NO782389L - Piperidinopropanoler. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinopropanoler.

Foreliggende oppfinnelse vedrører piperidinopropanoler særlig 1-(heterocyklyloksy-2-hydroksy-propanol)-4-(N-diaza-cyklyl)-piperidin med formelen

hvor er en eventuelt substituert heteroarylrest, R2er hydrogen eller en eventuelt alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk karbonrest eller én acylrest og hvor alk er lavere alkyl som forbinder de to nitrogenatomer gjennom 2 eller 3 karbonatomer eller en eventuelt substituert 1,2-fenylrest og deres salter og likeledes fremgangs-måter for deres fremstilling, videre farmasøytiske preparater som inneholder disse preparater og deres anvendelse fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater.

En heteroarylrest R, er en eventuelt substituert, fortrinnsvis monocyklisk og likeledes bicyklisk heteroarylrest i første rekke en eventuelt f.eks. enkeltsubstituert, dobbelt-substituert eller flere ganger substituert, fortrinnsvis monocyklisk azarylrest med 5 til 6 ringledd og 1 til 2 ringkarbonatomer som eventuelt substituert pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl, imidazolyl, f.eks. 2-imidazolyl, pyrimidiny1, f.eks. 2- eller 4-pyrimidinyl, pyridazinyl, f.eks. 2-pyridazinyl eller pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl og videre en eventuelt substituert bicyklisk azarylrest særlig benzoazarylrest med 5 til 6 ringledd og 1 til 2 ringkarbonatomer i azarylresten så som even tuelt substituert indolyl, f.eks. 4-indolyl, chinolinyl, f.eks. 4-chinolinyl eller isochinolinyl, f.eks. 1-isochinolinyl. Substituenter av en heteroarylrest er blant annet substituert alifatisk eller aromatiske hydrokarbonrester eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto, acyl, nitro eller eventuelt substituert amino.

Eventuelt substituerte alifatiske hydrokarbonrester R er korresponderende lavere alkyl og likeledes lavere alkenyl eller lavere alkinyl, hvor substituentene spesielt av lavere alkyl i første rekke er eventuelt foretrede eller forestrede hydroksy eller mercapto, acyl eller eventuelt substituert amino.

Eventuelt substituerte cykloalifatiske og cykloalifatisk-alifatiske hydrokarbonrester R2er cykloalkyl fortrinnsvis med 3-8 og særlig med 5-7 ringer i karbonatomet, eller cykloalkenyl, fortrinnsvis med 5-8 og spesielt med 6-7 ringkarbonatomer, videre cykloalkyl-laverealkyl og likeledes cykloalkeny1-laverealkyl hvor cykloalkyl eller cykloalkenyl har den betydning som er angitt ovenfor. Substituentene av cykloalifatiske og cykloalifatisk-alifatiske hydrokarbonrester er i første rekke eventuelt substituerte alifatiske karbonrester, eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller okso.

Aralifatiske hydrokarbonrester R2er i første rekke eventuelt substituerte fenyl-laverealkyl hvor fenyl substituenter kan inneholde f.eks. eventuelt substituerte alifatiske hydrokarbonrester, eventuelt foretret hydroksy eller mercapto, acyl, nitro eller eventuelt substituert amino.

Eventuelt substituerte alifatiske eller aromatiske hydrokarbonrester substituenter i en heteroarylrest R^eller i cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatiske hydrokarbonrester R2inneholder bl.a. eventuelt foretret eller forestret hydroksygrupper eller eventuelt substituert amino som substituenter.

Foretret hydroksy er sepesielt lavere alkoksy eller fenyl lavere alkoksy, videre lavere alkenyloksy eller lavere alkinyloksy og likeledes hydroksy lavere alkoksy, lavere alkoksy lavere alkoksy, lavere alkyltiolaverealkoksy eller lavere alka-noyllaverealkoksy mens forestrede hydroksy er spesielt halogen og videre lavere alkanoyloksy.

Foretret mercapto er i første rekke lavere alkyltio,

mens forestret merkapto f.eks. er lavere alkanoyltio.

Acyl er fortrinnsvis resten av en organisk karbonsyre og er spesielt lavere alkanoyl.Acyl er eventuelt resten av et karbonsyre halvderivat som lavere alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert karbonyl. En acylrest i videste forstand av definisjonen er også cyan.

Eventuelt substituert amino er acylamino og spesielt lavere alkanoylamino eller lavere alkoksykarbonylamino og videre eventuelt substituert ureido. Substituert amino er eventuelt lavere alkylamino eller di-laverealkylamino og likeledes lavere alkylenamino, lavere oksaalkylenamino eller lavere aza-alkylenamino hvor i siste tilfelle azakvelstoff fortrinnsvis er substituert f.eks. med lavere alkyl.

Lavere alkylen alk er fortrinnsvis uforgrenet lavere alkylen og i første rekke etylen og likeledes 1,3-propylen, men kan også være forgrenet lavere alkylen så som 1,2-propylen,

1,2- eller 2,3-butylen.

Når alk er en 1,2-fenylenrest, så kan denne være substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen.

De rester som i forbindelse med den forangående beskri-velse er benevnt "lavere" er rester av forbindelser som inneholder fortrinnsvis opp til 7 og i første rekke opp til 4 karbonatomer.

Lavere alkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl; substituert lavere alkyl er spesielt metyl eller 1- eller 2-etyl.

Lavere alkenyl er f.eks. vinyl, allyl, 2- eller 3-metyl-allyl eller 3,3-dimetylallyl.

Lavere alkenyl er spesielt propargyl.

Cykloalkyl er i første rekke cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, videre cyklopropyl eller cyklooktyl.

Cykloalkenyl er f.eks. 1- eller 3-cyklohekseny1 eller 1- cykloheptenyl.

Cykloalkyl-laverealkyl er f.eks. cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl eller cykloheptylmetyl.

Cykloalkenyllaverealkyl er f.eks. 1-cykloheksenylmetyl, 2- (1-cyklohekseny1)-etyl eller 1-cykloheptenylmetyl.

Fenyl-laverealkyl er bl.a. benzyl, 1- eller 2-fenyletyl eller 3-fenylpropyl.

Lavere alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy eller isobutyloksy.

Fenyl-laverealkoksy er f.eks. benzyloksy eller 1- eller 2-fenyletoksy.

Hydroksy-laverealkoksy er f.eks. 2-hydroksyetoksy,

videre 2- eller 3-hydroksypropyloksy.

Lavere alkoksy lavere alkoksy er bl.a. lavere alkoksy-metoksy eller 1- og spesielt 2-lavere alkoksy-etoksy f.eks. metoksy-metoksy, 2-metoksy-etoksy eller 2-etoksy-etoksy.

Laverealkyltiolaverealkoksy er spesielt laverealkyltio-metoksy eller 1- og i første rekke 2-lavere alkyltioetoksy f.eks. 2- metyltioetoksy eller 2-etyltioetoksy.

Laverealkanoyllaverealkoksy er spesielt acetonyloksy.

Laverealkenyloksy er f.eks. allyloksy, 2- eller 3-metallyloksy eller 3,3-dimetylallyloksy.

Laverealkinyloksy er spesielt propargyloksy.

Halogen er fortrinnsvis halogen med atomnummer opp til

35, dvs. fluor, klor eller brom.

Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, pripionyloksy eller pivaloyloksy.

Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio eller isopropyltio.

Laverealkanoyltio er blant annet acetyltio eller pro-pionyltio.

Laverealkanoy1 er f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl.

Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl...

Eventuelt substituert.karbamoyl er f.eks. karbamoyl eller N-laverealky1- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl så som N-metyl-karbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl eller N,N-di-etylkarbamoy1.

Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propio-nylamino.

Laverealkoksykarbonylamino er f.eks. metoksykarbony1-

amino eller etoksykarbonylamino.

Eventuelt substituert Ureido er f.eks. ureido eller 3- laverealkyl- eller 3-cykloalkylureido hvor cykloalkyl f.eks.

har 5-7 eller lignende ledd, f.eks. 3-metylureido, 3-etylureido eller 3-cykloheksylureido.

N-laverealkylamino og N,N-dilayerealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino eller dietylamino.

Laverealkylenamino inneholder fortrinnsvis 5-7 ringkarbonatomer og er f.eks. pyrrolidino eller piperidino.

Lavereazaalkylenamino er i første rekke morfolino,

mens lavereazaalkylenamino spesielt er en laverealkyllavereaza-alkylenamino, f.eks. 4-metyl-l-piperazino.

Blant de substituerte lavere alkylgrupper skal man nevne hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl. Hydroksylaverealkyl er fortrinnsvis hydroksymetyl eller 1- og i første rekke 2-hydroksyety1.

Laverealkoksylaverealkyl er fortrinnsvis laverealkoksy-metyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksyetyl, f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl.

Halogenlaverealkyl er fortrinnsvis halogenmetyl, f.eks. trifluormetyl.

