NO773125L - Fremgangsmaate til fremstilling av 1-amino-2-hydroksy-3-heterocykloksypropan - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 1-amino-2-hydroksy-3-heterocykloksypropanInfo
- Publication number
- NO773125L NO773125L NO773125A NO773125A NO773125L NO 773125 L NO773125 L NO 773125L NO 773125 A NO773125 A NO 773125A NO 773125 A NO773125 A NO 773125A NO 773125 L NO773125 L NO 773125L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydroxy
- salts
- propanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- DMCDMEMOLWCLKS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yl)oxypropan-2-ol Chemical compound C1OC=2C=C(C=CC2O1)CCNCC(COC1=NC=CC=C1C)O DMCDMEMOLWCLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGMBKOXKZWEZSS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-3-(3-methoxypyridin-2-yl)oxypropan-2-ol Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCC(COC1=NC=CC=C1OC)O FGMBKOXKZWEZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJWNJNGSFHMTTB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylpyridin-2-yl)oxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COC1=NC=CC=C1C GJWNJNGSFHMTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DCDIHBLJGGSTDX-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3-methylpyridin-2-yl)oxypropan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CN=C1OCC(O)CN DCDIHBLJGGSTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MINZVLFUMOXQGZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(oxiran-2-ylmethoxy)pyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1OCC1OC1 MINZVLFUMOXQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISHROOJNSTUOHC-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-3-(4-methylpyridin-2-yl)oxypropan-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NCC(COC1=NC=CC(=C1)C)O ISHROOJNSTUOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGSZGCXMAJSUSC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 HGSZGCXMAJSUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDKBDZCQBPRSW-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1OCC1OC1 JFDKBDZCQBPRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGBQPTYOFPMKAL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 CGBQPTYOFPMKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ARGKJNOMXDWDDH-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-3-pyridin-2-yloxypropan-2-yl) acetate Chemical class C(C)(=O)OC(COC1=NC=CC=C1)CCl ARGKJNOMXDWDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RMNYHSJQXBBJON-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1OC(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 RMNYHSJQXBBJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1 OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZALNSWENSIHRF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypyridin-2-yl)oxypropan-2-ol Chemical compound COC=1C(=NC=CC=1)OCC(C)O QZALNSWENSIHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMZTAWQQFJQHL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 RRMZTAWQQFJQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCIHUSEBJLTBF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AYCIHUSEBJLTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAGJMNAVUCWGM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(=O)Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GZAGJMNAVUCWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBLSMNXDKGEOY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxy-2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-3-methoxypyridine Chemical compound O1C(OCC)(C)OCC1COC1=NC=CC=C1OC WBBLSMNXDKGEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXHUNWJXVDXHO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxy-2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]pyridine Chemical class C(C)OC1(OC(CO1)COC1=NC=CC=C1)C IVXHUNWJXVDXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEKJXSXDASODO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(oxiran-2-ylmethoxy)pyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1OCC1OC1 FYEKJXSXDASODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMFABSDZOUISK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxypyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1Cl PUMFABSDZOUISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVSTDHRRYQFGI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1 MZVSTDHRRYQFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QOMNQIZYXWKCPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypyridin-2-yl)oxypropane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=CN=C1OCC(O)CO QOMNQIZYXWKCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXHCFSGOBFNDX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1[N+]([O-])=O LSXHCFSGOBFNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALJOSYSQBEROL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyrazine Chemical compound COC1=CN=C=C[N]1 JALJOSYSQBEROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000206607 Porphyra umbilicalis Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBQDVOYIFNHFV-UHFFFAOYSA-N [1-chloro-3-(3-methoxypyridin-2-yl)oxypropan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=CC=CN=C1OCC(CCl)OC(C)=O HMBQDVOYIFNHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHYZXNVJQOJXNT-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WHYZXNVJQOJXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006389 polyphenyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1-amino-2-hydroksy-3_heterocyklyloksy-propan.
Oppfinnelsen vedrører l-amino-2-hydroksy-3-heterocyklyloksy-propan med formel
hvori.
Y betyr gruppen - CH = eller gruppen - N = ,
R]_ betyr hydrogen, hydroksy, laverealkyl eller
laverealkoksy,
F?2 betyr hydroksy, laverealkjks.v eller salmen med
o-laverealkylidendioksy eller o-laverealkylendioksy og
R-j betyr laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller cyano,
idet restene R-^, R2og R^hver er bundet til et vilkårlig av de mulige aromatiske karbonatomer,
eller deres salter, fremgangsmåte til deres fremstilling samt farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser og deres anvendelse.
Resten med formel
betyr 2-pyridylresten, hvori gruppen R^ kan stå i 3-, 4-, 5-eller 6-stilling, eller 2-pyrazinylresten, hvori gruppen R^ kan stå i 3-, 5- eller 6-stilling.
Innen rammen av foreliggende beskrivelse og krav har de med "lavere" betegnede grupper og forbindelser, såvidt intet annet er definert inntil 7 og i første rekke inntil H karbonatomer.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, mens laverealkeny1 f.eks. betyr vinyl, allyl eller metallyl og laverealkinyl f.eks. etinyl eller propargyl.
Laverealkoksy er f.eks.. metoksy, etoksy, n-propyl-oksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy.
Halogen er i første rekke halogen med et atom-nummer inntil 35, dvs. fluor, klor eller brom.
o-laverealkylidendioksy og o-laverealkylendioksy har hver gang 1 til 3 karbonatomer og er f.eks. metylendioksy eller isopropylidendioksy, mens laverealkylendioksy-, f.eks.
er 1,2-etylendioksy.
Salter av forbindelser med formel I er i første rekke syreaddisjonssalter og spesielt farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter med egnede uorganiske syrer, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske, som alifatiske, cykloalifat-iske, aromatiske, aralifatiske eller heterocykliske karboksyl-eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, rav-syre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, benzosyre, antranilsyre , ^l-hydroksybenzosyre, salicylsyre, f eny leddiksyre , embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfon-syre , etylensul f onsyre , L\-klorbenzensulf onsyre , toluensul f onsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylamin-sulfonsyre samt askorbinsyre. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det med de fri forbindelser og med saltene eventuelt også
å forstå de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori
R-^betyr hydrogen, hydroksy, laverealkyl eller laverealkoksy med hver inntil ^ C-atomer,
R2betyr hydroksy, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer og sammen med R-^o-laverealkylidendioksyd med 1 til 2 C-atomer og
R-, betyr laverealkyl eller laverealkoksy med hver gang inntil ty C-atomer, halogen eller cyano, idet R-^ og R^hver står i 2-, 3- eller ^-stilling og o-laverealkylidendioksy står i 2,3_ eller 3,^-stilling, R^, i en pyridinring står i 3-, ty-, 5~eller 6-stilling, eller i en pyrazinring i 3-, 5- eller 6-stilling samt deres' salter, spesielt deres farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen vedrører videre spesielt forbindelser med formel
hvori
R-[_ betyr hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy,
R2betyr hydroksy, metoksy eller sammen med o-metylendioksy og
R^ betyr metyl, metoksy, klor eller cyano, idet
R-^og R2hver står i 3- eller ^-stilling, o-metylendioksy i 3,4-stilling og R^i 3-stilling eller ^-stilling,
samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen vedrører videre spesielt forbindelser med formel
hvori
R-^ botyr hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy,
R2betyr hydroksy, metoksy eller sammen med R^ o-metylendioksy og
Rj betyr metyl, metoksy, klor eller cyano,
idet Rj og R2 hver gang står i 3_ eller ^-stilling, o-metylen-dioksy i 3,^-stilling og R^i 3-stilling,
samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen•vedrører spesielt følgende forbindelser med formel I: 2~ l_ 3 ' - (2 - ( 3, ^J-dimetoksyf enyl) - etylamino )-2' -hydroksy-propoksy/- 3-cyanpyridin, 1- (3-klorpyrazin-2-yloksy)-~ b~ l_ 2-(3, ^-dimet oksyfenyl)-etylamino/- 2- propanol, 1- /_ 2 - (3, ^-dimetoksy fenyl)-etylamino/- 3- (3_metoksypyridin-2-yl-oksy)-2-propanolj2 - (p-metoksyfenyl)-etylamino/-3~ ( 3-metylpyridin-2-yloksy )-2- propanol, 2 - ( 3, 4-mety lendioksy fenyl )-etylamino/-3 - ( 3~metylpyridin-2-yloksy)-2-propanol, 2 - ( 3 , ty -me ty lendioksy f enyl)-etylamino/-3 - (^l-metylpyridin-2-yloksy)-2-propanol, 2-( p-hydroksy f enyl)-etylamino/-3 - ( 3-metylpyridin-2-yloksy )-2-propanol, 1- _/ 2 - (p-hy dr ok sy f eny 1) - etylamino/ - 3~ (^J-metylpyridin-2-yloksy)-2- propanol, l-_/ 2-(3,^-dimetoksyfenyl) - etylamino / 3 - (3-metoksypyrazin-2-yloksy)-2-propanol, l-/_ 2-(p-hydroksyfenyl)-etylamino/-3-(3_metoksypyridin-2-yl-oksy)-2-propanol,
1- _/ 2 - ( 3-metoksy- 4-hy drok sy f enyl) -etylamino_7- 3~ ( 3-me ty lp yr id in-2- yloksy)-2-propanol,
og deres salter, spesielt deres farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således har de spesielt adrenerge beta-reseptor-blokkerende'virkninger som kan påvises som hemming av isopro-terenoltakykardi, f.eks. på isolert marsvinhjerte ifølge Langen-dorff. De for en halvmaksimal hemmeeffekt nødvendige konsentrasjoner (EC^q) utgjør derved 0,0JI - 0,^1 ug/ml. Dessuten hemmer f.eks. 2- 1_ 3 ' - ( 2-(3 , ^-dimetoksyfenyl )-etylamino )-2 ' - hydroksy-propoksy/-3-cyanpyridin som nøytralt fumarat på narkotisert katt med perfundert bakekstremitet isopoterenol-taky-kardien tydelig sterkere (ED^Q= 0,2 mg/kg i.v.) enn isopro-terenol-vasodilatasjon (ED^Q = 3 mg/kg i.v.). Herav fremgår at denne forbindelse hører til klassen av kardioselektive beta-reseptorblokkerere.
