bekövetkezett oldódás után 4-5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezt követően bepároljuk, a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikor is a 3-(2-benzil-amino-etoxi)-szalícil-amidot sárgás olajként nyerjük.
-14181697
25d) 2,5 g l-(2,3-epoxi-propoxi)4-(2-metoxi-etoxi)-benzolt 2,9 g nyers, a 25c) példa szerint előállított 3-(2-benzil-amino-etoxi)-szalicil-amiddal a 4a) példa analógiájára reagáltatva az l-N-[2-(3-karbamoil-2-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-[4-(2-met- 5 oxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt olajként nyerjük, amely tovább feldolgozható.
mérsékleten addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Szűréssel és az oldat bepárlásával - csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten - színtelen kristályokat nyerünk, amelyek metanolból átkristályosítva 142—143°-on olvadnak, az előállított termék l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanol.
26. példa
2,5 g l-amino-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-pro· panolt és 2,23 g (2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-l,3· benzoxazin-4-on-6-il-oxi)-acetaldehid 20 ml etanollal készített oldatát 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Lehűtés után szobahőmérsékleten 0,8 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben, keverés közben és 3—4 órán át tovább keveijük szobahőmérsékleten n sósav hozzáadásával a felesleges nátrium-bór-hidrid elbomlik, az oldatot ezek után bepároljuk, a maradékot ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük és 3-szor 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk szobahőmérsékleten. Bepárlás és magnézium-szulfát fölötti szárítás után az egyesített etil-acetátos oldatokból csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten barnás színű maradék keletkezik, izopropanolból ismételt átkristályosítás után az
I -[2-(3-karbamoil4- hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)- fenoxi]-2-propanolt nyerjük. Op.: 157-158°. A kitermelés az elméleti hozam 31%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
26a) 9,65 g 2,3-dihidro-2,2-dimetiI-6-hidroxi4H-1,3- benzoxazin-4-ont és 9,1 g allil-bromidot 150 ml acetonitrilben oldunk, majd 10,3 g vízmentes kálium-karbonát hozzáadása után 5 órán át visszafolyatással forraljuk és keveijük. A reakcióelegyet melegen szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a visszamaradó kristályokat éteres eldörzsöl és után leszívatjuk. Az így kapott nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6- (1-propén-3-il-oxi)4H-l,3-benzoxazin4-on 137-138°-on olvad.
26b) 4,7 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(l-propén-3-il· -oxi)4H- 1,3-benzoxazin4-ont 50 ml dioxán és
II ml víz elegyében oldunk és keverés közben körülbelül 20 mg ozmium-tetroxidot adunk hozzá. 15 perc után részletekben 8,6 g nátrium-metaperjodátot adunk hozzá, amikor is a hőmérséklete 45°-ra emelkedik. 2 óra után a reakcióelegyet feszüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 20 ml víz és 200 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, az így nyert olajat lOOg szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és bepárlás után (2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-l,3- benzoxazin-4-on-6-il-oxi)-acetaldehidet nyerünk, op.: 153—163°.
27. példa
4,1 g 1-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil4hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanolt 100 ml metanolban oldunk, majd 0,2 g palládium-szén-katalizátort adunk hozzá és légköri nyomáson és szobahő- 10 28. példa
A 8. példa analógiájára az l-/N--2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/- 3-(2-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanol alkalmazásával az l-[2-(3-karba15 moil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- (2-hidroxi-fenoxi)-2-propanolt nyerjük, amely semleges fumarátot képez, op.: 178—180° (etanolból kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 84%-a.
A 8b) példa analógiájára a kiindulási anyagot a 20 benzil-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-éterből és az 5-[2-(benzil-amino)-etoxij-szalicü-amidból állíthatjuk elő.
29. példa
A 4. példa analógiájára az
a) l-/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-ben30 zil-amino/-3- (3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-2-propa- nolból az l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etilr -amino]-3-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-2-propanolt nyeljük, op.: 212-215° (metanolból kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 41%-a.
b) az l-/N-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etiljbenzil-amino(-3-(2-karbamoil-fenoxi)-2-propanoÍbór az l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil- amino]-3<2-karbamoil-fenoxi)-2-propanolt nyerjük; hidroklo- 40 ridja 149—152°-on olvad; (metanolból kristályosítva).
c) az 1 -/N-- 2-(3-karbamoil4-hidroxj-fenoxi)-etilJbenzil-amino/-3-[4-(2-oxo-propoxi)-fenoxi]-2-propa- nolból az l-[2-(3-karbamoil4hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-oxo-propoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, op.: 118—120° (acetonitrilből átkristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 64%-a.
30. példa
A 17. példa analógiájára a megfelelően szubsztituált epoxidok alkalmazásával a következő vegyüle55 teket tudjuk előállítani:
az l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2- acetil-anMno-etil)-fenoxi]-2-propanolt, a hidroklorid olvadáspontja 223-224° (metanolból kris60 tályosítva), a kitermelés az elméleti hozam 18%-a.
az l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoj3-(4-acetil-amino-metil-fenoxi)-2-propanolt, olvadáspontja 173—176° (metil-celloszolv-ból kristályo65 sítva). A kitermelés az elméleti hozam 53%-a.