Laverealkanoylaminolaverealkyl er spesielt laverealkanoy laminometyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkanoylamino-etyl f.eks. acetylaminometyl, 2-acetylaminoetyl eller 2-propi-nylaminoetyl.

Laverealkoksyaminolaverealkyl er spesielt laverealkoksy-karbonylaminometyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksy-karbonylaminoetyl, f.eks. metoksykarbonylaminometyl, 2-metoksy-karbonylaminoetyl eller 2-etoksykarbonylaminoetyl.

De nye forbindelser kan foreligge i form av sine salter så som sine syreaddisjonssalter i første rekke sine farmasøy-tisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f.eks. salter med uorganiske syrer så som halogenhydro- - gensyre, f.eks. klorvannstoffsyre eller bromvannstoffsyre, svovelsyre, f.eks. svovelsyre eller fosforsyre eller med organiske syrer så som alifatiske cykloalifatiske, aromatiske eller hydrocyklisk karbon- eller sulfonsyre, f.eks. maursyre, eddiksyre og propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymalein-syre, fumarsyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansylfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, tulolsulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sul-

fanilsyre.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge

i form av isomere, f.eks. racemater eller rene isomerer, f.eks. optisk aktive antipoder.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egen-skaper. De viser en blodtrykks-senkende virkning som lar seg påvise i dyreforsøk, f.eks. ved intravenøs tilsats i doser på fra 0,1 til ca. 30 mg/kg på narkotiserte katter. Dessuten bevirker de nye forbindelser en antitakykardi som også lar seg påvise i dyreforsøk, f.eks. in vitro forsøk med konsentrasjoner på fra 1 til 100 y/ ml på marsvinhjerter (Langendorff-preparat) og en a-sympatikolyse, f.eks. in vitro forsøk med konsentrasjoner på fra 0,01 til 10 y/ ml på rotter (isolerte, perfunderte mesente-rialarteriepreparater etter modifikasjon av metoden av McGregor, J.Physiol., bind 177, side 21 (1965)). De nye forbindelser kan derfor virke som antihypertensiva, antitakykardika og a-sympati-kolytika. Videre kan de nye forbindelser tjene som utgangs-eller mellomprodukter for fremstilling av andre, spesielt tera-peutisk virksomme forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I hvor R^eventuelt er substituert, monocyklisk heteroaryl eller benzoheteroaryl med 5-6 ringledd og 1 eller 2 ringnitrogenatomer i resten R^, hvor substituenten i den hetero-cykliske arylrest er eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. lavere alkyl, laverealkoksylaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl eller eventuelt tilsvarende substituert fenyl eller eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller mercapto, f.eks. laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, laverealkyltio eller halogen og/eller nitro, R^er hydrogen eller eventuelt substituert laverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-laverealkyl eller fenyllaverealky1 hvorved substituenten i denne resten f.eks. er en substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl eller eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller mercapto f.eks. laverealkoksy, laverealkyltio og/eller halogen eller er en lavere alkanoyl eller laverealkoksykarbonyl og hvor alk har den ovenfor angitte betydning og salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel

I hvor er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio, halogen med atomnummer opp til 35, f.eks. klor eller brom og/eller nitro, og er monocyklisk monoazaaryl eller diazaaryl med seks ringledd så som pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl- pyrimidinyl, f.eks. 2- eller 4-pyrimidinylv pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl eller indolyl, f.eks. 4-indolyl, R^ er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller isopropyl, cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller eventuelt fenyllaverealkyl som er substituert i fenyldelen med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller halogen med atomnummer opp til 35, f.eks. klor eller brom, f.eks. benzyl eller 1-eller 2-fenyletyl og hvor alk er laverealkylen med 2-3 karbonatomer som skiller de to nitrogenatomene med 2-3 karbonatomer f.eks. etylen eller 1,3-propylen og salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I hvor R1er substituert med laverealkyl, f.eks. med metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio og etyltio, halogen med atomnummer opp til 35, f.eks. klor eller brom og/eller nitro, substituert 2-pyrazinyl og likeledes eventuelt tilsvarende substituert pyridyl, f.eks. 2- eller 3-pyridyl hvor substituentene kan ha en hvilken som helst stilling, men hvor minst én fortrinnsvis har ortostilling til forbindel-sesringkarbonatomet og/eller nitrogenatomet for heteroarylresten så vel som 4-indolyl og hvorR2er hydrogen, lavere alkyl f.eks. metyl, etyl eller isopropyl eller fenyllaverealkyl, f.eks benzyl eller 1- eller 2-fenyletyl og hvor alk er laverealkylen med 2-3 karbonatomer som skiller de to nitrogenatomer med 2-3 karbonatomer, f.eks. etylen eller 1,3-propylen og salter, spesielt syreaddisjonssalter i første rekke farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I hvor R^ er 2-pyrazinyl eller pyridyl, videre pyridyl, f.eks. 2- eller 3-pyridyl eller likeledes 4-indolyl som står i ortostilling til forbindelseskarbonatomet og/eller nitrogenatomet og som er substituert fortrinnsvis med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio, halogen med atomnummer opptil 35, f.eks. klor eller brom eller nitro og som eventuelt kan inneholde ytterligere substituenter av denne type, R2er spesielt hydrogen, videre laverealkyl, f.eks. metyl eller fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl og hvor alk er etylen og salter av disse forbindelser, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøy-tisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I hvor R er 4-indolyl, 2-pyrazinyl eller pyridyl som står i ortostilling til forbindelseskarbonatomet og/eller nitrogenatomet og fortrinnsvis er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio, halogen med atomnummer opp til 35, f.eks. klor eller brom eller nitro, R2er hydrogen, videre laverealkyl, f.eks. metyl og hvor alk er etylen og salter av disse forbindelser, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke de forbindelser som er beskrevet i eksemplene, spesielt de som har formel I hvor resten R^er en fortrinnsvis 2-pyrazinylrest.

De nye forbindelser fremstilt på i og for seg kjent måte. Således kan man omsette en forbindelse med formelen

eller et salt av denne med forbindelsen med formel eller et salt av denne hvor en av restene X^og X2er hydrogen og hvor den andre resten har formelen

hvor X er en fri hydroksylgruppe og X^er en reaksjonsvillig, forestret hydroksylgruppe og hvor X^og X^til sammen danner en epoksygruppe og, om man ønsker dette, omdanner en tilveiebrakt forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller om man ønsker dette, å overføre en tilveiebrakt fri forbindelse

til et salt og/eller, om man ønsker dette, overføre et tilveiebrakt salt til den frie forbindelse eller et annet salt, og/eller om man ønsker dette, skille en tilbeiebrakt isomerblanding i de enkelte isomerer.

Således kan den ovennevnte reaksjon f.eks. foregå ved

at man omsetter en forbindelse med formelen

med en forbindelse med formel eller et salt av denne eller ved at man omsetter forbindelsen med formelen - OH (Illb) eller et salt av denne med en forbindelse med formelen

hvor enten X kan være fritt hydroksy eller X^kan være en reaksjonsvillig hydroksylgruppe og hvor X^og X^sammen danner en epoksygruppe.

En reaksjonsvillig forestret hydroksylgruppe X^ er en hydroksylgruppe som er forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f.eks. klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre eller jodvannstoffsyre, videre svovelsyre eller en organisk sulfonsyre som en aromatisk sulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluol-sulfonsyre. Således kan X^ spesielt være klor eller brom og videre jod dersom gruppen ikke danner en epoksygruppering med<x>3.

Den ovennevnte omsetning gjennomføres på kjent måte. Ved anvendelsen av en reaksjonsvillig ester som utgangsmateriale med formel Ila arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller et overskudd av den basiske forbindelse med formel III.

Dersom man anvender en reaksjonsvillig ester med formel Ilb som utgangsmateriale, anvendes forbindelser med formel Illb fortrinnsvis i form av et salt, så som et metall- og spesielt alkalimetall- f.eks. natrium- eller kaliumsalt, eller man arbeider i nærvær av et syrebindende middel, spesielt et kondensasjonsmiddel som kan danne et salt med forbindelsen med formel Illb så som et alkalimetalllaverealkoksid.