De nye forbindelser bevirker dessuten en hemming av adrenerge alfa-reseptorer, som lar seg påvise f.eks. som nor- adrenalin-antagonismus på isolert Vas deferens. De for en pA2~verdi nødvendige konsentrasjoner utgjør i dette prøvesystem 0, H - 7,6/UM ved tilsvarende pA2~verdier på. 6,^0 - 5,12/UM.
De nye forbindelser har i tillegg hypotensive egenskaper som det f.eks. kan vises ved den langvarige senk-ning av det arterielle blodtrykk på narkotisert katt ved doser fra 0,1 mg/kg i.v. De nye forbindelser kan på grunn av deres egenskaper anvendes som beta-reseptor-blokkerer med ekstra alfa-reseptor-blokkerende og hypotensive virkninger ved behandling av de for beta-reseptor-blokkerer kjente indikasjoner, f.eks. hypertoni, Angina pectoris eller hjerterytmeforstyrrel-ser .
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. idet i en forbindelse med formel
hvori Y og R^har overnevnte betydning, R^har betydningen av R-^og dessuten betyr gruppen -0-X-^, R^har betydningen av R^ og dessuten betyr gruppen - 0 - X^, idet minst en av gruppene X-p X2, X^og Xjj betyr en ved hydrogenatomet erstattbar gruppe og de andre betyr hydrogen eller en med hydrogen erstattbar gruppe, eller X-^og X2sammen betyr en avspaltbar med to med det til den sekundære alkoholgruppe svarende oksygenatom resp, nitrogenatom forbundet hydrogenatom erstattbar rest og/eller X-j og Xi(sammen betyr en avspaltbar ved hjelp av to med de til gruppene - 0 - X^resp. - 0 - X^svarende oksygenatomer forbundne hydrogenatomer erstattbar rest, eller i et salt herav erstattes resten X-j, og/eller X2eller X-^og X2sammen og/eller X^. og/eller XI) og/eller X-^ og X^sammen med hydrogen, og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller, hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i en fri forbindelse og/eller, hvis ønsket, oppdeles en dannet stereo-isomer blanding i de enkelte stereoisomere eller et dannet racemat i de optiske antipoder.
Avspaltningen av gruppene X1og/eller X2og/eller X^og/eller X^foretas ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Derved er i de nevnte utgangsstoffer med formel II X-, fortrinnsvis en med hydrogen erstattbar gruppe, mens X2, X^ og Xjj i første rekke betyr hydrogen.
En spesielt egnet, avspaltbar gruppe X-^ er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene, spesielt av fenyldelen kan være f.eks. laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy, som metoksy, halogen, f. eks. klor eller brom og/eller nitro og i første rekke benzyl. En gruppe X-, kan også bety en solvolytisk, som hydrolytisk eller acidolytisk, videre en reduktiv, innbefattende hydrogenolytisk, avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest som acylresten av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten av.en halvester av karbonsyre,
som lavere-alkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksy-karbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksy-karbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbo-nyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacykloksykarbony1, eller acylresten av en organisk sulfonsyre, som en aromatisk sulfonsyre, i første rekke en eventuelt substituert fenyl-sulfonylrest, hvori substituentene f.eks. har den for overnevnte 1-f enyllaverealky lrest angitte betydning og spesielt ^l-metyl-fenylsulfonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, hvori substituentene i første rekke av fenyldelen, f.eks. har overnevnte betydning og i første rekke betyr trityl.
En med hydrogen erstattbar gruppe X2, X^eller X^er fortrinnsvis likeledes en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, som en av de nevnte, eventuelt substituert i 1-fenyl-lavere-alkylgrupper og i første rekke benzyl. De kan videre også
være en av de for gruppen X-^ nevnte solvolytisk, innbefattende alkoholytisk, eller reduktivt avspaltbare acylgrupper, videre en, ved sammenknytningskarbonatomet polyforgrenet, eventuelt substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl eller trityl.
En ved hjelp av X-^ og X2eller X-z og X^sammen dannet avspaltbar rest er i første rekke igjen en hydrogeno-.lytisk avspaltbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden, hvori substituentene, spesielt av fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl, som tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen og/eller nitro og spesielt benzyliden, samt solvolytisk, spesielt hydrolytisk spaltbare grupper, som laverealkyliden, f.eks. metylen eller isopropyliden, eller cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden. En ytterligere, ved hjelp av gruppene X]_ og X2eller X^ og X^sammen dannet rest er diacylresten av karbonsyre eller tiokarbonsyre, dvs. karbonyl- resp. tiokarbonylgruppen.
I form av salter anvendbare utgangsstoffer anvendes i første rekke i form av syreaddisjonssalter, f.eks. mineral-syrer, samt av organiske syrer.
Hydrogenolytisk avspaltbare' rester X-^og/eller X2og/eller X^ og/eller X^, spesielt eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylgrupper, videre også egnede acylgrupper som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl samt ved hjelp av gruppen Xi og X2og/eller X^ og X^sammen dannede, eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylidengrupper, kan avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator, som Raney-nikkel eller en egnet edelmetallkatalysator.
Hydrolytisk avspaltbare grupper X-^og/eller X2og/eller X^og/eller X^som acylrester av organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkanoy1 og halvestere av karbonsyre, .f.eks. laverealkoksykarbony1, videre f.eks. tritylrester, samt ved hjelp av restene X_| og X2og/eller X^ og X;(sammen dannede laverealkylidengrupper eller karbonylgrupper kan alt etter typen av slike rester-avspaltes ved behandling med vann under sure og/eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineral-syre, som klorhydrogen- eller svovelsyre, eller et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat.
Acidolytisk avspaltbare rester er spesielt visse acylrester av halvestere av karbonsyre, som f.eks. tert.-lavere-alkoksykarbonyl eller eventuelt substituerte difenylmetoksy-karbony lrester, videre også tert .-laverealky lrester X2, X-^ eller X^; de kan avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, sub stituerte laverealkankarboksylsyrer, i første rekke med trifluore^diksyre (hvis nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel, som anisol) samt med maursyre.