-15181697 az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]3 -(4-karbamoil-metil-fenoxi)-2-propanolt, amelynek olvadáspontja 181-182° (dimetil-formamid-víz elegyéből kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 38%-a.
31. példa g nyers l-/N-[4-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)· -butil]-benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt 250 ml metanolban oldunk és a 4. példa analógiájára hidrogénezzük és feldolgozzuk. A kapott kristályos nyers terméket izopropanolhól átkristályosítva az 1 -[4-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-butil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyeljük, amelynek olvadáspontja 122-124°. A kitermelés az elméleti hozam 35%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
31a) 96,5 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-on és 76 g kálium-karbonát 300 ml 1,4-dibróm- butánnal készített szuszpenzióját 5 órán át 120— 130°-os fürdőn keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és az 1,4-dibróm-bután feleslegét kb. 1,3158 · 10’3 atm nyomáson le desztilláljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. Az így előállított termék a nyers 2,3-dihidro-
- 2,2 - d i metil-6-(4-br óm-b utoxi)-4H-1,3 -benzoxazin-4-on, olvadáspontja 139—142° és további feldolgozásra kielégítő tisztaságú.
31b) 65,6 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-bróm-butoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4ont, 85 g benzil-amint, valamint 100 ml vizet 1 órán át keverés közben 110-120°-on melegítünk. A reakcióelegyet jéghűtés mellett tömény sósavval savassá tesszük, néhány óra múlva az 5-(4-benzil-amino-etoxi)-szalicil-amid sókeverék kristályosodik ki. Ebből 20%-os ammónium-hidroxiddal szabaddá tett bázsit etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist eltávolítjuk. A maradék olaj, amely valamelyest kristályosodik, olvadáspontja 103-106° (86°-tói kezdődően zsugorodik).
31c) 15,7 g-ot a 23b) példa szerint előállított vegyületből és 13,4 g l-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etoxi)-benzol oldatát a 4a) példa analógiájára 1 -/N - [ 4 -( 3 -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-butil]-benzil·
- a m i no/-3- [4-(2 -metoxi-etoxi)-fenoxi] -2-propanollá reagáltatjuk és mint ilyet tovább feldolgozzuk.
32. példa
8,4 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol és 30 ml n-butil-amin elegyét zárt edényben forgással 17 órán át 160-170°-on hevítünk. A butil-amint csökkentett nyomáson és 35°-on bepároljuk, kristályos anyagot kapunk, amelyet metanolból átkristá lyosítunk és l-[2-(3-N-n-butil-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil- amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerünk. Op.: 118—119°. A kitermelés az elméleti hozam 71%-a.
33. példa
8,1 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2- propil-oxi-fenoxi)-2-propanolt és 50 ml 33%-os metil-amin etanolos oldatát a 32. példa analógiájára zárt edényben reagáltatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten bepároljuk, ekkor olajat nyerünk, amelyet 5 n sósav metanolos oldatával semlegesítünk. Étert adunk hozzá a zavarosodás megkezdődéséig és lassan az 1 -/2-[3-(N-metil- karbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-etil-amino/-3-(2-propiI-oxi-fenoxi)-2- propanol hidrokloridként kristályosodik ki, op.: 114-116°.
A kitermelés az elméleti hozam 40%-a.
Ezzel analóg módon piperidin alkalmazásával az 1 -[ 2-/3-(N-piperidino-karbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-etilamino/-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanolt sűrűn folyó olajként nyerjük, amelynek infravörös és 1H—NMR spektruma a megadott szerkezettel összeegyeztethető és etil-acetát-etanol-tömény ammónium-hidroxid 24 :12 :4 arányú futtatószerrel szilikagélen kromatografálva az Rf értéke 0,70.
34. példa
6,7 g 5-(4-amino-butoxi)-szalicil-amid 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 7,3 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)- benzonitrilt adunk és az elegyet 1 órán át 90°-os vízfürdőn keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és kétszer 200—200 ml etil-acetáttal szobahőmérsékleten extraháljuk. A 23. példa analógiájára feldolgozva a nyers l-[4-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-butil-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propanolt sűrűn folyó olajként nyerjük, amelynek infravörös és 1 H-NMR spektruma a megadott szerkezettel összeegyeztethető és szilikagélen - etil-acetát-etanol-tömény ammónium-hidroxid 24 : 12 : 4 arányú elegyét alkalmazva futtatószerként — vékonyrétegkromatogramjának Rf értéke 0,51. A kitermelés az elméleti hozam 90%-a.
A kiindulási anyagként szükséges 5-(4-amino-butoxi)-szalicil-amidot úgy nyerjük, ha az 5<4-benzil-amino-butoxi)- szalicil-amidot metanolban palládium-szén-katalizátor (5%-os) felhasználásával katalitikusán debenzilezzük. A termék olvadáspontja 78—81° (etanolból kristályosítva).
