JP5279728B2

JP5279728B2 - 新規なカテコール誘導体

Info

Publication number: JP5279728B2
Application number: JP2009547092A
Authority: JP
Inventors: 健宏石川; 仁史井上; 聡子小林; 正子吉田; 寛明塩原; 康徳上野; 信之田中
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-12-25
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2028-12-22
Also published as: BRPI0821327A2; RU2010125903A; RU2459812C2; AU2008342122B2; CA2708447C; TW200940055A; KR101613610B1; IL206562A0; US7923462B2; CN101965339A; TWI415607B; MX2010006882A; WO2009081891A1; IL206562A; CN101965339B; EP2246338A1; EP2246338A4; EP2246338B1; CA2708447A1; US20100280083A1

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。

ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。

近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献４参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献５参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。

特許文献１は、ＣＯＭＴ阻害作用を有する[1,2,4]オキサジアゾール誘導体として、５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロピロカテコールを開示している（特許文献１の実施例７５参照）。しかしながら、当該化合物と本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物とは、１，２，４−オキサジアゾール環に結合するニトロカテコール基の結合位置が異なる。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506 Koga K.ら，「Eur. J. Pharmacol.」， 2000年， 408巻， p.249-255 欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書英国特許出願公開第２２００１０９号明細書

本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²を表すか、あるいはＲ¹およびＲ²が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−または低級アルキレン基を形成し；
Ｒ³は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）ハロ低級アルキル基、
ｂ）低級アシル基、
ｃ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｄ）シクロアルキルカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
ｊ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｋ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）シアノ基、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｐ）低級アルキルスルホニル基、
ｑ）−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ⁴は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）アリールオキシ低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、または
ｈ）ヒドロキシ低級アルキル基であり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。

また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤を製造するための、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。

また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防方法に関し、該方法は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_1-6アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ¹¹およびＲ¹²においては、Ｃ_1-4アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である。

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_1-6アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。

「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。

「アリール基」とは、Ｃ_6-10芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。

「アラルキル基」とは、アリール−Ｃ_1-6アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。

「シクロアルキル低級アルコキシ基」とは、シクロアルキル−Ｃ_1-6アルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基などが挙げられる。

「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはピリジル、チアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。

「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基または２−エトキシエチル基である。

「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基、１−メチル−１−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられる。

「低級アシル基」とは、（Ｃ_1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。

「ハロ低級アルキルカルボニル基」とは、（ハロＣ_1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。

「シクロアルキルカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル基などを意味する。

「アリールカルボニル基」とは、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基などが挙げられる。
Ｒ³における「非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、２，４−ジフルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ヒドロキシベンゾイル基、４−シアノベンゾイル基、４−メトキシカルボニルベンゾイル基、４−エトキシカルボニルベンゾイル基、４−シクロプロピルメチルベンゾイル基などが挙げられ、好ましくはベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基または４−ヒドロキシベンゾイル基であり、さらに好ましくはベンゾイル基である。

「ヘテロアリールカルボニル基」とは、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、２−フリルカルボニル基、２−チエニルカルボニル基、２−オキサゾリルカルボニル基、２−チアゾリルカルボニル基、５−イソキサゾリルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、３−ピリジルカルボニル基、４−ピリジルカルボニル基などが挙げられる。

「アラルキルカルボニル基」とは、（アラルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基などが挙げられる。

「アリールオキシ低級アルキルカルボニル基」とは、（アリールオキシＣ_1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、フェノキシメチルカルボニル基などが挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ_1-6アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。

「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。

「低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、２−メトキシエトキシカルボニル基、２−エトキシエトキシカルボニル基、３−メトキシプロポキシカルボニル基などが挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、（Ｃ_1-6アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルで表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基などが挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」とは、（Ｃ_1-6アルキル）−ＳＯ₂−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。

「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。

「低級アルキレン基」とは、２価の直鎖または分岐鎖状のＣ_1-6飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−などの基が挙げられ、好ましくは−ＣＨ（ＣＨ₃）−または−Ｃ（ＣＨ₃）₂−である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²を表すか、あるいはＲ¹およびＲ²が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
さらに好ましくはＲ¹およびＲ²は、水素原子であり；
Ｒ³は、好ましくは以下のａ）〜ｒ）：
ａ）ハロ低級アルキル基、
ｂ）低級アシル基、
ｃ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｄ）シクロアルキルカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
ｊ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｋ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）シアノ基、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｐ）低級アルキルスルホニル基、
ｑ）−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
さらに好ましくはＲ³は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）低級アシル基、
ｂ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｊ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または
ｌ）低級アルキルスルホニル基であり、
なおさらに好ましくはＲ³は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アシル基、
ｂ）シクロアルキルカルボニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｄ）低級アルコキシカルボニル基、
ｅ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｆ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、または
ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、
特に好ましくはＲ³は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）低級アシル基、
ｂ）シクロアルキルカルボニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｄ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり；
Ｒ⁴は、好ましくは以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）アリールオキシ低級アルキル基、または
ｇ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、
さらに好ましくはＲ⁴は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、または
ｄ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり；あるいは
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、またはフェニル基である。

本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²を表すか、あるいはＲ¹およびＲ²が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ³は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）ハロ低級アルキル基、
ｂ）低級アシル基、
ｃ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｄ）シクロアルキルカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
ｊ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｋ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）シアノ基、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｐ）低級アルキルスルホニル基、
ｑ）−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ⁴は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）アリールオキシ低級アルキル基、または
ｇ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する。

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²は、水素原子であり；
Ｒ³は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）ハロ低級アルキル基、
ｂ）低級アシル基、
ｃ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｄ）シクロアルキルカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
ｊ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｋ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）シアノ基、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、
ｐ）低級アルキルスルホニル基、
ｑ）−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ⁴は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）アリールオキシ低級アルキル基、または
ｇ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する。

本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²は、水素原子であり、
Ｒ³は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）低級アシル基、
ｂ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｊ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ⁴は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）アリールオキシ低級アルキル基、または
ｇ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する。

本発明の別のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²は、水素原子であり、
Ｒ³は、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）低級アシル基、
ｂ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｊ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ⁴は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、または
ｄ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である。

本発明の別のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²は、水素原子であり、
Ｒ³は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）低級アシル基、
ｂ）シクロアルキルカルボニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｄ）低級アルコキシカルボニル基、
ｅ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｆ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、または
ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、
Ｒ⁴は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、または
ｄ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である。

本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²は、水素原子であり、
Ｒ³は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）低級アシル基、
ｂ）シクロアルキルカルボニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｄ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、
Ｒ⁴は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、または
ｄ）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である。

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン；
１−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］エタノン；
３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
１−｛６−［５−（２−エトキシエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル｝エタノン；および
シクロヘキシル−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］メタノン。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１から５に示す方法により製造することができる。

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同義であり、Ｒ¹⁰は低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）

工程１−１
アミドキシム（X）を、不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど）もしくは塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）を溶媒として、アシル化剤（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）および塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下アシル化することにより、アシルアミドキシム誘導体（XI）が得られる。このアシル化反応の温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、アシルアミドキシム誘導体（XI）は、不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど）、カルボン酸およびアミドキシム（X）を、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。

工程１−２
アシルアミドキシム誘導体（XI）を不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン）、塩基（例えば、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）の存在下に環化することにより、オキサジアゾール誘導体（XII）が得られる。その反応温度は通常０℃〜１２０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1５分〜１２時間である。
また、オキサジアゾール誘導体（XII）は、アシルアミドキシム誘導体（XI）を塩基（例えば、ピリジンなど）中、環化させることによっても得ることが出来る。この環化は通常２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。

工程１−３
オキサジアゾール誘導体（XII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIII）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、オキサジアゾール誘導体（XII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。

工程１−４
フェノール誘導体（XIII）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。

工程１−５
ニトロフェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体（XIV）を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。

工程１−６
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。

（式中、Ｒ⁴、Ｂｎは前記と同義であり、Ｒ²⁰はアリール、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、へテロアリールまたはアラルキルを表し、Ｘは塩素、臭素または−N（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃を表す。）

工程２−１
アルデヒド誘導体（XV）を不活性溶媒中（例えば、塩化メチレン、メタノール、酢酸など）、ヨウ素化剤（例えばヨウ素、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、一塩化よう素）の存在下ヨウ素化することによりヨードベンズアルデヒド（XVI）が得られる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、本反応は必要に応じて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。

工程２−２
ヨードベンズアルデヒド（XVI）を不活性溶媒中（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、ヒドロキシルアミンの存在下オキシム化することにより、オキシム誘導体（XVII）が得られる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。