Den ovennevnte reaksjon foregår i nærvær eller fortrinnsvis i fravær av et vanligvis inert løsnings- eller fortynningsmiddel og, om det er nødvendig, under avkjøling eller oppvarming f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 150°C, i et lukket kar og/eller i inertgass-atmosfære, f.eks. nitrogengass-atmosfære .•

Utgangsstoffene er kjent og kan tilveiebringes på i og for seg kjent måte. Således kan en f.eks. omsette piperidin-4-on hvori den sekundære aminogruppe er beskyttet på i og for seg kjent måte f.eks. med en benzylrest eller en lett avspaltbar acylrest med et diamin med formelen I^N-alk-HN-I^ (V) og samtidig eller deretter behandle med et egnet reduksjonsmiddel så som katalytisk aktivert hydrogen eller et hydridreduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanborhydrid. I det tilveiebrakte mellomprodukt danner man 2-okso-l,3-diazacykloalkanrestene f.eks. med behandling med et egnet reaksjonsvillig karbonsyrederivat så som di-laverealkylkarbonat eller fosgen; om nødvendig, kan en N-beskyttelsesgruppe på i og for seg kjent måte erstattes med hydrogen. Et utgangsmateriale som er tilveiebrakt på denne måten med formel Illa kan på i og for seg kjent måte omdannes til et utgangsmateriale med formel Ilb ved behandling med en reaksjonsvillig ester av en 2,3-epoksy-l-propanol så som et 2,3-epoksy-1-propylhalogenid og, om man ønsker dette, ved etterfølgende omsetning med en sterk syre så som en hydrogenhalogensyre. De nye forbindelser kan eventuelt tilveiebringes idet man i en forbindelse med formelen

hvor X,, er en rest som er overførbar til hydroksy og overfører

X,, til hydroksy og, om man ønsker dette, gjennomfører de etter-følgende reaksjonstrinn.

I et utgangsmateriale med formel VI er X,, spesielt en forestret hydroksygruppe og i første rekke acyloksy hvor acyl er den tilhørende rest til en organisk karbonsyre så som en lavere alkankarbonsyre f.eks. acetyl, propionyl eller pivaloyl eller en aromatisk karbonsyre, f.eks. benzoyl.

Overføringen av X,, til hydroksy kan foretas ved hjelp av solvolyse, spesielt ved hydrolyse hvor man kan arbeide med vann i et alkalisk eller surt medium eller gjennom alkoholyse (omestring) hvor man omsetter med en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol eventuelt i nærvær av en omestringskata-lysator så som et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natrium-eller kaliummetanolat, -etanolat eller -butanolat. Reduksjonen gjennomføres i nærvær av eller i fravær av et løsnings- eller fortynningsmiddel og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120°C i et lukket kar og/eller i en inertgass-atmosfære.

Utgangsstoffer med formel VI kan f.eks. tilveiebringes i en forbindelse med formel Ila hvor X^er hydroksy og X^er en reaksjonsvillig, forestret hydroksygruppe overføre X^i en i hydroksy overførbar forestret hydroksygruppe til acyloksy f.eks. ved acylering med et reaksjonsvillig derivat så som et eventuelt blandet anhydrid, av en organisk karbonsyre og å omsette det tilveiebrakte mellomprodukt fortrinnsvis i overskudd med en forbindelse med formel Illa.

De nye forbindelser kan eventuelt tilveiebringes når man reduserer pyridiniumringen i en forbindelse med formelen

hvor X er anionet til en piperidinring og, om man ønsker dette, gjennomføre de etterfølgende reaksjonstrinn.

Et anion X er spesielt anioner av syrer, fortrinnsvis en mineralsyre så som halogenhydrogensyre, f.eks. klor eller bromvannstoffsyre eller en egnet organisk karbon- eller sulfonsyre.

Den ovennevnte reduksjon kan foregå på kjent måte for trinnsvis ved hjelp av katalytisk hydrering så som med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator f.eks. en tung-metallkatalysator, f.eks. palladium-, platin- eller Raney-nikkel-katalysatorer eller ved behandling med nascerende hydrogen så som ved behandling med et alkalimetall f.eks. natrium eller kalium i nærvær av en alkohol så som en laverealkanol f.eks. etanol eller n-butanol.

Reduksjonen, hvor man må sørge for at andre reduserbare grupper ikke blir angrepet, kan også foregå trinnvis da delvis mettede pyridinforbindelser f.eks. 1,2,5,6-tetrahydropyridin-forbindelser kan dannes som ved behandling med de, samme reduk-sjonsmidler, eventuelt under andre betingelser, eller med et annet reduksjonsmiddel kan overføres i de ønskede piperidinfor-bindelser .

Den ovennevnte reaksjon foregår i fravær eller spesielt

i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel og, om nødven-dig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0°C og til ca. 120°C i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære.

Utgangsmaterialene kan fremstilles på i og for seg kjent måte idet man f.eks. omsetter 4-amino-pyridin med en forbindelse med formelen Ha^-alk -C (=0)-NH-R2 (VIII) hvori den siste formelen alkQer laverealkylenresten som er forkortet med et kjede-karbonatom, man tilveiebringer denne f.eks. ved behandling av en aminoforbindelse med formelen H2N-R2(IX) med et syrehalo-genid med formelen Hal-^-alk -C (=0) ~Hal2 (X) hvor Hal1og Hal2hver kan være halogen, f.eks. klor. I et tilveiebrakt mellomprodukt med formelen

reduseres karbonylgruppen, f.eks. ved behandling med litium-aluminiumhydrid til en metylengruppe og 2-okso-l,3-diazacyklo-alkanringen dannes f.eks. ved behandling med fosgen. Den tilveiebrakte 4-(2-okso-3-R2-l,3-diazacykloalkyl-l-yl)-pyridin-forbindelsen omsettes deretter med en. forbindelse med formel Ila hvor X^er hydroksy og X^er en reaksjonsvillig, forestret

hydroksygruppe, spesielt halogen.

De nye forbindelser med formel I kan eventuelt tilveiebringes idet man i en forbindelse med formelen

hvor resten X og X^er hydrogen og den andre acylresten er karbonsyrehalvderivat danner 2-okso-l,3-diazacykloalkanringen ved ringslutning og, om man ønsker dette, gjennomfører de etter-følgende reaksjonstrinn.

I et utgangsmateriale med formel XII er acylresten et karbonsyrehalvderivat av en tilsvarende rest av et karbonsyre-halvester så som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, et karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. halo-genkarbonyl, f.eks. klorkarbonyl eller brom-karbonyl eller et karbonsyrehalvamid, f.eks. karbamoyl.

Ringslutningen foregår i nærvær eller fravær av et løs-nings- eller fortynningsmiddel og, om man ønsker dette, i nærvær av et fortrinnsvis basisk kondensasjonsmiddel så som et alkalimetallhydroksyd eller jordalkalimetallhydroksyd, et karbonat, hydrogenkarbonat eller laverealkanoat så vel som en organisk base så som et tertiært amin eller en base av pyri-dintypen, under avkjøling eller fortrinnsvis oppvarming f.eks.

i temperaturområdet fra ca. 20-ca. 150°C i et lukket kar og/ eller i en inert gassatmosfære.

Utgangsmaterialet med formel XII fremstilles på i og for seg kjent måte og fortrinnsvis in situ idet man omsetter en forbindelse med formel XII hvor X^ og X^er hydrogen med et reaksjonsvillig derivat av karbonsyre. Reaksjonsvillige derivater av karbonsyrer er de korresponderende estere så som laverealkylkarbonat, f.eks. dietylkarbonat eller halogenid, f.eks. fosgen, videre amider, f.eks. urinstoff eller karbo-nyldiimidazol og likeledes halogenkarbonsyreester så som klor-karbonsyrelaverealkylester, f.eks. klorkarbonsyreisobuty1-ester, eller karbaminsyrehalogenider, f.eks. -klorid.

Omsetningen gjennomføres på kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et eventuelt halogenert, alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. kloro form eller tuluol, videre et amid eller nitril, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid eller acetonitril, eller en cyklo-alif atisk eter så som dioksan og tetrahydrofuran. Reaksjonen foregår fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, spesielt et basisk kondensasjonsmiddel så som et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller - hydrogenkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium-eller kaliumkarbonat eller - hydrogenkarbonat eller et alkalimetall-laverealkanoat, f.eks. natriumacetat eller alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriummetanolat eller kalium-tert-butanolat eller en organisk tertiær nitrogenbase så som et trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin eller trietylamin eller pyridin.

En forbindelse med formel XII hvor X^og X^er hydrogen, kan man f.eks. tilveiebringe idet man omsetter piperidin-4-on med en forbindelse med formelen Ila hvor X^er hydroksy og X^er en reaksjonsvillig, forestret hydroksygruppe, spesielt halogen, og deretter lar mellomproduktet reagere med et diamin med formel V under samtidig eller etterfølgende behandling med et reduksjonsmiddel så som katalytisk aktivert hydrogen eller et egnet hydridreduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanborhydrid.

De nye forbindelser med formel I kan eventuelt tilveiebringes når man i en forbindelse med formel

hvor XoQer en iminorest som er overført bare i okso og over-fører Xg i okso og, om man ønsker dette, deretter gjennomfører de etterfølgende reaksjonstrinn.

Iminoresten Xg kan f.eks. være substituert med laverealkyl eller fenyl. Utgangsmateriale med formel XIII kan man overføre den korresponderende forbindelse med formelen I gjennom hydrolyse fortrinnsvis i nærvær av et surt middel så som en mineralsyre så som klorhydrogensyre.