35. példa
3,5 g l-[2-(3-ciano-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, 15 ml tömény sósav és 20 ml dioxán elegyét 15 órán át 20—25°-on keveijük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson és 20—25°-on bepároljuk és 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. Néhány órán át állni hagyjuk és ekkor a nyers 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt leszűrjük és
-16181697 dioxán-metanol (1 : 1) arányú°elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspontja 157—158
A kiindulási anyagként szükséges l-[2-(3-ciano-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)· -fenoxi]-2-propanol a 13. példában leírt munkamódszenel analóg módon az l-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]- 3-amino-2-propanol és 5-(2-bróm-etoxi)-2-hidroxi-benzonitril reagáltatásával nyerhető. A feldolgozás után kapott termék, nyerstermékként használható fel tovább.
36. példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő összetételben a szokásos módon állíthatunk elő:
összetétel l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-
-fenoxi]-2-propanol 20mg búzakeményítő 60mg tejcukor 50mg kolloid kovasav 5mg talkum 9mg magnézium-sztearát 1mg
145 mg
Előállítás: 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4- (2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloid kovasawal összekeveijük, a keveréket szitán átnyomjuk. A búzakeményítő további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn csirizzé keverjük és a porkeverékhez a csirizt hozzágyúijuk, amíg enyhén kenhető massza keletkezik.
Ezt a kenhető masszát körülbelül 3 mm lyukméretű szitán átengedjük, szárítjuk és a kapott száraz granulátumot mégegyszer átengedjük a szitán. A maradék búzakeményítőt, a talkumot, a magnézium-sztearátot hozzákeveijük és a keveréket 145 mg súlyú, osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
37. példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő összetétellel a szokásos módon állítjuk elő:
összetétel:
l-(4-hidroxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-! -metil-etil-amino]-
-2-propanol 1 mg
búzakeményítő 60 mg
tejcukor 50 mg
kolloid kovasav 5 mg
talkum 9 mg
magnézium-sztearát 1 mg
126 mg
Előállítás:
l-(4-Hidroxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-2- propanolt a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloid kovasavval összekeveijük, a keveréket szitán átnyomjuk. A búzakeményítő egy további részét és ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn csirizzé alakítjuk és a porkeverékhez hozzágyúijuk a csirizt, amíg enyhén gyúrható masszává nem alakul.
A képlékeny masszát körülbelül 3 mm lyukméretű szitán átengedjük, szárítjuk, a kapott száraz granulátumot még egyszer átengedjük a szitán. Ezután a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot hozzákeveijük és a keveréket 145 mg súlyú, osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állítjuk elő:
összetétel:
I -(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-
-2-propanol 2500mg talkum 200mg kolloid kovasav 50mg
Előállítás:
A hatóanyagot a talkummal és a kolloid kovasavval erőteljesen összekeveijük, az elegyet 03 mm lyukméretű szitán átengedjük és azt mindenkor
II mg-os adagokban megfelelő nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük.
39. példa
5,0 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoj- 3-[4-(2-metoxi-etóxi)-fenoxi]-2-propanol-metán-szulfonátot 5000 ml desztillált vízben oldjuk, 5 ml-es ampullákba töltjük, az 5 ml steril oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
példa
3,62 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-propanolhoz 100,0 ml 0,1 n sósavban és 18,000 ml desztillált vízben oldjuk és 18,100 ml térfogatúra egészítjük ki. A sterilizett oldatot 5,0 ml-es ampullákba töltjük, amelyek 1 mg hatóanyagot tartalmaznak.
példa
A 36—40. példa bármelyikében hatóanyagként szereplő vegyületek helyett valamely következő I általános képletü vegyületet, vagy ezeknek a gyógyászatban alkalmazható nemtoxikus savaddiciós sóit alkalmazhatjuk hatóanyagként tablettákban, drazsékban, kapszulákban, ampullákban, stb.:
-17181697
- [ 2 -( 3 -k a rbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l -metil-etil-aminoj- 3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, 1 - [ 2 - (4- ka rbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l -metil-etil-aminoj- 3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol,
1-(2-(3 -ka rbamoil-4-hidro xi-fenoxi])-etil:amino(-
3- /2-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metoxi]-fenoxi/-2-
-propanol,, 1-(2-(3-ka rbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-fenoxi-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-/4-[(2-metoxi-karbonil)-etoxi]-fenoxi/-2-propanol, 1 -(4-acetil-amino-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4- hidroxi-fenoxi)-etil-aminoj-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-(2-metil-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-(3-metil-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-metil- in dol-4-Íl-o xi)-2-propanol, 1 -[ 2-(3-karb amoi 1-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-
-(t rifluor-metil-fenoxi)-2-propanol, 1 -(2-acetil-fen- oxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanol, 1-/4-(2-( acetil-amino)-etoxi]-fenoxi/-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etiI-amino]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-(3-metil-piridin-2-il-oxi)-2-propanol, 5-/3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- etil-amino]-2-hidroxi-propoxi/-l ,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz- naftalindiol, 4-/2-hidroxi-3-[(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-fenil-acetamid,
- / 2 - hi d ro xi - 3 - [ (3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-