工程２−３
オキシム誘導体（XVII）を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、塩素化剤（Ｎ−クロロこはく酸イミドなど）の存在下塩素化することによりＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体が得られる。その反応温度は、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、アミノ化剤（例えば、アンモニア水など）と反応させることにより、アミドキシム誘導体（XVIII）が得られる。その反応温度は、０℃〜３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。

工程２−４
アミドキシム誘導体（XVIII）を、工程１−１と同様にしてアシル化することにより、アシルアミドキシム誘導体（XIX）が得られる。

工程２−５
アシルアミドキシム誘導体（XIX）を工程１−２と同様にして環化することにより、オキサジアゾール誘導体（XX）が得られる。

工程２−６
オキサジアゾール誘導体（XX）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後アルデヒド（XXI）と反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体（XXII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−７８℃〜１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。

工程２−７
オキサジアゾール誘導体（XX）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させることにより、アルデヒド誘導体（XXIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−７８℃〜１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。

工程２−８
アルデヒド誘導体（XXIII）を不活性溶媒中（テトラヒドロフランなど）、有機マグネシウム試薬（XXIV）または有機リチウム試薬（XXV）と反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体（XXII）が得られる。その反応温度は通常−７８℃〜１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。

工程２−９
オキサジアゾール誘導体（XX）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸無水物（XXVI）、または酸ハライド若しくはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（XXVII）と反応させることにより、ケトン誘導体（XXVIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−７８℃〜５０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。

工程２−１０
ベンジルアルコール誘導体（XXII）を適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりケトン誘導体（XXVIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体−ジメチルスルホキシド、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常１５分〜３日である。

以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、ケトン誘導体（XXVIII）から化合物(Ic)を合成することが出来る。

（式中、Ｒ⁴、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｂｎは前記と同義であり、Ｒ³⁰は低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルを表す。）

工程３−１
化合物（XX）およびアルコール（XXIX）を、不活性溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、塩基、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、エステル誘導体（XXX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウムなどが挙げられる。配位子としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。

工程３−２
アルデヒド誘導体（XXIII）を不活性溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりカルボン酸誘導体（XXXII）が得られる。本反応に用いられる溶媒として、塩化メチレン、アセトニトリル、水、メタノールなどが挙げられる。酸化剤として、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、亜塩素酸ナトリウム−過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム−ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常１５分〜３日である。また、本反応は必要に応じて、リン酸水素ナトリウム、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。

工程３−３
カルボン酸誘導体（XXXII）を不活性溶媒中、塩基の存在下、アルキルハライド（XXXI）と反応させることにより、エステル誘導体（XXX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
また、エステル誘導体（XXX）は、カルボン酸誘導体（XXXII）およびアルコール(XXIX)を、不活性溶媒中（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下に縮合させることによっても得ることができる。また、本反応は必要に応じて、トリエチルアミンなどの塩基を加えて行ってもよい。

工程３−４
カルボン酸誘導体（XXXII）を、不活性溶媒中、（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下にアミン（XXXIII）と縮合させることにより、アミド誘導体（XXXIV）が得られる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、トリエチルアミンなどの添加剤を加えて行ってもよい。

以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、化合物（XXX）から化合物（Id）を合成することができる。同様にして化合物（XXXIV）から化合物（Ie）を合成することができる。

（式中、Ｒ⁴、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ³⁰およびＢｎは前記と同義である。）

工程４−１
化合物（XX）およびトリイソプロピルシランチオール(XXXV)を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、トリイソプロピルシリルフェニルチオエーテル誘導体（XXXVI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシメタンなどが挙げられる。塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウムなどが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）などが挙げられる。その反応温度は、通常、６０℃〜１１０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。

工程４−２
トリイソプロピルシリルフェニルチオエーテル誘導体（XXXVI）を不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）中、アルキルハライド（XXXI）、塩基（例えば、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）の存在下トリイソプロピルシリル基をアルキル基（Ｒ³⁰）に変換することによりアルキルフェニルチオエーテル誘導体が得られる。その反応温度は通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
アルキルフェニルチオエーテル誘導体を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XXXVII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。

工程４−３
トリイソプロピルシリルフェニルチオエーテル誘導体（XXXVI）を不活性溶媒中（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、塩化スルフリルおよび硝酸塩（例えば、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸銀など）の存在下に反応させることにより、スルホニルクロリド誘導体が得られる。その反応温度は通常０℃〜４０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜５時間である。
スルホニルクロリド誘導体を、不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレンなど）、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下アミン（XXXIII）と縮合させることにより、スルホンアミド誘導体（XXXVIII）が得られる。その反応温度は通常０℃〜４０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜５時間である。

以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、化合物（XXXVII）から化合物（If）を合成することができる。同様にして化合物（XXXVIII）から化合物（Ig）を合成することができる。

（式中、Ｒ⁴、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｂｎは前記と同義であり、Ｒ³¹は低級アルキル、シクロアルキルを表す。）

工程５−１
アルデヒド誘導体（XXIII）を不活性溶媒中（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど）、酢酸の存在下、イソシアニド（XXXIX）と縮合させることにより、エステル誘導体（XL）が得られる。その反応温度は通常、２０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、四塩化チタンなどの添加剤を加えて行ってもよい。

工程５−２
エステル誘導体（XL）を適切な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水など）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）の存在下、加水分解することにより、アルコール誘導体（XLI）が得られる。その反応温度は通常、２０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。

工程５−３
アルコール誘導体（XLI）を工程２−１０と同様にして酸化することにより、ケトン誘導体（XLII）が得られる。

以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、化合物（XLII）から化合物（Ih）を合成することができる。

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ₂受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_2A拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。

本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。

本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。

参考例１−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(10g)、トリフルオロ酢酸銀(11.4g)および塩化メチレン(105mL)の混合物にヨウ素(13.1g)を室温下加えた。２時間撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール:水＝４:１にて粉砕し、表題化合物(13.2g)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.91(3H, s), 5.19(2H, s), 7.30-7.50(7H, m), 9.86(1H, s)

参考例１−２
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い参考例１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7.48(1H, s), 9.84(1H, s)

参考例２−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド（参考例１−１）(12.2g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.54g)、酢酸ナトリウム(6g)およびエタノール(170mL)の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。固形物を濾取し、表題化合物(12.8g)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 8.30(1H, s)

４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜参考例２−３を合成した。これらを表１に示した。

参考例２−３の物性値を以下に示した。

参考例２−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.25(1H, s),7.29-7.45(6H, m), 8.28(1H, s)

参考例３−１
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例２−１）(12.8g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(110mL)の混合物に室温下、Ｎ−クロロこはく酸イミド(4.9g)を加えた。室温で２０分間撹拌した後、氷冷下混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズイミドイルクロリドを得た。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズイミドイルクロリドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(110mL)の混合物に氷冷下２８％アンモニア水(12mL)を加えた。氷冷下３時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:ジエチルエーテル＝１：４にて粉砕し、表題化合物(9.3g)を得た。
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.77(3H, s), 5.12(2H, s), 5.65(2H, br s), 6.91(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 9.35(1H, s)

４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドオキシムの代わりに対応するオキシムを用い参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜参考例３−３を合成した。これらを表２に示した。

参考例３−３の物性値を以下に示した。

参考例３−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.87(3H, s), 5.09(2H, s), 7.00(1H, s),7.27-7.50(5H, m)

参考例４−１
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン（参考例３−１）(35g)、トリエチルアミン(31mL)およびテトラヒドロフラン(300mL)の混合物に氷冷下塩化アセチル(8.2mL)を加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した。不溶物を濾去した。濾液にアルゴン雰囲気下テトラブチルアンモニウムフルオリド（1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、89mL）を加えた。同温にて２時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(31.5g)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例４−２
３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアミジン（参考例３−３）(20g)およびピリジン(115mL)の混合物に氷冷下塩化アセチル(3.8mL)を加えた。同温度にて３時間撹拌した後、混合物を１２０℃で３時間加熱撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％−５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(17.0g)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.25-7.50(7H, m)

４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジンおよび塩化アセチルの代わりに対応するアミジンおよび酸塩化物または酸無水物を用い、参考例４−１と同様の方法により、参考例４−３〜参考例４−１３を合成した。これらを表３に示した。

参考例４−３〜参考例４−１３の物性値を以下に示した。

参考例４−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.59(3H, s), 2.60(3H, s), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25-7.50(7H, m)

参考例４−４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.23-1.28(2H, m), 1.30-1.34(2H, m), 2.24-2.30(1H, m), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 7.25(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)

参考例４−５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.57(3H, s), 3.90(3H, s), 4.77(2H, s), 5.17(2H, s), 7.32(1H, s), 7.33-7.46(5H, m), 7.47(1H, s)

参考例４−６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.51(9H, s), 3.91(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)

