<EMI ID=1.1>
PROCEDES DE FABRICATION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT
<EMI ID=2.1> aux médicaments les contenant.
Les composés conformes à la présente invention sont destinés & être utilisée dans l'industrie pharmaceutique et peur la préparation de médicaments.
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
un effet antiphlogistique analogue a celui.de la phénylbutazone
<EMI ID=5.1>
Comme autres représentants intéressants de cette catégorie de
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
Forsch. (Drug Res.) 20 (1970) 293-2947 et le dérivé 2-chloro-
<EMI ID=8.1>
(Drug Res.) 22 (1972) 2146-21477, dont l'effet est supérieur à celui de la phénylbutazone. On attribue en outre des propriétés
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
D. Thilo, K.N. von Kaulla, J. Med. Chem. 13,, 503-510 (197017,.
Or la Demanderesse a trouvé à présent que les acides
<EMI ID=12.1>
acétiques) et leurs sels,présentent une activité pharmacologique remarquable et que les nitriles ou les esters correspondants constituent des produits intermédiaires particulière-
<EMI ID=13.1>
acétiques ou leurs sels, pharmacologiquement actifs.
La présente invention a pour objet des acides phénylaminothiophène-acétiques caractérisés en ce qu'ils répondent à la
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
dans laquelle t et Que **,se 40.8
<EMI ID=17.1>
un groupe méthyle,
<EMI ID=18.1>
R3 représente un atome d'hydrogène ou un &tome d'halogène ou un
groupe alcoyle, alcoxy- ou trifluorométhyle,
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
groupe alcoyle,
<EMI ID=21.1>
carbone éventuellement substitué par des groupes hydroxy-, hydroxyalcoxy- ou alcanoyloxy- ou un groupe benzyle, et n est égal à 1 ou 2,
ainsi que les sels de ces acides.
Comme atomes.d'halogène, on peut utiliser l'atome de fluor ou de brome, mais de préférence, l'atome de chlore.
Comme groupes alcoyle ou alcoxy-, entrent en ligne de
<EMI ID=22.1>
exemples, il y a lieu de citer les groupes alcoyle à chaîne linéaire comme les groupes pentyle, butyle, propyle, éthyle
ou méthyle, et les groupes alcoyles à chaîne ramifiée comme,
le groupe néopentyle, butyle tertiaire, butyle secondaire ou isopropyle. Les groupes alcoyle ou alcoxy- préférés sont le groupe méthyle et le groupe méthoxy-.
Parmi les groupes hydroxyalcoxy- qu'il y a lieu de prendre en considération, on compte ceux qui comportent jusqu'à
4 atomes de carbone et jusqu' à 3 groupes hydroxy-. Comme groupes alcanoyloxy-, on peut utiliser ceux qui comportent de 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples, il y a lieu de citer les grou-
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
férés sont les groupes 2-hydroxy-éthoxy-éthyle et acétoxyméthyle.
Parmi les sels conformes à l'invention, on préfère les
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
sels, on utilise surtout les cations des ions de métaux alcalins,
<EMI ID=27.1>
lise aussi les acides cationiques correspondants de bases azotées organiques monovalentes ou polyvalentes, notamment d'amines organiques.
<EMI ID=28.1>
acides comme l'alanine, la. lysine, l'arginine ou l'asparagine.
Selon un mode de réalisation de l'objet de l'invention,
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
ci-après :
<EMI ID=31.1>
dans laquelle
<EMI ID=32.1>
atome de brome ou un groupe méthyle,
<EMI ID=33.1>
R représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, et.
<EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1>
Des représentants particulièrement préférés du mode de réalisation de formule I* sont ceux dans lesquels R 1* repré-
<EMI ID=36.1>
R représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, R re-
<EMI ID=37.1>
gène, ainsi que leura sels pharmacolcgiquement compatibles.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les
<EMI ID=38.1>
térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale.!** ci-
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
dans laquelle :
<EMI ID=41.1>
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
ainsi que les sels de ces acides.