-amino]-propoxi/-fenoxi-acetamid, N-/4-[2-hidroxi-3-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino/-propoxi]-fenil/-N’,N-dimetil-karbamid, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoj- 3-(2-metoxi-fenoxi)-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[3(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-[2-(pirrol-l-il)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-metil- 4-metil-szulfonil-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(l-naftil-oxi)-2- propanol, 5-/3-[2-(4-karbamo i 1 - 3 -hi droxi-fenoxi)-l -metil-etil-amino]-2-hidroxi-propoxi/-3,4-dihidro-2(lH)-kinolinon, l-[3-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenil)-propil-amino]-3-[4-(2- metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l -metil-etil-amino]-3- (4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-1 -metil-etil-amino]-3- [4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2-propanol, l-[(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l - metil-etil-amino]-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminoJ3 -(2 - ciano -fenoxi)-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-
4- hidroxi-fenoxi)-e til-amino]-3-(2 -ciano-fenoxi)-2propanol, l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino -3-(2-(2 -propinil-oxi)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoi 1 -4 -hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3[4-(2-metil-tio-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- [2-allil-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi]-l-metil-etil-amino]-3-[4-(karbamoil- metoxi)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- /2-[N’-(hidroxi-etil)-ureido-metil]-fenoxi/-2- propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil- a mi η o ] - 3 - [2-(2 -propinil-oxi)-fenoxi]-2 -propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-
-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-(2-klór-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(2-meti ltio-etoxi)-fenoxi] -2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- etil-amino]-3-(3-metil-4-metil-tio-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-(3-metil-4-me til-szulfinil-fenoxi)-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- (3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-oxi)-2-propanol, 4-/3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 2-hidroxi-pröpoxi/-benzi midazol-2-on-hidroklorid, 1 -[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- (4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(2-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2 -propanol, 1-(2-( 3 -k a r b amoil-4-hidroxi-fenoxi)-l, 1 -dimetil-etilamino]-3-[4-(metil-karbamoil)-fenoxi]-2-propanol,
-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4hi droxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-2 -propanol diasztereomér keverékként, l-[2-(3-karbamoil-2-hidroxi-fenoxi)-etil- amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-p ro p anol, 1 -[ 2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-hidroxi-fenoxi)- 2-propanol, l-[2-(3-karbarnoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-feno xi) -e t i 1 -a mi no]-3-(2-karbamoil-fenoxi)-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)- etil-amino]-3-[4-(2-oxo-propoxi)-fenoxi]-2-propanol, 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-[4-(2-acetil-amino-etil)-fenoxi]-2-propanol, l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-[4-(acetil-amino-metil)-fenoxi]-2-propanol, 1 -(2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 3-(4-karbamoil-metil-fenoxi)-2-propanol, l-[4-(3-karbam oil-4-hidroxi -fenoxi)-butil-amino] -3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, 1-/2-[3-(N-n-butil-karbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-etilamino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol, l-/2-[3-(N-metil-karbamoil)4-hidroxi-fenoxi]-etiÍ-amino/-3-(2-propiloxi-fenoxi)-2-propanol vagy 1-(4-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-butil-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propanol.
42. példa
2,05 g nyers l-[2-(3-metoxi-karbonil4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3- [4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol 10 ml dioxánnal készített oldatát 20 ml tömény ammónium-hidroxid oldattal elegyítjük és 60—70 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk szobahőmérsékleten és az oldatot 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten bepároljuk, ekkor a nyers l-[2-(3-karb amoil-4-hidroxi-fenoxi)-e ti 1- amino] -3-(4-(2 -metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapjuk, amelynek semleges fumarátja 150—151°-on olvad; (metanol-aceton elegyéből kristályosítva).
A kitermelés az elméleti hozam 95%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 3,4 g 2,5-dihidroxi-benzoesav-metilészter, 4,0 g trietil-amin & 4,3 g l-klór-2-brómetán 40 ml acetonitrillel készített oldatát 16 órán át visszafolyatással forraljuk. További 2,15 g l-klór-2-brómetán és 1,3 g trietíl-amin hozzáadása után a reakcióé legyet még 5 5 órán át forraljuk, ezután lepároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk, 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és 200 g szilikagélen kromatografáljuk. A toluollal eluált első frakciók tartalmazzák a nyers 5-(2-klór-etoxi)-szali- 10 dlsav-metilésztert, amelyet ilyen formában dolgozunk fel tovább.
b) 5,76 g 5-(2-klóretoxi)-szalicilsav-metilészter és
9,6 g l-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-3-amino-2- propanol elegyét 100°-os olajfürdőn megolvasztunk és 1 15 órán át mágneses keverővei keverünk. A 11. példa analógiájára dolgozzuk fel és az l-[2-(3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2- metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapjuk, amelyet ilyen formában dolgozunk fel tovább. 20
43. példa
6,5 g 5-(2-bróm-etoxi)-szalicilamid 60 ml dimetil- 25 formamiddal készített oldatához 3,4 g kálium-metán-szulfonátot adunk és az elegyet forrásban levő vízfürdőn keverés közben 3 órán át melegítjük. A sók kiszűrése után a szüredéket szárazra bepároljuk, csökkentett nyomáson és 50 ° On. A bepárlási ma- 30 radék 5-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi)-szalicilamid. Ezt a 13. példa analógiájára, az ott ismertetett eljárással
8,9 g l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-amino-2-propanollal 1-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanollá reagáltatjuk, amelyet izo- 35 propanolból átkristályosítunk, a kapott termék olvadáspontja 147-148°; kitermelés az elméleti hozam 59%-a.