参考例４−７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.90(3H, s), 5.17(2H, s), 5.37(2H, s), 7.00-7.10(3H, m), 7.25-7.50(9H, m)

参考例４−８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例４−９
¹H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-1.10 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)

参考例４−１０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.94(2H, t, J=7.4Hz), 3.28(2H, t, J=7.4Hz), 3.90(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.16(2H, s), 7.20-7.50(7H, m)

参考例４−１１
¹H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.92 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.33-7.46 (6H, m), 7.50 (1H, s)

参考例４−１２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.05-2.15(4H, m), 3.24-3.34(1H, m), 3.54-3.64(2H, m), 3.90(3H, s), 4.03-4.10(2H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.31-7.48(6H, m)

参考例４−１３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.20(3H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.7Hz), 3.56(2H, q, J=6.8Hz), 3.85-4.00(5H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例５−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（参考例１５−１）(5.38g)、ジメチルスルホキシド(5.89mL)、濃硫酸(0.506mL)、水(8mL)およびアセトニトリル(41mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(2.25g)および水(10mL)の混合物を加えた。室温で３０分撹拌した後、混合物に水を加えた。固形物を濾取し、表題化合物(3.58g)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.95(3H, s), 5.23(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.68(1H, s)

参考例６−１
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノール
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（参考例１５−１）(450mg)およびテトラヒドロフラン(5.6mL)の混合物に氷塩浴下、フェニルマグネシウムブロミド(1.08mol/L、テトラヒドロフラン溶液、1.4mL)を滴下した。同温にて３０分撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(564mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 4.60-4.70(1H, m), 4.90-5.10(2H, m), 6.10-6.20(1H, m), 6.72(1H, s), 7.20-7.40(10H, m), 7.49(1H, s)

５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒドおよびフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに対応するアルデヒドおよび有機マグネシウムを用い参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２〜参考例６−７を合成した。これらを表４に示した。

参考例６−２〜参考例６−４、参考例６−６〜参考例６−７の物性値を以下に示した。

参考例６−２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.50(3H, m), 2.67(3H, s), 3.76(1H, br s), 3.94(3H, s), 5.20-5.30(3H, m), 7.20(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例６−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 2.63(3H, s), 3.94(3H, s), 4.50-4.60(1H, m), 4.90-5.10(2H, m), 6.10-6.20(1H, m), 6.76(1H, s), 7.00-7.30(9H, m), 7.48(1H, br s)

参考例６−４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.76-1.18(7H, m), 1.51-1.72(3H, m), 1.95-1.99(1H, m), 2.65(3H, s), 3.20(1H, d, J=5.5Hz), 3.94(3H, s), 4.76-5.81(1H, m), 5.20-5.30(2H, m), 7.07(1H, s), 7.27-7.45(6H, m)

参考例６−６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.50(9H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.94(3H, s), 3.95-4.10(1H, m), 5.00-5.20(1H, m), 5.20-5.30(2H, m), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例６−７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.10(3H, m), 1.40-1.50(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.10-5.30(3H, m), 7.19(1H, s), 7.20-7.50(6H, m)

参考例７−１
１−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例４−１）(844mg)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物にアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、1.2mL)を加え、混合物を氷塩浴下１０分撹拌した。イソブチルアルデヒド(0.55mL)を加え、混合物を氷塩浴下１０分、室温で３０分撹拌した。混合物に水、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％−３５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(533mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.63(3H, d, J=6.7Hz), 0.98(3H, d, J=6.7Hz), 1.87-1.96(1H, m), 2.66(3H, s), 3.36(1H, d, J=5.5Hz), 3.94(3H, s), 4.69-4.72(1H, m), 5.21(1H, d, J=12.3Hz), 5.27(1H, d, J=12.3Hz), 7.10(1H, s), 7.28-7.39(3H, m), 7.44-7.46(3H, m)

３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールおよびイソブチルアルデヒドの代わりに対応するヨードベンゼンおよびアルデヒドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−８を合成した。これらを表５に示した。

参考例７−２〜参考例７−３、参考例７−５〜参考例７−８の物性値を以下に示した。

参考例７−２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.93(3H, s), 4.95-5.15(2H, m), 5.60(1H, d, J=4.4Hz), 6.50-6.60(1H, m), 6.79(1H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.47(1H, s), 7.50-7.65(1H, m), 8.45-8.55(1H, m)

参考例７−３
MS(ESI, m/z):391(M+Na)+

参考例７−５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.92-2.01(1H, m), 2.07-2.17(1H, m), 2.57-2.66(4H, m), 2.73-2.81(1H, m), 3.68(1H, d, J=5.0Hz), 3.94(3H, s), 5.01-5.06(1H, m), 5.17-5.26(2H, m), 7.12-7.46(12H, m)

参考例７−６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.73(9H, s), 2.25(1H, bs), 2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(1H, d, J=12.6Hz), 5.29(1H, d, J=12.6Hz), 5.45(1H, bs), 7.21(1H, s), 7.28-7.31(1H, m), 7.33-7.38(3H, m), 7.44-7.46(2H, m)

参考例７−７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.61(3H, s), 3.93(3H, s), 4.57(1H, d, J=5.2Hz), 4.99-5.10(4H, m), 6.13(1H, d, J=5.2Hz), 6.77(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.18(2H, d, J=8.7Hz), 7.23-7.47(10H, m), 7.48(1H, s)

参考例７−８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.33-0.39(2H, m), 0.62-0.69(2H, m), 1.22-1.35(1H, m), 2.64(3H, s), 3.80(2H, d, J=7.0Hz), 3.94(3H, s), 4.56(1H, d, J=5.5Hz), 4.99-5.11(2H, m), 6.11(1H, d, J=5.5Hz), 6.77(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.34(5H, m), 7.48(1H, s)

参考例８−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例４−１）(500mg)、シアン化第一銅(424mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(271mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(222mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(525mg)および１，４−ジオキサン(12mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１０５℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５％−５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(231mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.69(3H, s), 4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.57(1H, s)

参考例９−１
１−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（参考例５−１）(817mg)、塩化チオニル(0.53mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1滴)およびトルエン(10mL)の混合物を８０℃で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮し、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイルクロリドを得た。
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイルクロリド、ベンジル亜鉛ブロミド(0.5mol/L、テトラヒドロフラン溶液、4.4mL)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）(153mg)およびトルエン(6mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で５時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％−２０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(307mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.84(3H, s), 3.29(1H, d, J=14.2Hz), 3.42(1H, d, J=14.2Hz), 3.91(3H, s), 5.19-5.25(2H, m), 7.11(1H, s), 7.15-7.20(3H, m), 7.26-7.28(2H, m), 7.30(1H, s), 7.32-7.45(5H, m)

参考例１０−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（参考例５−１）(500mg)、ヘキサフルオロりん酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウム(1.15g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg)、塩化メチレン(3mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物にアニリン(0.2mL)およびトリエチルアミン(0.62mL)を加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(449mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.58(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.11-7.14(1H, m), 7.31-7.56(11H, m), 8.03(1H, br)

アニリンの代わりに対応するアミンあるいはアルコールを用い参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２〜参考例１０−４を合成した。これらを表６に示した。

参考例１０−２および参考例１０−４の物性値を以下に示した。

参考例１０−２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.70(6H, br s), 2.00-2.20(9H, m), 2.63(3H, s), 3.93(3H, s), 5.20(2H, s), 5.53(1H, br s), 7.14(1H, br s), 7.28(1H, br s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例１０−４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 3.32(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3.94(3H, s), 4.20-4.40(2H, m), 5.22(2H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例１１−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸イソプロピル
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（参考例５−１）(308mg)、２−ヨードプロパン(0.225mL)、炭酸カリウム(312mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.6mL)の混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題化合物(342mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.10-1.25(6H, m), 2.64(3H, s), 3.93(3H, s), 5.00-5.20(1H, m), 5.23(2H, s), 7.10(1H, s), 7.33-7.50(6H, m)

参考例１１−２
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸エチル
２−ヨードプロパンの代わりにヨードエタンを用い、参考例１１−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.10-1.30(3H, m), 2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 4.20-4.30(2H, m), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例１２−１
酢酸［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（参考例１５−１）(453mg)、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド(465mg)、酢酸(0.32mL)およびアセトニトリル(8mL)の混合物を７０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却し、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５−５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(604mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.26(9H, s), 2.06(3H, s), 2.69(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21-5.30(2H, m), 6.38(1H, s), 7.27-7.50(8H, m)

参考例１２−２
酢酸［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシルカルバモイルメチル
ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニドの代わりにシクロヘキシルイソシアニドを用い参考例１２−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.95-1.43(5H, m), 1.48-1.71(4H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.07(3H, s), 2.70(3H, s), 3.67-3.76(1H, m), 3.94(3H, s), 5.20-5.30(2H, m), 6.48(1H, s), 7.28-7.50(8H, m)