Under reduktivt avspaltbare rester og/eller X2og/eller X^og/eller X^forstås også slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallfor-bindelse. Slike rester er spesielt 2-halogen-laverealkoksy-karbonyl eller aroylmetoksykarbonyl, som f.eks. kan avspaltes ved behandling med et reduserende tungmetall som sink, eller med et reduserende tungmetallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre som maursyre eller eddiksyre eller av vann. Reduktivt avspaltbare arylsulfonylrester, spesielt de som i første rekke betyr resten X^, kan f.eks. ved behandling med et alkalimetall, f.eks. litium eller natrium, i ammoniakk eller ved hjelp av elektrolytisk reduksjon erstattes med hydrogen. De overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan funksjonere som sådanne og hvis nødvendig under - avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. +150°C, i et åpent eller lukket kar og/eller' i atmosfæren av en inertgass, f.eks. nitrogen. De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan like
ledes fåes når en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
hvori en av gruppene Xg og Xy betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr den primære aminogruppe og X^betyr hydroksygruppen, eller hvori X^ og Xg sammen betyr epoksygruppen og X^betyr den primære aminogruppe og Y, R-^, R2
og R-j har overnevnte betydninger, og hvis ønsket, gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Xg resp. Xy er en hydroksygruppe forestret med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulf onsyre , ^-metylfenylsulfonsyre eller<*>J-bromfenyl-sulfonsyre og er i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyl-oksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller ty-metylfenylsulfonyloksy. ;Overnevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man, spesielt ved anvendelse av et utgangs-material med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, fortrinnsvis arbeider i nærvær av et basisk' middel, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -hydroksyd, eller et organisk basisk middel, ;som et alkalimetall-laverealkanolat og/eller et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager og vanligvis i nærvær av et opp-løsningsmiddel, eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis nød-vendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. +150°C, i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære. ;De nye forbindelser kan likeledes fåes, idet i;en forbindelse med formel; hvori gruppen -Xg- (Va) betyr en av restene med formlene ;
tioksogruppen, Y, R]_, R2°g X-^har overnevnte betydning og R-^ har den angitte betydning med unntak av halogen og cyano, redu- ;seres gruppen - Xg - eventuelt over mellomtrinnet, inneholdende resten - CH2- N - CH2- CH2 - til resten med formel - CH~2 - NH - CH2- CH2- og hvis ønsket, gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn. ;Den reduktive overføring av en rest med formel;- Xg - (Va) i den ønskede gruppering med formel - CH2- NH -;CH2- CH2- kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet valg av egnet reduksjonsmiddel avhenger av typen av gruppen med formel Va. Spesielt egnet til reduksjon av grupper med formel (Vb) og (Vc) samt av grupper med formel (Vd) og (Ve), hvori restene med formel -C( = Xg)-N-CH2-CH2- resp. ;<X>l;-CH2~N-C(=X^)-CH2- inneholder en karbamoylgruppering, er lett- ;metallhydridreduksjonsmidler, som alkalimetallaluminiumhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid (som egner seg spesielt til reduksjon av karbamoylgrupper), eller alkalimetallborhydrider, f.eks. natriumborhydrid, samt alkalimetallcyanborhydrider, f.eks. natriumcyanborhydrid, eller borhydrider, f.eks. diboran, (som i første rekke tjener til reduksjon av alkylidenaminogrupper). Videre kan man overføre grupperinger med formel (Vd) og (Vc) ;og eventuelt samtidig den hydrogenolytiske avspaltning av en ved hjelp av hydrogenolyse med hydrogen erstattbar rest X-^ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, som f.eks. med hydrogen i nærvær av en tungmetallkatalysator, f.eks. Raney-nikkel, platinoksyd eller palladium. Grupperinger med formel (Vd) og (Ve), hvori Xg hver gang betyr en tionogruppe og eventuelt inneholder en hydrogenolytisk avspaltbar rest X-^omdannes ved reduktiv avsvovling, f.eks. ved behandling med en hydrerings-katalysator som Raney-nikkel til grupperingen med formel CH2- NH - CH2- CH2~. Overnevnte reduksjonsreaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca.^20°C til ca. +150°C og/eller i et lukket kar under trykk og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. ;I dannede forbindelser kan man innen rammen av definisjonen av forbindelsene med formel I på vanlig måte over-føre ifølge fremgangsmåten dannede forbindelser til andre slutt stoffer, f.eks. idet man utveksler en egnet substituent mot en annen eller innfører en substituent. Således kan man i en forbindelse med formel I, hvori FU betyr halogen, som f.eks. klor, utveksler dette ved omsetning med en til betydningen av R-j som laverealkoksy svarende laverealkanol mot laverealkoksy. Hensiktsmessig anvender man derved et basisk kondensasjons-middel som f.eks. et alkalihydroksyd, som f.eks. natrium- ;eller kaliumhydroksyd eller et til betydningen av lavereal-koksyresten som skal innføres svarende alkali-laverealkanolat, f.eks. natrium- eller kaliummetoksyd, natrium- eller kalium-etoksyd. ;Videre kan man i en forbindelse med formel I,;hvori R^og/eller R2betyr hydroksy, omdanne slike hydroksy-grupper i de tilsvarende laverealkoksygrupper eller en laverealky lidendioksygruppe. Dette foregår f.eks. ved at man om-setter en forbindelse inneholdende en hydroksygruppe med formel I med et til betydningen av R^som laverealkoksy svarende reaksjonsdyktig derivat av et laverealkanol, hvis hydroksygruppe er forestret som angitt ovenfor ved gruppene Xg resp. ;Xy. Som sådanne kommer det f.eks. i betraktning de tilsvarende laverealkylhalogenider, f.eks. klorid eller bromid. Herved arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkali-metallkarbonat eller -hydroksyd, eller et organisk basisk middel som et alkalimetall-laverealkanolat. Hensiktsmessig kan man overføre en slik hydroksygruppeholdig forbindelse med formel I på vanlig måte til et salt, f.eks. et alkalimetallsalt, f.eks. et natriumsalt, eksempelvis ved omsetning med natriummetoksyd og underkaste det således fordannede salt omsetningen f.eks. med et laverealkylbromid, f.eks. metyl- eller etylbromid. Vanligvis anvender man hertil et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. et polart oppløsningsmiddel, som en laverealkanol f.eks. etanol, eller et fettsyreamid, f.eks. dimetylformamid eller N-metylacetamid eller M,N-dimetylacetamid, eller et amid av fosforsyre, f.eks. heksametylfos forsyretriamid eller sulfolan eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Omsetningen gjennomføres i et område fra ca. +10 til ca. +160°C ;i et åpent eller lukket kar, eventuelt i en inertgassatmosfære, f.eks. under nitrogen. ;Som reaksjonsdyktige derivater av en laverealkanol kommer det også i betraktning de tilsvarende diazoalkaner, ;f.eks. diazometan eller diazoetan. Deres omsetning med en forbindelse med formel I inneholdende en hydroksygruppe foretas i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, som dietyleter eller et klorhydrokarbon, f.eks. metylenklorid. Herved arbeider man hensiktsmessig i et temperaturområde fra ca. -20°C til +50°C, eventuelt under en beskyttelsesgass, f.eks. nitrogen. ;Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man de nye forbindelser i fri form eller i den likeledes av oppfinnelsen omfattede form av deres salter, idet de nye forbindelser eller salter herav også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhysrirater herav. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med basiske midler, som alkalimetall-hydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater eller ione-utvekslere overføres i de fri forbindelsér. På den annen side kan dannede fri baser med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med de nevnte syrer danne syreaddisjonssalter, idet det til deres fremstilling spesielt anvendes slike syrer som egner seg til dannelse av farmasøytisk godtagbare salter. ;Disse eller andre salter, spesielt syreaddisjons-saltene av de nye forbindelsene, som f.eks. pikratene eller perkloratene kan også tjene til rensning av de dannede fri baser, idet man overfører de fri baser i saltene, adskiller disse og renser og fra saltene igjen frigjør basene. ;De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller hvis de minst inneholder to asymmetriske karbonatomer, også som racematblandinger. Utgangsstoffene kan også anvendes som optiske antipoder. ;Dannede racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av de diastereoisomere på kjent måte, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisa-sjon oppdeles i de to stereoisomere (diastereomere) racemater. ;Dannede racemater lar seg etter i og for seg kjente metoder oppdele i antipodene-, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsetning med et optisk aktivt stoff, som med den racemiske forbindelse danner salter, spesielt syrer og oppdeling av den på denne måte dannede saltblanding, f.eks. på grunn av forskjellige oppløseligheter i de diastereomere salter, hvorav de fri antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparagin-syre eller Kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder. ;Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten, ifølge hvilke man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten ved ett eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av deres salter. ;Hensiktsmessig anvender man for gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis, spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt til de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer. ;Utgangsstoffene er kjent og kan, hvis de er nye, fremstilles etter i og for seg kjente metoder. ;Således kan man fremstille forbindelser med formel II f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel ;Y ;Vr3 VI k N>-0H ;eller et salt herav, hvori Y og R3har overnevnte betydning, med en forbindelse med formel D ;Fli ; ;
hvori X-^har overnevnte betydning og X° betyr gruppen X2, idet minst en av gruppene X-^og X° er forskjellig fra hydrogen og Xjq betyr hydroksy eller en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller X^ og X-^g sammen betyr en karbon-oksygen-binding, eller hvori X-^og X° sammen betyr en avspaltbar rest, som er erstattbar med to, med oksygen- resp. nitrogenatomer forbundne ;hydrogenatomer og X-^q betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller analogt en av de overnevnte fremgangs-måtemodifikasjoner ved behandling av en forbindelse med formel ;
med en forbindelse med formel ;R i. ; hvori X2har den ovenfor for X2angitte betydning og en av gruppene Xg og X° betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr gruppen med formel - NHCX-^), hvori X^har overnevnte betydning, med den forholdsregel at minst en av gruppene X-^og X2er forskjellige fra hydrogen, eller hvori X2og X<g>danner en oksygen-karbon-binding og X° betyr gruppen med formel - NH(X^) og X-j, er forskjellig fra hydrogen. Overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. som omtalt ovenfor. Utgangsstoffer med formel VIII, hvori Y betyr gruppen - N =, kan f.eks. fåes ved omsetning av'en forbindelse av overnevnte formel VI eller et salt herav med en forbindelse med formel ;
hvori X^^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og hvis ønsket, ved oppspaltning av epoksyetylgrupperingen i det dannede produkt i en 2-amino-l-hydroksyety1- resp. 2-reaksjonsdyktig forestret hydroksy-1-hydroksy-ety1-gruppering. Reaksjonene kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. ;Utgangsstoffer med formel VIII, hvori Y betyr gruppen - CH = kan f.eks. fåes idet en forbindelse med formel ; hvori X12betyr en egnet avspaltbar gruppe, som halogen, f.eks. klor eller brom, nitro eller laverealkylsulfonyl, omsettes med 2,2-dimetyl-5-hydroksymetyl-l,3-dioksolan, den dannede forbindelse omsettes ved hjelp av hydrolyse, f.eks. ved hjelp av vandig syrer, som fortynnet saltsyre til det tilsvarende 1,2-propandiol-derivat, dette overføres ved behandling med ortoeddiksyre-trietylester i det tilsvarende R-^-substituerte 2-etoksy-5_(2-pyridyloksyrnety1)-2-metyl-1,3-dioksolan, dette overføres ved behandling med triklorsilan i et klorhydrokarbon, f.eks. diklormetan, til det tilsvarende R-^-substituerte 2-(2-acetyloksy-3-klor-propyloksy)-pyridin og. dette omdannes ved hjelp av en egnet base, f.eks. tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat i alkalisk oppløsning, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd og et klorhydrokarbon, som metylenklorid i forbindelse med formel VIII, hvori X^ og Xg betyr en oksygen-karbon-binding. Disse omsetninger gjennomføres på vanlig måte. Forbindelser med formel VII igjen kan f.eks. fåes på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel ;
hvori for XI, X° og X^q gjelder de angitte forholdsregler og betydninger og X° og Xg betyr en oksygen-karbon-binding. ;Utgangsstoffer med formel V kan fåes ved omsetning av aminoforbindeIse med formel ; hvori hydroksygruppen eventuelt kan foreligge i beskyttet, f.eks. i forestret eller egnet foretret form med oksoforbindelser med formel eller med karboksylsyreforbindelser med formel eller deres reaksjonsdyktige derivater, som halogenidene f.eks. kloridene, resp. av aminoforbindelser med formel med oksoforbindelser med formel hvori gruppen -CHO eventuelt kan foreligge i egnet foretret form, eller med karboksylsyreforbindelser med formel ;
hvori hydroksygruppen eventuelt kan foreligge i beskyttet, f.eks. i forestret eller egnet foretret form. I et mellomprodukt med beskyttet hydroksygruppe overføres denne i den fri form. Overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte. ;De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse;i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en farmakologisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering og kan være uorganisk eller organisk, fast eller flytende. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. lak-tose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stea-rinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstea-rat og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller poly-vinylpyrrolidon og, hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorpsj onsmidler, farvestdf fer, srnaks-stoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. ;De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønskelig ;kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1 til 100$, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff. ;Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som applikasjonsmidler, type, alder og/eller individuell til-stand. Således ligger den daglige administrerbare dose ved oral applikasjon til varmblodsdyr mellom ca. 0,04 g og ca. 2,0 g og for varmblodsdyr med en vekt på ca. 70 kg fortrinnsvis mellom ca. 0,1 g og 1,0 g. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. ;E ksempel 1.;En oppløsning av 75 g rått 2-/"3'-(2-(3,^-dimetoksyf enyl )-etyl )-2 ' -fenyl-oksazolidinyl- ( 5 '_)7-metoksy-3-cyanpyridin i 200 ml etanol blandes med 100 ml 2 N saltsyre og oppløsningen hensettes 2-3 timer ved 20 - 30°C. Reak-sj onsblandingen inndampes deretter, fordeles mellom'200 ml etylacetat og 300 ml vann, vannfasen klares med aktivkull, filtreres og gjøres alkalisk med 2 N natronlut. Den utskilte olje ekstraheres med etylacetat. Det ved inndampning dannede råprodukt oppløses i 1,5 liter diklormetan og omrøres \ time med 300 g av et adsorpsjonsmiddel på grunnlag av magnesium-silikat. Derved behandles blandingen med aktivkull, filtreres og filtratet inndampes, hvoretter man får rått 2-/~3' — (2 — ;(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino)-2'-hydroksy-propoksy/-3~cy.anpyridin, som oppløses i 25 ml metanol og blandes med en varm oppløsning av 3,0 g fumarsyre i 20 ml metanol. Ved av-kjøling utkrystalliserer det nøytrale fumarat i farveløse krystaller som smelter ved 160 - l6l°C. ;Utgangsstoffet kan fremstilles på. følgende måte:;a) En blanding av 90,6 g homoveratrylamin, 75 g glycerolglycid og 250 ml isopropanol holdes i 2H timer ved 50°C indre temperatur. Ved inndampning får man en blanding, som til 75% består av J>-/_ 2-( 3 , ^-dirnet oksy f enyl)-ety lamincT"-1,2-propandiol og kan videreanvendes rått. b) 170 g av det dannede råprodukt oppvarmes sammen med 80 ml benzaldehyd, 500 ml toluen og 1 ml iseddik i 7 timer under vannutskiller under tilbakeløp. Oppløsningen vaskes derpå en gang med 100 ml 1 N natronlut og 2 ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Fra inndampningsresiduet adskilles det overskytende benzaldehyd ved destillering under nedsatt trykk (12 torr). Destillasjonsresiduet som ikke kan destilleres uspaltet består overveiende av ~ b- 1_ 2-(3,^-dimetoksyfeny1)-etyl/-5-hydroksymetyl-2-fenyloksazolidin, som