44. példa
A 17. példában alkalmazott [2-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-2-propiniléter 10,2 g-ját 70 ml dioxánban oldunk, ezt követően 50 ml 36,5%-os hidrogén-klo- 45 ridot adunk hozzá és az elegyet 48 órán át hagyjuk állni, zárt lombikban, szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten bepároljuk, a kapott maradékot ismét 50 ml dioxánnal elegyítjük és az oldószert csökkentett nyomáson 50 és szobahőmérsékleten bepároljuk a maradék hidrogén-klorid eltávolítása céljából, és ekkor maradékként [2-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-2-propinilétert kapunk, amelyet 120 ml etanolban oldunk és
7,8 g 5-(2-amino-etoxi)-szalicilamiddal, 3,5 g kálium- 55 -karbonát jelenlétében visszafolyatással forralva keverünk és 3 órán át reagáltatunk. Az elegyet lehűtjük, a sókat kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra bepároljuk, amikor l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil- ami- 60 no]-3-[2-(2-propinil-oxi)-fenoxi]-2-propanolt kapunk, amely etanolból átkristályosítva 140— 141°-on olvad; a kitermelés az elméleti hozam 62,5%-a.
Az eljárás egyik változata abból áll, hogy a maradékként kapott [2-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-2- 65 propinilétert 90 ml dimetil-formamidban oldunk,
10,5 g p-toluolszulfonát-káliumsót adunk hozzá és az elegyet forrásban levő vízfürdőn keverés közben 3 órán át reagáltatjuk. Ezt követően a sókat kiszűrjük, a szüredéket betöményítjük csökkentett nyomáson és 50°-on és ekkor maradékként [2-(3-p-toluolszulfonil-oxi-2-hidroxi-propoxi)-fenil]- 2-propinilétert kapunk, amit 7,8 g 5-(2-amino-etoxi)-szalicilamiddal — a fent ismertetett módon — 1-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-(2-propinil-oxi)-fenoxi]- 2-propanollá reagáltatunk; a kitermelés az elméleti hozam 61%-a.
45. példa
A 42. példában leírt munkamódszerrel 2,05 g nyers 1 -[2-(3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-fenoxi)-etila minő ]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt és 20 ml dioxánt és lg n-butil-amint reagáltatva l-[2-(3-N-n-butil-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt kapunk, amelyet metanolban átkristályosítunk, a kapott termék olvadáspontja 118—119°. A kitermelés az elméleti hozam 57%-a.
46. példa
8,0 g 1 -[2-(3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanol 20 ml etanollal készített oldatát 50 ml 33%-os etanolos metil-amin oldatával elegyítünk és zárt edényben 17 órán át 160—170°-on melegítünk. Az oldószer bepárlása után maradékként olajat kapunk, amelyet 20 ml metanolban oldunk és 5 n metanolos hidrogén-klorid oldattal semlegesítünk. Éter hozzáadása után zavarosodás kezdődik, és lassan az 1 - / 2 - [ 3-(N-metil- karbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-etil-amino/-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanol kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 114-116°; a kitermelés az elméleti hozam 88%-a.
Ezzel analóg módon, 2,1 g piperidin felhasználásával, állíthatunk elő l-/2-[3-(N-piperidino-karbonil)-4- hidroxi-fenoxi]-etil-amino/-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanolt sűrűn folyó olajként, amelynek infravörös és 'H-NMR spektruma a megadott szerkezettel összeegyeztethető és amelynek Rf értéke 0,70, vékonyrétegkromatografálással szilikagélen, etil-acetát-etanol-tömény ammónium-hidroxidot alkalmazva futtatószerként (az elegy aránya 24 :12 : : 4); a kitermelés kb. az elméleti hozam 89%-a.