参考例１３−１
２−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトアミド
酢酸［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル（参考例１２−１）(604mg)、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)およびメタノール(8mL)の混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(552mg)を得た。
MS(ESI, m/z):426(M+1)

参考例１３−２
２−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセトアミド
酢酸［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチルの代わりに酢酸［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシルカルバモイルメチル（参考例１２−２）を用い参考例１３−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.97-1.48(5H, m), 1.54-1.95(5H, m), 2.69(3H, s), 3.71-3.80(1H, m), 3.93(3H, s), 4.84(1H, d, J=5.5Hz), 5.18(2H, s), 5.51(1H, d, J=5.5Hz), 7.16(1H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7.67(1H, d, J=7.6Hz)

参考例１４−１
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノール（参考例６−１）(526mg)、二酸化マンガン(1.18g)および塩化メチレン(6.8mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。二酸化マンガン(1.18g)を加えて７．５時間、二酸化マンガン(0.59g)を加えて終夜、混合物を撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(526mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.42(3H, s), 4.01(3H, s), 5.18(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.50(9H, m), 7.60-7.70(2H, m)

参考例１４−２
１−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エタノン
１−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エタノール（参考例６−２）(467mg)、トリエチルアミン(0.956mL)およびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(655mg)およびジメチルスルホキシド(2mL)の混合物を加えた。室温にて２時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５％−３４％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(365mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.38(3H, s), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノールもしくは１−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エタノールの代わりに対応するアルコールを用い参考例１４−１または参考例１４−２と同様の方法により、参考例１４−３〜参考例１４−１７を合成した。これらを表７に示した。

参考例１４−３〜参考例１４−１７の物性値を以下に示した。

参考例１４−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.06(6H, d, J=6.8Hz), 2.62(3H, s), 2.79-2.86(1H, m), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 6.92(1H, s), 7.29-7.44(6H, m)

参考例１４−４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.32(9H, s), 2.60(3H, s), 3.99(3H, s), 5.19(2H, s), 6.94(1H, br), 7.18(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)

参考例１４−５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.37(3H, s), 2.44(3H, s), 4.01(3H, s), 5.30(2H, s), 7.03(1H, s), 7.10-7.70(10H, m)

参考例１４−６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.38(3H, s), 4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.20-7.55(8H, m), 7.75-7.85(1H, m), 8.05-8.20(1H, m), 8.35-8.50(1H, m)

参考例１４−７
MS(ESI, m/z):407(M+1)

参考例１４−８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.89-0.93(2H, m), 1.18-1.22(2H, m), 2.00-2.06(1H, m), 2.63(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.47(5H, m)

参考例１４−９
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 3.99(3H, s), 5.18(2H, s), 6.96-7.01(1H, m), 7.08-7.12(1H, m), 7.14(1H, s), 7.31-7.45(7H, m), 7.52-7.57(1H, m)

参考例１４−１０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 4.01(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25-7.50(6H, m), 7.51(1H, s), 7.55-7.65(1H, m), 7.75-7.85(1H, m)

参考例１４−１１
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 2.93-3.02(4H, m), 3.95(3H, s), 5.14(2H, s), 6.92(1H, s), 7.13-7.44(11H, m)

参考例１４−１２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.11(9H, s), 2.59(3H, s), 3.98(3H, s), 5.22(2H, s), 6.67(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.54(1H, s)

参考例１４−１３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.50(6H, m), 2.36(3H, s), 3.20-3.40(1H, m), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例１４−１４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.36(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例１４−１５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.15-1.41(5H, m), 1.60-1.88(5H, m), 2.60(3H, s), 3.58-3.67(1H, m), 4.00(3H, s), 5.19(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.48(6H, m)

参考例１４−１６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.44(3H, s), 4.00(3H, s), 5.10(2H, s), 5.17(2H, s), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(1H, s), 7.27-7.44(10H, m), 7.48(1H, s), 7.66(2H, d, J=9.0Hz)

参考例１４−１７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.33-0.39(2H, m), 0.62-0.70(2H, m), 1.22-1.33(1H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s), 5.17(2H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(1H, s), 7.28-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7.66(2H, d, J=9.0Hz)

参考例１５−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例４−１）(3.52g)およびテトラヒドロフラン(35mL)の混合物にアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、5mL)を加えた。氷冷下１時間撹拌した後、混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.28mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを順次加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５％−３４％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.83g)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.69(3H, s), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.58(1H, s)

３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに対応するハロベンゼンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酸無水物、酸塩化物、またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを用い参考例１５−１と同様の方法により、参考例１５−２〜参考例１５−１４を合成した。これらを表８に示した。

参考例１５−２〜参考例１５−１４の物性値を以下に示した。

参考例１５−２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.68(3H, s), 3.99(3H, s), 2.27(2H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.56(1H, s), 7.62(1H, s), 10.61(1H, s)

参考例１５−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50(3H, s), 4.03(3H, s), 5.23(2H, s), 6.67(1H, d, J=1.7Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.51(1H, s), 8.23(1H, d, J=1.7Hz)

参考例１５−４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 4.00(3H, s), 5.21(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.55(6H, m)

参考例１５−５
MS(ESI, m/z):431(M+1)

参考例１５−６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 3.96(3H, s), 5.23(2H, s), 5.34(2H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.14(1H, s), 7.20-7.60(8H, m)

参考例１５−７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.59(1H, s)

参考例１５−８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.10(3H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.90-3.00(2H, m), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.59(1H, s)

参考例１５−９
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.35(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.2Hz), 3.24(2H, t, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, s), 7.11(1H, s), 7.29(1H, s), 7.25-7.50(5H, m)

参考例１５−１０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.44(3H, s), 3.98(3H, s), 5.25(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例１５−１１
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.95-2.15(4H, m), 2.37(3H, s), 3.19-3.30(1H, m), 3.52-3.62(2H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例１５−１２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.19(3H, d, J=7.0Hz), 2.36(3H, s), 3.21(2H, t, J=6.6Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.6Hz), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例１５−１３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 5.19(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(2H, d, J=8.6Hz)

参考例１５−１４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.44(3H, s), 4.02(3H, s), 5.20(2H, s), 7.04(1H, s), 7.30-7.46(5H, m), 7.50(1H, s), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz)

参考例１６−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(163mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(394mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１０分撹拌した。混合物に３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例４−１）(1.5g)、メタノール(15mL)およびトリエチルアミン(1.5mL)を加えた。一酸化炭素雰囲気下に置換した後、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％−３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.1g)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.16(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)

３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールの代わりに対応するヨードベンゼンを用い参考例１６−１と同様の方法により、参考例１６−２〜参考例１６−４を合成した。これらを表９に示した。

参考例１６−２〜参考例１６−４の物性値を以下に示した。

参考例１６−２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.22-1.30(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.46(6H, m)

参考例１６−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.76(2H, s), 5.22(2H, s), 7.17(1H, s), 7.32-7.47(5H, m), 7.49(1H, s)

参考例１６−４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.49(9H, s), 3.73(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.46(6H, m)

参考例１７−１
３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例４−１）(650mg)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.59mL)、ヨウ化第一銅(88mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に酢酸エチルを加えた。混合物をセライト（登録商標）層に通した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(522mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.95(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25(1H, s), 7.31(1H, s), 7.32-7.47(5H, m)

参考例１８−１
２−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド
２−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソアセトアミド（参考例１４−１５）(860mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物に水素化ナトリウム（60%、92mg）を加えた。室温で２０分撹拌した後、混合物にヨードメタン(0.48mL)加えた。室温で８時間撹拌した後、混合物を2mol/L塩酸および氷水の混合物に注いだ。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:０％−５０％酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶出)で精製し、表題化合物(605mg)を得た。
MS(ESI, m/z):464(M+1)

参考例１９−１
５−メタンスルホニル−２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェノール
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例４−１）(0.7g)、トリイソプロピルシランチオール(0.391mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(152mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(90mg)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.39mL)およびトルエン(20mL)の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物にフロリジル（登録商標）(1g)を加えた。１０分撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮し、３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、ヨードメタン(0.155mL)、フッ化セシウム(756mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−メチルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−メチルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、ｍ−クロロ過安息香酸(60%、1.43g)および塩化メチレン(30mL)の混合物を終夜撹拌した。混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、３−（４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−（４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に四塩化チタン(0.472g)を加えた。室温で１５分撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:１０％−１００％酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶出)で精製し、表題化合物(112mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.42(3H, s), 3.99(3H,s), 7.18(1H,s), 7.76(1H,s)