Den ovennevnte reaksjon gjennomføres i fravær av eller nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0-ca. 150°C eventuelt i et lukket kar og/eller i en inert

gassatmosfære.

Utgangsmateriale med formel XIII kan tilveiebringes på

i og for seg kjent måte f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel XII hvor hver av restene X^ og X^ er hydrogen med et halogencyan, f.eks. bromcyan, fortrinnsvis i nærvær av et egnet f.eks. basisk kondensasjonsmiddel under samtidig eller etterfølgende ringslutning til 2-imino-l,3-diazacykloalkanrin-gen i utgangsmaterialet med formelen XIII.

De tilveiebrakte forbindelser kan man i rammen av sluttprodukter på i og for seg kjent måte avspalte, innføre eller omdanne substituenten.

Således kan man i forbindelsene med formel I med umettede substituenter f.eks. laverealkenyl, laverealkenyloksy eller laverealkenyloksy redusere disse med egnede reduksjons-metoder til korresponderende mettede forbindelser eller, dersom substituentene har en trippelbinding, redusere dem til en forbindelse med en dobbeltbinding. Man anvender da som reduksjonsmiddel fortrinnsvis katalytisk aktivert hydrogen. Som katalysator egner seg spesielt Lindlar-katalysatoren (Pd-Pb-CaC03) .

Man kan også i en tilveiebrakt forbindelse med formel

I som inneholder substituenter som en aromatisk rest halogen

så som brom eller jod erstatte dis.sej med trifluormetyl ved behandling méd trifluormetyljodid i nærvær av kopperpulver og et egnet aprotisk løsningsmiddel, så som pyridin, dimetylformamid eller acetonitril.

I en tilveiebrakt forbindelse med formel I kan man avspalte en alfafenyl-laverealkylgruppe f.eks. benzyloksy ved behandling av den korresponderende forbindelse med katalytisk aktivert hydrogen og erstatte med hydrogen f.eks. en benzyloksy-gruppe med hydroksy.

Videre kan i en forbindelse med formel I som som substituenter inneholder hydroksy eller mercapto i form av en primær karbinol- eller fenolisk hydroksylgruppe omdanne til foretret hydroksy eller mercapto f.eks. laverealkoksy eller laverealkyltio en behandling med en reaksjonsvillig eter av en alkohol så som et eventuelt substituert lavere alkylhalogenid. Dertil kan man omsette hydroksy i en hydroksylaverealkylsub-stituent eller hydroksylaverealkoksysubstituent vanligvis i form av en reaksjonsvillig forestret hydroksygruppe så som halogen, f.eks. klor med en alkohol, f.eks. laverealkanol eller et mer-captan f.eks. laverealkylmercaptan fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel" som f.eks. kan overføre en alkohol eller et mer-captan i en metallforbindelse og derved kommer frem til forbindelser med formel I, som har den foretrede hydroksy eller mercaptolaverealkyl eller -laverealkoksy. Videre kan man i en tilveiebrakt forbindelse omdanne en reaksjonsvillig, forestret hydroksygruppe så som halogen f.eks. klor og spesielt i alfa-stilling til et ringnitrogenatom i en rest R f.eks. ved behandling med en alkoholatforbindelse eller tiolatforbindelse så som et alkalimetall f.eks. natrium eller kaliumlaverealkanoat eller tiolaverealkanolat til en foretret eller forestret hydroksy eller mercaptogruppe f.eks. i laverealkoksy eller laverealkyltio .

I en forbindelse med formel I kan man omdanne en propar-gyloksygruppe f.eks. ved hydratisering i surt medium og i nærvær av et kvikksølv-II-salt f.eks. ved behandling med en vandig mineralsyre f.eks. fortynnet saltsyre eller svovelsyre i nærvær av kvikksølv-II-klorid til acetonyloksygruppen.

Videre kan man i en forbindelse med formel I som inneholder som substituenter forestret karboksyl eller laverealkoksykarbonylamino overføre disse f.eks. ved behandling med ammo-niakk eller et amin fortrinnsvis med et overskudd av disse og ved oppvarming, i amidisert karboksyl eller eventuelt ureido.

Man kan også i en forbindelse med formel I som inneholder primært amino som substituent, substituere denne; således kan man acylere amino f.eks. ved behandling av aminoforbindel-sen med et egnet syrederivat så som et eventuelt blandet anhydrid f.eks. korresponderende klorid eventuelt om nødvendig i nærvær av et basisk middel.

De ovenfor nevnte reaksjoner kan eventuelt skje samtidig eller etter hverandre og i beleilig rekkefølge og på kjent måte, f.eks. i fravær av eller nærvær av løsnings- eller fortyn-ningsmidler og, om nødvendig, i nærvær av kondensasjons- og/ eller katalytiske/midler, under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inert atmosfære.

Alt etter fremgangsmåten og utgangsmaterialene får man endestoffene i fri form eller i form av forbindelsens salter og spesielt deres syreaddisjonssalter som også ligger innenfor opp-finnelsens ramme. Tilveiebrakte salter kan på i og for seg kjent måte overføres i de frie forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med basiske midler deriblant egnede ioneutbyttere. På den annen side kan tilveiebrakte frie forbindelser f.eks. ved behandling med organiske eller uorganiske syrer danne.salter. Videre kan man overføre tilveiebrakte salter, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med egnede tungmetallsalter eller an-ionutbyttere til andre salter.

De ovenfor nevnte salter eller andre salter av de nye forbindelser med formel I så som f.eks. pikrate, kan også tjene til rensing av tilveiebrakte, frie baser idet man overfører de frie baser i saltet, skiller disse og fra saltene igjen frigjør basene. På grunn av den lille forskjellen mellom de nye forbindelser i fri form og deres salter vil man i det forangående og det etterfølgende med de frie forbindelser også forstå de korresponderende slater.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsmaterialer og arbeidsform foreligge i form av racemater eller optiske antipoder.

Tilveiebrakte racemater lar seg på i og for seg kjent måte skille i de optiske antipoder, f.eks. ved omkrystallisering av et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganis-mer eller ved omsetning med en optisk aktiv syre som med den racematiske forbindelse danner salter og skilling av de tilveiebrakte salter f.eks. på grunn av forskjellig løselighet, i de diastereomere salter fra hvilke de frie antipoder ved påvirkning gjennom egnede midler igjen kan frigjøres. Spesielt egnede optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre og china-syre.

Oppfinnelsen vedrører også de gjennomføringstrinn av fremgangsmåten der man på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten går ut fra en forbindelse som inngår som mellomstoff og gjennomfører de etterfølgende reaksjonstrinn, eller avbryter reaksjonen på et hvilket som helst trinn eller hvor man danner et utgangsmateriale under reaksjonsbetingelsene, eller der hvor reaksjonskomponentene eventuelt foreligger i form av derivater f.eks. salter.

Man anvender hensiktsmessig for gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsmaterialer som fører til de spesielt foretrukne grupper av endemateriale og spesielt de spesielt beskrevne eller foretrukne endematerialer.

De nye forbindelser kan ved anvendelse f.eks. i form

av farmasøytiske preparater som et farmakologisk virksomt stoff eventuelt sammen med uorganiske eller organiske faste eller fly-tende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer som egner seg til enteral f.eks. oral eller parenteral tilførsel. Således vil man i tabletter eller gelatinkapsler sammen med det virksomme stoff anvende f ortynningsmidl'er, f. eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og/eller smøre-midler f.eks. kisel , talkum, stearinsyre eller salter av disse, så som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyety-lenglykol. Tablettene kan eventuelt også inneholde bindemiddel f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelse så som maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse etcgelatin, tragant, metylcellu-lose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrroli-don og, om ønsket, fyllstoffer så som stivelse, agar, alginsyre eller salt av denne, så som natriumalginat og/eller skumdannende midler, eller adsorpsjonsmiddel, fargestoffer, smaksstoffer og søtemidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av parenteralt forarbeidede preparater og/eller infusjonsløsninger. Slike løsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige løsninger eller suspensjoner, hvorunder disse f.eks. fremstilles før bruk av lyofiliserte preparater som kan inneholde den virksomme substans alene eller sammen med et bæremateriale f.eks. mannit. De farmasøytiske preparater kan være steriliserte og/eller hjelpestoffer f.eks. konserve-ringsmidler, stabiliseringsmidler, nettdannende midler og/eller emulgeringsmidler, løselighetsmidler, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere kan være tilstede. De foreliggende farmasøytiske preparater som også, om man ønsker dette, kan inneholde andre farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved vanlige blandingsme-toder, granuleringsmetoder, drageringsmetoder, løsningsmetoder eller lyofiliseringsmetoder og inneholder fra 0,1 til 100% og spesielt fra 1 til ca. 50% aktivt stoff og i lyofilisatene opp til 100%.