Claims (22)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletü 3-amino-l,2-propándiol-származékok, valamint savaddiciós sóinak előállítására, amely képletben
    Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal, karbamoil-(l—4 szénatom19
    -19181697 számú)-alkil-csoporttal, 1—3 iialogénatommal helyettesített 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxi-( 1 —4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal, hidroxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil-ureido-( 1 —4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal, 1—4 szénatomszámú alkanoil-amino-( 1 -4 szénatomszámú)-alkil-csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkenilcsoporttal, 1 —4 szénatomszámú alkenil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomszámú)-alkinil-oxi-csoporttal, 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomszámú alkoxi-(l-4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal, 1 —4 szénatomszámú alkanoil-(l -4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal, karbamoil-(l -4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal, hidroxi-( 1 —4 szénatomszámú)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal,
    1-4 szénatomszámú alkanoil-amino-(l-4 szénatoms zámú)-alkoxi -csoporttal, 1 -4 szénatomszámú alkiltio-(l — 4 szénatomszámú)-alkoxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, pirrol-l-il-csoporttal, 1—4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoporttal, 1 -4 szénatomszámú alkilszulfinil-csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoporttal, ka.bamoilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomszámú alkanoil-amino-csoporttal, N,N-di-(l-4 szénát o m számú) -alkil-ureido-csoporttal szub sztituált fenilcsoport, két hidroxilcsoporttal helyettesített 1,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport, a gyűrű egyik szénatomján 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, tiadiazolilcsoport, vagy indolilcsoport, vagy szubsztituálatlan
    3,4-aihidro-2 -oxo-kinolinil-csoport, 2-oxo -4-benzimidazolil-csoport vagy naftilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és alk jelentése 2—4 szénatomszámú alkiléncsoport, emellett a nitrogénatomot és az oxigénatomot vagy abban az esetben, ha n értéke 0, a fenilcsoportot 2—3 szénatom választja el,
    Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom, vagy
    Rí és R2 a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű vegyületet valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben
    Z1 és Z2 csoportok egyike halogénatomot vagy erős szerves szulfonil-oxi-csoportot jelent és a másik jelentése primer aminocsoport, és y* jelentése hidroxilcsoport, vagy
    Ai és Z, együtt epoxicsoportot jelentenek és z2 jelentése primer aminocsoport
    Ar, n, alk, Rí és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
    b) valamely IV általános képletű vegyületben vagy sójában, ahol
    Arj jelentése megegyezik Ar jelentésével vagy olyan AR csoporttal, amelynek egyik vagy mindkét hidroxilcsoportja fenil- vagy naftil-( 1 -4 szénatomszámú)-alkil-csopor10 t(okk)al védett(ek),
    X2, X3 vagy X4 mindegyike hidrogénatomot vagy fenil- vagy naftü-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent és
    X5 Rj helyett ál, azzal a megkötéssel, hogy 15 X2, X3 és X4 csoportok közül legalább egy fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, vagy legalább Arj olyan Ar csoportot jelent, amely egy vagy két fenil- vagy naftil-(l -4 szénatom20 számú)-alkil-csoporttal védett hidroxilcsoportt(okk)al helyettesített, a fenil- vagy naftil-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport(oka)t katalitikusán aktivált hidrogénnel lehasítjuk és hidrogénatommal 25 helyettesítjük, vagy ahol Ari jelentése megegyezik Ar jelentésével és X4 és Xs együtt metilén- vagy izopropilidéncsoportot jelent, az X4 és az Xs csoportokat együtt hidrolízissel lehasítjuk és hidrogén30 atommal helyettesítjük, vagy
    c) valamely V általános képletű vegyületben ahol Árjelentése a tárgyi kör szerinti,
    35 Rj és R2 jelentése szintén a tárgyi kör szerinti,
    X6 jelentése -CH=N- alk - (Va) általános képletű, illetve -CH2— N= alk! — (Vb) általános képletű redukálható csoport, emellett alki az alk csoportnak megfelelő 40 alkilidéncsoportot jelent, az X6 csoporton belül nitrogén-szén egyszeres kötést alakítunk ki, előnyösen valamely hidrid redukálószenei redukálva, vagy
    45 d) valamely VI általános képletű vegyületet, amely képletben
    Ar, n jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy a VI általános képletű karbonsav reakcióképes származékát valamely VII általános képletű HNRi R2 vegyülettel, ahol
    Rj és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, vagy
    e) valamely Vili általános képletű vegyületben, amely képletben
    AR, alk, n jelentése a tárgyi kör szerinti, a cianocsoportot hidrolízissel karbamoilcsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben az olyan kapott I általános képletű vegyületet, amely képletben az Ar csoport rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot ammónium-hidroxiddal reagáltatva karbamoilcsoporttá alakítjuk át, vagy az olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol az Ár csoport 1—4 szén-20181697 atomszámú alkenil-oxi-csoporttal helyettesített, kata litikusan aktivált hidrogénnel olyan I általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol az Ar csoport 1-4 szénatomszámú alkotócsoporttal szubsztituált, vagy a kapott olyan I általános képletü vegyületeket, 5 amelyek képletében Rí és R2 mindegyike hidrogénatomot jelent, metil-aminnal, n-butil-aminnal vagy piperidinnel reagáltatva olyan I általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metil-, n-butil-csoport vagy R! és R2 10 együttesen piperidilcsoportot jelentenek, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 15 módja, olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol az amid- és a hidroxilcsoportot hordozó fenilcsoport előnyösen a 4-helyzetében és elsősorban az 5-helyzetében kapcsolódik a molekula maradékához, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesi- 20 tett kiindulási anyagokat és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-(2-allil-otó-fenotó)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanol 25 vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidrotó- 30 -fenoxi)- etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenotó]-2-propanol vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazunk. 35
  5. 5. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-(4-hidroxi-fenotó)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkal- 40 mázzuk.