Comme représentants préférés du mode de réalisation de
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
On préfère les représentants de formule I* à ceux de
<EMI ID=52.1>
parmi les représentante des composés conformée à la présente invention, il y a lieu de citer, par exemple s
<EMI ID=53.1> 3-acétoxy-propyle, <EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1> que,
ainsi que les sels de ces acides.
Parmi les composés préférés, l'on compte <EMI ID=57.1> et leurs sels.
Les composés conformes à la présente invention et leurs sels présentent, outre des propriétés analgésiques et antipyrétiques, des propriétés antiphlogistiques marquées, ce que l'on peut établir, par exemple, par différents tests dans lesquels on détermine l'effet des composés sur des réactions inflammatoires aiguës [oedème de la patte postérieure du rat induit par la carraghénine (winter et al. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 (1962) 544)], ainsi que sur des processus inflammatoires chroniques [Test dit du "tampon de coton" ou "Cottonpellet-test" par implantation sous-cutanée de coton, chez le <EMI ID=58.1>
et sur l'arthrite induite par les adjuvants [en se basant sur perrine et al., Brit. J. Pharmacol. 21 (1963) 127]. Au cours de ces testa. les composés conformes à l'invention ne'sont avérés supérieurs aux composés connus dans l'Art antérieur, par exemple à ceux décrits dans le Brevet Allemand 1 493 705 précité ou aux médicaments disponibles dans le commerce, comme
<EMI ID=59.1>
relativement faible.
En conséquence, l'administration d'une quantité thérapeutiquement active et pharmacologiquement compatible des compo-
<EMI ID=60.1>
d'états pathologiques de mammifères, dans lesquels apparaissent un ou plusieurs symptômes d'inflammations, de douleurs et de fièvre. Comme exemples de tels états pathologiques, il y a lieu de citer les maladies inflammatoires et dégénératives de type rhumatismal les plus diverses et d'autres processus pathologiques inflammatoires, comme par exemple la polyarthrite aiguë
<EMI ID=61.1>
spondylite ankylosante, les polyarthroses, les spondyloses,
le rhumatisme articulaire, la fièvre rhumatismale 1 les rhumatismes des tissus mous, par exemple la sciatique les enflures et les inflammations post-opératoires douloureuses .; les douleurs et les enflures consécutives à des épanchements articulaires, à des foulures et à des fractures ; les douleurs et les inflammations dans le cadre de la chirurgie dentaire ; les états douloureux des origines les plus variées, par exemple les névrites, les maux de tête et les spasmes, ainsi que des états pathologiques humains et animaux qui produisent les symptOmes précédents et requièrent l'administration d'un médicament anti-inflammatoire, analgésique et/ou antipyrétique.
En conséquence, l'invention a également pour objet l'application des composés conformes à l'invention au traitement de mammifères qui souffrent d'un ou plusieurs symptômes d'inflammations , de douleurs ou de fièvre. Une telle application est caractérisée par le fait que l'on administre au mammifère souffrant une quantité thérapeutiquement active et phar-
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
L'invention s'étend également à l'utilisation des composés <EMI ID=64.1> conformes à la présente invention poux la préparation de médi-
<EMI ID=65.1>
citées.
L'invention a en outre pour objet des médicaments carac-
<EMI ID=66.1>
actifs conformes à l'invention. Les nouveaux médicaments renforcent éventuellement, en plue des nouveaux constituants actifs conformes à l'invention, des véhicules et/ou des supports pharmaceutiques de ces substances actives. La teneur en constituants actifs de ces médicaments est comprise entre et 95 et de préférence entre 10 et 85 % en poids, rapportés au médicament terminé.