参考例２０−１
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例４−１）(0.7g)、トリイソプロピルシランチオール(0.391mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(152mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(90mg)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.39mL)およびトルエン(20mL)の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物にフロリジル（登録商標）(1g)を加えた。１０分撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮し、３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、硝酸ナトリウム(352mg)およびアセトニトリル(16mL)の混合物に氷冷下塩化スルフリル(0.336mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を氷水に注いだ。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを得た。
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、ジメチルアミン塩酸塩(203mg)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(0.693mL)加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に四塩化チタン(0.472g)を氷冷下加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:１０％−１００％酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶出)で精製し、表題化合物(121mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 2.78(6H, s), 3.95(3H, s), 6.95(1H, s), 7.50(1H, s)

参考例２１−１
［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン（参考例１４−１）(526mg)および塩化メチレン(22mL)の混合物に四塩化チタン(0.288mL)を室温下で加えた。３０分間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０−６７％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(383mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.44(3H, s), 4.03(3H, s), 5.93(1H, s), 7.07(1H, s), 7.30-7.80(6H, m)

［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノンの代わりに対応するベンジルエーテルを用い参考例２１−１と同様の方法により、参考例２１−２〜参考例２１−４５を合成した。これらを表１０に示した。

参考例２１−２〜参考例２１−３５、参考例２１−３７〜参考例２１−４５の物性値を以下に示した。

参考例２１−２
¹H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.48 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.90 (1H, s), 7.17 (1H, s)

参考例２１−３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.16(6H, d, J=7.0Hz), 2.62(3H, s), 2.90-3.00(1H, m), 3.99(3H, s), 5.91(1H, s), 7.01(1H, s), 7.38(1H, s)

参考例２１−４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.98(3H, s), 5.90(1H, s), 7.24(1H, s), 7.36(1H, s)

参考例２１−５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 5.85(1H, s), 7.17(1H, s), 7.44(1H, s)

参考例２１−６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.59(3H, s), 2.60(3H, s), 4.00(3H, s), 5.88(1H, s), 7.34(1H, s), 7.39(1H, s)

参考例２１−７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.21-1.29(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.78(3H, s), 3.96(3H, s), 5.83(1H, s), 7.16(1H, s), 7.42(1H, s)

参考例２１−８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.69(3H, s), 4.04(3H, s), 5.96(1H, s), 7.33(1H, s), 7.57(1H, s)

参考例２１−９
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.55(3H, s), 3.79(3H, s), 3.97(3H, s), 4.74(2H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.46(1H, s)

参考例２１−１０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.49(9H, s), 3.76(3H, s), 3.98(3H, s), 5.84(1H, s), 7.19(1H, s), 7.42(1H, s)

参考例２１−１１
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.20-1.26(6H, m), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 5.00-5.20(1H, m), 5.86(1H, s), 7.11(1H, s), 7.46(1H, s)

参考例２１−１２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.30-1.90(10H, m), 2.63(3H, s), 3.96(3H, s), 4.80-5.00(1H, m), 5.83(1H, s), 7.10(1H, s), 7.48(1H, s)

参考例２１−１３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 3.35(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3.96(3H, s), 4.30-4.40(2H, m), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s), 7.48(1H, s)

参考例２１−１４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.20-1.30(3H, m), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 4.20-4.30(2H, m), 5.84(1H, s), 7.14(1H, s), 7.47(1H, s)

参考例２１−１５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.21(9H, s), 2.60(3H, s), 3.90(3H, s), 7.04(1H, s), 7.30(1H, s), 7.98(1H, br), 10.10(1H, s)

参考例２１−１６
MS(ESI, m/z):249(M-1)

参考例２１−１７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.39(3H, s), 2.47(3H, s), 4.08(3H, s), 7.10-7.30(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.79(1H, s), 10.70(1H, br s)

参考例２１−１８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.57(3H, s), 3.87(3H, s), 7.02(1H, s), 7.04-7.07(1H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.35(1H, s), 7.61-7.63(2H, m), 10.01(1H, s), 10.23(1H, br)

参考例２１−１９
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.39(3H, s), 4.03(3H, s), 5.94(1H, brs), 7.12(1H, s), 7.25-7.40(1H, m), 7.49(1H, s), 7.75-7.90(1H, m), 8.10-8.20(1H, m), 8.40-8.55(1H, m)

参考例２１−２０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.16-1.24(3H, m), 1.40-1.48(2H, m), 1.63-1.93(5H, m), 2.61(3H, s), 2.63-2.71(1H, m), 3.98(3H, s), 5.88(1H, s), 7.00(1H, s), 7.38(1H, s)

参考例２１−２１
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.11-1.14(2H, m), 1.43-1.46(2H, m), 2.09-2.15(1H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 7.64(1H, s), 10.26(1H, s)

参考例２１−２２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.47(3H, s), 4.02(3H, s), 5.90(1H, s), 7.00-7.05(1H, m), 7.12(1H, s), 7.12-7.17(1H, m), 7.39(1H, s), 7.42-7.48(1H, m), 7.63-7.67(1H, m)

参考例２１−２３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 4.03(3H, s), 5.94(1H, s), 7.31(1H, s), 7.51(1H, s), 7.62(1H, d, J=3.0Hz), 7.84(1H, d, J=3.0Hz)

参考例２１−２４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50(3H, s), 4.05(3H, s), 5.99(1H, brs), 6.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, s), 7.52(1H, s), 8.26(1H, d, J=2.0Hz)

参考例２１−２５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.85(3H, s), 3.28(1H, d, J=14.2Hz), 3.43(1H, d, J=14.2Hz), 3.95(3H, s), 6.07(1H, s), 7.10(1H, s), 7.13-7.21(3H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.32(1H, s)

参考例２１−２６
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.61(3H, s), 3.02-3.08(4H, m), 3.98(3H, s), 5.88(1H, s), 7.03(1H, s), 7.16-7.20(3H, m), 7.25-7.29(2H, m), 7.33(1H, s)

参考例２１−２７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.25(9H, s), 2.60(3H, s), 3.98(3H, s), 5.93(1H, s), 6.82(1H, s), 7.53(1H, s)

参考例２１−２８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 5.99(1H, s), 7.15-7.20(1H, m), 7.47(1H, s)

参考例２１−２９
¹H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.70(6H, br s), 2.08(9H, br s), 2.62(3H, s), 3.95(3H, s), 5.53(1H, br s), 7.10(1H, br s), 7.29(1H, br s)

参考例２１−３０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.96(2H, s), 5.92(1H, s), 6.83-6.96(3H, m), 7.12(1H, s), 7.21-7.26(2H, m), 7.41(1H, s)

参考例２１−３１
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.46(3H, s), 3.98(3H, s), 5.33(2H, s), 5.91(1H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.19(1H, s), 7.27(1H, s), 7.25-7.40(2H, m)

参考例２１−３２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.50(6H, m), 2.46(3H, s), 3.20-3.40(1H, m), 3.98(3H, s), 5.93(1H, s), 7.15(1H, s), 7.28(1H, s)

参考例２１−３３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.46(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.98(3H, s), 5.92(1H, s), 7.16(1H, s), 7.27(1H, s)

参考例２１−３４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.45(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 3.24(2H, t, J=7.4Hz), 3.98(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s), 7.27(1H, s)

参考例２１−３５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.54(3H, s), 4.00(3H, s), 5.97(1H, s), 7.23(1H, s), 7.29(1H, s)

参考例２１−３７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.19(3H, t, J=7.0Hz), 2.45(3H, s), 3.20(2H, t. J=6.7Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 3.98(3H, s), 5.91(1H, s), 7.16(1H, s), 7.28(1H, s)

参考例２１−３８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 2.78(6H, s), 3.95(3H, s), 6.95(1H, s), 7.50(1H, s)

参考例２１−３９
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.42(3H, s), 3.99(3H, s), 7.18(1H, s), 7.76(1H, s)

参考例２１−４０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.17-1.41(5H, m), 1.59-1.91(5H, m), 2.59(3H, s), 3.59-3.68(1H, m), 4.02(3H, s), 5.94(1H, br), 6.97(1H, d, J=8.3Hz), 7.16(1H, s), 7.48(1H, s)

参考例２１−４１
MS(ESI, m/z):372(M-1)

参考例２１−４２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 4.01(3H, s), 5.09(2H, s), 6.13(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.9Hz), 7.02(1H, s), 7.30-7.43(5H, m), 7.47(1H, s), 7.74(2H, d, J=8.9Hz)

参考例２１−４３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.31-0.39(2H, m), 0.61-0.69(2H, m), 1.21-1.31(1H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s), 6.11(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, s), 7.48(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9Hz)

参考例２１−４４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.04(3H, s), 7.07(1H, s), 7.49(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz)