  6. 6. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-/4-[2-(acetil-amino)-etotó]- fenotó/-3-[2-(3-karbamoil-4-hidrotó-fenoxi)-etil-amino]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, 45 hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidrotó-fenotó)- etil-amino]-3-[4-(2-oxo-propotó)-fenotó]-2- 50 -propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az 1-[2-(4-karbamoil-3-hidr- 55 oxi-fenoxi)-1 -metil-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1—2. igénypont bármelyike szerint eljárás 60 foganatosítási módja, a 4-/2-hidrotó-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenotó)-etil-amino]-propoxi/-feníl-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 65
  10. 10. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenotó)- etil-amino]-3-/4-(2-(metotó-karbonil-amino)-etotó]-fenotó/-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenotó)-etil- amino]-3-(3-metil4-metil-szulfinil-fenotó)-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenotó)-etil-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil·': 4rotó-fenotó)- etil-amino]-3-(2-propil-oxi-fenoxi)-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidrotó-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-pirrol-1 -il)-fenoxi]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenotó)- etil-amino]-3-[2-(2-propinil-oxi)-fenoxi]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. Az 1—2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az 1-(2-(3-karbamoil-4-hidrotó-fenoxi)-etil- amino]-3-(2-metotó-fenotó)-2-propanol· előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  17. 17. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az 1-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenotó)- etil-amino]-3-(2-metil-indol-4-ilotó)-2-propaηοϊ előállítására, azzál jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  18. 18. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, az l-(2-acetil-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil- 4-hidroxi-fenotó)-etil-amino]-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az 5-/3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenotó)-etilamino]-2-hidrotó-propoxi/-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az 1-(2-( 3*-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-metil-fenoxi)-2-propanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  21. 21. Az 1-20. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott I általános képletü vegyületeket — amelyek képletében Ar, n, alk, Rj és R2 jelentése az 1.
    -21181697 43 igénypontban megadottakkal egyezik — gyógyászatban alkalmazható, nemtoxikus savaddíciós sóvá alakítjuk át.
  22. 22. Eljárás az 1-21. igénypont bármelyike sze- 5 rint előállított I általános képletü vegyületeket — amelyek képletében Ar, n, alk, Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik — vagy savaddíciós sóját tartalmazó, a β-adrenerg receptorokra ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletü vegyületeket a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve és adott esetben más, szinergetikus hatást nem mutató hasonló hatású készítményekkel kombinálva gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
HU80476A 1979-03-01 1980-02-29 Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives HU181697B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH203779 1979-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181697B true HU181697B (en) 1983-11-28

Family

ID=4224451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80476A HU181697B (en) 1979-03-01 1980-02-29 Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4497813A (hu)
EP (1) EP0015505B1 (hu)
JP (1) JPS55167263A (hu)
KR (4) KR850000023B1 (hu)
AT (1) ATE8876T1 (hu)
AU (1) AU540060B2 (hu)
CA (1) CA1134843A (hu)
DD (1) DD150456A5 (hu)
DE (1) DE3068839D1 (hu)
DK (1) DK153940C (hu)
ES (5) ES489031A0 (hu)
FI (1) FI800582A (hu)
GR (1) GR66666B (hu)
HU (1) HU181697B (hu)
IE (1) IE49530B1 (hu)
IL (1) IL59487A (hu)
MY (1) MY8700552A (hu)
NO (1) NO151743C (hu)
NZ (1) NZ193012A (hu)
PL (1) PL222358A1 (hu)
PT (1) PT70885A (hu)
ZA (1) ZA801165B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718342A (en) * 1970-11-13 1973-02-27 R Freed Amusement vehicle
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
JPS5726653A (en) * 1980-05-09 1982-02-12 Ciba Geigy Ag Substituted phenyl ether
US4410548A (en) * 1980-07-09 1983-10-18 Reckitt & Colman Products Limited Propanolamine derivatives
GR74992B (hu) * 1980-08-13 1984-07-12 Ciba Geigy Ag
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
GB8420837D0 (en) * 1984-08-16 1984-09-19 Beecham Group Plc Compounds
JPS6341451A (ja) * 1986-08-06 1988-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd エ−テル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ、殺虫組成物
US4897880A (en) * 1987-02-17 1990-01-30 Soricon Corporation Data acquisition control method and system for a hand held reader
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
US5198448A (en) * 1988-08-10 1993-03-30 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Cardiotonics
US5053514A (en) * 1988-08-10 1991-10-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Cardiotonics
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
US5232948A (en) * 1990-09-10 1993-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
MX9204881A (es) * 1991-08-23 1993-04-01 Nps Pharma Inc Composicion farmaceutica que comprende moleculas activas, receptoras de calcio.