videreanvendes som råprodukt. c) 56 g rått 3-/<_>2-(3,<i>J-dimetoksyfenyl)-etyl7-5-hydroksymetyl-2-fenyl-oksazolidin omsettes i 250 ml 1,2-di metoksyetan med 5,7 g natriumhydrid-dispersjon (55%-ig) og omrøres deretter i 2 timer ved ^0°C. Etter tilsetning av l6, H g 2-klor-3-cyan-pyridin videreomrøres reaksjonsblandingen i 2 timer ved ^0-50°C, filtreres over et filterhjelpemiddel på grunnlag av diatomenjord og filtratet inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom 500 ml etylacetat og 100 ml vann, den organiske fase vaskes 2 ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvoretter man får rått 2-l_ 3 ' _ ( 2- ( 3, ^-dimetoksy- f enyl )-ety 1 )-2 ' - f enyl-oksazolidinyl-(5 '2/_iTietoksy-3-cyanpyridin. ;E ksempel 2.;En blanding av 9,3 g 2-klor-3-(2,3-epoksy-propoksy)-pyrazin og 9,0 g 2-( 3, 'l-dimetoksy f enyl )-etylamin i 100 ml isopropanol omrøres 18 timer ved 20 - 30°C, hvorpå oppløsnings-midlet avdampes, inndampningsresiduet oppløses i 50 ml 2 N saltsyre og oppløsningene ekstraheres med 50 ml eter. Den saltsure fase adskilles og gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning. cen rå base ekstraheres 3'ganger med hver gang 100 ml etylacetat og oppløsningsmidlet avdampes etter hver ekstrahering, hvoretter man til slutt får en olje som etter hvert krystalliserer. Det således dannede rå l-(3~klor-pyrazin-2-yloksy ) -3-_/~2- ( 3, ^-dimet ok sy f eny 1) -etyl-amino /- • 2-propanol smelter ved 62 - 70°C. Det danner et hydroklorid som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 18^ - l87°C. ;E ksempel 3-;En oppløsning av 932 g 2-(2,3-epoksy-propoksy)-3~met oksy-pyridin og 9,0 g 2-( 3 , '-l-dimetoksy-f eny 1 )-etylamin i 100 ml isopropanol omrøres 6 timer ved værelsestemperatur. Opparbeidelse analogt eksempel 2 gir 7,5 g rå base, som som oppløsning i etylacetat kromatograferes over en søyle av 300 g silikagel. Ved ettervaskning med etylacetat elueres bipro-duktene. Ved eluering med fra 1-5% økende mengder av etanol-holdig etylacetat og endelig med en etylacetat-etanolblanding ^:1 får man l-/~2-( 3, 4-dimetoksyf enyl)-etylamino?-3~ (3-metoksy-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, som etter avdampning av oppløs-ningsmidlet danner en gul olje, hvis sure oksalat etter omkrystallisering fra metanol-aceton smelter ved 132 - 13<i>l°C. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:';a) En blanding av 161 g 3_metoksy-2-nitro-pyridin og Ityty g 2,2-dimetyl-5-hydroksymetyl-l,3-dioksolan i 1000 ml heksametylfosforsyretriamid blandes under omrøring i løpet av en time med 26,5 g natriumhydrid; ved avkjøling holdes temperaturen under tilsetningen ved 0 - 10°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 5 timer under isavkjøling og deretter 15 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med en konsentrert vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet oppløses i 1000 ml etanol, blandes med 100 ml 2 N saltsyre og hensettes 8 timer. Etter oppløsnings-midlets avdampning gjøres residuet alkalisk med en konsentrert oppløsning av natriumhydroksyd i vann og ekstraheres med eddik-syreetylester. Ved avdampning av oppløsningsmidlet får man et råprodukt hvor det etter tilsetning av dietyleter fåes det krystallinske 3~(3-metoksy-2-pyridyloksy)-l,2-propandiol, som smelter ved 62 - 65°C. b) En oppløsning av 62 g 3-(3_metoksy-2-pyridyloksy)-1,2-propandiol i 350 ml ortoeddiksyre-trietylester blandes med 2 dråper trifluoreddiksyre og hensettes 3 timer ved 20 - 30°C. Ved inndampning får man det rå 2-etoksy-5_(3_metoksy-2-pyridy1-oksymetyl)-2-metyl-l,3-dioksolan som olje, som anvendes uten ytterligere rensning. ;c) En blanding av 85 g 2-etoksy-5-(3_metoksy-2-pyridyloksymetyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 500 ml diklormetan ;blandes med ^5 ml trimetylklorsilan og omrøres i en time ved 20 - 30°C. Ved fullstendig inndampning og under nedsatt trykk får man det rå 2-(2-acetyloksy-3_klor-propyloksy)-3-metoksy-pyridin som olje, som anvendes uten rensning. ;d) En blanding av 80 g 2-(2-acetyloksy-3-klor-propoksy)-3-metoksy-pyridin, 900 ml metylenklorid, 500 ml av ;en 2 N vandig natriumhydroksydoppløsning og 9,5 g tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat omrøres kraftig i 16 timer ved 20-30°C. Den organiske fase adskilles deretter og inndampes. Den gjen-blivende olje oppløses i dietyleter, oppløsningen filtreres, behandles med aktivkull og inndampes, hvoretter man får 2-(2,3~epoksy-propyloksy)-3-metoksypyridin, som smelter ved 63 - 65°C. E ksempel ty . ;En blanding av 9,1 g l-amino-3-(3-nietyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, 10,8 g 2-(p-metoksy-fenyl)-etylbromid, ;10 g kaliumkarbonat og 100 ml absolutt etanol kokes 20 timer under omrøring og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres etter avkjøling, inndampes i vakuum og inndampningsresiduet oppløses i 200 ml etylacetat. Oppløsningen vaskes en gang ;med 50 ml vann og ekstraheres deretter med 1 N eddiksyre. Av den eddiksure vandige oppløsning frigjøres basen med konsentrert natronlut, denne ekstraheres med etylacetat og oppløsnings-midlet avdampes fullstendig, hvoretter man får rått 2-(p-metoksy-fenyl)-etylamino7-3-(3-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol som etterhvert krystalliserende olje, som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 80 - 8l°C. ;E ksempel 5-;En oppløsning av 6,65 g l-amino-3-(3-metyl-pyridin-2- yloksy)-2-propanol i 100 ml metanol nøytraliseres med en ca. ;ty N oppløsning av klorhydrogen i metanol og omrøres etter tilsetning av 5,0 g 3,4-metylendioksy-fenylacetaldehyd og 2,0 g natrium-cyanoborhydrid i ca. 30 timer ved 20 - 30°C. Reak-sj onsblandingen inndampes i vakuum og residuet fordeles mellom 100 ml 2 N saltsyre og.50 ml etylacetat. Den saltsure fase innstilles alkalisk med konsentrert natronlut, hvoretter man får rått l-_/~~2- (3 , [l-metylendioksy-feny 1)-etylamino?- 3~ ( 3-mety 1-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra isopropanol-eter smelter ved 123 - 125°C. E ksempel 6. ;En oppløsning av 8,4 g rått 1- f~N-benzyl-N-_/ 2-( 3 , ty- tue ty lendioksy-f enyl) -ety _l/-amino/-3- ( 4-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol i 100 ml metanol hydreres under tilsetning av 1 g palladium-på-kull-katalysator (5%-ig) ved normalbetingelser inntil opptak av den beregnede mengde hydrogen. Ved frafiltrering av katalysatoren og avdampning av oppløsnings-midlet får man rått l-/~2-(3,4-metylendioksyfenyl)-etylamino7-3- (4-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol som krystallinsk forbindelse, som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 80 - 8l°C. ;Utgangsstoffet fåes på følgende måte:;a) Glyceringlyeid og benzylamin omsettes på kjent måte til 3-benzylamino-1,2-propandiol (kokepunkt l60 - 170°C/ ;0,01 torr.;b) 3-benzylamino-1,2-propandiol overføres med benzaldehyd ved azeotrop destillering med benzen på i og for seg ;kjent måte til 3-benzyl-5~hydroksymetyl-2-fenyl-oksazolidin, kokepunkt l68-171°C/0,005 torr. ;c) Av 134 g av denne forbindelse, 50,9 g 2-klor-4-metyl-pyridin og 1931 g natriumhydrid-dispersjon fremstilles ;på vanlig måte l-benzylamino-3-(4-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, som etter omkrystallisering av cykloheksan smelter ved 70 - 71°C. ;d) En oppløsning av 10,9- g 1-benzylamino-3-(4-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol og 7,0 g trietylamin i 50 ml ;kloroform dannes under omrøring med en oppløsning av 9>6 g 3,4-metylendioksy-fenylacetylklorid i 50 ml kloroform dråpevis og reaksjonsblandingen etteromrøres i 2 timer. Reak-sj onsoppløsningen vaskes med hver gang 20 ml 2 N saltsyre, deretter med 2 N natronlut og endelig med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes, hvoretter man får olje akt ig N-benzyl-N- /_ 2-hydroksy-3- (4-metyl-pyridin-2-yloksy)-propyl/-(3,4-metylendioksyfenyl)-acetamid, som videreanvendes uten ytterligere rensning. e) En oppløsning av 12 g av den dannede forbindelse i 50 ml 1,2-dimetoksyetan tildryppes under isavkjøling og om-røring til en suspensjon av 2,0 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 3 timer ved 48 - 55°C indre temperatur og spaltes under is-avkjøling med 10 ml vann. Den organiske fase adskilles, inndampes i vakuum og oppløses i ca. 200 ml etylacetat. Oppløs-ningen ekstraheres med 50 ml 2 N saltsyre, den sure, vandige fase adskilles og basen frigjøres med konsentrert natronlut. Ved ekstrahering med etylacetat og avdampning av oppløsnings-midlet får man N-benzy 1-N-_/ 2-( 3 , 4-metylendioksy-f enyl )-ety_l/-amino/- 3- (4-metyl-pyridin-2-yloksy ) - 2-propanol som olj e , som videreforarbeides som sådan. ;E ksempel 1 .;En oppløsning av 8 g rått M-/_ 2-hydroksy-3_ (3~ metylpyridin-2-y loksy )-propy]^/- ( 3, 4-metylen-dioksy-fenyl) - acetamid i 100 ml tetrahydrofuran blandes under isavkjøling med 100 ml av en 1 molar oppløsning av diboran i tetrahydrofuran og hensettes 5 timer ved værelses temperatur. Oppløs-ningen inndampes deretter, blandes med 100 ml 2 N saltsyre og hensettes ca. 1 time. Oppløsningen ekstraheres med 50 ml eter, den sure, vandige fase adskilles og innstilles alkalisk med konsentrert natronlut. Ved ekstrahering med etylacetat og avdampning av oppløsningsmidlet får man rått !