Doseringen avhenger av forskjellige faktorer så som til-førselsmetode, art, alder og/eller individuell tilstand. Den daglige dose ligger ved oral tilførsel mellom ca. 5 mg og 50 mg for varmblodige arter, med vekt på ca. 70 kg. De følgende eksemp-ler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen og temperaturen an-gis i Celsius-grader.

Eksempel 1

En blanding av 22,5 g urenset 3-(2,3-epoksypropyloksy)-2-metoksy-pyridin og 21,0 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on i 250 ml isopropanol kokes under tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet løses i eddiksyreetylester-og ekstraheres med 2N saltsyre. Det sure ekstrakt gjøres alkalisk med en konsentrert, vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske løsning inndampes og residuet omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og dietyleter. Det tilveiebrakte 1-{l-[2-Hydroksy-3-(2-metoksy-3-pyridyloksy)-porpyl]-4-piperidyl} -imidazolidin-2-on smelter ved 132-134°C.

Utgangsmaterialet kan tilveiebringes på følgende måte: En blanding av 15,4 g 3-hydroksy-2-metoksy-pyridin, 16 g kaliumkarbonat, 25 ml epiklorhydrin og 150 ml acetonitril kokes i 7 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling, filtrering og inndamping av filtratet får man det urensede 3-(2,3-epoksy-propyloksy)-2-metoksypyridin, som anvendes uten videre rensing.

På tilsvarende måte kan man gjennom omsetning av 20 g urenset 3-(2,3-epoksypropyloksy)-2-metoksy-6-métylpyridin og 16,5 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on tilveiebringe 1- 1-[2-hydroksy-3-(2-metoksy-6-mety1-3-pyridyloksy)-propyl]-4-pipe-ridyl -imidazolidin-2-on, som etter omkrystallisering av en blanding av etylenklorid og dietyleter smelter ved 144-147°C. Utgangsmaterialet kan på tilsvarende måte som den ovenfor beskrevne fremgangsmåte tilveiebringes fra 3-hydroksy-2-metoksy-6-metylpyridin og omsettes uten videre rensing.

Eksempel 2

En oppløsning av 25,0 g 2-(2,3-epoksypropyloksy)-3-metoksypyridin og 23,3 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on i 500 ml isopropanol omrøres i 24 timer ved 30°C. Ved bearbeid-ning på tilsvarende måte som i eksempel 1 får man etter tilsats av aceton l-{l-[2-hydroksy-3-(3-metoksy-2-pyridyloksy)- propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on med smeltepunkt 137-142°. Forbindelsene danner et nøytralt fumarat som etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og aceton som hydrat smelter ved 124-126°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

En blanding av 161 g 3-metoksy-2-nitropyridin og 144 g 2,2-dimetyl-5-hydroksymetyl-l,3-dioksolan i 1000 ml heksametyl-fosforsyretriamid tilsettes under omrøring i løpet av 1 time 26,5 g natriumhydrid; gjennom avkjøling holdes temperaturen . under tilsatsen på 0-10°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 5 timer under isavkjøling og deretter i 15 timer ved . værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes is og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med en konsentrert vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet oppløses i 1000 ml etanol, tilsettes 100 ml 2N saltsyre og hensettes i 8 timer. Etter inndamping av løsningsmidlet, gjøres resten alkalisk med en konsentrert løsning av natrium-hydroksyd i vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Etter avdamping av løsningsmidlet, får man et urenset produkt som ved tilsats av dietyleter gir det krystallinske 3-(3-metoksy-2-pyridyloksy)-1,2-propandiol med smeltepunkt 62-65°C.

En oppløsning av 62 g 3-(3-metoksy-2-pyridyloksy)-1,2-propandiol i 350 ml ortoeddiksyretrietylester tilsettes 2 drå-per trifluoreddiksyre og hensettes i 3 timer ved 20-30°C. Ved inndamping får man det urene 2-etoksy-5-(3-metoksy-2-pyridyl-oksy-metyl)-2-metyl-l,3-diooksolan som en olje som anvendes uten ytterligere rensing.

En blanding av 85 g 2-etoksy-5-(3-metoksy-2-pyridyl-oksymetyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 500 ml diklormetan tilsettes 45 ml trimetylklorsilan og omrøres i 1 time ved 20-30°C. Fullstendig inndampet under redusert trykk får man det urensede 2-(2-acetyloksy-3-klorpropyloksy)-3-metoksypyridin som en olje som anvendes uten videre rensing.

En blanding av 80 g 2-(2-acetyloksy-3-klorpropoksy)-3-metoksypyridin, 900 ml metylklorid, 500 ml av en 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og 9,5 g tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat omrøres kraftig i 16 timer ved 2 0-30°C. Den organiske fase fraskilles ved inndamping. Den tilbakeblevne olje løses i dietyleter; løsningen filtreres og behandles med aktivt kull og inndampes. Dette gir 2-(2,3-epoksypropyloksy)-3-metoksypyridin med smeltepunkt 63-65°C.

Eksempel 3

En blanding av 14,9 g 2-klor-3-(2,3-epoksypropyloksy)-pyrazin (se f.eks. deutsche Offenlegungsschrift 25 20 910) og 10,4 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on i 150 ml isopropanol omrøres i 24 timer ved ca. 20°C. Fra reaksjonsblandingen be-gynner en krystallinsk utfelling; for fullstendig krystalli-sasjon tilsettes ytterligere 150 ml dietyleter. Dette gir 1-{l-[3-(3-klor-2-pyrazinyloksy)-2-hydroksypropyl]-4-piperidylJ-imidazolidin-2-on med smeltepunkt 150-151°C. Det nøytrale fumarat som oppstår ved den beregnede mengde fumarsyre krystalli-seres ut fra en blanding av metanol og dietyleter og smelter ved 172-173°C.

Eksempel 4

En blanding av 10,66 g 1-{l-[3—(3—klor-2-pyrazinyloksy)-2- hydroksy-propyl ]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on og 1,78 g natriummetylat i 150 ml metanol kokes i 10 timer under tilbake-løp og omrøring. Reaksjonsblandingen inndampes totalt i vannstrålevakuum. Residuet oppløses i eddiksyre til ester og vaskes med vann. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og dampes inn i vannstrålevakuum. Dette gir l-fl-[2-hydroksy-3- (3-metoksy-2-pyrazinyloksy)-propyl]-4-piperidyl) -imidazoli-din-2-on som en olje. Hydrokloridet som er fremstilt med meta-nolisk klorvannstoffsyre krystalliserer fra en blanding av metanol med dietyleter og smelter ved 222-223°C (ved dekompo-nering) .

Eksempel 5

En blanding av 8,65 g 2-mety1-3-(2,3-epoksypropyloksy)-pyrazin (se f.eks. deutsche Offenlegungsschrift 25 20 910) og 6,75 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on i 100 ml isopropanol omrøres i 6 0 timer ved 2 0°C. Reaksjonsblandingen inndampes totalt i vannstrålevakuum, residuet oppløses i eddiksyreetylester og løsningen ekstraheres med 2N saltsyre. De sammenslåtte, salt-sure ekstrakter gjøres alkalisk med en konsentrert, vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid.

De sammenslåtte, organiske ekstrakter vaskes med litt vann, tør-kes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Dette gir det oljeaktige 1-{l-[2-hydroksy-3-(3-metyl-2-pyrazinyloksy)- propyl ]-4-piperidy])| -imidazolidin-2-on som overføres i det nøy-trale fumarat ved behandling med den beregnede mengde fumarsyre. Forbindelsen har et smeltepunkt på 168-170°C etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og aceton.

Eksempel 6

En blanding av 46,0 g 3-(2,3-epoksy-propyloksy)-2-nitropyridin og 35,0 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on i 500 ml isopropanol kokes i 2 timer under tilbakeløp. Bearbei-dingen som skjer på tilsvarende måte som i eksempel 1 under anvendelse av diklormetan som ekstraksjonsmiddel, gir urenset 1- {l- [ 2-hydroksy-3- (2-nitro-3-pyridyloksy) -propyl ]-4-piperidyf| - imidazolidin-2-on som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 154-158°C.

På tilsvarende måte får man under anvendelse av 13,0 g 3- (2,3-epoksy-propyloksy)-2-nitropyridin og 11,0 g 3-mety1-1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on 1-[l-[2-hydroksy-3-(2-nitro-3-pyridyloksy)-propyl]-4-piperididylJ -3-metyl-imidazolidin-2-on som en gul olje.

Eksempel 7

En blanding av 7,3 g l-klor-3-(2-klor-3-pyridyloksy) - 2- propanol og 5,0 g 3-mety1-1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on kokes i 100 ml isopropanol i 2 timer under tilbakeløp. Bear-beidelsen som skjer på tilsvarende måte som i eksempel 1, gir et oljeaktig 1-{l-[2-hydroksy-3-(2-klor-3-pyridyloksy)-propyl]-4- piperidyl} - 3-metyl-imidazolidin-2-on.