Les médicaments conformes à l'invention sont administras de préférence par voie orale, mais aussi par voie rectale, sous forme de solutions de sels, par voie parentérale, par exemple par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse ou
bien ils sont utilisés sous forme topique (percutanée). La préparation pharmaceutique du constituant actif se présente avantageusement sous la forme de doses unitaires qui sont calculées selon l'administration souhaitée. Une dose unitaire peut être constituée, par exemple, par un comprimé, une capsule,, un suppositoire ou une quantité mesurée en volume d'une poudre, de granulés, d'une solution, d'une émulsion, d'une suspension ou d'un gel ou bien d'un onguent. par "dose unitaire", il faut entendre, dans le cadre de la présente invention, une unité physiquement déterminée qui renferme une quantité individuelle du constituant actif, mélangée avec un diluant pharmaceutique de celui-ci ou conjointement avec un support pharmaceutique.
On choisit, dans ce cas, la quantité' du constituant actif de telle façon qu'il faut en général une ou plusieurs unités pour une seule administration thérapeutique, cependant, l'unité
peut aussi être divisible, par exemple dans le cas de comprimés pourvus d'entailles, lorsqu'on n'a besoin que d'une fraction de l'unité divisible pour une administration thérapeutique individuelle, par exemple la moitié ou le quart.
Les préparations pharmaceutiques conformes à La présente invention renferment, lorsqu'elles sont présentes sous forme de doses unitaires pour l'utilisation chez l'homme, de 0,5 à 500 mg, avantageusement de. 2,5 à 250 mg environ et, plus particulièrement, de 5 à 125 mg environ de constituant actif.
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
ainsi, par exemple, des doses unitaires destinées à être utilisées chez les grands animaux comme le boeuf ou le cheval, ren-
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
tion thérapeutique des préparations pharmaceutiques conformes
<EMI ID=72.1>
par exemple après chacun des repas et/ou le soir. La dose administrée dépend de la fréquence d'administration, de la durée
du traitement, de la nature et de la gravité de la maladie et. du poids, de l'age et de l'état de santé du malade. La dose quotidienne est généralement comprise, pour les mammifères, entre 0,01 et 35 mg/kg du poids du corps, et elle est de préférence
<EMI ID=73.1>
qui convient à l'administration chez l'homme est comprise entre 0,5 et 5 mg/kg de poids du corps.
Les préparations pharmaceutiques comprennent en général les substances actives conformes à la présente invention et des
<EMI ID=74.1>
tables, qui sont utilisés en tant qu'additifs sous forme solide, semi-solide ou liquide, ou en tant que moyens de revêtement,
<EMI ID=75.1>
exemple, servir d'intermédiaire pour l'absorption des médicaments par le corps, d'adjuvant de formulation, d'agent édulcorant, d'agent de sapidité, de colorant ou d'agent .de conservation.
Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser, par exemple, des comprimés, des dragées, des capsules molles ou des gélules, par exemple en gélatine, des poudres susceptibles d'être dispersées, des granulés, des suspensions dans l'eau et dans l'huile, des émulsions, des solutions ou des sirops.
Les comprimés peuvent renfermer des diluants inertes,
par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium, du . phosphate de sodium ou du lactose des agents de granulation et de dispersion, par exemple de l'amidon de mats ou des alginates des liants, tels que, par exemple, de l'amidon, de la gélatine ou de la gomme arabique et des agents facilitant <EMI ID=76.1>
Les suspensions aqueuses peuvent renfermer des agent* de mise en suspension tels que, par exemple, la carboxyméthyl-
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
stériles injectables, des solutions: salines isotoniques ou d'au-
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>
raie II ci-après
<EMI ID=82.1>
dans laquelle
<EMI ID=83.1>
de brome ou un groupe méthyle et
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
leurs sels, après quoi l'on transforme acides
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
-7alpr
<EMI ID=92.1>
dans laquelle.