-_/ 2-(3, '4-metylen- dioksyfenyl-etylamino/ 3-(3-metylpyridin-2-yloksy)-2-propanol som olje, hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra metanol-eter smelter ved 123-125°C. ;Utgangsstoffet får man analogt eksempel 6b) av;10 g (3,4-metylendioksyfenyl)-acetylklorid, 8,2 g 1-amino-3-(3-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol og 6,1 g trietylamin som oljeaktig produkt. ;E ksempel 8.;En blanding av 8,8 g 3_cyan-2-(2,3-epoksy-propoksy )-pyridin og 9,0 g 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamin i 100 ml isopropanol omrøres 18 timer ved værelsestemperatur. Opparbeidelse analogt eksempel 2 gir det rå 3_cyan-2-/_ 3~(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-2-hydroksy-propoksy/-pyridin, hvis nøytrale fumarat etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 160 - l6l°C. ;Det som utgangsstoff nødvendige 3~cyan-2-(2,3~epoksy-propoksy)-pyridin fremstilles analogt til eksemplene ;3a) - 3d) under anvendelse av 2-klor-3-cyan-pyridin, idet det fåes følgende krystallinske mellomprodukter: ;a) 5"/. ( 3_cyan-pyridin-2-yloksy )-metoksy/-2 , 2-di-mety1-1,3-dioksolan, som etter omkrystallisering fra eter-petroleter smelter ved 68 - 71°C; b) 3-cyan-2-( 2 , 3-epoksy-propoksy.)-pyridin, som etter omkrystallisering fra eter smelter ved 55 - 58°C. ;E ksempel 9-;En oppløsning av 23 g rått l-/_ N-benzyl-N-_/ 2-(p-benzyloksy f enyl) -ety _l/-amino7- 3~ (3-met yl-pyridin-2-y loksy) - 2-propanol i 300 ml metanol hydreres analogt eksempel 6 til opptak av 2 molekvivalenter hydrogen og opparbeides, hvoretter man får l-_/ 2-(p-hydroksyf eny 1)-etylamino/-3-( 3-metylpyr idin-2-yloksy)-2-propanol, hvis nøytrale fumarat etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 182 - l83°C. ;Utgangsstoffet fåes på følgende måte:;a) En oppløsning av 13,6 g 1-benzylamino-3-(3-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, som smelter ved 77-82°C og' 7,6 g ;trietylamin i 150 ml kloroform blandes i.løpet av 10 minutter med en oppløsning av 16,0 g (p-benzyloksyfenyl)-acetylklorid i 100 ml kloroform, idet temperaturen øker til 40°C. Reaksjonsblandingen omrøres ennu i 2 timer og opparbeides deretter analogt eksempel 6b), hvoretter man får det rå N-benzyl-N- 1_ 2- ;hydroksy-3~(3-metyl-pyridin-2-yloksy)-<p>ropyl/-(p-benzyloksy-fenyl)-acetamid som brun olje, som videreforarbeides uten ytterligere rensning. ;b) 24 g av den dannede forbindelse oppløses i 200 ml tetrahydrofuran, blandes under isavkjøling med 150 ml av en 1 molar oppløsning av diboran i tetrahydrofuran og blandingen hensettes 24 timer ved værelsestemperatur. Opparbeidelse analogt eksempel 6c) gir råttt N-benzyl-N-/ 2-(p-benzyl-oksyf enyl )-ety_l/-amino/- 3~ ( 3-metyl-pyridin-2-yl-oksy) -2-propanol ^ølTT^b^Lui^t^yktf ly tende olje, som videreforarbeides uten ytterligere reirsning. ;E ksempel 10. \;22 g rått l-_/~N-benzyl-N-/~2-(p-benzyloksy-f enyl )-ety_l/-amino/- 3- ( 4-metyl-pyridin-2-yloksy) - 2-propanol debenzyleres analogt eksempel 9 til !-_/_ 2-(p-hydroksyfenyl)-etylamino/-3-(4-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 104 - 105°C. ;Utgangsstoffet fremstilles analogt eksemplene;9a - b av l-benzylamino-3-(4-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol . ;Eksempel 11.;Analogt eksempel 1 vil man under anvendelse av 48 g rått 2-/<_>3,-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-2'-fenyloksa-zolidinyl-(5 ' )-metoksy/-3~ ( 3-metoksy-pyrazin få 2-(3,4-dimet oksyfenyl)-etylamino/-3-(3-metoksy-pyrazin-2-yloksy)-2-propanol, hvis hydroklorid smelter ved 167-170°C. ;Utgangsstoffet fremstilles analogt eksempel lc) under anvendelse av 17,1 g 2-klor-3_metoksy-pyrazin, idet man får rått, oljeaktig 2-/~3'-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-2'-fenyl-oksazolidinyl-(5')-metoksy/-3-metoksy-pyrazin. ;E ksempel 12.;Analogt eksempel 1 vil man under anvendelse av 52 g rått 2-klor-3-/~3 *-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-2'-fenyl-oksazolidinyl-(5')-metoksy/-pyrazin få 1-(3-klorpyrazin-2-yloksy) ~ 3-/_ 2 - ( 3 , 4 -d ime tok sy-f enyl) - etylamino/-2-propanol, hvis hydroklorid smelter ved 183~l87°C.
Utgangsstoffet fremstilles analogt eksempel lc) under anvendelse av 17,6 g 2,3-diklor-pyrazin. Det således dannede 2-klor-3-/~3'-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-2'-fenyl-oksazolidinyl- (5')-metoksy/-pyrazin videreforarbeides rått.
E ksempel 15.
En oppløsning av 4,5 g natriummetoksyd og 9,0 g rått 1-( 3-klor-pyrazin-2-yloksy )-3-/. 2-(3, 4-dimetoksyfenyl )-etylamino/-2-propanol i 200 ml metanol kokes 5 timer under tilbakeløp. Etter filtrering og avdampning av oppløsnings-midlet får man rått l-/_ 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino/- 3- ( 3-inetoksy-pyrazin-2-yloksy )-2-propanol som gul olje, hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 167 - 170°C.
E ksempel 14.
En oppløsning av 13 g rått N-/_ 2-hydroksy-3-(3-metylpyridin-2-yloksy)-propyl/-(p-hydroksy-fenyl)-acetamid 1 200 ml tetrahydrofuran blandes under isavkjøling dråpevis ved 5-10°C med 250 ml av en 1 molar oppløsning av diboran i tetrahydrofuran og omrøres 20 timer ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampning blandes residuet forsiktig med 100 ml 2 N saltsyre og omrøres 1 time. De utskilte krystaller frafiltreres og oppløsningen ekstraheres med 50 ml eter. Den vandige fase bringes derpå med fast natriumkarbonat til pH 8 - 9 og ekstraheres to ganger med hver gang 100 ml etylacetat. Ved inndampning av den organiske fase får man rått 1- / 2-(p-hydroksyfenyl)-etylamino/-3_(3-metyl-pyridin-2-yl-oksy)-2-propanol som gulaktig olje, hvis nøytrale fumarat etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 182 - 183°C.
Utgangs stoffer fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 7,6 g p-hydroksyfenyleddik-syre og 6,6 g trietylamin i 200 ml dioksan dryppes under av-kjøling og omrøring ved 0-5°C en oppløsning av 7,23 g trimétyl-acetylklorid i 100 ml diklormetan. Den farveløse suspensjon omrøres 4 timer ved 0-5°C og deretter tildryppes ved denne temperatur en oppløsning av 8,2 g 1-amino-3-(3~metyl-pyridin-2- yloksy)-2-propanol i 50 ml dioksan. Suspensjonen omrøres 2 timer ved 0-5°C og deretter 15 timer ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampning i vakuum fordeles residuet mellom 200 ml etylacetat og 100 ml vann, den organiske fase ekstraheres 2 ganger med hver gang 200 ml 1 N saltsyre, de sure uttrekk forenes og bringes med fast natriumbikarbonat til pH ca. 8. Den utfelte olje ekstraheres med diklormetan. Etter diklormetanets avdampning får man rått N-/_ 2-hydroksy-3~ (3_ metyl-pyridin-2-yloksy)-propyl/-(p-hydroksyfenyl)-acetamid som
lysegul tyktflytende olje som anvendes uten ytterligere rensning.
E ksempel 15.
Analogt den i eksempel 2 omtalte fremgangsmåte
vil man under anvendelse av 356 g 2-(2,3-epoksypropoksy)-3~metoksy-pyridin og 2,5 g p-hydroksyfenetylamin få 2-(p-hydroksyfenyl)-etylamino/-3-(3-metoksy-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, hvis - nøytrale fumarat etter omkrystallisering fra metanol-aceton smelter ved 175-176°C.
E ksempel 16.
En oppløsning av 7,3 g l-/. 2-(p-benzyloksy-fenyl)-etylamino/-3~(3-metoksy-pyridin-2-yloksy)-2-propanol i 100 ml etanol hydreres i nærvær av 1,5 g palladium-på-kull-katalysator (5%) til opptak av 1 molekvivalent hydrogen ved atmosfæretrykk. Etter.filtrering fra katalysatoren og inndampning av filtratet får man 2-(p-hydrok.sy-fenyl)-etylamino/-3-(3-metoksy-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, hvis nøytrale fumarat etter omkrystallisering fra metanol-aceton smelter ved 175 - 176°C.
Utgangs stoffet får man ved omsetning av 5,4 g 2-(2,3-epoksy-propoksy)-3-metoksy-pyridin og 6,5 g (p-benzyl-oksy-fenyl )-etylamin i 150 ml isopropanol analogt eksempel 2; etter omkrystallisering fra diklormetan-eter smelter ved 85-86°C.
E ksempel 17.