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
AU7532294A (en) * 1993-07-31 1995-02-28 Smithkline Beecham Plc 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
DK1203761T3 (da) 1994-12-08 2005-04-11 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive forbindelser
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
JP4241926B2 (ja) * 1995-10-10 2009-03-18 ウィリアム ジョン ルイス ３―アミノ―プロポキシフェニル誘導体（１）
JP4117506B2 (ja) 1996-05-01 2008-07-16 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 無機イオン活性化合物
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
DE602007001885D1 (de) * 2006-04-21 2009-09-17 Zach System Spa Verfahren zur herstellung von dorzolamid
WO2009058216A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20130261178A1 (en) 2010-07-05 2013-10-03 Shailesh Mistry Phenoxypropanol derivatives and their use in treating cardiac and cardiovascular diseases
AU2015204572B2 (en) * 2014-01-10 2020-07-30 Inspirna, Inc. LXR agonists and uses thereof
EP3454845A4 (en) 2016-05-13 2020-04-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University ADRENERGIC RECEPTOR MODULATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2018373028A1 (en) 2017-11-21 2020-04-30 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
CN109369556A (zh) * 2018-10-19 2019-02-22 格斯雅汇(天津)有限公司 一种5-n,n-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法
PL4073025T3 (pl) 2019-12-13 2024-09-16 Inspirna, Inc. Sole metali i ich zastosowania

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA957364A (en) * 1968-11-18 1974-11-05 Pfizer Corporation Preparation of polar-substituted phenyl propanolamines
JPS4975547A (hu) * 1972-08-31 1974-07-20
JPS4947330A (hu) * 1972-08-31 1974-05-08
GB1398738A (en) * 1972-12-05 1975-06-25 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
GB1435276A (en) * 1974-04-10 1976-05-12 Pfizer Ltd Oxazolidines and conversion to propanolamines
ZA754241B (en) * 1974-11-01 1976-06-30 Haessle Ab New amines
US4165384A (en) * 1974-11-01 1979-08-21 Aktiebolaget Hassle Amide substituted phenoxy propanol amines
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
CH624395A5 (hu) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
US4146638A (en) * 1976-02-17 1979-03-27 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines
SE416545B (sv) * 1976-10-07 1981-01-19 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols

Also Published As

Publication number Publication date
ES8205749A1 (es) 1982-08-01
EP0015505B1 (de) 1984-08-08
DE3068839D1 (en) 1984-09-13
NZ193012A (en) 1981-11-19
ES8303295A1 (es) 1983-02-01
DK153940C (da) 1989-05-22
DD150456A5 (de) 1981-09-02
US4497813A (en) 1985-02-05
KR840005306A (ko) 1984-11-05
PL222358A1 (hu) 1980-12-15
ES8103728A1 (es) 1981-02-16
US4727067A (en) 1988-02-23
MY8700552A (en) 1987-12-31
KR830001864A (ko) 1983-05-19
ES489031A0 (es) 1981-02-16
KR850000023B1 (ko) 1985-02-11
NO151743C (no) 1985-05-29
ES495881A0 (es) 1983-02-01
NO800586L (no) 1980-09-02
KR840005304A (ko) 1984-11-05
JPS55167263A (en) 1980-12-26
IE49530B1 (en) 1985-10-16
PT70885A (de) 1980-03-01
ES495880A0 (es) 1982-08-01
ES8106880A1 (es) 1981-09-16
ES495879A0 (es) 1981-10-01
DK87880A (da) 1980-09-02
ATE8876T1 (de) 1984-08-15
CA1134843A (en) 1982-11-02
EP0015505A1 (de) 1980-09-17
ZA801165B (en) 1981-02-25
ES495882A0 (es) 1981-09-16
AU5602280A (en) 1980-09-04
IE800413L (en) 1980-09-01
ES8107153A1 (es) 1981-10-01
US4636511A (en) 1987-01-13
KR850000020B1 (ko) 1985-02-11
KR840005305A (ko) 1984-11-05
KR850000022B1 (ko) 1985-02-11
GR66666B (hu) 1981-04-07
KR850000021B1 (ko) 1985-02-04
IL59487A (en) 1983-05-15
DK153940B (da) 1988-09-26
FI800582A (fi) 1980-09-02
AU540060B2 (en) 1984-11-01
IL59487A0 (en) 1980-05-30
NO151743B (no) 1985-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU181697B (en) Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives
HU182019B (en) Process for producing n-alkyl-aminoalcohols
EP1780197B1 (en) 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
US4310527A (en) Etherified hydroxy quinazolone compounds
US4296117A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-[(Benzimidazolinone-substituted alkyl)-amino]propanes and salts thereof
HU190902B (en) Process for preparing 1-aryl-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine derivatives and acid addition salts thereof
JPS6313979B2 (hu)
HU198444B (en) Process for production of derivatives of minopropanol and medical compositions containing them
FR2477150A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
JPH0825997B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
CA1146575A (en) Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol
EP0113910B1 (en) Isocarbostyril derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1269107A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;hydroxy alkoxy 4-phenylpropyl indole et de leurs sels
NO132835B (hu)
HU186342B (en) Process for producing 3-amni-1,2-propandiol derivatives
HU196179B (en) Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers
US4396629A (en) Compositions, processes and method
US4528297A (en) Neuroleptic 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinones
JPS6344737B2 (hu)