<EMI ID=93.1>
brome ou un groupe méthyle et
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
on les. uns dans les autres et/ou en leurs *eU
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
dans laquelle
1 **
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle! et 3**
R représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
R a l'une des significations de R ,
<EMI ID=101.1>
7**
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
8**
R représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec
7**
<EMI ID=104.1>
G** représente un dérivé fonctionnel d'un groupe acide
carboxylique,
pour obtenir des composés qui répondent à la formule générale I** ou leurs sels, après quoi l'on transforme éventuellement les acides ou les esters de formule générale;!** obtenus les uns dans les autres et/ou en leurs sels d'une manière connue en elle-même, ou bien b) l'on réduit un dérivé d'acide phénylaminothiophèneacétique qui répond à la formule générale III** ci-après :
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
dans laquelle
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
R représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore,
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone,
ou un se 1 de ce dérivé, après quoi l'on transforme éventuelle-
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
en elle-même.
Selon un mode de réalisation préféré du procédé a, on
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
G** représente un groupe nitrile, un groupe alcoylester d'acide carboxylique dont le reste alcoyle comporte de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe benzylester d'acide carboxylique ou un groupe amide carboxylique. Le procédé b) est préféré au procédé a) .
Par lyolyse de dérivés d'acides carboxyliques, il faut entendre la dissociation par .solvolyse, par hydrogénolyse ou par thermolyse. Comme dissociation par solvolyse, on envisage surtout l'hydrolyse et l'alcoolyse. pour la dissociation par hydrolyse de dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques de formules générale II, II* ou II**, on utilise un milieu qui fournit de l'eau et qui se compose entièrement 'ou en partie d'eau ou encore d'agents qui scindent de l'eau ou
des ions OH dans les conditions de la réaction. On peut effectuer la réaction sous forme de réaction en phase homogène, au-
<EMI ID=114.1>
polaire ou d'un intermédiaire de dissolution. On utilise avantageusement, comme solvants par exemple des alcools inférieurs,
du dioxane, de l'acétone, des acides carboxyliques inférieurs,
de la N-méthyl-pyrrolidone, du sulfolane ou du diméthylsulfoxyde. On peut cependant également effectuer la réaction sous forme de réaction en phase hétérogène. Le pH du milieu fournissant de l'eau dépend de la nature chimique du dérivé d'acide phényl-
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
peut, par suite, etre neutre, acide ou basique. On l'ajuste à <EMI ID=117.1>
la valeur souhaitée au moyen d'acides, de bases ou de tampons.
Les températures réactionnelles sont comprises entre
<EMI ID=118.1> <EMI ID=119.1> particulier entre 20 et 120[deg.]C. Elles dépendent Également dans chaque cas individuel du fait que l'on opère sous pression ou à la pression atmosphérique. Les durées de réaction sont comprises entre 10 minutes et 20 heures, selon la quantité, les températures réactionnelles et les autres paramètres de la réaction. Une fois la dissociation par hydrolyse achevée, on
<EMI ID=120.1>
méthodes usuelles, par exemple par recristallisation ou par acidification de leurs solutions, éventuellement en concentrant leurs solutions. Pour les purifier, on peut extraire leurs solutions alcalines par un solvant organique non miscible avec la solution alcaline, par exemple de l'éther, du benzène, du chlorobenzène, du chloroforme ou du chlorure de méthylène.
On préfère avoir recours à l'alcoolyse dans le cas de dérivés.d'acides carboxyliques qui répondent à la formule générale II, II* ou Il** dans lesquels G,G* ou G** représente un groupe nitrile. On utilise pour cela un milieu constitué entièrement ou en partie par l'alcool correspondant et par un donneur de protons, par exemple du méthanol saturé d'acide chlorhydrique à l'état gazeux. Les températures réactionnelles
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
et 10 heures (selon la température de la réaction et les autres paramètres). Une fois l'alcoolyse achevée, on isole les esters formés, en mettant en oeuvre les méthodes usuelles.
