Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów, fenyloaminotiofenooctowych oraz soli tych kwasów, nadajacych sie do stosowania w przemysle farmaceutycznym i do sporzadzania lekarstw.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe —CH2^COOH lub grupe —CH2—COOR6, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa, gru¬ pe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen podanych dla R3, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa, R6 oznacza ewentualnie podstawiony grupami hydro¬ ksylowymi, hydroksyalkoksylowymi lub alkanoilo- ksylowymi rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub grupe benzylowa a n oznacza liczbe 1 lub 2.W opisie patentowym Republiki Federalnej Nie¬ miec nr 1 493 705 omówione sa kwasy 3-fenyloami- notiofenokarboksylowe-4, którym przypisuje sie do¬ bre wlasciwosci przeciwzapalne i przeciwgoracz¬ kowe. Zwiazek 2,3-dwumetylofenylowy okazal sie przy tym porównywalny z fenylobutazonem pod wzgledem dzialania przeciwzapalnego i przewyzsza¬ jacy pod wzgledem dzialania przeciwgoraczkowe- go. Dalszymi interesujacymi przedstawicielami tej grupy zwiazków sa pochodne 2,6-dwuchlorofenylowa i 2-metylo-3-chlorofenylowa [H.G. Alpermann, Arz¬ neim.-Forsch. /Drug Res./ 20 /1970/ 293-94] i pochod¬ na 2-chloro-3-metylofenylowa [H.G. Alpermann 10 15 20 25 30 i wspólpracownicy, Arzneim.-Forsch. /Drug Res./ 22 /l972/ 2146-47], które przewyzszaja fenylobutazon pod wzgledem dzialania. Róznym kwasom tiofeno- karboksylowym nadto przypisuje sie wlasciwosci fibrynolityczne [K.N. von Kaulla, Arzneim.-Forsch. 25, 152-55 /1975/; K.N. von Kaulla, D. Thilo, Klin.Wochensch. 48, 668-73 /1970/; D. Thilo, K.N. von Kaulla, J. Med. Chem. 13, 503-10 /1970/.Stwierdzono, ze kwasy fenyloaminotiofenooctowe /= kwasy fenyloaminotienylooctowe/ i ich sole wy¬ kazuja znakomite dzialanie farmakologiczne i ze odpowiednie nitryle lub estry stanowia przewaznie cenne produkty posrednie do wytwarzania farma¬ kologicznie czynnych kwasów fenyloaminotiofeno¬ octowych lub ich soli.We wzorze 1 jako atomy chlorowca wchodza w rachube atom fluoru lub bromu, korzystnie atom chloru.Do grup alkilowych lub alkoksylowych naleza grupy o 1—5 atomach wegla. Zaliczaja sie do nich grupy z prostolancuchowymi grupami alkilowymi, takie jak grupa pentylowa, butylowa, propylowa, etylowa lub metylowa, oraz grupy z rozgalezionymi grupami alkilowymi, takie jak grupa neopentylowa, Hl-rz.-butylowa, H-rz.-butylowa lub izopropylowa.Korzystnymi grupami alkilowymi lub alkoksylo- wymi sa grupa metylowa lub metoksylowa.Jako grupy hydroksyalkoksylowe wchodza w ra¬ chube grupy o 1—4 atomach wegla i o 1—3 gru¬ pach hydroksylowych. Do grup alkanoiloksylowych 123 268123 268 naleza grupy o 1—4 atomach wegla. Przykladami omawianych grup sa grupa 2-hydroksyetoksylowa, 2,3-dwuhydroksypropoksylowa, 2-hydroksypropo- ksylowa, acetoksylowa i butyryloksylowa. Korzyst¬ nie podstawionymi grupami alkilowymi R6 sa grupy: 2-hydroksyetoksyetylowa i acetoksymetylowa.Sposród soli, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, korzystnymi sa farmakologicznie dopuszczal¬ ne. Jako kationy do tworzenia soli stosuje sie przede wszystkim kationy metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i metali ziem, lub jon amoniowy, a tez im odpowiadajace kationy utworzone z wodorem kwasowym, wywodzace sie z organicznych zasad azotowych, zwlaszcza amin organicznych, o jednej lub wiecej grupach aminowych.W rachube wchodza kationy metali: litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i glinu lub ich mies^uiiny, np. w zasadowych magnezowo-glinowych solach kompleksowych, nadto miedzi, oraz kationy wywo¬ dzace sie z etanoloaminy, dwuetanoloaminy, trójeta- noloaminy, etylenodwuaminy, dwumetyloaminy, dwuetyloaminy, morfoliny, piperazyny, metylocyklo- heksyloaminy, glikozoaminy, N-metyloglukaminy, N-metyloglikozoaminy, Ill-rz.-butyloaminy, dwubu- tyloaminy, dwuizopropyloaminy, trójetyloaminy, izo- propyloaminy, 2-amino-2-tiazoliny, chinoliny, amo¬ niaku lub aminokwasów, takich jak alanina, lizyna, arginina lub asparagina.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie kwasy fenyloaminotiofenooctowe o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R*a oznacza grupe —CH2—COOH lub grupe —CH2— —COOR6a, R3a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla RSa, R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R6a oznacza ewen¬ tualnie podstawiony grupa acetoksylowa lub 2-hy- droksyetoksylowa rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa, oraz sole tych kwasów.Korzystnymi przedstawicielami sa takie zwiazki o wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru lub atom chloru, R*a oznacza grupe —CH2—COOH lub grupe —CHi—GOOR6a, R*a oznacza atom wo¬ doru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trój¬ fluorometylowa, R4a oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupe metylowa, R5a oznacza atom wo¬ doru a R6a oznacza grupe 2-/2-hydroksyetoksy/-ety- lowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nadto kwasy fenyloaminotiofenooctowe o ogólnym wzorze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R*b oznacza grupe —CHj—COOH lub grupe —CHj—COOR6b, R3b oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluoro¬ metylowa, R4b ma jedno ze znaczen podanych dla rsi^ R5b oznacza atom wodoru lub atom chloru a R6b oznacza ewentualnie podstawiony grupa ace¬ toksylowa lub 2-hydroksyetoksylowa rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa, oraz sole tych kwasów.Korzystnymi przedstawicielami sa takie zwiazki o wzorze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru, R2b oznacza grupe —CH2—COOH lub grupe —CH2— —COOR6b, R3b oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe tTÓjfluorometylowa, R4b oznacza atom wodoru lub atom chloru, R5b oznacza atom wodoru a R6b oznacza grupe 2-/2-hydroksy- etoksy/-etyIowa, oraz farmakologicznie dopuszczalne 5 sole tych kwasów.Szczególnie korzystnymi przedstawicielami sa ta¬ kie zwiazki o wzorze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru, R2b oznacza grupe —CHi—COOH, R3b oznacza atom chloru lub grupe metylowa, R4b io oznaczaj atom chloru a R5b oznacza atom wodoru,- oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze la sa korzystniejsze w porów¬ naniu ze zwiazkami o wzorze Ib.Przedstawicielami zwiazków, wytwarzanych spo- 15 sobem wedlug wynalazku, sa np. nastepujace sub¬ stancje: kwas 4-/2,3-dwumetyloanilino/-3-tiofenpoc- towy, 4-/2,3-dwumetyloanilino/-3-tiofenooctan ben¬ zylowy, kwas 4-/2-fluoro-6-trójfluorometyloanilino/- -3-tiofenooctowy, kwas 4-/2-chloro-6-metyloanilino/- 20 -3-tiofenóoctowy, 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tio- fenooctan 2-/2-hydroksyetoksy/-etylowy, 4-/2-chloro- -6-metyloanilino/-3-tiofenooctan benzylowy, kwas 4-/2,4,6-trójmetyloanilino/-3-tiofenooctowy, 4-/2,4,6- -trójmetyloanilino/-3-tiofenooctan 2-butyryloksyety- 25 Iowy, 4-/2,4,6-trójmetyloanilino/-3-tiofenooctan 3- -acetoksypropylowy, kwas 4-/2-bromoanilino/-3-tio- fenooctowy, kwas 4-/2-metylo-4-trójfluorometyloani- lino/-3-tiofenooctowy, kwas 4-/4-fluoroanilino/-3-tio- fenooctowy, kwas 4-/2,3-dwuchloroanilino/-3-tiofe- 30 nooctowy, 4-/2,3-dwuchloroanilino/-3-tiofenooctan metylowy, 4-/2,3-dwuchloroanilino/-3-tiofenooctan 2- -/2-hydroksyetoksy/-etylowy, 4-/2,3-dwuchloroanili- no/-3-tiofenooctan benzylowy, kwas 4-/2-chloro-5- -metyloanilino/-3-tiofenooctowy, 4-/2-chloro-5-mety- 85 loanilino/-3-tiofenooctan 2-acetoksymetylowy, 4-/2- -chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenooctan 3-acetoksy- propylowy, 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenooc- tan benzylowy, kwas 4-/2,4-dwuchloro-3-metyloani- lino/-3-tiofenooctowy, 4-/2,4-dwuchloro-3-metyloani- 40 lino/-3-tiofenooctan n-propylowy, kwas 4-/2,4-dwu- chloro-5-metyloanilino/-3-tiofenooctowy, 4-/2,4-dwu- chloro-5-metyloanilino/-3-tiofenooctan Il-rz.-butylo- • wy, kwas 3-/2,3-dwumetyloanilino/-2-tiofenooctowy, 3-/2,3-dwumetyloanilino/-2-tiofenooctan 2-/2-hydro- 45 ksyetoksy/-etylowy, kwas 3-/2,4,6-trójmetyloanilino/- -2-tiofenooctowy, 3-/2,4,6-trójmetyloanilino/-2-tiofe- nooctowy, 3-/2,4,6-trójmetyloanilino/-2-tiofenooctan benzylowy, kwas 3-/2-chloroanilino/-2-tiofenoocto- wy, 3-/2-chloroanilino/-2-tiofenooctan 3-acetoksypro- 50 pylowy, 3-/2-chloroanilino/-2-tiofenooctan benzylo¬ wy, kwas 3-/2,3-dwuchloroanilino/-2-tiofenooctowy, 3-/2,3-dwuchloroanilino/-2-tiofenooctan 2^butyrylo- ksyetylowy, 3-/2,3-dwuchloroanilino/-2-tiofenooctan benzylowy, kwas 3-/3-metyloanilino/-2-tiofenoocto- 55 wy, 3-/3-metyloanilino/-2-tiofenooctan izopropylowy, 3-/3-metyloanilino/-2-tiofenooctan benzylowy, kwas 3-/2,4-dwuchloro-3-metyloanilino/-2-tiofenooctowy, 3-/2,4-dwuchloTO-3-metyloanilino/-2-tiofenooctan 2- -/2-hydroksyetoksy/-etylowy, 3-/2,4-dwuchloro-3-me- 80 tyloanilino/-2-tiofenooctan benzylowy, kwas 4-/2- -metylo-4-trójfluorometyloanilino/-3-tiofenooctowy, 3-/2-metylo-4-trójfluorometyloanilino/-2-tiofenooc- tan n-butylowy, 3-/2-metylo-4-trójfluorometyloani- lino/-2-tiofenooctan 2-acetoksymetylowy, 3-/2,4-dwu- 65 chloroanilino/-2-tiofenooctan benzylowy, kwas 3-/2,.123 268 6 5-dwuchloroanilino/-2-tiofenooctowy, 4-/2,5-dwu- chloroanilino/-3-tiofenooctan benzylowy, kwas 4-/2, 3-dwumetyloanilino/-5-chloro-3-tiofenooctowy, 4-/2, 3-dwumetyloanilino/-5-chloro-3-tiofenooctan 2-/2-hy- droksyetoksy/-etylowy, kwas 4-/2-chloro-6-metylo- anilino/-5-ehloro-3-tiofenooctowy, kwas 4-/2-bromo- anilino/-5-chloro-3-tiofenooctowy, kwas 4-/2,3-dwu- chloroanilino/-5-metylo-3-tiofenooctowy, 4-/2,3-dwu- chloroanilino/-5-met}rIo-3-tiofenooctan benzylowy, kwas 4-/2-chloro-5-metyloanilino/-5-metylo-3-tiofe- nooctowy, kwas 4-/2,4-dwuchloro-3-metyloanilino/- -5-chloro-3-tiofenooctowy, kwas 4-metylo-3-/2,3- dwumetyloanilino/-2-tiofenooctowy, 4-metylo-3-/2,3- dwumetyloanilino/-2-tiofenooctan 2-acetoksymetylo- wy, kwas 3-/2-chloroanilino/-4-metylo-2-tiofenoocto- wy, 3-/2-chloroanilino/-4-metylo-2-tiofenooctan ben¬ zylowy, kwas 3-/2,3-dwuchloroanilino/-4-metylo-2- tiofenooctowy, kwas 5-chloro-4-trójfluorometyloani- lino/-3-tiofenooctowy, kwas 4-/2,4,6-trójchloroanili- no/-5-metylo-3-tiofenooctowy, kwas 5-chloro-4-/2,4, 6-trójchloroanilino/-3-tiofenooctowy, oraz sole tych kwasów.Korzystnymi zwiazkami sa: kwas 4-/2,5-dwuchlo- roanilino/-3-tiofenooctowy, kwas 4-/2-chloro-6-mety- loanilino/-3-tiofenooctowy, kwas 4-/2,6-dwuchloro-3- -metyloanilino/-3-tiofenooctowy, kwas 3-/2,6-dwu- chloroanilino/2-tiofenoootowy, kwas 4-/2chloro-3-me_ tyloanilino/-3-tiofenooctowy, kwas 4-/3-chloro-2*-me- tyloanilino/-3-tiotenooctowy, kwas 4-/2,6-dwumety- loanilino/-3-tiofenooctowy, kwas 5-chloro-4-/2,6- dwuchloroanilino/-3-tiofenooctowy, kwas 3-/2-chlo- ro-6-metyloanilino/-2-tiofenooctowy i ich sole.