På tilsvarende måte får man under anvendelse av l-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on 1-{l-[2-hydroksy-3-(2-klor-3-pyridyloksy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on med smeltepunkt 163-166°C.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 45 g 2-klor-3-pyridinol, 45 g kaliumkarbonat, 150 ml epiklorhydrin og 300 ml aceton omrøres i 5 timer under tilbakeløp. Ved filtrering, inndamping, oppløsning i alkylacetat og vasking av oppløsningen med vann får man etter inndamping av etylacetatet urenset l-klor-3-(2-klor-3-pyridyl-oksy)-2-propanol som en mørk brun olje, som renses ved kolonne-kromatografi på silikagel og eluering med eter og har et smeltepunkt på 140-143°C.

Eksempel 8

1,1 g 2-klor-3-(2,3-epoksyrpropyloksy)-6-metyl-pyridin og 0,76 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on kokes i 40 ml isopropanol i 1 time under tilbakeløp. Gjennom avdamping av løs-ningsmidlet og omkrystallisering på isopropanoleter får man 1-{l-[2-hydroksy-3-(2-klor-6-metyl-3-pyridyloksy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on med smeltepunkt 175-180°C.

2-klor-3-(2,3-epoksy-propyloksy)-6-metyl-pyridin som man anvender som utgangsmateriale får man ved å koke 2-klor-6-metyl-3-pyridinol med epiklorhydrin og kaliumkarbonat i 2 timer. Det anvendes videre i urenset tilstand.

Eksempel 9

2,5 g 1-^1-[2-hydroksy-3-(2-benzyloksy-3-pyridyloksy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on hydreres i 50 ml metanol under tilsats av 0,3 g Pd/C 5% inntil gassutviklingen er avsluttet ved atmosfærestrykk og 20-30°C. Ved frafiltrering av katalysatoren og inndamping av løsningsmidlet får man 3- fe-hydroksy-3-[4-(imidazolidin-2-on-l-yl)-l-piperidyl]-propyloksy}-2-pyridin med smeltepunkt 217-222°C.

Utgangsmaterialet tilveiebringes på følgende måte:

a) 15,7 g 3-(2,3-epoksy-propyloksy)-2-nitro-pyridin og 9,0 g benzylalkohol oppløst i 150 ml 1,2-dimetoksyetan tilsettes under omrøring og avkjøling til ved 0-5°C porsjonsvis 3,6 g av en natriumhydridsuspensjon (55%), og omrøres i 3 timer ved 0-5°C og timer ved 20-25°C. Reaksjonsblandingen inndampes, opp-løses i etylacetat og vaskes med vann og etylacetatløsningen inndampes. Residuet (20 g) kromatograferes på 400 g kiselgel og elueres med tuluol (250 ml fraksjoner). Fra fraksjonene 28-36 får man 2-benzyloksy-3-(2,3-epoksypropyloksy)-pyridin som en olj e. b) 4,8 g 2-benzyloksy-3-(2,3-epoksypropyloksy)-pyridin og 3,0 g 1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on oppløses i 50 ml isopropanol og omrøres i 15-18 timer ved 20-30°C. De utfelte krystaller frafiltreres, vaskes med vann og gir 1- [l-[2-hydroksy-3-(2-benzyloksy-3-pyridyloksy)-propyl ]-4-piperidy£j-imidazoli-din-2-on med smeltepunkt 145-147°C.

Eksempel 10

En blanding av 7,1 g 2-metyl-4-(2,3-epoksypropyl)-idol og 5,9 g 1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon oppløses i 125 ml iso propylalkohol og kokes i 6 timer under tilbakeløp. Blandingen avkjøles deretter i isbad og frafiltreres. Krystallisatet opp-løses i isopropanol og omkrystalliseres eventuelt under tilsats av kull. 4-{3-[4-(2,okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2- hydroksy-1-propyloksyjr-2-metyl-lH-indol har et smeltepunkt på 208-210°C.

På tilsvarende måte får man under anvendelse av l-(4-piperidyl)-3-metyl-2-imidazolidinon 4- {3-[4-(l-metyl-2-okso-3- imidazolidinyl)-l-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksyJ -2-metyl-lH-indol med smp. 184-185°C.

På tilsvarende måte får man under anvendelse av l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon 4-{3-[4-(2-okso-benzimidazoli-dinyl)-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksyJ-2-metyl-lH-indol med smp. 172-174°C.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

208 g N-benzylpiperidon hydreres med 8,5 g N-metyl-etylendiamin i 2000 ml metanol med 15 g platina på kull, katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Eventuelt igjenværende fuktighet fjernes med toluol. 17 3 g av det gjenblevne N'-(l-benzyl-4-piperidyl)-N"-metyletylendiamin tilsettes i en rørekolbe med 96,5 g N,N,diisopropyletylamin i 3000 ml acetonitril. Til blandingen tilsettes i løpet av 30 min. ved 0-5°C 117,5 g klormaursyre-fenylester. Man får en tykk suspensjon som tilsettes 96,5 g N,N-diisopropyletylamin. Deretter kokes det hele i 20 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes deretter til tørrhet, all fuktighet fjernes ved tuluol og residuet tas opp i 1500 ml' eddikester. Den organiske fase ekstraheres 6 ganger med hver 500 ml 2N natronlut, tørkes og inndampes. 150 mg av den tilbakeblevne olje oppvarmes med 500 ml alkohol og 150 ml konsentrert natronlut i 14 timer til til-bakeløpstemperatur. Deretter avdestilleres alkoholen og residuet fordeles mellom 1000 ml eddik og^isvann. Vannfasen fraskilles og den organiske fase ekstraheres 4 ganger med hver 250 ml 2N natronlut, tørkes og destilleres. 1-(l-benzyl-4-piperidyl)-3-metyl-3-imidazolidinon koker ved 185°C/0,18 mm.

127 g av det tilveiebrakte produkt benzyleres med 1500 ml metanol med 39 g palladium på kull. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes og residuet destilleres. l-(4-piperidyl)-3-metyl-2-imidazolidinon koker ved 121-124°C/0,01 mm

og har smp. 76-79°C.

Eksempel 11

En blanding av 3,1 g 2-metyl-4-(2,3-epoksypropyl)-indol og 3,4 g 3-n-butyl-l-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon opp-løses i 7 5 ml isopropylalkohol ved lett oppvarming og omrøres i 18 timer ved værelsestemperatur. Den tilveiebrakte suspensjon inndampes under redusert trykk til 40 ml og avkjøles på isbad. De hvite krystallene frafiltreres og man får ved om-krystallisasjon fra isopropylalkohol og dietyleter 4-[3-[4-(l-n-butyl-2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-1-propyloksyJ-2-metyl-lH-indol med smp. 116-120°C.

3-n-butyl-l-(4-pierpidyl)-2-on som anvendes som ut-gangsstoff kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 10,1 g 1-(4-piperidyl)-imidazoli-din-2-on og 6,06 g trietylamin i 120 ml metylenklorid tilsettes dråpevis under omrøring 20 ml av en 50%-ig klormaursyrebenzyl-esterløsning i tuluol. Blandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur og det utfelte trietylaminhydroklorid frafiltre-i

res. Metylenkloridfiltratet vaskes to ganger hver med 50 ml vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Ved behandling med tuluol befris residuet fra eventuell fuktighet. Etter tilsats av dietyleter får man hvite krystaller av 1-(1-karbobenz-oksy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on med smp. 133-135°C.

Til en blanding av 2,4 g natriumhydrid i 100 ml absolutt dimetylformamid som er oppvarmet til 80°C tilsettes porsjonsvis under omrøring 25 g 1-(l-karbobenzoksy-4-piperidyl)-imidazoli-din-2-on. Man omrører blandingen i 2 timer ved 80°C og tilsetter deretter langsomt og dråpevis 18,2 g n-butyljodid (sterk ekso-term reaksjon). Etter ytterligere 2 timers omrøring ved 80°C, inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet fris fra eventuell fuktighet ved behandling med tuluol. Reaksjonsproduktet oppløses i 250 ml eddiksyreetylester, vaskes to ganger med hver 50 ml vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet blir kromatografert på 1,5 kg kiselgel og man anvender en elueringsblanding av kloroform og metylalkohol (95:5). Man får på denne måte, som en fargeløs olje, 3-n-butyl-l-(l-karbobenzoksy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on.