On effectue la lyolyse sous la forme d'une hydrogénolyse dans le cas de composés qui répondent à la formule II, II*
ou II** dans lesquels G, G* ou G** représente un groupe benzylester d'acide carboxylique. Elle a lieu dans les conditions usuelles, par exemple avec de l'hydrogène sur du charbon palladié ou du platine, à une température comprise entre -10 et 50[deg.]C,
<EMI ID=123.1>
1 à 200, et de préférence de 1 à 10 bars, et dans un solvant inerte tel que le méthanol, l'acétate d'éthyle ou, de préférence, en présence.d'acide acétique glacial.
On effectue la lyolyse sous la forme d'une thermolyse <EMI ID=124.1>
lique, de préférence un groupe tert.-butylester.
On effectue cette réaction dans les conditions usuelles, éventuellement dans un solvant organique inerte, par exemple du chlorobenzène, du xylène ou du toluène, en l'absence, ou, de préférence, en présence d'un catalyseur acide, par exemple de
<EMI ID=125.1>
comprise entre 30 et 200[deg.]C, et de préférence comprise entre
70 et 150[deg.]C.
On peut effectuer la transformation des acides phénylaminothiophène-acétiques de formule générale I, 1*.ou I** en leurs sels par solvolyse alcaline directe par les ions hydroxyle des dérivés d'acides phénylaminothiophène-acétiques de formule générale II, 11* ,ou II**. Comme composés alcalins participant
à la réaction, on utilise de façon appropriée la base minérale ou organique dont on souhaite :obtenir le sel. Mais l'on peut
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
respondante ou en transformant des sels facilement solubles en sels difficilement solubles, par double réaction, ou bien en transformant des sels quelconques en sels pharmacclogiquement compatibles.
Les dérivés d'acides phénylaminothiophène-acétiques répondant aux formules II, II* et II**, utilisés comme produits de départ ou comme produits intermédiaires, sont également de nouveaux composés. On les prépare par des procédés connus en eux-mêmes. L'on obtient ainsi des nitriles qui répondent à la
<EMI ID=129.1>
correspondants, c'est-à-dire de composés qui répondent à la
<EMI ID=130.1>
d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore par réaction avec des cyanures alcalins ou alcalino-terreux, tels que le cyanure de sodium, le cyanure de potassium ou le cyanure de baryum. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant dipolaire aprotique, tel que le diméthylformamide par exemple, ou dans un système à deux phases en présence d'un catalyseur de transfert de phases, tel que le chlorure de benzyl- <EMI ID=131.1> acides libres qui répondent aux formules générales I, I* et I** par réaction avec des alcools dans des conditions déshydratan-
<EMI ID=132.1>
d'alcoylation., par exemple 1* ester benzylique par réaction de
<EMI ID=133.1>
correspondante, suivie d'une halogénation. Comme agents réductourne, il convient d'utiliser, par exemple, le boranate de
<EMI ID=134.1>
La réaction est réalisée, de préférence, dans des solvants
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
par réaction avec des hydracides tels que, l'acide chlorhydrique
<EMI ID=137.1>
de préférence aqueux, par exemple dans de l'acide chlorhydrique
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
leurs esters en procédant par analogie par rapport au procédé
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1> <EMI ID=142.1> tel qu'un hydrocarbure chloré ou l'acide acétique glacial (par
<EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1>
excès ou, de préférence, équivalentes, de l'agent d'halogéna-
<EMI ID=145.1>
après l'addition de l'agent d'halogénation.
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
acide, dans des solvant* polaires tels, que des alcools, par
<EMI ID=150.1>
et la température d'ébullition du solvant.
La réaction est généralement terminée au bout de 2 heu-
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1> <EMI ID=153.1>
exemple par chauffage à des températures comprises entre 120 et 200[deg.]C.