En blanding av 400 mg 2-(p-hydroksyfenylMetyl-bromid, 500 mg 1-amino-3-(3~metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propa-
nol og 200 mg kaliumbikarbonat omrøres i 10 ml isopropanol i 5 timer under tilbakeløp. Opparbeidelse analogt eksempel 4
gir det oljeaktige l-_/ 2-(p-hydroksyf enyl)-ety lamino/-3~ ( 3-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol, hvis nøytrale fumarat etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 182 - 183°C. E ksempel 18.
En oppløsning av 14 g rått l-_/ N-benzyl-N-_ 12-( 4-benzy loksy-3-met oksy-f enyl )-ety l_/-amino/- 3- (3-me tyl--pyr i-din-2-yloksy)-2-propanol i 200 ml metanol hydreres under tilsetning av 4,0 g palladium-på-kull-katalysator ( 5%) inntil opptak av 2 molekvivalenter hydrogen under normalbetingelser. Etter filtrering fra katalysatoren og inndampning av filtratet ved avdampning av oppløsningsmidlet fordeles inndampningsresiduet mellom 200 ml eter og 100 ml 2 N saltsyre, den sure, vandige oppløsning adskilles, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk-oppløsning-og ekstraheres med 200 ml etylacetat. Ved inndampning av den tørkede etylacetatoppløsning får man rått l-_/ 2-(4-hydroksy-3_metoksy-fenyl)-etylamino/-3-(3-metyl-pyridin-2-yloksy)-2-propanol som gulaktig olje, som oppløses med den halvekvivalente mengde fumarsyre i-metanol, danner et nøytralt fumarat som smelter ved 181 - l83°C.
Utgangsstoffet kan fåes på følgende måte:
a) 4-benzyloksy-3-metoksy-fenyleddiksyre (smelte-punkt 87 - 90°C) overføres med tionylklorid i diklormetan i syrekloridet og dette omsettes analogt eksempel 6 b) med 1-benzylamino-3-( 3-nietyl-pyridin-2-yloksy )-2-propanol til N-benzyl-N-/_ 2-hyd rok sy-3- ( 3_mety 1-py rid in-2-yloksy) -propy 1/(4-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-acetamid. Det danner en olje som videreanvendes rå. b) 22 g av det dannede rå amid reduseres analogt eksempel 9 b) med diboran og gir det rå 1-/ N-benzyl-N-_/ 2-( 4-benzyloksy - 3-metoksy-f enyl) - etyl_/-amino/ - 3- (3_mety 1-pyridin-2-yloksy)-2-propanol som gul olje, som videreforarbeides som sådan.
E ksempel 19-
Tabletter, inneholdende 0,1 g 2-/^_3 ' - (2-( 3 , 4-dimetoksyfenyl)-etylamino)-2'-hydroksy-propoksy/-3_cyanpyridin som nøytralt fumarat fremstilles som følger:
S ammensetning (for 10.000 tabletter): 2-/~3'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino)-2'-hydroksy-propoksy/-3-cyanpyridin som nøytralt
F remstilling.
2- Ty- (2-( 3, 4-dimetoksyf enyl)-etylamino)- 2 ' - hydroksy-propoksy/-3-cyanpyridin som nøytralt fumarat blandes med melkesukkeret, en del av maisstivelsen og med kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av maisstivelsen forklistres med fem ganger vannmengden på
vannbad og pulverblandingen knas med dette klister inntil det oppstår en svak plastisk masse. Denne trykkes gjennom en sikt av ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes resterende
maisstivelse, talkum og magnesiumstearat og den dannede blanding presses til tabletter av 0,250- g vekt (med bruddanvisning).
Claims (29)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av l-amino-2-hydroksy-3-heterocyklyloksy-propan med formel
hvori
Y betyr gruppen - CH = eller gruppen - N =,
R-^ betyr hydrogen, hydroksy, laverealkyl eller laverealkoksy,
R2 betyr hydroksy, laverealkoksy eller sammen med R-^ o-laverealkylidendioksy eller o-laverealkylendioksy og R^ betyr laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller cyano,
idet restene R-^ , R2 og R-^ hver er bundet til et vilkårlig av de mulige aromatiske karbonatomer, karakterisert
ved at i en forbindelse med formel
hvori Y og R^ har overnevnte betydninger, R^ har betydningen av R^ og dessuten betyr gruppen -0-X^, R^ har betydningen av R2 og dessuten betyr gruppen - 0 - X^ , idet minst en av gruppene X-^, X2 , X^ og X^| betyr en med hydrogen erstattbar gruppe og de andre betyr hydrogen eller en med hydrogen erstattbar gruppe,
eller X-^ og X2 betyr sammen en avspaltbar, ved hjelp av to med til den sekundære alkoholgruppe svarende oksygenatom resp.
nitrogenatom forbundede hydrogenatomer, erstattbar rest og/eller X2 og X^ betyr sammen en avspaltbar med to med den til gruppen- 0 - X-j resp. - 0 - X[j tilsvarende oksygenatomer forbundne hydrogenatomer erstattbar rest, eller i et salt herav erstattes resten X-^ og/eller X2 eller X-^ og X2 sammen og/eller X^ og/eller X^ og/eller X-^ og X^ sammen med hydrogen, eller
en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
hvori en av gruppene Xg og Xy betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr den primære aminogruppe og Xc; betyr hydroksygruppen, eller hvori X^ og Xg sammen betyr epoksygruppen og X^ betyr den primære aminogruppe og Y, R-p R2 og R-j har overnevnte betydninger, eller
i en forbindelse med formel
hvori gruppen" Xg" (Va) betyr en av restene med formler
- CH = N - C <H>2 - CI 12 - (Vb), eller - CH2 - N = CH - CH2 - (Vc), eller -C( = Xg) - N - CH2 - CH2 - (Vd) eller
K
- CH2 - N - C ( = Xg) - CH2 - (Ve)', hvori Xg betyr okso- eller
Xl
tioksogruppen, Y, R^ , R2 og X-^ har overnevnte betydninger og R^ har den angitte betydning med unntak av halogen og cyano, reduseres gruppen -Xg- eventuelt over de mellomtrinn som inneholder resten -CH2 - N - CH2 - CH2 - til resten med formel
xl
- CH2 - NH CH2 - CH2 ,
og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller, hvis ønsket,
overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i en fri forbindelse og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere eller et dannet racemat i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X-^ og/eller X2 og/eller X^ og/eller X^ avspaltes ved hjelp av solvolyse eller reduksjon.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at den avspaltbare gruppe X-^ er en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe og i første rekke benzyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at en avspaltbar gruppe X^ betyr en solvolytisk, som hydrolytisk eller acidolytisk eller reduktiv avspaltbar acylrest, som en acylrest av en organisk karboksylsyre eller sulfonsyre eller eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylrest.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at en avspaltbar gruppe X2 , X-^ og X^ er en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryl-laverealkylgruppe og i _ første rekke benzyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at den avspaltbare gruppe X2, X^ og X^ er en solvolytisk, som hydrolytisk, alkoholytisk eller acidolytisk avspaltbar acylrest eller en, ved sammenknytningskarbonatomet polyforgrenet, eventuelt substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at og sammen samt X^ og Xj( sammen danner en hydrogenolytisk avspaltbar, eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkylidenrest.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at X-j_ og X2 sammen samt X^ og X^' sammen danner en solvolytisk avspaltbar laverealkyliden- eller cykloalkylidenrest, videre karbonyl- eller tiokarbonylgruppen.
9- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 3, 5 og 7, karakterisert ved at utgangsmaterialet behandles med katalytisk aktivert hydrogen.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 4, 6 og 8, karakterisert ved at utgangsmaterialet hydrolyseresj alkoholyseres, acidolyseres eller reduseres.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsmaterialer med formel V, hvori gruppen med formel Va betyr restene med formlene Vb eller Vc, samt Vd eller Ve, bvori gruppene -C(=X^ )-NH- resp. -NH-C(=X^ )-betyr karbamoylgrupperingen, behandles med et lettmetallhydrid eller et borhydrid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffer med formel V, hvori gruppen med formel Va betyr rester med formel Vb eller Vc, behandles med katalytisk aktivert hydrogen.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffer med formel V, hvori gruppen med formel Va betyr rester med formlene (Vd) eller (Ve), hvori Xn betyr tioksogruppen, avsvovles reduktivt.
14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at det gåes ut fra en på ett' eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og de manglende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres, eller fremgangsmåten avbrytes på ett eller annet trinn.
15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene eller at en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av dens salt.
16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller deres salter, hvori betyr hydrogen, hydroksy, laverealkyl eller laverealkoksy med hver v gang inntil 4 C-atomer, R2 betyr hydroksy, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer og sammen med R-j. betyr o-laverealkylidendioksy med 1 til 2 C-atomer og R^ betyr laverealkyl eller laverealkoksy med hver gang inntil 4 C-atomer, halogen eller cyano, idet R-^<p> g R2 hver står i 2-, 3- eller 4-stilling og o-laverealkylidendioksy eller o-laverealkylendioksy står i 2,3- eller 3,4-stilling og R^ i en pyridinring står i 3" , 4-,
5^ eller 6-stilling eller i en pyrazinring i 3-, 5~ eller 6-stilling.