参考例２１−４５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 6.95(1H, s), 7.45(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz)

参考例２２−1
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン
［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン（参考例２１−１）(383mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(68μL)を室温で加え、その混合物を２０分間撹拌した。分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をヘキサン:塩化メチレン＝４：１で粉砕し、表題化合物(377mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.46(3H, s), 4.09(3H, s), 7.30-7.90(6H, m), 10.72(1H, s)

［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノンの代わりに対応するフェノール用い参考例２２−１と同様の方法により、参考例２２−２〜参考例２２−４５を合成した。これらを表１１に示した。

参考例２２−２〜参考例２２−２０、参考例２２−２２〜参考例２２−３２、参考例２２−３４、参考例２２−３５、参考例２２−３７〜参考例２２−４５の物性値を以下に示した。

参考例２２−２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 2.68(3H, s), 4.04(3H, s), 7.75(1H, s)

参考例２２−３
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.01(6H, d, J=6.8Hz), 2.57-2.64(1H, m), 2.67(3H, s), 4.00(3H, s), 7.54(1H, s), 11.47(1H, br s)

参考例２２−４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.70(3H, s), 3.99(3H, s), 7.43(1H, s), 11.82(1H, br)

参考例２２−５
MS(ESI, m/z):308(M-1)

参考例２２−６
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.59(3H, s), 2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 7.62(1H, s)

参考例２２−７
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.12-1.15(2H, m), 1.28-1.32(2H, m), 2.38-2.43(1H, m), 3.68(3H, s), 3.99(3H, s), 7.50(1H, s), 11.54(1H, br)

参考例２２−８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.72(3H, s), 4.10(3H, s), 7.67(1H, s), 9.99(1H, br s)

参考例２２−９
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.42(3H, s), 3.69(3H, s), 4.01(3H, s), 4.83(2H, s), 7.55(1H, s), 11.66(1H, br)

参考例２２−１０
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.42(9H, s), 3.68(3H, s), 4.00(3H, s), 7.51(1H, s), 11.58(1H, br)

参考例２２−１１
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.30-1.40(6H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 5.30-5.40(1H, m), 7.71(1H, s), 10.54(1H, s)

参考例２２−１２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-2.10(10H, m), 2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 5.10-5.20(1H, m), 7.71(1H, s), 10.51(1H, br s)

参考例２２−１３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.38(3H, s), 3.70-3.80(2H, m), 4.04(3H, s), 4.50-4.60(2H, s), 7.74(1H, s), 10.65(1H, br s)

参考例２２−１４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.30-1.40(3H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 4.40-4.50(2H, m), 7.73(1H, s), 10.58(1H, s)

参考例２２−１５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.25(9H, s), 2.62(3H, s), 4.02(3H, s), 7.59(1H, s), 8.00(1H, br), 11.53(1H, br)

参考例２２−１６
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.66(3H, s), 3.97(3H,s), 7.43(1H,s)

参考例２２−１８
MS(ESI, m/z):369(M-1)

参考例２２−１９
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.45(3H, s), 4.03(3H, s), 7.50-7.70(2H, m), 7.95-8.15(2H, m), 8.40-8.50(1H, m),11.00-11.70(1H, br)

参考例２２−２０
MS(ESI, m/z):362(M+1)

参考例２２−２２
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.48(3H, s), 4.03(3H, s), 7.20-7.28(2H, m), 7.60(1H, s), 7.61-7.65(2H, m), 11.59(1H, br s)

参考例２２−２３
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.49(3H, s), 4.05(3H, s), 7.65(1H, s), 7.94(1H, d, J=3.0Hz), 8.22(1H, d, J=3.0Hz), 11.00-12.00(1H, br)

参考例２２−２４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.53(3H, s), 4.05(3H, s), 7.16(1H, d, J=2.2Hz), 7.68(1H, s), 8.76(1H, d, J=2.2Hz)

参考例２２−２５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.77(3H, s), 3.97(3H, s), 7.16-7.24(5H, m), 7.57(1H, s), 11.67(1H, br)

参考例２２−２６
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.66(3H, s), 2.88-2.95(4H, m), 3.97(3H, s), 7.15-7.28(5H, m), 7.61(1H, s), 11.56(1H, br)

参考例２２−２７
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.00(9H, s), 2.67(3H, s), 3.99(3H, s), 7.54(1H, s), 11.49(1H, brs)

参考例２２−２８
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.68(3H, s), 4.06(3H, s), 7.68(1H, s)

参考例２２−２９
¹H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.70(6H, br s), 2.05-2.20(9H, m), 2.65(3H, s), 4.01(3H, s), 5.39(1H, br s), 7.53(1H, s), 9.86(1H, br s)

参考例２２−３０
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.58(3H, s), 4.06(3H, s), 5.10(2H, s), 6.78-6.81(2H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.76(1H, s), 10.85(1H, s)

参考例２２−３１
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.30(3H, s), 4.00(3H, s), 5.60(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.60(1H, s)

参考例２２−３２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-1.50(6H, m), 2.70(3H, s), 3.20-3.30(1H, m), 4.05(3H, s), 7.77(1H, s), 10.73(1H, br s)

参考例２２−３４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.18(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.8Hz), 3.99(3H, s), 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 7.56(1H, s), 11.00-12.00(1H, br)

参考例２２−３５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.43(3H, s), 4.01(3H, s), 7.62(1H, s), 11.05-12.50(1H, br)

参考例２２−３７
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 3.25(2H, t, J=6.1Hz), 3.46(2H, q, J=7.0Hz), 3.80(2H, t, J=6.1Hz), 3.99(3H, s), 7.57(1H, s), 11.40-11.70(1H, br)

参考例２２−３８
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.69(3H,s), 2.81(6H,s), 3.99(3H, s), 6.96(1H, s)

参考例２２−３９
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.69(3H,s), 3.55(3H, s), 4.04(3H,s), 7.15(1H,s)

参考例２２−４０
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.03-1.73(10H, m), 2.61(3H, s), 3.39-3.50(1H, m), 4.03(3H, s), 7.59(1H, s), 8.66(1H, d, J=8.6Hz), 11.56(1H, br)

参考例２２−４１
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.07-2.01(10H, m), 2.59-2.60(3H, m), 2.94-3.36(3H, m), 4.03-4.04(3H, m), 4.25-4.80(1H, m), 7.75-7.80(1H, m), 10.87(1H, br)

参考例２２−４２
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.48(3H, s), 4.08(3H, s), 5.09(2H, s), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 7.31-7.44(5H, m), 7.63-7.80(3H, m)

参考例２２−４３
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.32-0.39(2H, m), 0.63-0.71(2H, m), 1.22-1.32(1H, m), 2.48(3H, s), 3.84(2H, d, J=6.9Hz), 4.08(3H, s), 6.86(2H, d, J=9.1Hz), 7.60-7.79(3H, m)

参考例２２−４４
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 4.10(3H, s), 7.82-7.88(3H, m), 8.07(2H, d, J=8.8Hz)

参考例２２−４５
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.47(3H, s), 4.09(3H, s), 7.69-7.95(5H, m)

参考例２３−１
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
（４−ベンジルオキシフェニル）−［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］メタノン（参考例２２−４２）(395mg)および２５％臭化水素酸−酢酸溶液(10mL)の混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(310mg)を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.48(3H, s), 4.06(3H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.68(2H, m), 7.71(1H, s)

実施例１−１
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン（化合物１−１）
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン（参考例２２−１）(377mg)および酢酸エチル(10.6mL)の混合物に塩化アルミニウム(361mg)およびピリジン(0.387mL)を加えた。混合物を２．５時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:塩化メチレン=4:1にて粉砕し表題化合物(317mg)をアモルファスとして得た。
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.43(3H, s), 7.40-7.70(6H, m), 11.28(2H, brs)
MS(ESI, m/z)：342(M+1)

［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノンの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールを用い、実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−４５を合成した。これらを表１２に示した。

化合物１−２〜化合物１−４５の物性値を以下に示した。

化合物１−２
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.34(3H, s), 2.65(3H, s), 7.52(1H, s), 11.17(1H, br s)

化合物１−３
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.00(6H, d, J=6.8Hz), 2.56-2.63(1H, m), 2.64(3H, s), 7.46(1H, s), 11.18(2H, br s)

化合物１−４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.68(3H, s), 7.21(1H, s), 11.57(2H, br)

化合物１−５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.64(3H, s), 3.67(3H, s), 7.42(1H, s), 11.29(2H, br)

化合物１−６
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.56(3H, s), 2.61(3H, s), 7.54(1H, s), 11.38(2H, br s)

化合物１−７
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.10-1.14(2H, m), 1.26-1.31(2H, m), 2.35-2.42(1H, m), 3.66(3H, s), 7.40(1H, s), 11.27(2H, br)