En tant que produite brute, les composé" hydroxyméthyle
<EMI ID=154.1>
par suite, il convient, après leur obtention, de les faire participer immédiatement aux réactions prévues, en renonçant éventuellement à des opérations de purification.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
L'invention aéra mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
tandis que l'abréviation D désigne le point de . décomposition.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titré d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
220 ml de méthanol. On dilue avec-2 litres d'eau chaude, on
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
par ébullition avec une solution d'hydroxyde de sodium dans le
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
On obtient de façon analogue � partir des composés
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
par solvolyse par de l'acide sulfurique concentré, respectivement les acides suivants:
<EMI ID=169.1>
(PF 155-156[deg.]C).
EXEMPLE 3
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
lave la phase éthérée avec 50 ml d'eau, on la sèche et on la concentre. On obtient du méthylester de l'acide 4-(2,6-dichlor-
<EMI ID=174.1>
On obtient de façon analogue par solvolyse avec l'éthanol
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
EXEMPLE 4
On obtient les nitriles mentionnés dans les Exemples <EMI ID=177.1> et l'on chauffe pendant une heure a 45[deg.]C. On versé l'ensemble
<EMI ID=178.1>
la phase contenant l'acétate a l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre. On récupère un résidu huileux
<EMI ID=179.1>
laisse reposer.
On obtient respectivement de façon analogue en faisant réagir :
<EMI ID=180.1>
sur du cyanure de potassium et en achevant le traitement de façon correspondante,
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
En variante, on obtient les nitriles de départ de la façon suivante :
<EMI ID=183.1> <EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
lave les extraits réunis avec chaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N et d'eau, on sèche et l'on concentre. On
<EMI ID=186.1>
brut sous forme d' huile.
On obtient respectivement de façon analogue en faisant réagir
<EMI ID=187.1>
b) On obtient les composés chlorométhyle de la façon suivante
<EMI ID=188.1>
tion aqueuse concentrée, on laisse reposer pendant 8 heures,
on verse sur de la glace et on extrait par du toluène. On lave la phase organique à l'aide d'une solution de carbonate acide
de sodium, on sèche et l'on concentre. On obtient, par recristallisation du résidu dans de l'éther de pétrole, du 3-(2,6-di-
<EMI ID=189.1>
On obtient respectivement de façon analogue, en faisant réagir :
<EMI ID=190.1> <EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
e) On prépare les méthanols de la façon suivante :
<EMI ID=193.1>
de tétrahydrofurane absolu. L'on poursuit ensuite l'agitation pendant une heure à la température ambiante. On hydrolyse le
<EMI ID=194.1>
pH 5 à l'aide d'acide .sulfurique dilué et l'on extrait par
<EMI ID=195.1>
solution de carbonate acide de sodium 2 N, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre, ce qui provoque la forma-
<EMI ID=196.1>
rendement pratiquement quantitatif sous la forme d'une huile visqueuse qui se solidifie lentement. On obtient, par "cristal-
<EMI ID=197.1>
On obtient respectivement de façon analogue, par réduction de :
<EMI ID=198.1> <EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1> <EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
carboxylique, et
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1> <EMI ID=211.1>
lique et
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
tillation, on reprend par de l'eau et on lave au toluène. On acidifie la phase aqueuse,. et on l'extrait par de l'éther._ On sèche la phase organique, on. la clarifie à l'aide de terre
<EMI ID=214.1> <EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
une demi-heure, on verse sur de l'eau, on acidifie, extrait
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
de l'acide acrylique et de méthylester. de l'acide thiolacti-
<EMI ID=219.1> . 1>: 3 0 a <EMI ID=220.1>
de silice /chlorure de méthylène), on obtient dans la première
<EMI ID=221.1>
2-thiophène-acêtique.
On obtient de façon analogue à partir
<EMI ID=222.1>
glyoxylique,
par réduction par du boranate de sodium,
<EMI ID=223.1>
acétique.