En blanding av 43 g 3-n-butyl-l-(l-karbobenzoksy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on, 100 ml eddiksyre og 89 ml av en 28%-ig oppløsning av bromvannstoffsyre i iseddik, omrøres i 3 timer ved 7 5°C reaksjonstemperatur. Blandingen inndampes deretter under redusert trykk, residuet oppløses i 100 ml vann og ekstraheres 3 ganger med" hver 100 ml dietyleter. Den vandige, sure fase gjøres alkalisk med 2N natronlut og ekstraheres 3 ganger hver med 100 ml kloroform. De sammenslåtte kloroformekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblevne olje destilleres fraksjonert under vakuum. Man får 3-n-butyl-l- ( 4-piperidyl) -imidazolidin-2-on med kokepunkt 155°C

ved 0,1 mm Torr.

Eksempel 12

En blanding av 3,1 g 2-metyl-4-(2,3-epoksy-propy1)-1H-indol og 3,2 g 3-(2-hydroksy-etyl)-1-(4-piperidyl)-2-imidazoli-din-on oppløses under lett oppvarming i 75 ml isopropylalkohol og omrøres i 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndampes blandingen under redusert trykk til tørrhet. Etter kry-stallisering av residuet fra metylenklorid og dietyleter, eventuelt ved tilsats av aktivt kull, får man 4-{3-[4-(1-hydroksy-etyl-2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-1-propy-loksyj--2-metyl-lH-indol med smp. 158-162°C.

3-(2-hydroksyetyl)-1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on

som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 10,1 g 1-(4-piperidyl)-imidazoli-din-2-on og 6,06 g trietylamin i 120 ml metylenklorid tilsetter man dråpevis under omrøring 20 ml av en 50% klormaursyrebenzy1-esterløsning i tuluol. Blandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur og det utfelte trietylaminhydroklorid frafiltreres. Metylenkloridfiltratet vaskes to ganger med hver 50 ml vann, tørkes med natronsulfat og inndampes. Ved behandling med tuluol fjernes eventuell fuktighet i residuet. Etter tilsats av dietyleter får man som hvite krystaller 1-(l-karbobenzoksy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on med smp. 133-135°C.

En blanding av 1,35 g natriumhydrid i 70 ml dimetylformamid og 14,2 g 1-(l-karbobenzoksy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on omrøres i 4 timer ved 80°C. Deretter tilsettes en oppløsning av 11/7 g 2-brometyl-2-tetrahydro-pyranyleter i 30 ml absolutt dimetylformamid i løpet av 15 min. Blandingen omrøres i ytterligere 4 timer ved 80°C og inndampes under redusert trykk. Resi duet behandles med tuluol for å fjerne eventuell gjenværende dimetylformamid. Reaksjonsproduktet oppløses i eddiksyreetylester, løsningen vaskes to ganger med hver 50 ml vann, eddiksyreetylesterfasen tørkes med natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblevne olje kromatograferes på 1,5 kg kiselgel og man anvender en elueringsblanding av kloroformmetylalkohol (95:5)

På denne får man som en lett gul olje, 1-(l-karbobenzoksy-4-piperidyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloksy)-etyl]-imidazolidin-2- on.

En oppløsning av 59,7 g 1-(l-karbobenzoksy-4-piperidy1)-3- [2-(2-tetrahydropyranyloksy)-etyl]-imidazolidin-2-on i 1200 ml absolutt metanol hydreres ved tilsats av 1. molekvivalent saltsyre og 6 g palladium-kullkatalysator inntil opptak av 2 mol-ekvi valenter hydrogen ved værelsestemperatur og normaltrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under redusert trykk. Residuet får eventuell fuktighet fjernet ved behandling med tuluol. Reaksjonsproduktet blir kromatografert på 2 kg basisk aluminiumoksyd og man anvender en elueringsblanding av kloroform og metanol (85:15). På denne måte får man som en viskøs olje 3-(2-hydroksyetyl)-1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on som uten ytterligere rensing anvendes.

Eksempel 13

En blanding av 4,1 g 2-metyl-4-(2,3-epoksypropy1)-1H-indol og 5,2 g 3-benzyl-l-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon opp-løses under lett oppvarming i 10 0 ml isopropylalkohol og omrø-res i 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter avkjøles blandingen i isbad og utfellingen frafiltreres. Krystallene opp-løses i isopropylalkohol og omkrystalliseres eventuelt under tilsats av kull. 4- {*3- [ 4- (l-benzyl-2-okso- 3-imidazolidinyl) - 1-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksyJ -2-metyl-lH-indol har et smp. på 97-100°C.

Utgangspunktet som består av 1-benzyl-3-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 42,8 g benzylamin og 120 ml metyletyl-keton blandes under omrøring og ved avkjøling i isbad. Deretter tilsettes porsjonsvis 41 g 2-brom-etylamin-hydrobromid og man koker under tilbakeløp i 16 timer. Deretter avkjøles blandingen i isbad og utfellingen frafiltreres. Krystallene oppløses i 150 ml vann og vaskes to ganger hver med 50 ml dietyleter. Vannfasen gjøres alkalisk med en konsentrert ammoniakoppløsning og ekstraheres 4 ganger hver med 100 ml kloroform. De sammenslåtte kloroformekstrakter tørkes og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Ved behandling med tuluol fjernes eventuelle rester av fuktighet i resten. Etter fraksjonert destillasjon av residuet i høyvakuum får man 1-benzyl-etylendiamin med kokepunkt 88-90°C ved 0,02 mm Torr.

En oppløsning av 29,25 g 1-benzyl-etylendiamin og 36,85 g l-benzyl-4-piperidon i 100 ml absolutt metylalkohol hydreres ved værelsestemperatur og normalt trykk ved tilsats av 2 g av en 5%-ig platina-kull katalysator og 0,49 g konsentrert, kjemisk rent svovelsyre inntil 1 molekvivalent hydrogen er tatt opp. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet løses opp i 2N saltsyre og ekstraheres tre ganger hver med 75 ml dietyleter. Den sure vannfasen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakoppløsning og ekstraheres fem ganger med hver 75 ml kloroform. De sammenslåtte kloroformfaser tørkes med natriumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Ved behandling med tuluol fjernes eventuelle rester av fuktighet i residuet og man får på denne måte som en oljekatig rest l-benzyl-4-(2-benzylamino-etylamino)-piperidin, som anvendes uten ytterligere rensing.

13,7 g av det urensede l-benzyl-4-(2-benzylamino-etylamino)-piperidin blandes i en rørekolbe med 5,5 g N,N-diisopro-pylamin i 170 ml acetonitril. Deretter tilsettes dråpevis i løpet av 30 min. ved 0-5°C 7,3 g klormaursyrefenylester. Man får en tykk suspensjon som 5,5 g N,N,diisopropy1-etylamin tilsettes. Deretter oppvarmes blandingen i 18 timer under tilbake-løp. Blandingen inndampes deretter under redusert trykk og fuktighet fjernes med tuluol. Resten oppløses i 150 ml eddiksyreetylester og ekstraheres 4 ganger med hver 50 ml 2N natronlut. Den organiske fase tørkes og inndampes. Den tilbakeblevne olje oppvarmes med 6 0 ml etylalkohol og 2 5 ml konsentrert natronlut i 15 timer under tilbakeløp. Deretter fradestilleres alkoholen og residuet fordeles mellom 100 ml eddiksyreetylester og isvann. Vannfasen fraskilles og den organiske fase ekstraheres tre ganger med hver 30 ml 2N natronlut. Deretter tørkes eddiksyreetylesterfasen og inndampes. Residuet kromatograferes på 500 g kiselgel og en elueringsblanding av kloroform og metyl-

alkohol (9:1) anvendes. Dette gir l-benzyl-3-(1-benzyl-4-pipe-ridyl) -imidazolidin-2-on.

En blanding av 12 g l-benzyl-3-(l-benzyl-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on, 120 ml 70%-ig vandig metylalkoholoppløsning og 3,39 g konsentrert, kjemisk rent saltsyre hydreres under tilsats av 2,4 g av en 5%-ig palladium-kull katalysator inntil 1 molekvivalent hydrogen er tatt opp ved værelsestemperatur og normalt trykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under redusert trykk. Residuet gjøres alkalisk med konsentrert vannfri ammoniakoppløsning og ekstraheres fem ganger med hver 50 ml kloroform. De sammenslåtte kloroformekstrakter tørkes og inndampes under redusert trykk. De gjenblevne krystaller fordeles i en blanding av dietyleter-petroleter, frafiltreres og tørkes. Dette gir 1-benzyl-3-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on med smp. 110-113°C.

Eksempel 14

En blanding av 2,65 g 2-fenyl-4-(2,3-epoksypropyl)-indol og 2,0 g 1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon omrøres i 100 ml isopropanol i 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter fraskilles den lille mengde harpiks som skilles ut, filtratet inndampes og residuet behandles i metanol med kull. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra isopropylalkohol-eddikester 1:4. 4-{3-[4-(2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksyJ-2-fenyl-lH-indol har smp. på 166-168°C.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

23,0 g 2-fenyl-4-hydroksy-indol tas opp i en løsning av 5,2 g natronlut i 250 ml vann og suspensjonen omrøres med 17,2 g epibromhydrin i 2 4 timer ved værelsestemperatur. Den utfelte, grå harpiks frafiltreres, oppløses i kloroform, løsningen tørkes, inndampes og residuet befries for eventuelt gjenværende epibromhydrin i et kulerør ved 100°/12 mm Hg. Den tilbakeblevne olje kromatograferes i kloroform-metanol 98:2 på kiselgel. 2-fenyl-4-(2,3-epoksypropyl)-indol omkrystalliseres fra isopropylalkohol-petroleter og har smp. på 89-90°C.