化合物１−８
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.70(3H, s), 7.61(1H, s)

化合物１−９
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.41(3H, s), 3.67(3H, s), 4.81(2H, s), 7.44(1H, s), 11.38(2H, br)

化合物１−１０
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.41(9H, s), 3.67(3H, s), 7.45(1H, s), 11.33(2H, br)

化合物１−１１
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.10-1.20(6H, m), 2.63(3H, s), 4.90-5.00(1H, m), 7.63(1H, s), 11.27(2H, br s)

化合物１−１２
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.20-1.80(10H, m), 2.62(3H, s), 4.70-4.80(1H, m), 7.36(1H, s), 11.26(2H, br s)

化合物１−１３
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.62(3H, s), 3.18(3H, s), 3.40-3.50(2H, m), 4.10-4.20(2H, m), 7.38(1H, s), 11.16(1H, br s)

化合物１−１４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.00-1.20(3H, m), 2.64(3H, s), 4.10-4.20(2H, m), 7.38(1H, s), 11.25(1H, br s)

化合物１−１５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.24(9H, s), 2.60(3H, s), 7.50(1H, s), 7.97(1H, br), 11.32(2H, br)

化合物１−１６
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.63(3H, s), 7.31(1H,s)

化合物１−１７
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.33(3H, s), 2.45(3H, s), 7.20-7.30(2H, m), 7.50-7.60(3H, m), 11.22(1H, br s)

化合物１−１８
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.55(3H, s), 7.05-7.10(1H, m), 7.27-7.32(2H, m), 7.46-7.49(2H, m), 7.55(1H, s), 10.41(1H, s), 10.98(1H, br), 11.08(1H, br)

化合物１−１９
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.42(3H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.95-8.15(2H, m), 8.40-8.50(1H, m), 10.50-11.50(2H, m)

化合物１−２０
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.02-1.78(10H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.65(3H, s), 7.46(1H, s), 11.11(1H, br)

化合物１−２１
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：0.91-0.99(4H, m), 1.91-1.98(1H, m), 2.64(3H, s), 7.43(1H, s), 11.18(2H, br)

化合物１−２２
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.45(3H, s), 7.19-7.27(2H, m), 7.51(1H, s), 7.58-7.64(2H, m), 11.27(1H, br s)

化合物１−２３
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.46(3H, s), 7.56(1H, s), 7.93(1H, d, J=3.0Hz), 8.20(1H, d, J=3.0Hz), 10.50-12.00(2H, br)

化合物１−２４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.62(1H, s), 8.74(1H, d, J=2.0Hz)

化合物１−２５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.75(3H, s), 3.25-3.33(2H, m), 7.13(1H, s), 7.14-7.23(5H, m), 11.52(1H, br)

化合物１−２６
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.64(3H, s), 2.87-2.93(4H, m), 7.14-7.28(5H, m), 7.55(1H, s), 11.17(2H, br)

化合物１−２７
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.00(9H, s), 2.65(3H, s), 7.47(1H, s), 11.11(2H, br s)

化合物１−２８
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.66(3H, s), 7.59(1H, s)

化合物１−２９
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.60(6H, br s), 1.89(6H, br s), 1.99(3H, br s), 2.62 (3H, s), 7.40(1H, s), 7.81(1H, s), 10.69(1H, br s), 10.81(1H, br s)

化合物１−３０
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.56(3H, s), 4.94(2H, s), 6.84-6.96(3H, m), 7.23-7.27(2H, m), 7.58(1H, s), 11.30(2H, br)

化合物１−３１
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.29(3H, s), 5.59(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.54(1H, s), 10.00-12.00(2H, br)

化合物１−３２
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.30-1.40(6H, m), 2.35(3H, s), 7.56(1H, s), 11.17(2H, br s)

化合物１−３３
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：0.90-1.00(3H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.34(3H, s), 2.90-3.00(2H, m), 7.54(1H, s), 11.18(2H, br s)

化合物１−３４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.10-1.25(3H, m), 2.31(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.8Hz), 4.00-4.15(2H, m), 7.50(1H, s), 10.50-11.50(2H, br)

化合物１−３５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.41(3H, s), 7.57(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)

化合物１−３６
MS(ESI, m/z):348(M-1)

化合物１−３７
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.33(3H, s), 3.23(2H, t, J=6.2Hz), 3.45(2H, q, J=7.0Hz), 3.79(2H, t, J=6.2Hz), 7.52(1H, s), 10.80-11.80(2H, br)

化合物１−３８
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.63(6H, s), 6.95(1H, s)

化合物１−３９
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.68(3H, s), 3.46(3H, s), 7.11(1H, s)

化合物１−４０
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.02-1.72(10H, m), 2.59(3H, s), 3.37-3.48(1H, m), 7.51(1H, s), 8.61(1H, d, J=8.5Hz), 11.32(2H, br)

化合物１−４１
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.03-1.89(10H, m), 2.60-2.65(3H, m), 2.60-3.05(3H, m), 3.83-3.94(1H, m), 7.40-7.45(1H, m), 11.30(2H, br)

化合物１−４２
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.47(3H, s), 6.74(2H, d, J=9.1Hz), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 7.54(1H, s)

化合物１−４３
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：0.29-0.38(2H, m), 0.53-0.63(2H, m), 1.19-1.29(1H, m), 2.47(3H, s), 3.86-3.92(2H, m), 6.90-6.97(3H, m), 7.51(2H, d, J=8.8Hz)

化合物１−４４
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.43(3H, s), 3.86(3H, s), 7.60(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, d, J=8.7Hz)

化合物１−４５
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.44(3H, s), 7.60(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.92(2H, d, J=8.6Hz)

実施例２−１
２，２−ジメチルプロピオン酸＝６−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−３−イソブチリル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル（化合物２−１）
１−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルプロパン−１−オン（化合物１−３）(100mg)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下にてトリメチルアセチルクロリド (92μL)およびトリエチルアミン(100μL)を加え、その混合物を３０分間撹拌した後、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:０％−２０％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し、表題化合物(174mg)を得た。構造式を表1３に記した。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.20(6H, d, J=6.9Hz), 1.34(9H, s), 1.36(9H, s), 2.65(3H, s), 2.82(1H, septet, J=6.9Hz), 8.04(1H, s)

実施例３−１
４−エトキシカルボニルオキシ−３−ヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物３−１）
３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−５）(50mg)、クロロ炭酸エチル(0.02mL)、炭酸カリウム(28mg)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:２０％−１００％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し、表題化合物(51mg)を得た。構造式を表1３に記した。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.42(3H, t, J=7.2Hz), 2.64(3H, s), 4.01(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 8.23(1H, s), 10.98(1H, br)

実施例４−１
４−ジエチルカルバモイルオキシ−３−ヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物４−１）
３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−５）(50mg)、ジエチルカルバミン酸クロリド(0.024mL)、４−ジメチルアミノピリジン(4mg)およびピリジン(2mL)の混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、混合物を2mol/L塩酸で、酸性化した。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:２０％−１００％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し、表題化合物(31mg)を得た。構造式を表1３に記した。
¹H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.14-1.27(6H, m), 2.61-2.67(3H, m), 3.32-3.46(4H, m), 3.88-4.02(3H, m), 8.13-8.19(1H, m)

実施例５−１
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノンの１カリウム塩（化合物５−１）
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン（化合物１−１）(100mg)、水（2.5mL）およびｔｅｒｔ−ブタノール（2.5mL）の混合物に1mol/L水酸化カリウム水溶液（0.292mL）を加えた。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（103mg）をアモルファスとして得た。
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.38(3H, s), 6.94(1H, s), 7.35-7.41(2H, m), 7.45-7.51(1H, m), 7.63-7.68(2H, m)

［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノンおよび水酸化カリウム水溶液の代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールおよび水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液を用い、実施例５−１と同様の方法により、化合物５−２〜化合物５−６を合成した。

化合物５−２
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノンの１ナトリウム塩
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.38(3H, s), 6.93(1H, s), 7.34-7.41(2H, m), 7.44-7.51(1H, m), 7.62-7.68(2H, m)

化合物５−３
３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチルの１カリウム塩
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.56(3H, s), 3.60(3H, s), 6.72(1H, s)

化合物５−４
３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチルの１ナトリウム塩
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.56(3H, s), 3.59(3H, s), 6.68(1H, s)

化合物５−５
１−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルプロパン−１−オンの１カリウム塩
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.04(6H, d, J=7.0Hz), 2.55(3H, s), 2.59-2.72(1H, m), 6.84(1H, s)

化合物５−６
１−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルプロパン−１−オンの１ナトリウム塩
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.03(6H, d, J=6.8Hz), 2.55(3H, s), 2.59-2.70(1H, m), 6.81(1H, s)

試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５'側はＢａｍＨＩ、３’側はＥｃｏＲＩ）を含んでいる。
配列番号３記載の５'プライマーおよび配列番号４記載の３'プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ₂Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ₄(2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ(5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼＫＯＤｐｌｕｓ緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋＰＣＲＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。

（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液(3.0μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ)、Ｈ₂Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨＩ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲＩ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅＧｅｌＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。

（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。

（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液（0.9μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨＩ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲＩ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。

（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮＰｌａｓｍｉｄｍｉｎｉｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。

（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。

（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し，4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。

（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ₂、0.5％ β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。

２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[³H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC₅₀値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび特許文献１の実施例７５に記載された５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを同様に比較例１として試験した。これらの結果を表１４に示した。

試験例2
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０^-6cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing medium(10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium(15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO₂インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC₅₀値として表した。これらの結果を表１５に示した。

これらの試験の結果、本発明の化合物は、トルカポン、エンタカポンまたは比較例１に比べて極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。

試験例３
血漿中Ｌ−ドパ濃度の評価
（１）投薬および血漿のサンプリング
６週齢（体重170gから190g）の雄性Sprague-Dawleyラット（日本チャールス・リバー）を一晩絶食した。被験化合物の懸濁液（0.6mg/mL）、ならびにＬ−ドパ（1mg/mL）およびカルビドパ（6mg/mL）の混合懸濁液は、0.5%メチルセルロース水溶液を媒体として乳鉢を用いて調製した。被験化合物の経口投与（3mg/kg）から４時間後または６時間後にＬ−ドパ（5mg/kg）およびカルビドパ（30mg/kg）の混合懸濁液を経口投与した。Ｌ−ドパとカルビドパの混合懸濁液投与から２時間後に採血を行い、得られた血液はヘパリンナトリウム、グリコールエーテルジアミン四酢酸および還元型グルタチオンを含んだチューブに移し、氷上に保管した。Ｌ−ドパ濃度測定用の血漿サンプルを遠心分離により得た。

（２）Ｌ−ドパ濃度の測定
上記（１）により得られた血漿0.05ｍLに常法に従い内部標準物質として100μg/mLメトホルミン塩酸塩水溶液を0.01 mL添加した後、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（250mmol/L 、0.5mol/L過塩素酸水溶液、0.05mL）を加え、除タンパクを行った。遠心分離後、その上清0.002mLをLC-MS/MSに注入した。血漿中Ｌ−ドパ濃度はLC-MS/MS法により以下の条件にて測定した。Ｌ−ドパ濃度は、被険化合物投与無しの対照群のＬ−ドパ濃度を１００％として表１６に示した。
LC
装置：Agilent 1100
カラム：Capcellpak C18 MGIII 5μm 4.6x50mm
移動相：0.5%ヘプタフルオロ酪酸水溶液 / アセトニトリル
カラム温度：40℃
流速：0.5mL/min

MS/MS
装置：API-4000
イオン化法：ESI (Turbo Ion Spray)

これらの試験の結果より、Ｌ−ドパおよびカルビドパと本発明の化合物とを併用投与した際の血漿中Ｌ−ドパ濃度増加作用は、Ｌ−ドパ、カルビドパおよび比較例１を併用投与した場合に比べて、より持続的であることが明らかとなった。

試験例４
片側性６−ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおけるL−ドパ薬効増強作用
（１）薬物
以下の薬物を使用した：
６−ヒドロキシドパミン塩酸塩（６−ＯＨＤＡ，シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラミン，シグマ）；Ｌ−アスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ネンブタール注，大日本住友製薬）；アポモルヒネ塩酸塩１／２水和物（アポモルヒネ，シグマ）；ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ，シグマ）；カルビドパ一水和物（カルビドパ，ケンプロテック）；０．５％メチルセルロース（和光純薬工業）。
６−ＯＨＤＡは、０．２％のＬ−アスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、2mg/mLで溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に１０mg／ｍLで溶解した。アポモルヒネは、生理食塩水中に0.1mg/mLで溶解した。L−ドパ／カルビドパは、０．５％メチルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、０．５％のジメチルスルホキシド、２０％のポリエチレングリコールおよび７９．５％の0.1mol/Lのアルギニン水溶液を含んだ溶液中に溶解した。

（２）６−ＯＨＤＡ損傷モデルの作成
６−ＯＨＤＡ損傷モデルの作成は、非特許文献６の方法を一部改変して実施した。雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（6週齢、日本チャールスリバー）をペントバルビタールナトリウム（45mg/kg）の腹腔内投与で麻酔して、定位フレーム（ナリシゲ、東京、日本）に固定した。ノルアドレナリンニューロンの６−ＯＨＤＡによる損傷を防ぐために、腹腔内デシプラミン注射（25mg/kg）を６−ＯＨＤＡ注入の３０分前に施した。頭頂部中央部切開を経たブレグマ識別の後、６−ＯＨＤＡ注入部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ（ハミルトン）に接続した注入用カニューレ（３０ゲージの針）を用いて６−ＯＨＤＡ（１分間あたり１μLの速度で４μL中の８μｇ）を注入することによって行った（損傷部位の座標；ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後−２．５ｍｍ、左右−１．８ｍｍ、深さ−８．０ｍｍ）。カニューレは損傷部位に５分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物は、実験日まで通常通り飼育した。

（３）回転行動の評価
損傷の３週間後、皮下投与された0.1mg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転（一回転は３６０度の回転と定義）に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラットを半径２０センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置Ｒ−ＲＡＣＳ（キッセイウェルコム）によって定量化した。一時間に１００カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物は午前９時から１０時間絶食され、試験化合物は、10mg/kgの用量で経口投与され、同時にL−ドパ5mg/kgおよびカルビドパ30mg/kgが経口投与された。薬効の強さを対側回転数として測定し、薬効の持続時間を１０分間あたりの回転数が１０カウント以下の時間が６０分間持続した時点までの時間とした。総回転数および薬効の持続時間を表１７に示した。同様にL−ドパおよびカルビドパのみの群をコントロールとして示した。

これらの試験の結果、L−ドパ／カルビドパのみのコントロールに比べて、本発明の化合物と、L−ドパ／カルビドパとを組み合わせて使用することにより顕著な薬効の増強が認められた。

本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。

<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。

Claims

一般式（Ｉ）：

Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ _１−６アルキル）−ＣＯ−、（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、アラルキルカルボニル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−またはＣ _１−６アルキレン基を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）ハロＣ _１−６アルキル基、
ｂ）（Ｃ _１−６アルキル）−ＣＯ−、
ｃ）（ハロＣ _１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｄ）シクロアルキルカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、Ｃ _１−６アルコキシ基、シクロアルキルＣ _１−６アルコキシ基、水酸基、（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換される（アリールオキシＣ _１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｉ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｊ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｋ）（Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）シアノ基、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｐ）Ｃ _１−６アルキルスルホニル基、
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ^４は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ _１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ _１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル基、
ｆ）アリールオキシＣ _１−６アルキル基、
ｇ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _１−６アルキル、または
ｈ）ヒドロキシＣ _１−６アルキル基であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ _１−６アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ _１−６アルキル）−ＣＯ−、（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３が、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）ハロＣ _１−６アルキル基、
ｂ）（Ｃ _１−６アルキル）−ＣＯ−、
ｃ）（ハロＣ _１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｄ）シクロアルキルカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換される（アリールオキシＣ _１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｉ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｊ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｋ）（Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）シアノ基、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｐ）Ｃ _１−６アルキルスルホニル基、
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ^４が、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）Ｃ _１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ _１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル基、
ｆ）アリールオキシＣ _１−６アルキル基、または
ｇ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _１−６アルキル基であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ _１−６アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^３が、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）（Ｃ _１−６アルキル）−ＣＯ−、
ｂ）（ハロＣ _１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換される（アリールオキシＣ _１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｉ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｊ）（Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^４が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ _１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル基、または
ｄ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _１−６アルキル基である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^３が、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）（Ｃ _１−６アルキル）−ＣＯ−、
ｂ）シクロアルキルカルボニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｄ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｆ）（Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、または
ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２である、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^３が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）（Ｃ _１−６アルキル）−ＣＯ−、
ｂ）シクロアルキルカルボニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ _１−６アルキル基、ハロＣ _１−６アルキル基、およびＣ _１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｄ）（Ｃ _１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２である、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
以下からなる群：
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン；
１−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］エタノン；
３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
１−｛６−［５−（２−エトキシエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル｝エタノン；および
シクロヘキシル−［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］メタノン、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。