EXEMPLE 6
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
de boranate de sodium, dans 10 ml de diméthylformamide. On verse l'ensemble sur de l'eau, on extrait par du toluène, on acidifie la phase aqueuse et on extrait par de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et l'on concentre. On obtient, par recristallisation dans du toluène, de l'acide
<EMI ID=226.1>
l'acide 3-(2,6-dichloranilino)-4-méthyl-2-thiophéne-glyoxylique, par.réduction par le boranate de sodium et traitement approprié correspondant,
<EMI ID=227.1>
(P.F. 126-128[deg.]C).
On obtient les composés de départ en procédant comme suit :
<EMI ID=228.1>
3-(2,6-dichloranilino)-2-thiophène-glyoxylique, dans 10 ml d'éthanol, avec 1 g d'hydroxyde de potassium, jusqu'à ce que l'on obtienne,après 10 minutes,une solution homogène. On la dilue
par 50 ml d'eau, on l'acidifie, on l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et l'on concentre. On obtient par recristallisation dans du. cyclohexane contenant une
<EMI ID=229.1> <EMI ID=230.1>
par saponification par de la lessive de potasse en solution dans
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
respectivement.
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
On obtient, respectivement, de façon analogue, à
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
thiophène pur .
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
EXEMPLE 7
On fait bouillir pendant une heure 316,2 mg (1 millimole) <EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
d'eau et 3 ml de méthanol. On dilue ensuite par 20 ml d'eau, on extrait par 20 ml de chlorure de méthylène et l'on acidifie la phase aqueuse. On sépare par aspiration le précipite qui s'est forme et on le lave avec 5 ml 8' éther diisopropylique.
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
acétique que l'on fait bouillir avec de la lessive de soude en solution dans du méthanol, et que l'on traite de façon correspondante,
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
acétique avec 1 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'éthanol. On dilue ensuite par 20 ml d'eau et on extrait par 20 ml de chlorure de méthylène. On acidifie la solution aqueuse, on sépare par filtration 21 la trempe, la précipité qui s'est formé et on le lave avec 3 ml d'éther diisopropylique. On obtient de l'acide
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
acétique (P.F. 143-146 [deg.]C) .
EXEMPLE 9
On chauffe à ébullition durant deux heures, 357 mg (1 milli- <EMI ID=257.1>
On obtient le composé de départ en procédant comme suit :
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
que concentré. On élimine l'alcool en excès par distillation. On obtient, par chromatographie sur colonne (gel de silice/ chlorure de méthylène) , dans la première fraction, le tert.-
<EMI ID=261.1>
acétique.
EXEMPLE 10
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
phérique, dans un mélange de 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml
<EMI ID=265.1>
recyclage. On sépare le catalyseur,par filtration, on concentre le filtrat sous vide et l'on dissout le résidu dans de la lessive de soude IN. On extrait. la solution aqueuse par du toluène,
<EMI ID=266.1>
nouveau par du toluène. On sèche et l'on concentre la phase
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
On obtient le composé de départ, en procédant comme suit :
On introduit 316 mg (1 millimole) de méthylester de
<EMI ID=269.1>
solution de 10 mg de benzylalcoolate de potassium dans 20 ml
<EMI ID=270.1>
température ambiante, on élimine l'alcool en excès par distilla-
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
EXEMPLE 11
On chauffe durant 3 heures à 100'C, 30,1 g (0,1 mole) de
<EMI ID=273.1>
sulfurique concentré et 49 ml d'eau. On verse sur de la glace <EMI ID=274.1>
EXEMPLE 12
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
On sépare la phase organique, on sèche, on clarifie avec de la
<EMI ID=277.1>
l'on concentre. On obtient, par-. recristallisation dans du
<EMI ID=278.1> <EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
aqueuse et l'on Pare:,.par aspiration le précipité d'acide 4-(2,6-
<EMI ID=281.1> <EMI ID=282.1> <EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
Le Tableau II indique l'action antiphlogistique dans les cas aigus, la toxicité et les quotients thérapeutiques des composés étudiés.