2-fenyl-4-hydroksy-indol syntetiseres fra 4-okso-2-fenyl-4.5.6.7-tetrahydroindol ved aromatisering ved palladium-kull med difenyleter og har smp. på 120-123°C.

Eksempel 15

4,5 g 1- {3-[(2-metyl-4-indolyloksy)-2-hydroksy-1-propyl]J-4-(2-okso-3-imidazolidinyl)-piperidinium-bromid hydreres i en blanding av 25 ml vann og 25 ml etanol med 2,0 g platinoksyd ved 40°C. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Til residuet tilsettes 2N natronlut og den alkaliske fase suges ut med eddiksyreetylester. Dette ekstrak-tet tørkes og fordampes. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol under tilsats av kull. 4- 3-[4-(2-okso-3-imidazolidiny1)-1-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksy -2-metyl-lH-indol har et smp. på 208-210°C.

Det kvaternære utgangsmateriale fremstilles ved oppvarming av 3-(2-metyl-4-indolyloksy)-2-hydroksy-l-brompropan med 1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon i dimetylformamid ved 100°C. Eksempel 16.

34,6 g 1-{3-[(2-metyl-4-indolyloksy)-2-hydroksy-l-propyl]-4-(2-amino-etylamino)-piperidin tilsettes en rørekolbe med 13,0 g N,N-diisopropyletylamin i 350 ml acetonitril. I lø-pet av 30 min. og ved 0-5°C tilsettes dråpevis 15,6 g klormaursyrefenylester. Man får en tykk suspensjon og 13,0 g N,ti-di isop ropy letylamin tilsettes. Deretter kokes blandingen under tilbakeløp i 18 timer, inndampes deretter i vakuum og fuktighet fjernes med tuluol. Residuet oppløses i 300 ml eddiksyreetylester og denne løsning ekstraheres fire ganger med hver 100 ml 2N natronlut. Den organiske fase tørkes og inndampes. Den tilbakeblevne olje oppvarmes med 120 ml etanol og 50 ml konsentrert natronlut i 15 timer under tilbakeløp. Alkoholen fradestilleres og residuet fordeles mellom 200 ml eddiksyreetylester og isvann. Vannfasen fraskilles og man ekstraherer den organiske fase tre ganger med hver 60 ml 2N natronlut. Deretter tørkes eddiksyreetylesterfasen og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol under tilsats av kull. 4-{3-[4-(2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksyJ-2-metyl-lH-indol har smp. på 208-210°C.

Utgangsmaterialet fremstilles ved alkylering av 1-^3-(2-metyl-4-indolyloksy)-2-hydroksy-1-propyl]-4-piperidon med etylendiamin og en palladium-kull katalysator i metanol.

Eksempel 17

Tabletter som inneholder 20 mg 4-{3-[4-(2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksyJ -2-metyl-lH-indol-hydroklorid kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Sammensetning for 5000 tabletter

4- f3-[4-(2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksy) -2-metyl-lH-indol-hydroklorid blandes med melkesukker, den kolloidale kiselsyre og en del av hvetestivelsen og blandingen føres gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen tilsettes 5 ganger mengden med vann og gjøres til en pasta på vannbad og pulverblandingen knas inn i denne pasta. Det oppstår da en svak plastisk masse. Denne massen føres gjennom en sikt, tørkes og det tørkede granulat siktes en gang til. Deretter blandes til resten av hvetestivelsen, talkumet og magnesiumstearatet og blandingen presses til tabletter (med bruddrille) med en vekt på 0,1 g.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinopropanoler med formelen

hvor R1 er en eventuelt substituert heteroarylrest, R2 er hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest eller en acylrest og hvor alk er laverealkylen som skiller de to nitro genatomene fra hverandre ved 2 eller 3 karbonatomer, eller en eventuelt substituert 1,2-fenylenrest, eller salter av disse forbindelser karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen

eller et salt av denne med en forbindelse med formelen

eller et salt av denne hvor en av restene X^ og X^ er hydrogen og den andre resten har formelen

hvor X^ er en fri hydroksylgruppe og X^ er en reaksjonsvillig/ forestret hydroksylgruppe eller hvor X^ og X^ sammen danner en epoksygruppe ellerb) i en forbindelse med formelen

hvor Xj. er en rest som er overførbar til hydroksy og overfører X,, til hydroksy ellerc) i en forbindelse med formelen

hvor X er et anion reduserer pyridiniumringen til en piperidinring eller d) i en forbindelse med formelen

hvor en av restene Xg og X er hydrogen og den andre er acylresten av et karbonsyrehalvderivat danner 2-okso-l,3-diaza-cykloalkanringen ved ringslutning ellere) i en forbindelse med formelen

hvor Xg er en iminorest som er overførbar i okso og overfører Xg i okso og, om man ønsker dette, omdanner en tilveiebrakt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller, om man ønsker dette, overfører en tilveiebrakt fri forbindelse til et salt, og/eller om man ønsker dette, overfører et tilveiebrakt salt til den frie forbindelse eller et annet salt og/eller, om man ønsker dette, skiller en tilveiebrakt isomerblanding i de enkelte isomerer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten går ut fra en forbindelse som er tilveiebrakt som mellomprodukt og gjennomfører de etterfølgende reaksjonstrinn eller ved at man avbryter fremgangsmåten på et hvilket som helst trinn.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man danner et utgangsmateriale under reaksjonsbetingelsene eller ved at en av reaksjonskomponentene eventuelt foreligger i form av sine salter.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor er eventuelt substituert, jnonocyk-lisk heteroaryl eller benzoheteroaryl med 5 til 6 ringledd og 1 til 2 ringnitrogenatomer i heteroarylresten hvor substituentene i resten R^ er eventuelt substituert laverealkyl eller eventuelt substuert fenyl eller eventuelt foretret eller for estret hydrokso eller mercapto eller nitro, hvor R2 er hydrogen eller eventuelt substituert laverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-laverealkyl eller fenyl-laverealkyl hvor substituenten i disse rester eventuelt er substituert laverealkyl eller eventuelt foretret eller forestret hydrokso eller mercapto eller er lavere alkanoyl eller laverealkoksykarbonyl og hvor alk har den betydning som er angitt i krav 1 og disse forbindelsers salter.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor eventuelt er monocyklisk monoazaaryl eller diazaaryl 6 ringledd eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen med atomnummer opp til 35 og/eller nitro, R2 er hydrogen, laverealkyl, cykloalkyl eller eventuelt feny1-laverealkyl som eventuelt er substituert i fenyldelen med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen med atomnummer opp til 35 og hvor alk er laverealkylen med 2 til 3 karbonatomer og som skiller de to nitrogenatomene med 2 til 3 karbonatomer og disse forbindelsers salter.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R, eventuelt er 2-pyrazinyl, pyridyl eller indolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen med atomnummer opp til 35 og/eller nitro, R2 er hydrogen, laverealkyl eller fenyl-laverealkyl og hvor alk er laverealkylen med 2-3 karbonatomer som skiller de to nitrogenatomene med 2 til 3 karbonatomer og disse forbindelsers farmasøytisk anvendbare salter.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R- L er 4-indolyl, 2-pyrazinyl eller pyridyl som er substituert i ortostilling i forhold til forbindelseskarbonatomet og/eller nitrogenatomet eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen med atomnummer opp til 35 eller nitro og eventuelt andre substituenter av denne type, R2 er hydrogen, laverealkyl eller fenyllaverealkyl og alk er etylen og disse forbindelsers farmasøytisk anvendbare salteri

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller forbin- deiser med formel I hvor R, er 2-pyrazinyl som eventuelt er substituert i 3-stilling eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen med atomnummer opp til 35 eller nitro, R2 er hydrogen eller laverealkyl og alk etylen og disse forbindelsers farmasøytisk anvendbare salter.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av-kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller l-{l-[2-hydroksy-3-(3-metoksy-2-pyrazinyloksy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on og denne forbindelsens farmasøytisk anvendbare salter.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller 4-{3-[4-(2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-l-propyloksy}-2-metyl-lH-indol og denne forbindelsens farmasøytisk anvendbare salter.

11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man fremstiller 4-{3-[4-(1-metyl-2-okso-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroksy-1-propyloksy} -2-mety1-lH-indol og denne forbindelsens farmasøytisk anvendbare salter.