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i ich sole wykazuja cenne wlasciwosci. Maja one wyrazne wlasciwosci przeciwzapalne obok wlasci¬ wosci przeciwbólowych i przeciwgoraczkowych. Po¬ nadto odznaczaja sie nieznaczna toksycznoscia.Zwiazki wedlug wynalazku, przy aplikowaniu w ilosci terapeutycznie skutecznej i farmakologicznie dopuszczalnej, nadaja sie przeto do leczenia calego szeregu chorobowych stanów ssaków, u których wy¬ stepuje jeden lub wiecej objawów zapalen, bólów i goraczki. Przykladami tego rodzaju stanów cho¬ robowych sa rozmaite zapaleniowe i zwyrodniajace schorzenia z kregu odmian reumatycznych i innych zapaleniowych procesów chorobowych, np. ostre i przewlekle zapalenie wielostawowe, zapalenie sta¬ wu i kosci, luszczycowe zapalenie stawów, zesztyw¬ niajace zapalenie stawów kregoslupa, zwyrodnienie wielostawowe, zesztywnienie kregoslupa, reumatyzm stawowy, goraczka reumatyczna, reumatyzm tkanek miekkich, np. rwa kulszowa; bolesne pooperacyjne obrzmienia i zapalenia, bóle i obrzeki po wysiekach sródstawowych, skreceniach i zlamaniach; bóle i za¬ palenia zwiazane z chirurgia zebów, bolesne stany najrozmaitszego pochodzenia, np. zapalenia nerwów, bóle glowy i skurcze, oraz ludzkie i zwierzece stany chorobowe, dajace omawiane objawy i wymagajace stosowania leków powstrzymujacych zapalenia, prze¬ ciwbólowych i/lub przeciwgoraczkowych.Wyrazne przeciwzapalne, przeciwbólowe i prze¬ ciwgoraczkowe dzialanie zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku mozna zademonstrowac w róznych testach. Dla przykladu zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku poddano próbom 10 15 25 35 45 50 55 60 porównawczym ze znanym z handlu zwiazkiem nr 1, opisanym w Arzneim. Forsch. (Dtnig Res.) 20 (1970) 293-94. Podana tabela 1 przedstawia zwiazek miedzy numerem porzadkowym a nazwa badanego zwiazku.Tabela 1 Numer po¬ rzadkowy 1 2 3 i 5 6 7 8 * 9 10 11 ' 12 Nazwa zwiazku kwas 3-/2,6-dwuchloroanilino/-tiofe- nokarboksylowy-4 Indometacin kwas 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tio- fenooctowy kwas 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3- -tiofenooctowy kwas 4-/2,6-dwuchloro-3-metyloani- lino/-3-tiofenooctowy kwas 3-/2,6-dwuchloroanilino/-2-tio- j fenooctowy kwas 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-3- -tiofenooctowy kwas 4-/3-chloro-2-metyloanilino/-3- -tiofenooctowy kwas 4-/2,6-dwumetyloanilino/-3- -tiofenooctowy kwas 5-chloro-4-/2,6-dwuchloroani- lino/-3-tiofenooctowy kwas 3-/2-chloro-6-metyloanilino/-2- tiofenooctowy r kwas 4-/2,6-dwufluoroanilino/-3-tio- fenooctowy Tabela 2 odtwarza dzialanie przeciw ostrym za¬ paleniom^ toksycznosc i wskaznik terapeutyczny ba¬ danych zwiazków.- Wplyw testowanych zwiazków na karageninowy obrzek tylnej lapy szczura okreslano w sposób omó* wiony nizej.Zenskie osobniki szczurów Spraque-Dewley'a (gru¬ py po 10 zwierzat; o ciezarze 140—170 g kazde), które na 16 godzin przed próba odstawia sie od pokarmu /AltrominR R/, woda do woli), otrzymuja po uplywie 1 godziny od doustnego podania bada¬ nych zwiazków zastrzyk 0,05 ml 1%-wej zawiesiny karageniny podpodeszwowo w prawa tylna lape.Szczury te utrzymuje sie w temperaturze 24°C.Okreslenie objetosci lapy kazdego szczura (kaz¬ dorazowo 2—3 pomiary poszczególne) nastepuje przed oraz w odstepach godzinnych w ciagu 7 go¬ dzin po sprowokowaniu obrzeku. Srednie procento¬ we obrzmienie lap kazdej z traktowanych grup, okreslone we wskazanych odstepach czasu od wstrzykniecia karageniny, porównuje sie z obrzmie¬ niami nietraktowanej grupy sprawdzianowej (przy¬ jetymi za 100%).Za miare dzialania przeciwzapalnego uznaje sie najwyzsze procentowe powstrzymanie obrzeku.123 268 7 8 Tabela 2 Przeciwzapalne dzialanie zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, w modelu ostrego zapalenia — mierzone jako wplyw na obrzek karageninowy tylnej lapy szczura jednokrotnym zaaplikowaniu doustnym, oraz dzialanie smiertelne na szczury. — po Zwiazek numer 1 .2 3 4 6 8 11 Dawka 1 mg/kg doustnie 10,0 100,0 1,0 3,0 10,0 0,3 1,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Najwyzsze powstrzymanie obrzeku karageninowego w ciagu 7 godzin od doustnego podania substancji % 31 57 29 47 56 29 46 56 50 52 49 49 ED50* mg/kg doustnie 56 4,6 1,6 3 —3 —3 —3 Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 2,1 1,2 6,9 6,7 l6,7 10 l6,7 Dzialanie smiertelne po 7-dniowym podawaniu (szczury) LD50 mg/kg doustnie 120 5,5 11 20 30 ^20 * EDN = dawka, która powoduje powstrzymanie o 50% najwyzszego obrzeku Okreslenie objetosci lap nastepuje pletyzmome- trycznie. Zasada pomiaru: objetosc cieczy wyparta przez lape szczura rejestruje sie cyfrowo za pomoca cisnieniowego przetwornika wielkosci mierzonej (Statham P 23 V, 0—200 mm Hg).Podane dawki badanych zwiazków aplikowano w objetosci cieczy 20 ml/kg.Tabela 3 i tabela 4 odtwarzaja dzialanie przeciwko zapaleniom przewleklym i wskaznik terapeutyczny badanych zwiazków. ¦¦¦. , T a b e 1 a 3 Przeciwzapalne dzialanie zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, w modelu zapalenia przewleklego — mierzone jako wplyw na tworzenie tkanki ziarninowej po podskórnym wszczepieniu waty (tak zwany test kuleczki bawelnianej) — oraz dzialanie smiertelne na szczurach po 7-dniowym podawaniu doustnym Zwiazek numer 2 3 * 5 7 9 Dawka 7X mg/kg doustnie 0,1 0,3 1,0 3,0 4,0 5,0 0,1 0,3 1,0 3,0 5,0 6,0 1,0 3,0 3,0 10,0 3,0 Powstrzymanie tworzenia tkanki ziarninowej po 7^dniowym podawaniu % 7 11 16 16 17 (25% martwe) 6 15 14 22 22 36 (0% martwe) 16 26 19 27 19 ED20* mg/kg doustnie —3 —1 1,6 —3,5 —3,0 Wskaznik terapeutyczny LD50/ED20 —1,8 —11 5 5,7 10 Dzialanie smiertelne po 7-dniowym podawaniu doustnym (szczury) LD50 mg/kg 5,5 11 8 20 30 * EDW = dawka, która powoduje srednie powstrzymanie o 20% tworzenia tkanki ziarninowej123 268 9 10 Przeprowadzenie prób w celu zbadania wplywu badanych zwiazków na tworzenie tkanki ziarnino- wej po wszczepieniu waty u szczurów (tak zwana metoda kuleczki bawelnianej) przebiegalo w spo¬ sób omówiony nizej: Meskie osobniki szczurów Spraque-Dawley'a (gru¬ py po 8 zwierzat; o ciezarze 150—170 g kazde) w narkozie pod eterem etylowym i w sterylnych wa¬ runkach otrzymuja z obu stron w obszarze lopatki podskórne wszczepienie po jednej kuleczce z waty [producent: firma Hartmann/Heidenheim; kuleczki z waty wielkosc 2, nr 4865/2] o ciezarze 13,0±0,5 mg, która uprzednio zostala nasycona 0,1 ml roztworu 0,5 mg penicyliny-G i 0,8 mg siarczanu streptomy¬ cyny w 1 ml wody destylowanej. Zamkniecie prze¬ ciec skóry nastepuje za pomoca klamerek.W ciagu kolejno nastepujacych siedmiu dni co¬ dziennie podaje sie doustnie substancje badane (w postaci soli sodowej w roztworze wodnym) lub odpo¬ wiednia ilosc [5 ml/kg] wody wodociagowej (dla grupy sprawdzianowej). W ósmym dniu zwierzeta usmierca sie, granulke watowa Ostroznie, tj. uwa¬ zajac na torebke wlóknista, wypreparowuje sie, su¬ szy (w ciagu 15 godzin w temperaturze 120°C) i wazy.Odejmujac udzial ciezaru kuleczki watowej otrzy¬ muje sie ilosc nowoutworzonej tkanki ziarninowej.Jako miara antyproliferacyjnego dzialania zwiaz¬ ku sluzy procentowe zmniejszenie sredniego ciezaru ziarniniaka suchego grupy traktowanej w porówna¬ niu z grupa sprawdzianowa (przyjeta za 100%).Wplyw badanych zwiazków na zapalenie wielo- stawowe szczurów wywolane przez Mycobacterium butyricum okreslano za pomoca opisanego nizej ukladu doswiadczalnego. W oparciu o metodyke, opi¬ sana przez Newbould i Perrine i wspólpracowników [Newbould, B.B; Brit. J. Pharmacol. 21, 127 (1963); Perrine, J.W. i Takesue, E.I.; Arch. int. Pharma- codyn. 174, 192—198 (1968)], wywoluje sie za po¬ lo 15 moca adjuwantu zapalenie stawów u szczurów, przez sródskórne wstrzykniecie w rzep ogonowy zawiesiny Mycobacterium butyricum w oleju para¬ finowym, wyrazajace sie zwlaszcza w silnym opuch¬ nieciu ogona (uszkodzenie pierwotne) i lap (uszko¬ dzenie wtórne). Srodki przeciwzapalne powstrzy¬ muja te reakcje obrzekowa.W tabelach 5 i 6 wyszczególniono dzialanie prze¬ ciwbólowe (bóle wskutek zapalenia) i przeciwgo¬ raczkowe (goraczka drozdzowa) badanych zwiazków obok dzialania smiertelnego i wskaznika terapeu¬ tycznego.Wplyw badanych zwiazków na reakcje bólowa sprowokowana przez zgiecie zaognionego stawu tarczkowego (AgNO^ — zapalenie) u szczurów okre¬ slano w sposób omówiony nizej.Tabela 4 Dzialanie przeciwartretyczne (zapalenie stawów wy¬ wolane adjuwantem; szczury; ED25; 5-dniowe poda¬ wanie doustne) i toksycznosc (LD50 po 7-dniowym doustnym podawaniu szczurom) 80 35 Zwiazek nr 1 2 3 Powstrzymywanie zapalenia stawów o 25% (= ED25) u szczurów po 5-dniowym podawaniu doustnym ED25 mg/kg doustnie 9 0,18 0,20 Wskaznik terapeu¬ tyczny LDso-ED^ 13,3 30,6 55 LD50 (szczury) po 7-dniowym podawaniu mg/kg doustnie 12& 5,5 11 Tabela 5 Przeciwbólowe dzialanie zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku — mierzone jako wplyw na sprowokowana reakcje bólowa przez zgiecie zaognionego stawu skokowego (AgN08 — zapalenie stawów; ból wskutek zapalenia) u szczurów (wokalizacje) — oraz toksycznosc po 7-dniowym podawaniu szczurom Zwiazek nr 1 2 3 ; Dawka mg/kg doustnie « 3 20 100 200 1 3 6 1 3 10 Dzialanie przeciwbólowe powstrzy¬ mywanie reakcji bólowej % 10 20 40 60 23 36 50 26 50 62 ED^* mg/kg 30 1,2 1 ED50* doustnie 140 6 3 Wskaznik terapeutyczny LD50 ED^ 4 4,58 11 LD50 ¦ - ED50 0,86 0,92 3,67 Dzialanie smier¬ telne po 7-dnio¬ wym podawaniu doustnym (szczury) LD50 mg/kg 120 5,5 • U 1 — ED«, EDM = dawka, która w momencie dzialania maksymalnego calkowicie znosi reakcje bólowa u 25% lub u 50% zwierzat123 268 11 12 W oparciu o dane Hoffmeister'a i wspólpracow¬ ników [Arzneim. Forsch. 24, (1974) 600] zenskie osob¬ niki szczurów Spraaue-Dawley^a (o, ciezarze okolo 160—180 g kazde) w narkozie eterowej otrzymuja zastrzyk Q,2 ml 1%-wego roztworu azotanu srebra w staw skokowy (strone wewnetrzna) prawej tylnej lapy. Zwierzeta przechowuje sie w temperaturze 24°C i podaje im jako pokarm AltrominR R i wode do woli. Po wstrzyknieciu AgN08 mozna u prawie wszystkich zwierzat (90—95%) przez slabe zgiecie stawu skokowego wywolac reakcje w postaci krzy¬ ku. Wszystkie pozytywnie reagujace zwierzeta zbiera sie w grupy po 10 zwierzat. Badane zwiazki podaje sie doustnie w objetosci cieczy 10 ml/kg od razu po zaaplikowaniu AgNOa; nietraktowane zwierzeta sprawdzianowe otrzymuja zamiast zwiazków bada¬ nych odpowiednia ilosc wody wodociagowej.W ciagu 4 godzin od podania substancji okresla sie w pólgodzinnych odstepach ilosc reagujacych zwierzat.Miara dzialania przeciwbólowego jest maksymal¬ ny procentowy udzial zwierzat ochronionych w ciagu 4 godzin od podania substancji [liczac na ilosó rea¬ gujacych zwierzat grupy sprawdzianowej (= 100%)]. 15 S9 Przeciwbólowe dzialanie okreslano jako wplyw badanych zwiazków na goraczke drozdzowa szczu¬ rów.U zenskich osobników szczurów Spraque-Dawley'a (w grupach po 5 zwierzat; o ciezarze 160—180 g kazde) wywoluje sie wysoka goraczke przez pod¬ skórne wstrzykniecie (w kark) dawki 10 ml/kg 20%-wej wodnej zawiesiny drozdzy piwnych [droz¬ dze piwne „Heliosan" (z firmy Hefereformwerk Ra- dolfzell)]. Po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia drozdzy zwierzeta otrzymuja badane zwiazki, poda¬ wane doustnie w objetosci cieczy 5 ml/kg, zas grupa sprawdzianowa otrzymuje odpowiednia ilosc wody wodociagowej. Na 18 godzin wczesniej szczury od¬ stawia sie od pokarmu (AltrominR R, woda do woli).Szczury te przechowuje sie w temperaturze okolo 23°C.Temperature ciala rejestruje sie na 1 godzine przed i w godzinnych odstepach po podaniu sub¬ stancji.Miara dzialania przeciwgoraczkowego jest naj¬ wyzsze obnizenie temperatury (w porównaniu z tem¬ peratura przed podaniem substancji).w ciagu 6 go¬ dzin. Temperature ciala mierzy sie czujnikiem tem¬ peraturowym (Tastomed H, Braun electronic).T a b e 1 a 6 Przeciwgoraczkowe dzialanie zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku — mierzone jako wplyw na goraczke drozdzowa szczurów — po jednorazowym podaniu doustnym — oraz dzialanie smiertelne Zwia¬ zek nr 1 .2 3 1 4 1 5 1 6 1 9 10 12 Dawka mg/kg doustnie 1 3 10 30 1 3 6 0,03 0,1 0,3 1,0 0,3 0,3 0,3 0,1 0,3 1,0 0,3 0,6 0,3 1 1,0 | Najwieksze obnizenie goraczki drozdzowej podczas 7 godzin od podania substancji o °C 0 0,6 1,7 2,1 0,2 0,7 1,8 0,4 0,8 1,4 1,7 1,4 1,7 1,7 1,0 1,5 2,3 1,2 1,6 | 0,5 1 16 1 -ED^* mg/kg doustnie 8,2 5,0 0,4 ~0,3 <0,3 <0,3 0,3 0,5 - 0,9 Wskaznik terapeutyczny LD5,/EDlf5 14,6 1,1 27,5 ^66,7 26,7 66,7 <100 40 33 Dzialanie smiertelne po 7-dniowym podawaniu (szczury) LEso mg/kg 120 . 5,5 11 20 1 8 | 20 \ 30 20 30 • — EDllK = dawka, która powoduje najwieksze obnizenie o 1,5"C goraczki drozdzowej123 2 13 Z danych przytoczonych w tabelach 2—6 wynika wyzszosc zwiazków, wytworzonych wedlug wyna¬ lazku, w porównaniu ze zwiazkami znanymi ze stanu techniki.Lekarstwa sporzadza sie znanymi sposobami. Jako 5 leki stosuje sie zwiazki wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku same albo korzystnie w polaczeniu z odpowiednimi nosnikami farmaceutycznymi. Jesli preparaty farmaceutyczne obok zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku zawieraja nos- w niki farmaceutyczne, to zawartosc substancji czyn¬ nej w tych mieszaninach wynosi 1—95% wagowych, korzystnie 10—85% wagowych calej mieszaniny. Le¬ karstwa te sporzadza sie w dawkach odpowiednich do podawania doustnego, doodbytniczego lub poza- 15 jelitowego (dozylnego, domiesniowego, podskórnego).Preparaty farmaceutyczne skladaja sie korzystnie z wytworzonych sposobem wedlug wynalazku subs¬ tancji czynnych i z nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych nosników lekarstw, stosowanych ja- 2° ko domieszka lub rozpuszczalnik w postaci stalej, pólstalej lub cieklej, albo jako srodek otoczkowy, np. w postaci kapsulki, powloki tabletki, torebki lub innego pojemnika na skladnik terapeutycznie czynny. Nosnik moze pelnic role np. substancji po- 25 sredniczacej przy wchlanianiu leku przez cialo, srod¬ ka pomocniczego dla preparatu, srodka chlodzacego, substancji polepszajacej smak, substancji barwiacej lub konserwujacej.Obok nowych kwasów fenyloaminotiofenoocto- 30 wyeh moga preparaty farmaceutyczne zawierac je¬ den lub wiecej skladnikó w farmakologicznie czyn¬ nych z innych grup leków, przykladowo przeciwza¬ palnie dzialajace kortykosteroddy (np. Prednison, Prednisolan, Dexamethason i ich pochodne); srodki 3* przeciwbólowe, takie jak pochodne pirazolonu, Pro- poxyphen, Phenacetin, pochodne kwasu salicylo¬ wego itd.; srodki zmniejszajace napiecie miesni, ta¬ kie jak pochodne pirydazyny, karbaminiany (np.Phenprobamat) itd.; srodki o dzialaniu przeciw- *° owrzodzeniowym, leki przeciw nadkwasnosci (takie jak trójkrzemian magnezu i wodorotlenek glinowy); substancje pobudzajace miejscowo przeplyw krwi, takie jak pochodne kwasu nikotynowego i sulfo- tlenek; srodki do znieczulania miejscowego (takie 45 jak lidokaina) i witaminy {takie jak chlorowodorek chlorku witaminy Bi, chlorowodorek witaminy B§, cyjanokompleks witaminy Bit i dwusiarczek tia- miny).Sposób wytwarzania nowych kwasów fenyloami- M notiofenooctowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R* oznacza grupe ^-CHj- —COOH, R* oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub grupe trój- fluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen podanych M dla R8, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, oraz soli tych kwasów, polega wedlug wynalazku na tym, ze funkcyjna pochodna kwasu karboksylo- wego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R8, R4, * R5 i n maja wyzej podane znaczenie, R7 oznacza grupe —CHt—G, R8 oznacza atom wodoru, a G stanowi grupe cyjanowa lub grupe —CO—O—R8, w której R§ oznacza rodnik benzylowy lub rodnik alkilowy o 1—7 atomach wegla, poddaje sie hydro- ** 14 lizie i nastepnie otrzymane kwasy o ogólnym wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole lub otrzymane sole ewentualnie przeprowadza sie w kwasy o ogólnym wzorze 1.W przypadku wytwarzania nowych kwasów feny- loaminotiofenooctowych o ogólnym wzorze la, w^ którym Rla oznacza atom wodoru, R*a oznacza gru¬ pe —CHt—COOH, R8a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluoromety- lowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R8a, a R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, oraz soli tych kwasów, postepuje sie wedlug wynalazku tak, ze funkcyjna pochodna kwasu fenyloaminotio- fenooctowego o ogólnym wzorze 2a, w którym R1*, R8a, R4a i R5a maja wyzej podane znaczenie, R7a oznacza grupe —CH*—G*, R8a oznacza atom wodoru, a G* stanowi grupe cyjanowa lub grupe —CO— —O—R6a, w której R6a oznacza rodnik benzylowy lub rodnik alkilowy o 1^7 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym, poddaje sie hydrolizie i nastanie otrzymane kwasy o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole lub otrzymane sole ewen¬ tualnie przeprowadza sie w kwasy o ogólnym wzo¬ rze 1.Natomiast w przypadku wytwarzania nowych kwasów fenyloaminotiofenooctowych o ogólnym wzorze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru, R*b oznacza grupe —CHt—COOH, R8b oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4b ma jedno ze znaczen poda¬ nych dla R8b, R5b oznacza atom wodoru lub atom chloru, oraz soli tych kwasów, postepuje sie wedlug wynalazku tak, ze funkcyjna pochodna kwasu feny- loaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 2b, w którym Rlb, R8b, R4b i R5b maja wyzej podane zna¬ czenie, R^ oznacza grupe —CHt—Gb, a Gb stanowi grupe cyjanowa lub grupe —CO—O—Reb w której R*b oznacza rodnik benzylowy lub rodnikaalkilowy o 1—7 atomach wegla, poddaje sie hydrolizie i na¬ stepnie otrzymane kwasy o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sole lub otrzymane sóle ewentualnie przeprowadza sie w kwasy o ogólnym wzorze 1.Sposób wytwarzania nowych kwasów fenyloami¬ notiofenooctowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, Rf oznacza grupe —CH*— —COOH, R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub grupe trój¬ fluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen podanych dla R8, R9 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe alkilowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, oraz soli tych kwasów polega wedlug wynalazku na tym, ze funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym Rl, R*, R4, R8 i-n maja wyzej podane znaczenie, R7 oznacza grupe —CHf—G, lub razem z R8 tworzy grupe —CHi-^ —CO—, R8 oznacza atom wodoru lub razem z R7 tworzy grupe —CO—CHf—, a G stanowi grupe cy¬ janowa, grupe karboksylanu alkilowego o 1—7 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, grupe karboksy¬ lanu benzylowego lub grupe karbonamidu, poddaje sie liolizie, pod warunkiem, ze R1 ma, znaczenie inne niz atom wodoru, R7 oznacza grupe —CHf—G, w której symbol G stanowi - grupe cyjanowa, grupei 1 ! 15 karboksylanu alkilowego o 1—7 atomach wegla lub grupe karboksylanu benzylowego i gdy R8 oznacza atom wodoru, zas liolize przeprowadza sie korzyst¬ nie w postaci hydrolizy, i nastepnie otrzymane kwa¬ sy o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza ^ sie w sole.W przypadku wytwarzania nowych kwasów feny- loaminotiofenooctowych o ogólnym wzorze la, w którym R1* oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2a oznacza grupe —rCHg—COOH, R3a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluoromety- lowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R3a, a R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, oraz soli tych kwasów, postepuje sie wedlug wynalazku tak, ze funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2a, w którym Rla, R3a, R4a i R5a maja wyzej podane znaczenie, R7a oznacza grupe —CHf—G» lub razem z R8a tworze grupe —CH2^ —CÓ^—, Rta oznacza atom wodoru lub razem z R7a tworzy grupe —CO—CH2—, a Ga stanowi grupe cy* janowa, grupe karboksylanu alkilowego o 1—7 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, grupe karbo¬ ksylanu benzylowego lub grupe karbonamidu, pod¬ daje sie liolizie i nastepnie otrzymane kwasy o ogól¬ nym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole.-Natomiast w przypadku wytwarzania nowych kwasów fenyloaminotiofenooctowych o ogólnym wzorze Ib, w którym Rlt} oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2b oznacza grupe —CH2—COOH, R3b oznacza atom wodoru,, atom chloru, grupe me¬ tylowa lub grup$ trójfluorometylowa, R«b ma jedno ze znaczen podanych dla R**,-. a R5b oznacza atom wodoru lub atom'chloru, oraz soli tych kwasów postepuje sie wedlug wynalazku;tak, ze funkcyjna pochodna kwasu, karboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 2h, w którym Rlb, R8b, R4b i R5b maja wyzej podane znaczenie, R7b oznacza grupe —CH2—Gb lub razem z R8b tworzy grupe —CHa—CO—t R»b ozna¬ cza atom wodoru lub razem z R7b tworzy grupe ^-CO^hCH«—, a GP stanowi grupe cyjanowa, grupe karboksylanu alkilowego o 1^7 atomach wegla w rodniku alkilowym, grupe karboksylanu benzylowe*- go lub grupe karbonamidu, poddaje sie liolizie i na¬ stepnie otrzymane kwasy o ogólnym wzorze Ib ewentualnie przeprowadza sie w sole.Korzystnie liolize te przeprowadza sie w postaci hydrolizy.Sposób wytwarzania nowych kwasów fenyloami- notiofenooctowych o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom chloru lub atom bromu, R2a ozna¬ cza grupe—CHrrCOOH, R3a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluoro^ metylowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R3a, a :R^;oznacza; atom wodoru lub atom chloru, oraz soli tych kwasów, polega wedlug wynalazku na tym, ze funkcyjna pochodna, kwasu fenyloami¬ notiofenooctowego o ogólnym wzorze 2a, w którym R3a, R^ i R5a maja wyzej podane znaczenie, Rla oznacza atom wodoru, R7a oznacza grupe -^-CH2—Ga lub;razem z R8a tworzy grupe —CH2—CO, R8a ozna¬ cza atom wodoru lute razem z: R7a tworay grupe —CO—CH2—, a Ga stanowi grupe cyjanowa, grupe karboksylanu alkilowego o 1—7 atomach wegla w rodniku alkilowym, grupe karboksylanu benzylo*- 268 16 wego lub grupe karbonamidu, poddaje sie liolizie i chlorowcowaniu, a nastepnie otrzymane kwasy o ogólnym wzorze la przeprowadza sie w sole.Korzystnie liolize te przeprowadza sie w postaci 5 hydrolizy.Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu feny¬ loaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe 10 —CHj—COOR6, R3 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub gru¬ pe trójfluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen po¬ danych dla R3, R5 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub grupe alkilowa, R6 oznacza ewentualnie* 15 podstawiony grupami hydroksylowymi, hydroksyal- koksylowymi lub alkanoiloksylowymi rodnik alkilo¬ wy o 1—5 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, oraz soli tych kwasów, polega wedlug wynalazku na tym, ze funkcyjna po- 20 chodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, R7 oznacza grupe —CHi—G, lub razem z R8 tworzy grupe—CH2—CO^, R8 oznacza atom wodoru lub razem z: R7 tworzy grupe —CO—CH2, 25 a G stanowi grupe cyjanowa lub grupe karbona¬ midu, poddaje sie hydrolizie i nastepnie otrzymane kwasy poddaje sie estryfikacji.W przypadku wytwarzania nowych estrów kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze la, so w którym Rla oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2a oznacza grupe —CH2—COOR6, R3a oznacza atom wodoru, atom ehloru, grupa' metylowa lub grupe trójfluoromety¬ lowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R3a, 55 R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R8a oznacza ewentualnie podstawiony grupa acetoksylo- wa lub 2-hydroksyetoksylowa rodnik alkilowy o 1^4 atomach wegla lub grupe benzylowa, postepuje sie wedlug wynalazku tak, ze funkcyjna pochodna 40 kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzo¬ rze 2a, w którym Rla, R3a,;R4a i R5a maja wyzej podane znaczenie, R7a oznacza grupe —CH2—Ca lub razem z R8a tworzy grupe —CH2—CO—, R8a ozna¬ cza atom wodoru, lub razem z R7a tworzy grupe 45 —CO—CH2—, a Ga stanowi grupe chanowa lub grupe karbonamidu, poddaje sie hydrolizie i nastep¬ nie otrzymane kwasy poddaje sie estryfikacji.Poza tym w przypadku wytwarzania nowych estrów kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogól- 50 nym wzorze Ib, w którym RJb oznacza atom wo¬ doru, lub grupe metylowa, R2b oznacza grupe —CH2— —COOR6b„ R3b oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4b ma jedno ze znaczen podanych dla R3b? R5b oznacza 55 atom wodoru lub atom c-hloru, a R6b oznacza ewen¬ tualnie podstawiony grupa acetoksylowa lub 2-hy- droksyloiwa rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa postepuje sie wedlug wyna¬ lazku tak, ze funkcyjna pochodna kwasu fenyloarni- 60 notiofenooctowego o ogólnym wzorze 2b, w którym R!b, R3b? R4b i R5b maja wyzej podane znaczenie, R7b oznacza grupe —CHfe—Gb lub razeni z R8b two¬ rzy grupe ^-CH2^-CO—, R8b oznacza atom wodoru lub razem z R7b tworzy grupe —CQ—GH2—, a-G^ 65 stanowi grupe cyjanowa lub grupe karbonamidu,*17 poddaje sie hydrolizie i nastepnie otrzymane kwasy poddaje sie estryfikacji.Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu feny¬ loaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom chloru lub atom bromu, R2a oznacza grupe —CH2—COOR6a, R3a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R3a, R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R6* oznacza ewentualnie podstawio¬ ny grupa acetoksylowa lub 2-hydroksyetoksylowa rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub grupe ben¬ zylowa, polega wedlug wynalazku na tym, ze fun¬ kcyjna pochodna kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 2a, w którym R3a, R4a i R5a maja wyzej podane znaczenie, Rla oznacza atom wodoru, R7a oznacza grupe —CH2—Ga lub razem z R8a two¬ rzy grupe —CH2—CO—, R8a oznacza atom wodoru lub razem z R7a tworzy grupe —CO—CH2—, a Ga stanowi grupe cyjanowa lub grupe karbonamidu, poddaje sie hydrolizie i chlorowcuje, a nastepnie otrzymane kwasy poddaje sie estryfikacji.Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu feny¬ loaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe —CH2—COOR6, R3 oznacza atom. wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen poda¬ nych dla R3, R5 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub grupe alkilowa, R6 oznacza ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi, hydroksyal- koksylowymi lub alkanoiloksylowymi rodnik alki¬ lowy o 1—5 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, polega wedlug wyna¬ lazku na tym, ze funkcyjna pochodna kwasu kar- boksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, R7 oznacza grupe —CH2—G, R8 oznacza atom wodoru, a G stanowi grupe cyjanowa, poddaje sie alkoholizie za pomoca alkoholu o wzorze R6—OH, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie.W przypadku wytwarzania nowych estrów kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2a oznacza grupe -^CH2—COOR6a, R3a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grune, trójfluoromety¬ lowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R3a, R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R6a oznacza ewentualnie podstawiony grupa acetoksy¬ lowa lub 2-hydroksyetoksylowa rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub grupe benzylowa, poste¬ puje sie wedlug wynalazku tak, ze funkcyjna po- Ghodna kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogól¬ nym wzorze 2a, w którym Rla, R3a, R4a i R5a maja wyzej podane znaczenie, R7a oznacza grupe —CH2— ^Ga, R8a oznacza atom wodoru, a Ga stanowi grupe cyjanowa, poddaje sie alkoholizie za pomoca alko¬ holu o wzorze R6a—OH, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie.Natomiast w przypadku wytwarzania nowych estrów kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogól¬ nym wzorze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2b oznacza grupe —CH2— 268 18 —COOR6b, R3b oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4b ma jedno ze znaczen podanych dla R3b, R5b oznacza atom wodoru lub atom chloru, R6b oznacza ewen- 5 tualnie podstawiony grupa acetoksylowa lub 2-hy¬ droksyetoksylowa rodnik alkilowy o l^A atomach wegla lub grupe benzylowa, postepuje sie wedlug wynalazku tak, ze funkcyjna pochodna kwasu feny¬ loaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 2ib, w któ- 10 rym Rlb, Rto, R4b i R5b maja wyzej podane znacze¬ nie, R7b oznacza grupe —CH2—Gb, R8b oznacza atom wodoru a Gb stanowi grupe cyjanowa, poddaje sie alkoholizie za pomoca alkoholu o wzorze R6b—OH, w którym R6b ma wyzej podane znaczenie. 15 Pod pojeciem liolizy pochodnych kwasu karbo-' ksylowego rozumie sie rozszczepienie ha drodze sol- wolizy, hydrogenolizy lub termolizy. Do rozszczepien solwolitycznych zalicza sie przede wszystkim hy¬ droliza i alkoholiza. W celu hydrolitycznego roz- 20 szczepienia funkcyjnej pochodnej kwasu karboksy- lowego o ogólnym wzorze 2, 2a lub 2b stosuje sie srodowisko oddajace wode, skladajace sie calkowi¬ cie lub czesciowo z wody lub ze srodków odszcze- piajacych wode albo jony —OH w warunkach re- * akcji. Reakcje te mozna prowadzic jako reakcje homogeniczna, a w takim przypadku postepowanie przeprowadza sie przewaznie w obecnosci polarnego rozpuszczalnika lub wspólrozpuszczalnika.Korzystnie jako rozpuszczalniki stosuje sie np. 30 niskoczasteczkowe alkohole, dioksan, aceton, nisko- czasteczkowe kwasy karboksylowe, N-metylopiroli- don, sulfolan lub sulfotlenek dwumetylowy. Reak¬ cje te mozna jednak prowadzic tez jako reakcje heterogeniczna. Wartosc pH srodowiska oddajacego 35 wode nastawia sie wedlug chemicznej natury wpro¬ wadzonej pochodnej kwasu fenyloaminotiofenoocto¬ wego, lecz równiez wedlug natury oczekiwanego zwiazku o ogólnym wzorze 1, la lub Ib, odczyn moze byc tez obojetny, kwasny lub zasadowy. Za 40 pomoca kwasów, zasad lub buforów iiastawia sie go na zadana wartosc. Temperatura reakcji obej¬ muje zakres od 0°C do temperatury wrzenia srodo¬ wiska oddajacego wode, na ogól zakres 0—150°C, zwlaszcza zakres 20—120°C. W szczególnosci zalezy 45 ona od tego, czy reakcje prowadzi sie pod cisnie¬ niem czy w warunkach normalnych. Czas reakcji w zaleznosci od szarzy, temperatury reakcji i po¬ zostalych parametrów reakcji wynosi od 10 minut do 20 godzin. 50 Po dokonanym rozszczepieniu hydrolitycznym kwasy fenyloaminotiofenooctówe wyodrebnia sie znanymi metodami, np. na drodze przekrystalizo- wania lub na drodze zakwaszenia ich roztworów, ewentualnie zatezajac ich roztwory* W celu ich *- oczyszczenia mozna ich alkaliczny roztwór ekstra¬ howac rozpuszczalnikiem organicznym, nie mieszaja¬ cym sie z tym. roztworem alkalicznym, np. za po¬ moca eteru etylowego, benzenu, chlorobenzenu, chlo¬ roformu lub chlorku metylenu. °o Alkoholize przeprowadza sie korzystnie w przy¬ padku pochodnych kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 2, 2a lub 2b, w którym G, Ga lub Gb stanowi grupe nitrylu. W tym celu mozna stosowac srodowisko, które calkowicie lub czesciowo sklada 65 sie z odnosnego alkoholu i z donora protonów, np.19 z metanolu nasyconego gazowym chlorowodorem.Reakcje te prowadzi sie w temperaturze'od —20°C do 50°C, zwlaszcza w temperaturze 0—20°C, w ciagu (w zaleznosci od temperatury reakcji i od pozos¬ talych parametrów) od 50 minut do 10 godzin.Po dokonanej alkoholizie utworzone estry wyodreb¬ nia sie znanymi metodami.Liolize w postaci hydrogenolizy przeprowadza sie w przypadku zwiazków o wzorze 2, 2a lub 2b, w którym G, G» lub G* stanowi grupe karboksylenu benzylowego. Zachodzi ona w znanych warunkach, np. za pomoca wodoru na czerni palladowej lub platynie w temperaturze od —10°C do 50CC, ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem 0,1^*20 MPa, korzystnie 0,1—1 MPa w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, octan etylowy lub korzystnie_w obecnosci kwasu octowego lodowa¬ tego.Liolizew postaci termolizy przeprowadza sie w przypadku pochodnych kwasu fenyloaminotiofeno- octowego o wzorze 2, 2a lub 2b, w którym G, G» lub Gb stanowi grupe karboksylanu III-rz.-alkilo- wego, korzystnie grupe karboksylanu III-rz.-buty- lowego.Reakcje te prowadzi sie w znanych warunkach, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, np. w chlorobenzenie, ksylenie lub toluenie, bez lub korzystnie w obecnosci kwasnego kataliza¬ tora, np. kwasu p-toluenosulfonowego, na drodze ogrzewania w temperaturze 30—200°C, korzystnie w temperaturze 70-^150°C.Przeprowadzenie kwasów fenyloaminotiofenoocto- wych o ogólnym wzorze 1, la lub Ib w ich sole moze nastepowac na drodze bezposredniej solwo- lizy pochodnych kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 2, 2a lub 2b za pomoca jonów hydroksylowych. Jako alkaliczne skladniki reakcji stosuje sie celowo te nieorganiczne lub organiczne zasady* których sole sa oczekiwane. Sole te otrzy¬ muje sie równiez poddajac reakcji kwas fenyloami- notiofenopctowy o ogólnym wzorze 1, la lub 1 b ze stechiometrycznym równowaznikiem odpowiedniej zasady, albo przeksztalcajac na drodze podwójnej wymiany sole latwo rozpuszczalne w sole trudno rozpuszczalne lub przeprowadzajac dowolne sole w sole farmakologicznie dopuszczalne... Pochodne kwasu fenyloaminotiofenooctowego o wzorze 2, 2a i 2b stosowane jako substrat lub zwia¬ zek posredni sa równiez zwiazkami nowymi. Wy¬ twarza sie je znanymi sposobami. I tak nitryle o wzorze 2, 2a lub 2b otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków chlorowcometylowych, to znaczy ze zwiaz¬ ków o wzorze 2, 2a lub 2b w którym G oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu lub chloru, na drodze reakcji z cyjankami metali ziem alka¬ licznych, takimi jak cyjanek sodowy, cyjanek po¬ tasowy lub cyjanek barowy. Reakcje te prowadzi sie celowo w aprotonowym rozpuszczalniku dipo- larnym, np. w dwumetylofoTmamidzie, albo w ukla¬ dzie dwufazowym w obecnosci katalizatora prze¬ noszenia faz, takiego jak chlorek benzylotrójmety- loamoniowy, w temperaturze 0—80X1.Estry kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogól¬ nym wzorze 2, 2a i 2b sa latwo dostepne z nitryli na drodze alkoholizy, nadto z wolnych kwasów o 3 268 20 ogólnym wzorze 1, la i Ib na drodze reakcji z alko¬ holami w warunkach odszczepiajacych wode albo na drodze reakcji kwasów i soli ze srodkami alki¬ lujacymi, np. ester benzylowy jest dostepny na dro- 5 dze reakcji soli srebra z halogenkami benzylu.Zwiazki chlorowcometylowe otrzymuje sie na dro¬ dze redukcji odpowiednich kwasów fenyloaminótio- fenokarboksylowych lub estrów kwasu fenyloamino- tiofenokarboksylowego z nastepnym chlorowcowa¬ lo niem. Jako srodek redukcyjny nadaje sie np. boro¬ wodorek sodowy, uklad sód/etanol lub wodorek lito- woglinowy. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak otwarto- lancuchowe lub cykliczne etery, np. eter dwuety- W Iowy lub czterowodorofuran, w temperaturze 0— 25°C. Powstale zwiazki hydroksymetylowe przepro¬ wadza sie na drodze reakcji z chlorowcowodorami, takimi jak chloro- lub bromówoSór, w zwiazki chlorowcometylowe. Reakcja ta zachodzi w polar* 30 nym, korzystnie wodnym, srodowisku, np. w stezo¬ nym kwasie solnym, w temperaturze 10—50°C.Kwas 4-fenyloaminotiofenokarboksylowe-3 otrzy¬ muje sie wedlug opisu patentowego Republiki Fe¬ deralnej Niemiec nr 1493 705. Odpowiednie estry » otrzymuje sie na drodze reakcji tych kwasów z al¬ koholami w znany sposób. Kwasy 3-fenyloamino- tiofenokarboksylowe-2 lub ich estry otrzymuje sie analogicznie jak w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec nr 1493 705 na drodze reakcji 30 3-ketoczterowodorotiofenokarboksylanu-2 metylowe¬ go [E.E. Moore i M.B. Moore, J.Am.Chem.Soc.68 (1964) 910; Erastov O.A., IgnatWa S.N., Khim.Ge- terotsikl.Soedin. 1971j 7/11/ 1473-80] z podstawiona przez grupy R5, R4, R* anilina, nastepnego odwodor- 35 niania i ewentualnie hydrolizy.Ewentualnie dolaczajace sie chlorowcowanie otrzy¬ manych zwiazków o ogólnym wzorze la zachodzi w znany sposób. Jako srodki chlorowcujace dla chlorowcowania pierscienia tiofenu wchodza w ra- 40 chube np. wolne chlorowce, takie jak chlor lub brom, N-chlorowcoamidy i -imidy, chlorek sulfu- rylu lub pieciochlorek fosforu. Reakcje ze srodkiem chlorowcujacym mozna prowadzic w znany sposób, np. w obojetnym, niewodnym rozpuszczalniku, ta- 40 kim jak chlorowany weglowodór lub kwas octowy lodowaty (np. za pomoca chloru, bromu lub chlorku sulfurylu), w temperaturze od —20°C do 0°C, z nad¬ miarem lub korzystnie z równorzedna iloscia srodka chlorowcujacego. Reakcja ta z reguly konczy sie w 90 ciagu od 10 minut do 2 godzin po dodaniu srodka chlorowcujacego.Hydroliza laktamów kwasów fenyloaminotiofeno- octowych o ogólnym wzorze 2, 2a lub 2b, to jest zwiazków, w których R7, R7» lub R7^ razem z Rf, W R"a lub Rft tworzy grupe —CHi—CO—, a R«, R9* lub R,to razem z R7, R7» lub R7^ tworzy grupe —CO—CHj—, nastepuje w znany sposób na drodze alkalicznego lub kwasnego zmydlenia w rozpuszczal¬ nikach polarnych, takich jak alkohole, np. w meta- » nolu, w temperaturze od 20°C do temperatury wrze¬ nia tego rozpuszczalnika.Reakcja ta — w zaleznosci od temperatury reakcji — konczy sie na ogól po uplywie 2 godzin.Zwiazki hydroksymetylowe i chlorowcometylowe W w postaci surowych produktów sa zwiazkami sto-.X.1Z3 268 21 22 sunkowo nietrwalymi, totez po otrzymanu celowo poddaje sie je niezwlocznie dalszej reakcji, przy czym ewentualnie rezygnuje «sie z prowadzenia oczyszczania tych zwiazków.Podane przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Skróty tt., tw^i roz. oznaczaja odpowied¬ nio temperature topnienia, temperature wrzenia i temperature rozkladu. . .Przyklad I. 32 g (0,11 mola) 4-/2,6-dwu- chloroanilino/-3-tiofenoacetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w roztworze liO g wodoro¬ tlenku sodowego w 450 ml wody i 220 ml metanolu w ciagu 4 godzin. Calosc rozciencza sie 2 litrami cieplej wody, ekstrahuje toluenem, warstwe wodna zakwasza sie, a powstaly osad kwasu 4-/2,6-dwu- chloroanilino/-3-tiofenooctowego odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Osad ten ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z eterem dwuizopropylowym i suszy, po czym produkt wykazuje tt. 179—180°C.Analogicznie z: 4-/2-chloroanilino/-3-tiofenoaceto- nitrylu, 4-/2,6-dwurnetyloaniIiiK/-3-tiofen trylu, 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofenoacetoni- trylu, 4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-3-tiofenoaceto- nitcrylu, 4-/2-chloro-3/metyloanilmo/-3-tiOfenoaceto- nitrylu lub 4-/3-trójfluorometyloanilino/-3-tkfeno- acetónitrylu na ^ir^d^ogrzewania w* temperaturze wrzenia z metanolowym roztwore mwoddroftlenku sodowego i odpowiedniej obróbki otrzymuje sie: kwas 4-/2-chloroanilmo/-3-tiofenooctowy (tt. 125— 126,5°C), kwas 4-/2,6-dwumetyloanilino/-3-tiofenooctowy (tt. 152,5—153°C), kwas 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofenooctowy (tt. 168—169°C), kwas 4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-3-tiofenooctowy, kwas 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenooctowy (tt. 109—106°C), lub kwas 4-/3-trójfluorometyloanilino/-3-tiofenooctowy (tt. 108—109°C).Przyklad "lt ' 28,2 g (0,1 mola) 4-/3-chlo- ro-2-metyloanilino/-3-tiofenoacetonitrylu wprowa¬ dza sie do 135 ml stezonego kwasu siarkowego, mie¬ sza w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C, zadaje kroplami 49 ml wody i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Calosc wylewa sie na lód, a powstaly osad odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac po pnzekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego kwas 4-/3-chloro-2-metyloanili- no/-3-tiofenooctowy o tt. 126—128°C.Analogicznie z: 4-/2,6-dwuchloro-3-metyloanilino/~ -3-tiofenoacetonitrylu, 4-/3-chloro-2-metyloanilino/-3-tiofenoacetonitrylu, 4-/2,6-dwuchloro-3-metyloanilino/-3-tk)fenoacetoni- trylu, 4-/2,6-dwufluoroanilino/-3-tiofenoacetonitrylu, 4-/2,6-dwumetyloanilino/-3-tiofenoacetonitrylu, 5-chloro-4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofenoacetoni- trylu, 4-/2-chloroanilino/-5-metylo-3-tiofenoacetonitrylu lub 4^j6-dwuchloroainilino/-5-metylo-3-tiofenoace- tonitryhi na drodze zmydlania za pomoca stezonego kwasu siarkowego otrzymuje sie: kwas 4-/2,6-dwu- cliloro^^netyloanilino/-3-tiofenooctowy (tt. 15*— 160°C), 15 kwas 4-/3-chloro-2-metyloanilmo/-3-tiofenoOetówy (tt. 126—128°C), * ' '- i kwas 4-/2,6-dwufluoroanilino/^3-tiofenooetowy (tt. 151°C, i — 5 kwas 4-2,6-dwumetyloanilino/-3-tiofenooctOwy. (tt. 152,5—153°C),- kwas 5-chloro-4-/2,6-dwuchl(Oroanilino/-3-tiofenooc- towy (roz. 141—142°C), kwas 4-/2-chloroanilino/-5-metylo-3-tiofenooctowy W (tt. 196°C) lub kwas 4-/2,6-dwuchloroanilino/-5-metylo-3-tiofe- nooctowy (tt. 155—156°C).Przyklad III. 32 g (0,11 mola) 4-/2,6-dwu- chloroanilino/-3-tiofenoacetonitirylu rozpuszcza sie w 30 ml metanolu. Roztwór ten w temperaturze lO^C nasyca sie gazowym chlorowodorem i pozostawia w ciagu 4 godzin w temperaturze 10°C. Nastepnie wle¬ wa sie do 200 ml wody i ekstrahuje za pomoca 100 ml eteru etylowego, warstwe eterowa przemywa 20 sie 50 ml wody, suszy i zateza. Otrzymuje sie w postaci oleju 4-/2,6-dwuchloroaniKno/-3-tiof€nooctan metylowy.Analogicznie z 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tio- fenoacetonitrylu przez pozostawienie w metanolo¬ wym roztworze kwasu solnego otrzymuje sie 4-/2- -chton-6-metyloaiittmo/-3-tiofeMoctan metylowy o tt. 90—100°C.Pr z y k l a d IV. Nitryle, wspomniane w jg przykladach I—III, otrzymuje sie w sposób podany nizej. a) 29,2 g (0,1 mblk) 3-/2,6, dwuchloroanilino/-4- -chlorometylotiofenu i 13 g (0,2 mola) cyjanku pota¬ sowego rozpuszcza sie w 250 ml dwumetyioforma- 35 midu i 0,5 ml wody i ogrzewa w ciagu w tempera¬ turze 45°C. Calosc wylewa .sie na lód, ekstraliuje octanem etylowym, warstwe octanowa przemywa sie woda, suszy nadsiarczanem sodowym i zateza* Jako oleista pozostalosc otrzymuje sie 4-/2,6-dwu- 40 chlor9anilino/-3-tiofenoacetonitryl, który jpo odsta¬ wieniu .wykrystalizowuje (tt. 81—83°Cfc; Analogicznie na drodze reakcji: 3-/2-chloroanili- no/-4-jChlorometylotiofenu, 3-chlorometylo-4-/2-chkro-6-metylbanilino/-tiofenu, 4t 3-chlorometylo-4-/2^hloro-3-met5doanilino/-tiofenu, 3-chlor©metylo-4-/2,6-dwuchloro-3Hmety]oariilkio/- -tiofenu, 3-chlorometylo-4-/2,6-dwufluoroanilino/-tiofenu, 3-/2-chloroanilino/-4-chkrometylo-2-mefyiotiofenu 50 lub 4-chlorometylo-3-/2,6-dwuchloroanilino/-2-mety- lotiofenu z cyjankiem potasowym i odpowiedniej ob¬ róbki otrzymuje sie: 4-/2-chloroanilino/-3-tioferioace^ tonitryl (olej), 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofenoacetonitryf « (olej), 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenoacetomtryl, 4-/2,6-dwuchloro-3-metyloanilino/-3-tiofenoacetoni- tryl (olej), 4-/3-chloro-2-metyloanilino/-3-tibfenoacetonitryl « (olej), 4-/2,6-dwufluoroanilino/-3-tiofenoacetohitryl (olej), 4-2/-chloroanilino/-5-meVló-3-tiofenoacetonitryl (olej) lub 4-/2,6-dwuchloroanilino/-5-metylo-3-tiofenoacetoni- « tryl (tt. 115°C).123 268 23 24 15 Alternatywnie otrzymuje sie wyjsciowe nitryle w sposób podany nizej. 2,72 g (10 mmoli) 3-chlorometylo-4-/2-chloro-3-me- tyloanilino/-tiofehu w 15 ml sulfotlenku dwumetylo- wego wkrapla sie w temperaturze 40°C do roztworu 5 650 mg cyjanku sodowego w 15 ml sulfotlenku dwu- metylowego. Calosc miesza sie nadal w ciagu 3 go¬ dzin, wlewa do wody i trzykrotnie ekstrahuje octa¬ nem etylowym. Polaczone ekstrakty przemywa sie porcjami po 50 ml 6n kwasu solnego i wody, suszy 10 i zateza. W postaci oleju otrzymuje sie surowy 4-/2- chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenoacetonitryl.Analogicznie na drodze reakcji: 3-chlorometylo-4- -2,6-dwumetyloanilino/-tiofenu, 3-chlorometylo-4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-tiofe^ nulub , * 3-chlorometylo-4-/3-trójfluorometyloanilino/-ti6fenu z cyjankiem sodowym otrzymuje sie: 4-/2,6-dwumetyloanilino/j3-tiofenoacetonitryl, 4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-3-tiofenoacetonitryl lub 4^/3^trójfluorometyloanilino/-3-tiofenoacetorii- tryl. b) Do zwiazków chlorometylowych dochodzi sie na drodze omówionejnizej. ^ 27,4 g (0,1 mola) 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofe- nometanolu rozpuszcza sie w 800^ml stezonego wod¬ nego roztworu kwasu solnego, pozostawia w ciagu 8 godzin, wylewa na lód i ekstrahuje toluenem.Warstwe organiczna przemywa sie roztworem wodo- M roweglanu sodowego, suszy i zateza, otrzymujac po przekrystalizowaniu z eteru naftowego 3-/2,6-dwu- chloroanilino/-4-chlorometylotiofen o tt. S9—92°C., Analogicznie na drodze reakcji: 4-/2-chloroanili- no/-3-tiofenometanolu (olej), 35 4-/2,6-dwumetyloanilino/-3-tiofenometanolu (tt. 87°C), 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofenometanolu, 4-/4-metoksy«-2-metyloanilmo/-3-tiofenometanolu, 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenometanolu, 4-/3-trójfluorometyloanilino/-3-tiofenometanolu, 40 4-/2,6-dwuchloro-3-metyloanilino/-3-tiofenometa- nolu, 4-/3-chloro-2-metyloanilino/-3-tiofenometanolu, 4-/2,6-dwufluoroanilino/-3-tiofenometanolu, 4-/2-chloroanilino/-5-metylo-3-tiofenometanolu lub « 4-/2,6-dwuchloa:oanilino/-5-metylo-3-tiofenometanolu z wodnym roztworem kwasu solnego otrzymuje sie: 3-/2-chloroanilino/-4-chlorometylo-tiofen, 3-chlyorometylo-4-/2,6-dwumetyloanilino/-tiofen (tt. 149°C), 50 3-chlorometylo-4-/2-chloro-6-metyloanilino/-tiofen, 3-chlorometylo-4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-tiofen, 3-chlorometylo-4-/2-chloro-3-metyloanilino/-tiofen (tt. 60—63°C), 3-chlorometylo-4-/3-trójfluorometyloanilino/-tiofen, 55 3-chlorometylo-4-/2,6-dwuchloro-3-metyloanilino/- -tiofen (tt. 68—70°C), 3-chlorometylo-4-/3-chloro-2-mei;yloanilino/-tiofen, 3-chlorometylo-4-/2,6-dwufluoroanilino/-tiofen, 3-/2-chloroanilino/-4-chlorometylo-2-metylotiofen 60 (olej) lub 4-chlorometylo-3-/2,6-dwucJrforoanilino/-2-metylotio- fen (tt. 63—65°C). c) Metanole te wytwarza sie w sposób omówiony nizej: •* 57,63 g (0,2 mola) kwasu 4-/2,6-dwuchloranilino/- -tiofenokarboksylowego-3 (rozpuszczonego w 350 ml czterowodorofuranu) mieszajac w atmosferze azotu w temperaturze 15°C wkrapla sie w ciagu 1 godziny do zawiesiny 7,59 g (0,2 mola) wodorku litowo-gli- nowego w 170 ml absolutnego czterowodorofuranu.Nastepnie miesza sie nadal w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna hy- drolizuje sie 2 litrami wody ochlodzonej w lodzie, za¬ kwasza rozcienczonym kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 5 i ekstrahuje 1,5 litra octanu ety¬ lowego.-Ekstrakt ten przemywa sie 100 ml 2n roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza, otrzymujac z prawie iloscio¬ wa wydajnoscia 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofeno- metanol w postaci lepkiego oleju, który jpowoli zestala sie. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymuje sie czysty 4^/2,6-dwuchloroanilino/-3-tio- fenometanol o tt. 96—97°C.Analogicznie na drodze redukcji: kwasu 4-/£-chlo- roanilino/-tiofenokarboksylowego-3, kwasu 4-/2,6-dwumetyloanilino/Htiofenokarboksylo- wego-3, kwasu 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-tiofenokarboksy- lowego-3, kwasu 4-/4-metoksy-2-metyloanilinp/-Uofenokarho- ksylowego-3, kwasu 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenokarbo- ksylowego-3, lub kwasu 4-/3-trójfluorometyloanilino/-tiofenokar- boksylowego-3 za pomoca wodorku litowoglinowego otrzymuje sie: 4-/2-chloroanilino/-3-tiofenometanol (olej), 4-/2,6-dwumetyloanilino/-3-tiofenometanol (tt. 87°C), 4-/2,6-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofenometan.ol (tt. 93—95°C), 4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-3-tiofenometanol, 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-3-tiofenometanol lub 4-/3-trójfluorometyloanilino/-3^tiofenometanol.Analogicznie na drodze redukcji: 4-/2,6-dwuchlo- ro-3-metyloanilinoMiofenokarboksylanu-3 metylo¬ wego, 4-/3-chloro-2-metyloanilino/-tiofenokarboksylanu-3 metylowego, 4-/2,6-dwufluoroanilino/-tiofenokarboksylanu-3 me¬ tylowego, 4-/2-chloroanilino/-5-metylotiofenokarboksylanu-3 metylowego lub 4-/2,6-dwuchloroanilino/-5/metylotiofenokarbo- ksylanu-3 metylowego za pomoca wodorku litowoglinowego otrzymuje sie: 4-/2,6-dwuchloro-3-metyloanilino/-3-tiofenometanol (tt. 121—122°C), 4-/3-chloro-2-metyloanilino/-3-tiofenometanol (olej), 4-/2,6-dwufluoroanilino/-3-tiofenometanol (tt, 124— 126°C), 4-/2-chloroanilino/-5-metylo-3-tiofenometanol (olej) lub 4-/2,6-dwuchloroanilino/-5-metylo-3-tiofenpnaetanol (tt. 64^65°C). d) Kwasy anilinotaofenokairboiksylowe lub estry kwasów anilinotiofenokarboksylowych wytwarza sie na drodze omówionej nizej.2$ 15,9 g (0,1 mola) 4-keto-czterowodorotiofenokar- boksylanu-3 metylowego, 17,5 g 2,6-dwuchloroaniliny i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa sie w 500 ml dwuchloroetanu w ciagu 6 godzin wobec oddzielacza wody. Roztwór chlodzi sie do tempera¬ tury —25°C i zadaje kroplami 52,5 g bromu w 100 ml dwuchloroetanu. Calosc miesza sie nadal w ciagu 5 minut, zadaje 100 ml 10% roztworu siarczynu sodowego, warstwe organiczna oddziela sie, przemy¬ wa woda i roztworem sody, susizy i zateza. Po des¬ tylacji pod chlodnica kulowa (tw. 140°C pod cisnie¬ niem 10"2 paskala) otrzymuje sie czysty 4-/2,6-dwu- chloroanilino/-tiofenokarboksylan-3 metylowy.Analogicznie z 4^keto-czterowodorotiofenokarbo- ksylanu-3 metylowego i: 2,6-dwuchloro-3-metyloani- liny, 3-chloro-2-metyloaniliny lub 2,6-dwufluoroaniliny otrzymuje sie jako produkt: 4-/2,6-dwuchloro-3-metyloanilino/-tiofenokarboksy- lan-3 metylowy, 4-/3-chloro-2-metyloanilino/-tiofenokarboksylan-3 metylowy o tt. 80—82°C lub 4-/2,6-dwufluoroanilino/-tiofenokarboksylan-3 mety¬ lowy o tt.90—92°C. V Równiez z 5-metylo-4-keto-czterowodorotiofeno- karboksylanu-3 metylowego i z: 2-chloroaniliny lub 2,6-dwuchloroaniliny otrzymuje sie 4-/2^chloroanilino/-5nmetylotiofeno¬ karboksylan-3 metylowy o tt. 64—65°C lub 4-/2,6- -dwuchloroanilino/-5-metylotiofenokarboksylan-3 metylowy o tt. 86°C, albo z 4-metylo-3-keto-cztero- wodorotiofenokarboksylanu-2 metylowego i 2,6-dwu¬ chloroaniliny otrzymuje sie 3-/2,6-dwuchloroanilino/- -4-metylotiofenokarboksylan-2 metylów^ o tt. 110— 112°C.W celu wytworzenia kwasów anilinotiofenokarbo- ksylowych mozna postepowac w sposób podany ni¬ zej. 15,9 g (0,1 mola) 3-keto-czterowodorotiofenokar- boksylanu-2 metylowego, 14,2 g 2-chloro-3-metylo- aniliny i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego ogrze¬ wa sie w 500 ml toluenu w ciagu 6 godzin wobec oddzielacza wody. Nastepnie dodaje sie 24,6 g (0,1 mola) chloranilu i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu dalszej godziny. Calosc chlodzi sie, saczy, przesacz przemywa sie porcjami po 100 ml 2n lugu sodowego, roztworu podsiarczynu sodowego i wody, zateza a pozostalosc oczyszcza sie na drodze chro¬ matografii kolumnowej [zel krzemionkowy, uklad toluen/octan etylowy =4/1], otrzymujac 3-/2-chloro- -3-metyloanilino/-tiofenokarboksylan-2 metylowy w postaci oleju.Analogicznie z 3-keto-czterowodorotiofenokarbo- ksylanu-2 metylowego i 2,6-dwuchloroaniliny, 2,4- dwuchloro-5-metyloaniliny lub 2-chloro-5-metyloa- niliny otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 3-/2,6- -dwuchloroanilino/-tiofenokarboksylan-2 metylowy, 3-/2,4-dwuchloro-5-metyloanilino/-tiofenokarboksy- lan-2 metylowy lub 3^2^hloro-5-metyloanilino/-tiofenokarboksylan-2 metylowy.Zmydlanie estru kwasu anilinotiofenokarboksylo- wego przeprowadza sie w sposób podany nizej. 1268 26 3,18 g (0,1 mola) 3-/2,6-dwuchloroanilino/-4-mety- lotiofenokarboksylanu-2 metylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 300 ml metanolu i 100 ml 6n lugu potasowego w ciagu 6 godzin. Nastepnie 5 oddestylowuje sie metanol, ekstrahuje woda i prze¬ mywa toluenem. Warstwe wodna zakwasza sie i eks¬ trahuje eterem etylowym. Warstwe organiczna suszy sie, kieruje za pomoca ziemi bielacej (np. srodka o nazwie TonsilR) i zateza, otrzymujac po prze- 10 krystalizowaniu z toluenu kwas 3-/2,6-dwuchloro- anilino/-4-metylotiofenokarboksylowy-2 o tt. 157— 158°C.Analogicznie z: 4-/2K:hloroanilino/-tiofenokarbo- ksylanu-3 metylowego, 15 4-/2,6-dwumetyloanilino/-tiofenokarboksylanu-3 me¬ tylowego, 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-tiofenokarboksylanu-3 metylowego, 4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-tiofenokarboksylanu- 20 -3 metylowego, 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-tiofenakarboksylanu-3 metylowego lub 4-/3-trójfluorometyloanihno/-tiofenokarboksyla- nu-3 metylowego 25 na drodze zmydlania otrzymuje sie: kwas 4-/2-chlo- roanilino/-tiofenokarboksylowy-3, kwas 4-/2,6-dwumetyloanilino/-tiofenokarboksylo- wy-3, kwas 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-tiofenokarboksy- 30 lowy-3, kwas 4-/4-metoksy-2-metyloanilino/-tiofenokarbo- ksylowy-3, kwas 4-/2-chloro-3-metyloanilino/-'tiofenokarboksy- lowy-3 lub 35 kwas 4-/3-trójfluorometyloanUinoMiofenokarboksy- lowy-3. e) Te kwasy keto-czterowodorotiofenokarboksylo- we sa znane lub wytwarza sie je w sposób omówio- 40 ny nizej. 100 g (1 mol) metakrylanu metylowego wkrapla sie do 106 g tioglikolanu metylowego i 1 ml pipery- dyny. Te mieszanine reakcyjna wkrapla sie do roz¬ tworu 40 g metanolanu sodowego w 200 ml metanolu. 45 Calosc miesza sie nadal w ciagu pól godziny, wlewa do wody, zakwasza, ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu, warstwe organiczna przemywa sie woda i su¬ szy za pomoca siarczanu sodowego. Po destylacji otrzymuje sie 4-metylo-3-keto-czterowodorotiofeno- 5q karboksylan-2 metylowy (tw. 110—115°C pod cisnie¬ niem 14 paskali).Analogicznie z akrylanu metylowego i tiómleczanu metylowego otrzymuje sie 5-metylo-4-keto-cztero- wodorotiofenokarboksylan-3 metylowy (tw. 112°C 55 pod cisnieniem 14 paskali).Przyklad V. 316,2 mg (1 mmol) 4-/2,6-dwu- chloroanilino/-3-tiofenooctanu metylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w roztworze 11 ml 2n lugu sodowego w 4,5 ml wody i 3 ml metanolu 80 w ciagu 1 godziny. Nastepnie rozciencza sie 20 ml wody, ekstrahuje 20 ml chlorku metylenu a warstwa wodna zakwasza sie. Powstaly osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa 5 ml eteru dwuizopropylowego, otrzymujac kwas 4-/2,6-dwu- 65 chloroanilino/-3-tiofenooctowy o tt. 179—180°C.123 268 tl 28 80 25 30 Analogicznie z 5-chloro-4-/2-chloro-6-nietyloanili- no/-3-tiofenooctanu metylowego na drodze ogrzewa¬ nia w temperaturze wrzenia z metanolowym lugiem sodowym i odpowiedniej obróbki otrzymuje sie kwas 5-chloro-4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofenoocto- 5 wy o tt. 143—146°C.Przyklad VI. 330 mg (1 mmol) 3-/2,6-dwu- chloroanilino/-2-tiofenooctanu etylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 1 g wodorotlenku pota¬ sowego w 5 ml etanolu w ciagu 1 godziny. Nastep- 10 nie rozciencza sie 20 ml wody i ekstrahuje 20 ml chlorku metylenu. Warstwe wodna zakwasza sie, powstaly osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przemywa 3 ml eteru dwuizopropylowego, otrzymujac kwas 3-/2,6-dwuchloroanilino/-2-tiofeno- l15 octowy o tt. 164—168°C.Analogicznie z: 3-/2-chloro-6-metyloanilino/-2-tio- fenooctanu etylowego, 3-/2,6-dwuchloroanilino/-2-tiofenooctanu etylowego lub 5-chloro-4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofeno- octanu metylowego na drodze ogrzewania w tempe¬ raturze wrzenia z etanolowym lugiem potasowym i odpowiedniej obróbki otrzymuje sie: kwas 3-/2- -chloro-6-metyloanilino/-2-tiofenooctowy (tt. 147— 149°C), kwas 3-/2,6-dwuchloroanilino/-2-tiofenooctowy (tt. 164—168°C) lub kwas 5-chloro-4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tiofeno- octowy (tt. 143—146°C).Przyklad VII. 393 mg (1 mmol) 4-/2,6-dwu- chlo!roanilino/-3-tiofenóoctanu Ill-rz.-butylowego og¬ rzewa sie z 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego w toluenie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin.Roztwór reakcyjny przemywa sie woda, suszy, za- ^ teza i otrzymuje kwas 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3- -tiofenooctowy (tt. 179—180°C).Substrat otrzymuje sie w sposób podany nizej. 316 mg (1 mmol) 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofeno- octanu metylowego ogrzewa sie w temperaturze 60°C 40 w 20 ml IIlHrz.-butanolu i 2 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 2 godzin. Nadmiar alkoholu oddestylowuje sie a po chromatografowaniu w ko¬ lumnie [zel krzemionkowy/chlorek metylenu] otrzy¬ muje sie w pierwszej frakcji 4-/2,6-dwuchloroanili- 45 no/-3-tiofenooctan Ill-rz.-butylowy.Przyklad VIII. 393 mg (1 mmol) 4-/2,6- -dwuchloroanilino/-3-tiofenooctanu benzylowego w obecnosci 50 mg 10% katalizatora palladowego na nosniku z wegla aktywnego w temperaturze poko- 50 jowej i pod cisnieniem atmosferycznym hydrogeno- lizuje sie' w mieszaninie 10 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i 100 ml octanu etylowego w obiegowej aparaturze do uwodorniania az do wchloniecia teo¬ retycznie obliczonej ilosci wodoru. Katalizator odsa- 55 cza sie, przesacz zateza pod próznia a pozostalosc rozpuszcza sie w In lugu sodowym. Roztwór wodny ekstrahuje sie toluenem, zakwasza In kwasem sol¬ nym i ponownie ekstrahuje toluenem. Warstwe or¬ ganiczna suszy sie i zateza, otrzymujac kwas 4-/2,6- 60 -dwuchloroanilino/-3-tiofenooctowy o tt. 179—180°C.Substrat otrzymuje ,sie w sposób omówiony nizej. 316 mg (1 mmol) 4-/2,6-dwuchlo,roanilino/-3-tiofe- nooetanu metylowego wprowadza sie do roztworu 10 mg fenylometanolanu potasowego w 20 ml alkoholu 65 benzylowego. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, nadmiar alkoholu od¬ destylowuje sie pod próznia a jako pozostalosc otrzymuje sie 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofenooc- tan benzylowy.Przyklad IX. 30,1 g (0,1 mola) 4-/2,6-dwu- chloroanilino/-3-tiofenoacetamidu ogrzewa sie w 135 ml stezonego kwasu siarkowego i 49 ml wody w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Calosc wylewa sie na lód a powstaly osad kwasu 4-/2,6-dwuchlo- roanilimo/-3-tiofenooctowego odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Osad ten ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia z eterem dwuizopropylowym, su¬ szy i otrzymuje produkt o tt. 179—180°C.Substrat wytwarza sie w sposób podany nizej. 28,3 g (0,1 mola) 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofe- rioacetonitrylu wprowadza sie do 150 ml stezonego kwasu siarkowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Calosc wylewa sie na lód a powstaly osad odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac po przekrystalizowaniu z oc¬ tanu etylowego 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofeno- acetamid o tt. 172—173°C.Przyklad X. Do roztworu 283 (1 mmol) 4-/2,6-dwuchloToanilino/-3-tiofenoacetonitrylu w 20 ml chlorku metylenu wkrapla sie w temperaturze —15°C roztwór 135 ml chlorku sulfurylu w 5 ml chlorku metylenu. Po uplywie 10 minut zadaje sie calosc roztworem podsiarczynu sodowego i 3 ml 2n lugu sodowego. Warstwe organiczna oddziela sie, su¬ szy, klaruje ziemia bielaca (np. srodkiem o nazwie TonsilR) i zateza, otrzymujac po przekrystalizowa¬ niu z metanolu 5-chloro-4-/2,6-dwuchloroanilino/-3- -tiofenoacetpnitryl o tt. 128—128,5°C.Analogicznie z 4-/2-chloro-6-metyloanilino/-3-tio- fenooctanu metylowego na drodze chlorowania chlorkiem sulfurylu otrzymuje sie 5/chloro-4-/2^ chloro-6-metyloanilino/-3-tiofenooctan metylowy.Przyklad XI. Do roztworu 3,02 g (10 mmoli) kwasu 4-(2,6-dwuchloroanilino)-3-tiofenooc- towego w 15 ml chlorku metylenu w temperatu¬ rze —15°C wkrapla sie 1,35 g (10 mmoli) chlorku sulfurylu w 20 ml chlorku metylenu. Po uplywie 10 minut calosc zadaje sie porcjami po 10 ml 2n NaOH i 10% roztworu podsiarczynu sodowego. War¬ stwe wodna oddziela sie, zakwasza, ekstrahuje octa¬ nem etylowym, suszy i zateza, otrzymujac po prze¬ krystalizowaniu z cykloheksanu czysty kwas 5-chlo- r0-4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofenooctowy (roz. 141—142°C).Analogicznie z kwasu 4-/2-chloro-6-metyloanilino/- -3-tiofenooctowego na drodze chlorowania chlorkiem sulfurylu otrzymuje sie kwas 5-chloro-4-/2-chloro- -6-metyloanilino/-3-tiofenooctowy.Przyklad XII. 2,84 g (10 mmoli) N-/2,6- Tdwuchlprofenylo/-2,3-dwuwodoro-2-ketotieno[3,4-b] pirolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 40 ml metanolu i 10 ml 6n KOH w ciagu- pól godziny.Calosc rozciencza sie 200 ml wody, ekstrahuje tolu¬ enem, warstwe wodna zakwasza sie a powstaly osad Hwasu 4-/2,6-dwuchloroanllino/-3-tiofenooctowego odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Osad og¬ rzewa sie w temperaturze wrzenia z eterem dwuizo-29 propylowym, suszy i otrzymuje produkt o tt. 179— 181°C.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. 1 g (0,33 mmola) kwasu 4-/2,6-dwuchloroanilino/- -3-tiofenooctowego i 0,7 g (0,33 mmola) pieciochlorku fosforu miesza sie w 10 ml toluenu w ciagu pól godziny w temperaturze pokojowej. Calosc ekstra¬ huje sie woda i roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go, klaruje ziemia bielaca (np. srodkiem o nazwie TonsilR)i zateza, otrzymujac po przekrystalizowaniu z izopropanolu N-/2,6-dwuchlorofcnylo/-2,3-dwuwo- doro-2-ketotieno [3,4-b]pirol o tt. 187—188°C.Przyklad XIII. 2,83 g 4-/2,6-dwuchloro- anilino/-3-tiofenoacetonitrylu wprowadza sie do 40 ml glikolu dwuetylenowego, wysyconego w tempe¬ raturze 0°C gazowym chlorowodorem. Calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, wle¬ wa do wody, warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylowym, przemywa kilkakrotnie woda, suszy i za¬ teza, otrzymujac po przekrystalizowaniu z cyklohek¬ sanu czysty 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3-tiofenooctan 2-/2-hydróksyetoksy/-etylowy o tt. 58°C.Przyklad XIV. 5,28 g (17,5 mmola) kwasu 4-/2,6-dwuchloroanilino/-3^tiofenooctowego razem z 2,6 g (17,5 mmola) trójetanoloaminy rozpuszcza sie sie w 30 ml chloroformu, roztwór wytrzasa sie z 20 ml wody. Po odparowaniu wody ekstrahuje sie etanolem i odparowujac na plytce krystalizacyjnej doprowadza do krystalizacji. Otrzymuje sie 4-/2,6- dwuchloroanilino/-3-tiofenooctan trójetanoloamonio- wy.Analogicznie otrzymuje sie bis-[4-/2,6-dwuchloro- anilino/-3-tiofenooctan]piperazyniowy.Przyklad XV. 30,2 g (0,1 mola) kwasu 4-/2,6-dwuchloroanilino/-34;iofenooctowego rozpusz¬ cza sie na goraco w 100 ml In lugu sodowego. Calosc pozostawia sie do ochlodzenia a wytracony 4-/2,6- dwuchloroanilino/-3-tiofenooctan sodowy (tt. 247— 250°C) odsacza sie.Analogicznie otrzymuje sie 4-/2-chloro-5-trójfluo- rometyloanilino/-3-tiofenooctan sodowy lub 3-/2,6- -dwuchlóiroanilino/-2-tiofenooctan sodowy (tt. 229— 232°C).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów fenyloami- notiofenooctowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe —CH2— —COOH, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub grupe trój- fluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen podanych dla R3, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1, R8, R4, R5 i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, R7 oznacza grupe —CH2—G, R8 ozna¬ cza atom wodoru, a G stanowi grupe cyjanowa lub grupe —CO—O—R6, w której R6 oznacza rodnik benzylowy lub rodnik alkilowy o 1—7 atomach we¬ gla, poddaje sie hydrolizie i nastepnie otrzymane kwasy o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowa- )268 80 dza sie w sole lub otrzymane sole ewentualnie prze¬ prowadza sie w kwasy o ogólnym wzorze 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nowych kwasów fenylo- 5 aminotiofenooctowych o ogólnym wzorze la, w któ¬ rym Rla oznacza atom wodoru, R2a oznacza grupe —CH2—COOH, R'a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluoromety- lowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R3a, 10 a R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, oraz soli tych kwasów, funkcyjna pochodna kwasu feny- loaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 2a, w którym R1*, R3a, R4a i R5a maja wyzej podane zna¬ czenie, R7a oznacza grupe —CH2—Ga, R8a oznacza 15 atom wodoru, a Ga stanowi grupe cyjanowa, lub grupe —CO—O—R6a, w której R6a oznacza rodnik benzylowy lub rodnik alkilowy o 1—7 atomach we¬ gla w rodniku alkilowym, poddaje sie hydrolizie i nastepnie otrzymane kwasy o ogólnym wzorze 1 M ewentualnie przeprowadza sie w sole lub otrzymane sole ewentualnie przeprowadza sie w kwasy o ogól¬ nym wzorze 1. ¦ ¦ 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nowych kwasów feny- loaminotiofenooctowych o ogólnym wzorze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru, R2* oznacza grupe —CHi—COOH, R3b oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluoromety- lowa, R4b ma jedno ze znaczen podanych dla R8*, R5* oznacza atom wodoru lub atom chloru, oraz soli tych kwasów, funkcyjna pochodna kwasu fenyloa^ minotiofenooctowego o ogólnym wzorze 2b, w któ¬ rym R1^, R3VR4b i R5b maja wyzej podane znacze¬ nie, R7^ oznacza grupe —CH2—G&, a Gb stanowi grupe cyjanowa lub grupe —CO—O—R6&, w której R6b oznacza rodnik benzylowy lub rodnik alkilowy o 1—7 atomach wegla, poddaje sie hydrolizie i na¬ stepnie otrzymane kwasy o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sole lub otrzymane sole ewentualnie przeprowadza sie w kwasy o ogólnym wzorze 1. 4. Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylo- aminotiofenooctowych o ogólnym wzorze 1, w któ- 45 rym R1 oznacza atom wodoru, atoni chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe —CH2—COOH, R3 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen poda- nych dla R3, R5 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, lub grupe alkilowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, oraz soli tych kwasów, znamienny tym, ze funk¬ cyjna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, R7 oznacza grupe —CH2—G, lub razem z R8 tworzy grupe —CHg—CO—, R8 oznacza atom wodoru lub razem z R7 tworzy grupe —CO— —CH2—, a G stanowi grupe cyjanowa, grupe kar- boksylanu alkilowego o 1—7 atomach wegla, w rod- M niku alkilowym, grupe karboksylanu benzylowego lub grupe karbonamidu, poddaje sie liolizie, pod warunkiem, ze R1 ma, znaczenie inne niz atom wo¬ doru, gdy R7 oznacza grupe —CH2—G, w której symbol G stanowi grupe cyjanowa, grupe karboksy-. 65 lanu alkilowego o 1—7 atomach wegla lub grupe123 268 33 34 razem z R7t) tworzy grupe —CO—CH2, a Gb stanowi grupe cyjanowa lub grupe karbonamidu, poddaje sie hydrolizie i nastepnie otrzymane kwasy poddaje sie estryfikacji. 13. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu fe¬ nyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom chloru lub atom bromu, R2a oznacza grupe —CH3—COOR6a, R3a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub gru¬ pe trójfluorometylowa, R4a ma jedno ze znaczen po¬ danych dla R3a, R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R6a oznacza ewentualnie podstawiony gru¬ pa acetoksylowa lub 2-hydroksyetoksylowa rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub grupe benzy¬ lowa, znamienny tym, ze funkcyjna pochodna kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 2a, w którym R3a, R4a i R5a maja wyzej podane znacze¬ nie, Rla oznacza atom wodoru, R7a oznacza grupe —CH2—Ga lub razem z R8a tworzy grupe —CH2— CO—, R8a oznacza atom wodoru lub razem z R7a tworzy grupe —CO—CH2—, a Ga stanowi grupe cyjanowa lub grupe karbonamidu, poddaje sie hy¬ drolizie i chlorowcuje, a nastepnie otrzymane kwasy poddaje sie estryfikacji. 14. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu fe¬ nyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe —CH2—COOR6, R3 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe alkilowa, grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4 ma jedno ze znaczen poda¬ nych dla R3, R5 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, lub grupe alkilowa, R6 oznacza ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi, hydroksyal- koksylowymi lub alkanoiloksylowymi rodnik alkilo¬ wy o 1—5 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, R7 oznacza grupe —CH2—G, R8 oznacza 20 25 S0 atom wodoru, a G stanowi grupe cyjanowa, poddaje sie alkoholizie za pomoca alkoholu o wzorze R6—OH, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nowych estrów kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu lub grupe metylowa, R2a oznacza grupe —CH2—COOR6a, R3a oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluoromety¬ lowa, R4a ma jedno ze znaczen podanych dla R3a, R5a oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R6a oznacza ewentualnie podstawiony grupa acetoksy¬ lowa lub 2-hydroksyetoksylowa rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa, funkcyjna pochodna kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogól¬ nym wzorze 2a, w którym Rla, R3a, R4a i R5a maja wyzej podane znaczenie, R7a oznacza grupe —CH2— Ga, R8a oznacza atom wodoru, a Ga stanowi grupe cyjanowa, poddaje sie alkoholizie za pomoca alko¬ holu o wzorze R6a—OH, w którym R6a ma wyzej podane znaczenie. 16. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nowych estrów kwasu fenyloaminotiofenooctowego o ogólnym wzorze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, R2fc oznacza grupe —CH2—COOR6b, R3b oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa, R4b ma jedno ze zna¬ czen podanych dla R3t, R5b oznacza atom wodoru lub atom chloru, R6b oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupa acetoksylowa lub 2-hydroksyetoksy¬ lowa rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe benzylowa, funkcyjna pochodna kwasu fenyloa¬ minotiofenooctowego o ogólnym .wzorze 2b, w któ¬ rym R1*3, R3t, R4* i R5b maja wyzej podane zna¬ czenie, R7to oznacza grupe —CH2—Gb, R8b oznacza atom wodoru a Gb stanowi grupe cyjanowa, pod¬ daje sie alkoholizie za pomoca alkoholu o wzorze R6b—OH, w którym R6b ma wyzej podane zna¬ czenie.123 268 R4 VNH R- R3^N-R* ' V/R- r rWri"r^ri.„ "Z°rf W7Ór 2 A R5a TNH R2a j\ Ria S ^/2oV 1a R5b R*» S^ uzór 1 b 4 R5a R^N-R-a R3* WK R«*V ivroV 2 o. p5b R"^ uzór 26 LDA 2 — zam. 911/83 — 80 egZ.Cena 100 zl PL