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
a leur influence sur l'oedème de la patte postérieure du rat induit par la carraghënine- après une administration unique par
.
voie orale, et action léthale chez le rat.
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
l'oedème <EMI ID=290.1>
L'influence exercée par les composés à tester eux l'oedè-
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
Des rata femelles de race Sprague-Dawley,, (par groupes de
10 animaux chacun poids de chaque animal : 140-170 g), aux-
<EMI ID=293.1>
ad libitum) environ 16 heures auparavant, reçoivent,une
heure après administration orale des composés à tester, une injection aubplantaire de 0,05 ml par animal, d'une suspension de carraghénine dans la patte postérieure droite. On maintient les.
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
3 mesures individuelles chacun) avant d'avoir provoqué l'oedème,
<EMI ID=296.1>
tage moyen d'enflure de la patte postérieure de chaque groupe traité, obtenu aux-moments indiqués qui ont suivi l'injection de
<EMI ID=297.1>
(4 ioo �
On utilise comme mesure de l'action antiphlogistique, le pourcentage maximal d'inhibition de l'oedème.
<EMI ID=298.1>
principe de mesure étant le suivant : le volume de liquide déplacé par la patte du rat est enregistré numériquement au moyen d'un
<EMI ID=299.1>
23 V, 0-200 mm Hg) .
Les doses des composés testés indiquées ont été administrées dans un volume de liquide de 20 ml/kg.
Les Tableaux III et IV indiquent l'action antiphlogistique chronique, la toxicité et le quotient thérapeutique des composés étudiés.
<EMI ID=300.1>
Action antiphlogistique des composés selon l'invention dans le modèle d'inflammation chronique - mesurée par rapport à l'influence exercée sur la formation de tissu granulaire après implantation sous-cutanée d'ouate /*ce que l'on appelle le "Cotton-pellet test"
(test des boulettes de coton.:%, et action léthale chez le rat après administration par voie orale pendant 7 jours.
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
de la formation de tissu granulaire.
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
pe-témoin) chaque joui' par voie orale. Le huitième jour, on tue les animaux;. on dégage avec précaution les petites boulettes
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
rat) .
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
cette arthrite induite par un adjuvant se traduit principalement
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
la quantité correspondante d'eau du robinet.
<EMI ID=326.1> nombre d'animaux qui réagissent.
On utilise comme mesure de l'action analgésique, le pourcentage maximum des animaux immunisés en l'espace de 4 heures après l'administration des substances à tester . (rapporté au nom-
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
TABLEAU VI
Action antipyrétique exercée par les composés conformes à l'inven-
<EMI ID=329.1>
duite par la levure, chez le rat - après une seule administration
<EMI ID=330.1>
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
la fièvre induite par la levure.
L'action antipyrétique est déterminée par rapport à l'influence exercée par les composés à tester sur la fièvre induite par la levure chez le rat.
On provoque une hyperthermie chez des rats femelles de race Sprague-Dawley (par groupes de 5 animaux ; poids des animaux:
<EMI ID=333.1>
<EMI ID=334.1>
<EMI ID=335.1>
RADOLFZELL). 24 heures après l'injection de levure, on administre aux animaux les composés à tester par voie orale dans un volume de liquide de 5 ml/kg, tandis que l'on administre à un groupetémoin la quantité correspondante d'eau du robinet. 18 heures auparavant, on a supprimé la nourriture ("Altromin R", eau ad
<EMI ID=336.1>
registre la température du corps une heure avant l'administration de la substance, et à des intervalles d'une heure après l'administration de cette dernière.
<EMI ID=337.1>
l'abaissement maximal de température (rapporté à la température avant l'administration des substances à tester), en l'espace de 5 heures. On mesure la température du corps au moyen d'une sonde de température ("Tastomed H"Braun electronic).
<EMI ID=338.1>
précèdent, font ressortir la supériorité des composés conformes 3 la présente invention, par rapport aux composés connus dans l'Art antérieur.