17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15, karakterisert ved at det fremstilles forbind-
elser med formel
eller deres salter, hvori R-^ betyr hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy, R2 betyr hydroksy, metoksy eller sammen med R^ o-metylendioksy og- R^ betyr metyl, metoksy, klor eller cyano,
idet R-^ og R2 hver gang står i 3- eller 4-stilling, o-metylen-dioksy i 3,4-stilling og R^ i 3- eller 4-stilling.
l8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15,
karakterisert ved at det -fremstilles forbind-
elser med formel
eller dens salter, hvori R-j _ betyr hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy, R2 betyr hydroksy, metoksy eller sammen med R] _ o-metylendioksy og R^ betyr metyl, metoksy, klor eller cyano, idet R-^ og R2 hver gang står i 3- eller 4-stilling, o-metylendioksy i 3,4-stilling og R-^ i 3-stilling samt deres salter.
19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15, karakterisert ved at det fremstilles 2- 1_ 3'-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino)-2'-hydroksy-propoksy/-3-cyanpyridin eller salter herav.
20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15>karakterisert ved at det fremstilles l-(3~ klorpyrazin-2-yloksy)-3-/. 2- ( 3, 4-dimetoksyfenyl) -ety lamino I - 2-propanol eller salter herav.
21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15, karakterisert ved at det fremstilles l-/_ 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino/-3-(3-metoksypyridin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene l-15s karakterisert ved at det fremstilles l-/~2-(p-metoksyfenyl)-etylamino/-3-(3~ metylpyridin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
23. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-153karakterisert ved at det fremstilles 1-/ 2-(3,4-metylendioksyfenyl)-etylamino/-3-(3-metylpyridin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
24. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15, karakterisert ved at det fremstilles 1-/ 2-(3,4-metylendioksyfenyl)-etylamino/-3-(4-metylpyridin-2-yl-oksy )-2-propanol eller salter herav.
25. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15, karakterisert ved at det fremstilles l-/_ 2-(p-hydroksyfenyl)-etylamino/-3-(3-metylpyridin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
26. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-153karakterisert ved at det fremstilles 2-(p-hydroksyfenyl)-etylamino/-3-(4-metylpyridin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
27. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-153karakterisert ved at det fremstilles l-/~2-3 j 4-dimetoksy-fenyl)-etylamino/-3-(3-metoksypyrazin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
28. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15>karakterisert ved at det fremstilles 2-(p-hydroksyfeny1)-etylamino/-3-(3_metoksypyridin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
29. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-15, karakterisert ved at det fremstilles !-/<_> 2-( 3-metoksy- 4-hydroksy f eny 1) - ety laminoT- J>-( 3-mety lpyridin-2-yloksy)-2-propanol eller salter herav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1263576A CH607585A5 (en) | 1976-10-05 | 1976-10-05 | Process for the preparation of 2-[3'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)ethylamino)-2'-hydroxypropoxy]-3-cyanop yridine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO773125L true NO773125L (no) | 1978-04-06 |
Family
ID=4384944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO773125A NO773125L (no) | 1976-10-05 | 1977-09-09 | Fremgangsmaate til fremstilling av 1-amino-2-hydroksy-3-heterocykloksypropan |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5350177A (no) |
AT (1) | AT358037B (no) |
AU (1) | AU514676B2 (no) |
BE (1) | BE858867A (no) |
CA (1) | CA1105021A (no) |
CH (1) | CH607585A5 (no) |
DE (1) | DE2740678A1 (no) |
DK (1) | DK402877A (no) |
ES (1) | ES462389A1 (no) |
FI (1) | FI772681A (no) |
FR (1) | FR2367065A1 (no) |
GB (1) | GB1591723A (no) |
GR (1) | GR71677B (no) |
IE (1) | IE45692B1 (no) |
IL (1) | IL53013A (no) |
NL (1) | NL7710394A (no) |
NO (1) | NO773125L (no) |
NZ (1) | NZ185267A (no) |
PT (1) | PT67048B (no) |
SE (1) | SE7710250L (no) |
ZA (1) | ZA775698B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK267779A (da) * | 1978-06-27 | 1979-12-28 | Merck & Co Inc | Fr&mgangsmaade til fremstilling af n-aralkylamino-propoxycyanopyridiner |
US4208416A (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | N-Aralkyl containing cyanopyridines |
US4210653A (en) * | 1978-06-27 | 1980-07-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridyloxypropanolamines |
GB8510146D0 (en) * | 1985-04-20 | 1985-05-30 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds & processes |
US4894453A (en) * | 1986-06-30 | 1990-01-16 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | 2-substituted alkoxy-3-substituted-pyrazines |
AU1580001A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of aryloxy propanolamines |
-
1976
- 1976-10-05 CH CH1263576A patent/CH607585A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-09 NO NO773125A patent/NO773125L/no unknown
- 1977-09-09 AT AT648777A patent/AT358037B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-09 DK DK402877A patent/DK402877A/da unknown
- 1977-09-09 DE DE19772740678 patent/DE2740678A1/de not_active Withdrawn
- 1977-09-12 FI FI772681A patent/FI772681A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-09-13 SE SE7710250A patent/SE7710250L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-15 ES ES462389A patent/ES462389A1/es not_active Expired
- 1977-09-16 FR FR7728037A patent/FR2367065A1/fr active Granted
- 1977-09-19 PT PT67048A patent/PT67048B/pt unknown
- 1977-09-19 JP JP11169877A patent/JPS5350177A/ja active Pending
- 1977-09-20 BE BE181044A patent/BE858867A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 GB GB39204/77A patent/GB1591723A/en not_active Expired
- 1977-09-22 NL NL7710394A patent/NL7710394A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-22 IE IE1938/77A patent/IE45692B1/en unknown
- 1977-09-23 CA CA287,391A patent/CA1105021A/en not_active Expired
- 1977-09-23 ZA ZA00775698A patent/ZA775698B/xx unknown
- 1977-09-26 AU AU29125/77A patent/AU514676B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 NZ NZ185267A patent/NZ185267A/xx unknown
- 1977-09-28 IL IL53013A patent/IL53013A/xx unknown
- 1977-09-29 GR GR54455A patent/GR71677B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT358037B (de) | 1980-08-11 |
GB1591723A (en) | 1981-06-24 |
AU514676B2 (en) | 1981-02-19 |
AU2912577A (en) | 1979-04-05 |
IE45692L (en) | 1978-04-05 |
GR71677B (no) | 1983-06-21 |
IL53013A (en) | 1981-09-13 |
CA1105021A (en) | 1981-07-14 |
FR2367065B1 (no) | 1980-10-10 |
NL7710394A (nl) | 1978-04-07 |
IE45692B1 (en) | 1982-10-20 |
ZA775698B (en) | 1978-05-30 |
IL53013A0 (en) | 1977-11-30 |
ATA648777A (de) | 1980-01-15 |
PT67048B (de) | 1979-02-16 |
JPS5350177A (en) | 1978-05-08 |
CH607585A5 (en) | 1978-09-15 |
DK402877A (da) | 1978-04-06 |
FR2367065A1 (fr) | 1978-05-05 |
SE7710250L (sv) | 1978-04-06 |
NZ185267A (en) | 1979-07-11 |
BE858867A (fr) | 1978-03-20 |
PT67048A (de) | 1977-10-01 |
DE2740678A1 (de) | 1978-04-06 |
FI772681A (fi) | 1978-04-06 |
ES462389A1 (es) | 1978-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4310527A (en) | Etherified hydroxy quinazolone compounds | |
EP0148725B1 (en) | Sulfonamido-benzamide derivatives | |
US4353900A (en) | 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones | |
CA1124241A (en) | N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
NO151743B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol | |
NO303448B1 (no) | 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem | |
AU3642995A (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
CA1129421A (en) | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and processes for their preparation | |
NO126734B (no) | ||
NO770176L (no) | Oksygererte n-aryl-diazacykler. | |
US3674799A (en) | (4'-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof | |
EP0775118B1 (en) | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity | |
GB2046259A (en) | Amino-alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
NO773125L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 1-amino-2-hydroksy-3-heterocykloksypropan | |
RU2284997C2 (ru) | Производные пиримидина и фармацевтическая композиция | |
EP0014997A1 (en) | 4-Aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidine derivatives, a process for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
US4321254A (en) | Antiallergic imidodisulfamides | |
EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
NZ196086A (en) | 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
GB1600969A (en) | Heterocyclic compounds | |
NO852663L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser. | |
CA1146575A (en) | Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol | |
NO782389L (no) | Piperidinopropanoler. | |
CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins |