MX2008013835A

MX2008013835A - Moduladores i mglur5.

Info

Publication number: MX2008013835A
Application number: MX2008013835A
Authority: MX
Inventors: Abdelmalik Slassi; Karolina Nilsson; Tao Xin; Methvin Isaac; Andreas Waallberg; Kenneth Granberg; Louise Edwards; Tomislav Stefanac; Bjoern Holm; Mats Naagaard
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-05-05
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2008-11-10
Also published as: AU2007248288A1; IL194814A0; NO20084850L; RU2008141509A; CL2007001174A1; US7678796B2; CA2650114A1; AR060651A1; EP2027120A2; CO6140060A2; CN101506202A; BRPI0710979A2; JP2009536209A; UY30304A1; US20070259862A1; KR20090009952A; WO2007130820A3; TW200811157A; ECSP088864A; WO2007130820A2

Abstract

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, su uso en terapia y las composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos.

Description

MODULADORES I MGLUR5 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, su uso en terapia y las composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales uniéndose a y de esta forma activando los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos grandes clases, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos , en base a las características estructurales de las proteínas del receptor, los medios por los cuales los receptores transducen señales en la célula, y los perfiles farmacológicos . Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) son receptores acoplados a la proteína G que activan una variedad de segundos sistemas mensajeros intracelulares tras la unión de glutamato. La activación de los mGluR en las neuronas de mamíferos intactas provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; aumentos en la hidrólisis de fosfoinositida (PI); liberación de calcio REF. : 197388 intracelular ; activación de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenil ciclasa; aumentos o disminuciones en la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ; activación de guanilil ciclasa; aumentos en la formación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) ; activación de fosfolipasa A2; aumentos en la liberación de ácido araquidónico, y aumentos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos dependientes del voltaje y ligando. Schoepp y otros, Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999) . La clonación molecular ha identificado ocho subtipos distintos de mGluR, nombrados mGluRl hasta mGluR8. Nakanishi, Neuron 23:1031 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel y otros, J. Med. Chem. 38:1417 (1995) . Otra diversidad de receptores ocurre por medio de la expresión de alternativamente formas empalmadas de algunos subtipos de mGluR. Pin y otros, PNAS 39:10331 (1992), Minakami y otros, BBRC 299:1136 (1994), Joly y otros, J. Neurosci. 25:3970 (1995) . Los subtipos de receptores de glutamato metabotrópicos se pueden subdividir en tres grupos, mGluR de Grupo I, Grupo II y Grupo III, en base a la homología de secuencia de los aminoácidos, los segundos sistemas mensajeros utilizados por los receptores, y por sus características farmacológicas. El mGluR del Grupo I comprende mGluRl, mGluR5 y sus variantes, alternativamente, empalmadas longitudinalmente. La unión de agonistas a estos receptores resulta en la activación de la fosfolipasa C y la posterior movilización de calcio intracelular .

Trastornos neurologicos , psiquiátricos y de dolor Los intentos por esclarecer el papel fisiológico de los mGluR del Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que los agonistas del mGluR del Grupo I pueden producir excitación post sináptica tras la aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo, y tálamo, así como de otras regiones del CNS. La evidencia indica que esta excitación se debe a la activación directa de los mGluR postsinápticos , pero también ha sugerido que la activación de los mGluR presinápt icos ocurre, resultando en un aumento en la liberación de neurotransmisores . Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins y otros, Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994) . Los receptores de glutamato metabotrópicos han sido implicados en un número de procesos normales en el CNS de los mamíferos. La activación del mGluR se ha demostrado que es requerida para la inducción de la potenciación del hipocampo a largo plazo y la depresión del cerebelo a largo plazo. Bashir y otros, Nature 363:341 (1993), Bortolotto y otros, Nature 368:140 (1994), Aiba y otros, Cell 79:365 (1994), Aiba y otros, Cell 79:377 (1994) . Un papel para la activación del mGluR en la nocicepción y la analgesia también ha sido demostrado, Meller y otros, Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999) . En adición, la activación del mGluR ha sido sugerida para jugar un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo la transmisión sináptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfativa, control central de la actividad cardiaca, despertar, control motor y control del reflejo vestibulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1, Knopfel y otros, J. Med. Chem. 38:1417 (1995) . Además, los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo I y mGluR5 en particular, han sido sugeridos para jugar papeles en una variedad de procesos patof isiológicos y trastornos que afectan el CNS. Estos incluyen el accidente cerebrovascular , trauma craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglicemia , epilepsia, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y dolor. Schoepp y otros, Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993) , Cunningham y otros, Life Sci. 54:135 (1994) , Hollman y otros, Ann . Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel y otros, J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren y otros, Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini y otros. Curr. Cpin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). Mucha de la patología en estas condiciones se piensa que se deba a la excesiva excitación de las neuronas del CNS inducida por glutamato. Ya que los mGluR del Grupo I parecen aumentar la excitación neuronal mediada por glutamato a través de mecanismos postsinápticos y una mayor liberación presináptica de glutamato, su activación probablemente contribuye a la patología. En consecuencia, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I podrían ser beneficiosos terapéuticamente, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos . Los recientes avances en el esclarecimiento de la función neurofisiológica de los receptores de glutamato metabotrópicos en general y del Grupo I, en particular, han establecido estos receptores como fármacos prometedores dirigidos a la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos de dolor agudo y crónico.

Trastornos gastrointestinales El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso a relajarse intermitentemente. Como consecuencia de ello, el fluido del estómago puede pasar hacia el esófago ya que la barrera mecánica se encuentra temporalmente perdida en esos momentos, un evento en lo sucesivo denominado "reflujo". La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más frecuente. La farmacología actual tiene como objetivo reducir la secreción de ácido gástrico, o en neutralizar el ácido en el esófago. El principal mecanismo detrás del reflujo ha sido considerado que depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin. N. ier. 19, págs. 517-535, mostró que la mayoría de los episodios de reflujo ocurre durante las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) , es decir relajaciones no provocadas por degluciones. También ha sido demostrado que la secreción de ácido gástrico usualmente es normal en pacientes con GERD. Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se supone que son útiles para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) y, por tanto, para el tratamiento del trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD) . Es bien conocido que ciertos compuestos pueden provocar efectos indeseables sobre repolarización cardíaca en el hombre, observada como una prolongación del intervalo QT en electrocardiogramas (ECG) . En circunstancias extremas, esta prolongación del intervalo QT inducido por fármacos puede dar lugar a un tipo de arritmia cardíaca llamada Torsades de Pointes (TdP; Vandenberg y otros. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246 ) , conduciendo en última instancia, a la fibrilación ventricular y muerte súbita. El principal acontecimiento en este síndrome es la inhibición de la componente rápida de la corriente de rectificación de potasio retrasada (IKr) por estos compuestos. Los compuestos se unen a las subunidades alfa de formación de la apertura de la proteina del canal que portan esta corriente - subunidades que son codificadas por el gen humano relacionado éter a-go-go (hERG) . Ya que IKr desempeña un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardiaco, su inhibición frena la repolarización y esto se manifiesta como una prolongación del intervalo QT. Mientras que la prolongación del intervalo QT no es una preocupación de seguridad per se, esta conlleva un riesgo de efectos adversos cardiovasculares y en un pequeño porcentaje de personas puede conducir a TdP y degeneración en la fibrilación ventricular. En general, los compuestos de la presente invención tienen baja actividad contra el canal de potasio codificado por hERG. En este sentido, la baja actividad contra al hERG in vitro es indicativo de baja actividad in vivo. También es conveniente que los fármacos posean una buena estabilidad metabólica con el fin de mejorar la eficacia de los fármacos. Estabilidad contra el metabolismo microsomal humano in vitro es indicativo de estabilidad hacia el metabolismo in vivo. Debido a su importancia fisiológica y patofisiológica, existe una necesidad de nuevos agonistas y antagonistas potentes del mGluR que exhiben una alta selectividad por los subtipos del mGluR, en particular el subtipo del receptor del Grupo I, más particularmente el mGluR5. El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que exhiben una actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) , especialmente en el receptor mGluR5. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención están actuando predominantemente periféricamente, es decir, tienen una capacidad limitada de pasar la barrera hematoencef álica .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto de formula I: donde R es metil, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; R4 es C1-C3 alquil o ciclopropil ; Y es un enlace, CR' 8 O, S, SO, S02, o NR9; X es y Z es donde R5 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi; C1-C3 haloalcoxi ; o halógeno; R6 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi; C1-C3 haloalcoxi; o halógeno; R7 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; R8 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; R9 es hidrógeno o C1-C3 alquil; asi como sales, hidratos, isoformas, tautómeros y/o enantiómeros del mismo farmacéuticamente aceptables. En una realización R1 es halógeno o ciano. En una realización adicional, R1 es cloro. En una realización adicional, R1 es fluoro. En una realización adicional, R1 es ciano. En una realización adicional, R1 es metil. En una realización adicional, R2 es hidrógeno. En una realización adicional, R3 es hidrógeno o fluoro. En una realización adicional, R4 es Ci-C2 alquil. En una realización adicional, R4 es metil. En una realización adicional, R5 es hidrógeno, C1-C2 alquil o Ci-C2 alcoxi. En una realización adicional, R6 es hidrógeno, Ci-C2 alquil o Ci-C2 alcoxi. En una realización adicional, R7 es hidrógeno o fluoro. En una realización adicional, Y es un enlace.

En una realización adicional, Y es C. En una realización adicional, Z es Otra realización es una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I, en asociación con uno o más diluentes, excipientes y/o portadores inertes farmacéuticamente aceptables. Otras realizaciones, como se describe en más detalle a continuación, se relacionan con un compuesto de acuerdo con la fórmula I para su uso en terapia, en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5. Aún otras realizaciones se relacionan con un método de tratamiento de trastornos mediados por mGluR5, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I. En otra realización, se proporciona un método para inhibir la activación de los receptores mGluR5, que comprende tratar una célula que contiene el receptor con una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I . Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, en particular para el tratamiento de los trastornos neurológicos , psiquiátricos, de dolor y gastrointestinales. También será entendido por aquellos versados en el arte que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Se entiende además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas de los compuestos de fórmula I. Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de fórmula I. En general, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo, reaccionando un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquil amina con un ácido adecuado, por ejemplo, HC1, ácido acético o un ácido metanosulfónico para proporcionar una sal con un anión fisiológicamente aceptable. También es posible hacer una sal de metal alcalino (como el sodio, potasio o litio) o un metal alcalino térreo (tales como el calcio) correspondiente por tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón ácido adecuado, tal como un ácido carboxilico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o metal alcalino térreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. Adicionalmente , las sales de amonio cuaternario pueden ser preparadas por la adición de agentes de alquilación, por ejemplo, a aminas neutras. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula I se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición ácida, tal como un hidrocloruro , hidrobromuro , fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Los términos generales usados en la definición de formula I tienen los siguientes significados: Halógeno como es usado aquí es seleccionado de cloro, fluoro, bromo o yodo. C1-C3 alquil es un grupo alquil lineal o ramificado, que tiene 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metil, etil, n-propil o isopropil. C1-C3 alcoxi es un grupo alcoxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, isopropoxi o n-propoxi . C1-C3 haloalcoxi es un grupo alcoxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi o n-propoxi donde al menos uno de los átomos de carbono es sustituido por un átomo de halógeno. Todos los nombres químicos fueron generados usando un programa conocido como AutoNom accesible a través del diseño ISIS. En la fórmula I anterior, X puede estar presente en cualquiera de las dos orientaciones posibles.

Composición farmacéutica Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas convencionales que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen, pero no están limitadas a, polvos, tabletas, gránulos dispersables , cápsulas, pildoras, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes de desintegración de tabletas. Un portador sólido también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto de la invención finamente dividido o con el componente activo. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao es primero fundida y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en los moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término composición se pretende que incluya la formulación del componente activo con el material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está de esta manera en asociación con este. Similarmente las pildoras están incluidas . Tabletas, polvos, pildoras, y cápsulas pueden ser usadas como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral. Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril o soluciones de agua con propileno glicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones liquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones liquidas también pueden ser formuladas en solución en una solución acuosa de polietileno glicol. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes adecuados, agentes saborizantes , estabilizantes, y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Las composiciones ejemplares pretendidas para el uso oral pueden contener uno o más agentes colorantes, saborizantes, edulcorantes o preservantes.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá desde alrededor de 0.05%p (por ciento en peso) hasta alrededor de 99%p, o desde alrededor de 0.10%p hasta 50%p, de un compuesto de la invención, todos los porcentajes por peso estando basados en el peso total de la composición . Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada por una persona con habilidades ordinarias en el arte usando los criterios que incluyen la edad, peso y respuesta del paciente particular, e interpretados dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida.

Uso Médico Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con la activación excitatoria de mGluR5 y para la inhibición del daño neuronal causado por la activación excitatoria de mGluR5. Los compuestos pueden ser usados para producir un efecto inhibidor de mGluR5 en los mamíferos, incluido el hombre. Los receptores mGluR del Grupo I incluyendo mGluR5 son altamente expresados en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. De este modo, se espera que los compuestos de la invención se adapten bien para el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 tal como trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos, trastornos gastrointestinales, y trastornos de dolor agudo y crónico. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, como los definidos aquí anteriormente, para su uso en terapia. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, como los definidos aquí anteriormente, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, como los definidos aquí anteriormente, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amilotrópica , Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos, tales como ret inopat ias , retinopatias diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos auditivos tal como tinitus, neuropatías inducidas por la quimioterapia, neuralgia postherpét ica y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, X Frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y Síndrome de Down. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, según lo definido anteriormente, para su uso en el tratamiento del dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tal como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor postoperatorio y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo el cáncer, angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I como los definidos aquí anteriormente, para su uso en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares , traumatismo craneoencefálico, lesiones isquémicas y anóxicas, hipoglicemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La presente invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula I como los definidos aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por los receptores mGluR del Grupo I y cualquier trastorno listado anteriormente. Una realización de la invención se relaciona con la utilización de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Otra realización de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de la GERD , para la prevención del reflujo gastroesofágico, para el tratamiento de la regurgitación, para el tratamiento del asma, para el tratamiento de la laringitis, para el tratamiento de enfermedades de los pulmones, para la gestión del fallo del medro, para el tratamiento de la enfermedad de intestino irritable (IBS) y para el tratamiento de la dispepsia funcional (FD). Otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de la vejiga hiperactiva o incontinencia urinaria. La palabra "TLESR", relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, es aquí definida de acuerdo con Mittal, R.K. , Holloway, R.H. , Penagíni, R. , Blackshaw, L.A., Dent , J. , 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, págs. 601-610. La palabra "reflujo" es aquí definida como fluido del estómago que es capaz de pasar al esófago, debido a que la barrera mecánica está temporalmente perdida en ese momento. La palabra "GERD", enfermedad de reflujo gastroesofágico, es aquí definida de acuerdo con van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliére' s Clin. Gastroenterol . 14, págs. 759-774. Los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento o prevención de la obesidad o el sobrepeso, (por ejemplo, la promoción de la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso) , la prevención o reversión de la ganancia de peso (por ejemplo, de rebote, inducido por la medicación o con posterioridad al cese de fumar) , para la modulación del apetito y/o la saciedad, trastornos de la conducta alimentaria (por ejemplo, ingesta de bebidas, anorexia, bulimia y compulsivo) y los antojos (de fármacos, tabaco, alcohol, cualquier macronutriente apetitoso o alimentos no esenciales) . La invención también proporciona un método de tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 y cualquier trastorno listados anteriormente, en un paciente que sufre de, o en riesgo de, la condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, como el definido aquí anteriormente. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular será necesariamente diferente según el hospedero tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" y "tratamiento" incluye la prevención o profilaxis, a menos que haya indicaciones especificas en sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "antagonista" e "inhibidor" significará un compuesto que por cualquier medio, parcialmente o totalmente, bloquea la vía de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando. El término "desorden", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociada con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico. Una realización de la presente invención es una combinación de un compuesto de fórmula I y un agente de inhibición de la secreción de ácido. Una "combinación" de acuerdo con la invención puede estar presente como una "combinación fija" o como un "kit de combinación de partes". Una "combinación fija " se define como una combinación donde el (i) al menos un agente de inhibición de la secreción de ácido, y (ii) al menos un compuesto de fórmula I están presentes en una unidad. Un "kit de combinación de partes" se define como una combinación donde el (i) al menos un agente de inhibición de la secreción de ácido, y (ii) al menos un compuesto de fórmula I están presentes en más de una unidad. Los componentes del "kit de combinación de partes" se puede administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado. La proporción molar del agente de inhibición de la secreción de ácido al compuesto de fórmula I usado de acuerdo con la invención está dentro del rango desde 1:100 a 100:1, como desde 1:50 a 50:1 o desde 1:20 a 20:1 o desde 1:10 a 10:1. Los dos fármacos pueden ser administrados por separado en la misma proporción. Ejemplos de agentes de inhibición de la secreción de ácido son los agentes bloqueadores H2, como cimetidina, ranitidina; asi como los inhibidores de la bomba de protones como piridinilmetilsulfinil benzimidazoles , como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol o sustancias relacionadas, tales como leminoprazol .

Uso no médico Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I, asi como las sales y los hidratos de los compuestos, son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de prueba in vítro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con la mGluR en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos .

Métodos de Preparación Otro aspecto de la presente invención proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula I, o sales o hidratos de los mismos. Los procesos para la preparación de los compuestos en la presente invención son descritos aquí. A través de la siguiente descripción de esos procesos se entiende que, donde sea apropiado, grupos de protección adecuados serán adicionados a, y posteriormente eliminados de, los diferentes reactivos y productos intermedios de una manera que sea fácilmente comprendido por una persona experta en el arte de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos de protección así como ejemplos de grupos de protección adecuados son descritos, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, iley-Interscience , Nueva York, (1999) . También es entendido que una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente mediante manipulación química puede ser realizada en cualquier producto intermedio o final en la vía sintética hacia el producto final, en el cual el tipo posible de transformación está limitado solamente por la incompatibilidad inherente de otras funcionalidades portadas por la molécula en ese estado a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Esas incompatibilidades inherentes, y vías de evitarlas llevando a cabo transformaciones apropiadas y pasos sintéticos en un orden adecuado, serán fácilmente comprendidos por la persona experta en el arte de la síntesis orgánica. Ejemplos de transformaciones son dados a continuación, y será entendido que las transformaciones descritas no están limitadas solamente a los sustituyentes o grupos genéricos para los que las transformaciones son ejemplificadas. Referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas son dadas en "Comprehensive Organic Transíormat ions - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989) .

Referencias y descripciones de otras reacciones adecuadas son descritas en libros de texto de química orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", Marzo 4ta ed. McGraw Hill (1992) o, "Organic synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994) . Las técnicas para la purificación de productos intermedios y finales incluyen por ejemplo, cromatografía de fase inversa y lineal en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido-líquido, las que serán fácilmente comprendidas por una persona experta en el arte. Las definiciones de sustituyentes y grupos son como en la fórmula I excepto donde se defina diferente. Los términos "temperatura del local" y "temperatura ambiente" significarán, a menos que se especifique lo contrario, una temperatura entre 16 y 25°C. El término "reflujo" significará, a menos que se establezca lo contrario, con referencia a un solvente empleado usar una temperatura a o ligeramente por encima del punto de ebullición del solvente nombrado .

Abreviaturas atm atmósfera; ac. acuoso; BINAP 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftil Boc tert-butoxicarbonil CDI N, N' -Carbonildiimidazol DCC N, -Diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DBU Diaza ( 1, 3) biciclo [5.4.0] undecano DEA N, -Diisopropil etilamina DIBAL-H Diisobutilaluminio hidruro DIC N, N' -Di i sopropi 1carbodiimida DMAP N, N-Dimetil-4-aminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DPPF Difenilfosfinoferroceno EA Etil acetato EDCI N- [ 3- (dimet i lamino) propil] -N ' -etilcarbodiimida hidrocloruro EDC l-Etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida Et20 Dietiléter EtOAc Etil acetato EtOH Etanol EtI Yodoetano Et Etil Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonil h hora ( s ) HetAr Heteroaril HOBt N-Hidroxibenzotriazol HBTU O- (Benzotriazol-l-il) -?,?,?' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato HPLC cromatografía líquida de alta resolución LAH Hidruro de litio aluminio LCMS espectrometría de masa para HPLC MCPBA ácido m-clorbenzoico MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minutos Mel Yodometano MeMgCl Cloruro de metil magnesio Me Metil n-BuLi 1-Butillitio NaOAc Acetato de sodio NMR Resonancia magnética nuclear NMP N-Metil pirrolidinona nBuLi 1-Butil litio o.n. Toda la noche RT, rt, r.t. Temperatura ambiente TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano nBu normal Butil OMs mesilato o éster de metano sulfonato OTs Tosilato, tolueno sulfonato o éster de 4-metilbenzeno sulfonato MTBE Metil, tertbutil éter PCC Piridinio clorocromato PPTS Piridinio p-toluenosulfonato TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio pTsOH Ácido p-toluenosulfónico Extracción en fase sólida (usualmente conteniendo gel de sílice para mini-cromatografía) Saturado Preparación de Productos Intermedios Los productos intermedios proporcionados en pasos sintéticos dados a continuación, son útiles para la preparación adicional de los compuestos de fórmula I. Otros materiales de partida están comercialmente disponibles o pueden ser preparados por medio de métodos descritos en la literatura. Los pasos sintéticos descritos a continuación son ejemplos no limitativos de las preparaciones que pueden ser usadas. Una persona versada en el arte entenderá que otros pasos pueden ser usados.

Síntesis de Isoxazoles Esquema de reacción 1 Aldehidos de fórmula VI donde Y es como se definió en la fórmula I pueden ser usados en la preparación de isoxazoles. Los derivados ácidos comercialmente disponibles de fórmula II donde Y es un enlace C, S, SO, S02, N-R (R es R3 o R7 como se definió en la fórmula I) y N-G2 (G2 es un grupo de protección ortogonal a G1) puede experimentar la N-protección para producir los compuestos de fórmula III donde G1 es un grupo de protección tal como Boc o Fmoc usando métodos bien conocidos en el arte. La fracción ácida en los compuestos de fórmula III puede ser transformada en un alquil áster de fórmula IV, tal como por ejemplo el metil o etil éster, el cual puede ser transformado en aldehidos de fórmula VI usando un agente de reducción suave tal como DIBAL-H en un solvente tal como tolueno a baja temperatura, por ejemplo -78 °C. Temperaturas más altas o agentes de reducción más fuertes pueden resultar en la formación de los alcoholes primarios de fórmula V, tanto exclusivamente o como una mezcla con los aldehidos de fórmula VI. Otros grupos funcionales tal como el alcohol primario en los compuestos de fórmula V, el nitrilo en los compuestos de fórmula VII y la fracción amida Weinreb en los compuestos de fórmula VIII pueden ser transformados en aldehidos de fórmula VI utilizando procedimientos establecidos en el arte. Adicionalmente , ácidos de fórmula II pueden ser convertidos en nitrilos de fórmula VII por métodos conocidos en el arte, por ejemplo por conversión de los ácidos a la amida primaria seguido por deshidración al nitrilo. Aldehidos de fórmula VI pueden ser convertidos en oximas de fórmula IX por tratamiento con hidroxilamina , en un solvente tal como piridina, a una temperatura entre 0 °C a temperatura ambiente, esquema de reacción 2. Los isoxazoles de fórmula X pueden ser preparados por clorinación de oximas de fórmula IX usando un reactivo tal como N-clorosuccinimida (NCS), seguido por la cicloadición 1,3-dipolar con los acetilenos apropiadamente R-sustituidos , donde R puede ser un aril, aril sustituido o un grupo de enmascaramiento (por ejemplo alquil estannano) (Steven, R. V. y otros. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1039). El producto isoxazol intermedio X puede posteriormente ser desprotegido para dar XI por métodos estándares.

Esquema de reacción 2 Los isoxazoles de fórmula X donde R es un grupo de enmascaramiento pueden ser ' preparados de esta manera y el grupo de enmascaramiento transformado en el grupo R deseado por reacciones de acoplamiento cruzado. Por ejemplo, el uso de trialquilestannilacetilenos podría resultar en un trialquilestannil isoxazol que puede experimentar reacciones tal como por ejemplo acoplamiento cruzado de tipo Stille para introducir sustituyentes aril por acoplamiento a un aril haluro apropiado.

Síntesis de [1 , 2 , 4] -Oxadiazoles Esquema de reacción 3 Ácidos carboxílicos de fórmula III pueden ser usados en la preparación de los [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazoles 3-R sustituidos correspondientes de fórmula XII por activación de la fracción ácida, adición de una hidroxiamidina R-sustituida adecuada para formar un éster, seguido por la ciclización al oxadiazol XIII. [Ver Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1495-98, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1441-43, y Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1869-74]. Los ácidos pueden ser activados como el anhidruro mezclado usando un alquil cloroformato tal como isobutil cloroformato, en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como THF. Alternativamente, otros métodos bien conocidos de activar los ácidos pueden ser empleados, incluyendo la activación in situ de los ácidos usando un reactivo tal como EDCI, DCC, DIC o HBTU, con o sin la presencia de coreactivos tal como HOBt o DMAP, en solventes adecuados tal como DMF, DCM, THF, o MeCN a una temperatura desde -20 a 100 °C. La ciclización puede ser realizada por calentamiento en un solvente tal como piridina o DMF, bajo irradiación de microondas o mediante el empleo de catalizadores tal como TBAF. Las hidroxiamidinas R-sustituidas son disponibles a partir de los nitrilos mediante adición de hidroxilamina hidrocloruro en presencia de una base tal como NaOH, NaHC03 o Na2C03, para generar la hidroxilamina libre, en un solvente tal como etanol o metanol o similares, a temperaturas entre la temperatura ambiente y 100 °C .

Síntesis de Te razóles XV xvi xvii Esquema de reacción 4 Nitrilos de fórmula VII pueden ser usados en la preparación de los tetrazoles correspondientes de fórmula XVIII mediante tratamiento con una azida, tal como NaN3( LiN3, trialquililestañoazida o trimetilsililazida, preferiblemente con un catalizador tal como óxido de dibutilestaño o ZnBr2, en solventes tal como DMF, agua o tolueno a una temperatura de 50 a 200 °C por calentamiento convencional o irradiación con microondas [Ver J. Org. Chem. 2001, 7945-7950; J. Org. Chem. 2000, 7984-7989 o J. Org. Chem. 1993, 4139-4141] . La N2-arilación de tetrazoles 5-sustituidos ha sido reportada en la literatura usando una variedad de parejas de acoplamiento. Los compuestos de fórmula XVIII donde R es un grupo aril pueden ser preparados usando por ejemplo ácidos borónicos de fórmula XV [con la fracción B(0H)2], o las sales de yodonio correspondientes de fórmula XVII [con la fracción I+-Ar] , o los diacetatos de triarilbismuto correspondientes [con la fracción Bi (OAc ) 2Ar2 ] , como agentes de arilación mediados por los metales de transición [Ver Tetrahedron Lett . 2002, 6221-6223; Tetrahedron Lett. 1998, 2941-2944; Tetrahedron Lett. 1999, 2747-2748]. Con los ácidos borónicos, cantidades estequiométricas de acetato de Cu (II) y piridina son usados en solventes tal como diclorometano, DMF, dioxano o THF a una temperatura de la temperatura ambiente a 100 °C. Con sales de yodonio, cantidades catalíticas de compuestos Pd(II), tal como Pd(OAc)2 o un complejo Pd(0) tal como Pd(dba)2 o, junto con cantidades catalíticas de carboxilatos de Cu (II), tal como fenilciclopropilcarboxilato de Cu(II), y ligandos bidentados, tal como BINAP o DPPF, son usados en solventes tal como t-BuOH a una temperatura de 50 a 100 °C. Con diacetatos de triarilbismuto, cantidades catalíticas de acetato cúprico pueden ser empleadas en presencia de ?,?,?',?'- tetrametilguanidina en un solvente adecuado tal como THF con calentamiento a una temperatura de 40 - 60 °C. Sales de yodonio de fórmula XVI pueden ser obtenidas de, por ejemplo, los respectivos ácidos borónicos por tratamiento con aromáticos sustituidos con yodo hipervalente, tal como hidroxil (tosiloxi) yodobenceno o PhI(OAc)2 x 2TfOH, en diclorometano o similares [Ver Tetrahedron Lett. 2000, 5393- 5396] . Triarilbismuto diacetatos pueden ser preparados a partir de bromuros de aril magnesio con tricloruro de bismuto en un solvente adecuado tal como THF de reflujo para dar el triarilbismutano, el cual es luego oxidado al diacetato usando un agente de oxidación tal como perborato de sodio en ácido acético [Synth. Commun. 1996, 4569- 5] .

Síntesis de Amino-Triazoles XIX XX XXI Fórmula I Esquema de reacción 5 Las aminas desprotegidas de fórmula XI, XIII, XVIII y XIX pueden ser sometidas a una secuencia de formación de tiourea, metilación y formación de triazol para entregar los compuestos de fórmula I donde el Rl y/o R2 son seleccionados como se definió en la fórmula I. Tioureas de fórmula XX están disponibles a partir de métodos bien establecidos usando por ejemplo un isotiocianato R4SCN (MeNCS mostrado en el Esquema de reacción 5), o 1 , 1-tiocarbonil-diimidazol en presencia de RNH2, en un solvente tal como metanol, etanol y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 °C, y son típicamente llevadas a cabo a 60 °C . La alquilación de los productos intermedios de tiourea puede ser realizada usando un agente de alquilación tal como yodometano (mostrado en el Esquema de reacción 5) o yodoetano, en un solvente tal como D F, acetona, CH2CI2, a temperatura ambiente o temperaturas elevadas para dar la isotiourea de fórmula XXI. Cuando un yodoalcano es empleado, el producto puede ser aislado como la sal de hidroyoduro [ver Synth . Commun . 1998, 28, 741-746]. Los compuestos de fórmula XXI pueden reaccionar con una acil hidrazina o con hidrazina seguido por un agente de acilación para formar un producto intermedio que puede ser ciclizado a los 3-aminotriazoles de fórmula I por calentamiento a 0 a 150 °C en un solvente adecuado tal como piridina o DMF.

Ej emplos La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitativos.

Métodos generales Todos los materiales de partida están comercialmente disponibles o tempranamente descritos en la literatura. Los espectros NMR 1H y 13C fueron registrados tanto en espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 o Varían +400 operando a 300, 400 y 400 MHz para NMR 1H respectivamente, usando TMS o la señal del solvente residual como referencia, en cloroformo deuterado como solvente a menos que otra cosa sea indicada. Todos los cambios químicos reportados son en ppm en la escala delta, y las divisiones finas de las señales como aparecen en los registros (s: singlete, br s: amplio singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, m: multiplete) . Datos analíticos en las separaciones por cromatografía líquida lineal seguido por detecciones del espectro en masa, fueron registrados en un aters LCMS consistente de un espectrómetro de masa Alliance 2795 (LC) y un ZQ cuádruple simple. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente iónica por electrospray operada en un modo de ion positivo y/o negativo. El voltaje del spray de iones fue ±3 kV y el espectrómetro de masa fue explorado desde m/z 100-700 a un tiempo de exploración de 0.8 s. A la columna, X-Terra MS, aters, C8, 2.1 x 50 mm, 3.5 mm, fue aplicado un gradiente lineal desde 5 % a 100 % de acetonitrilo en 10 mM de acetato de amonio (ac. ) , o en 0.1 % TFA (ac) . Cromatografía en fase inversa preparativa fue corrida en un HPLC autopreparat ivo de Gilson con un detector con arreglo de diodo usando un XTerra MS C8, 19 x 300mm, 7 mm como columna . La purificación por un cromatotrón fue realizada en láminas de vidrio recubiertas de gel de sílice/yeso rotatorias (Merck, 60 PF-254 con sulfato de calcio) , con una capa de recubrimiento de 1, 2, o 4 mm usando un cromatotrón TC Research 7924T. La purificación de productos fue también hecha por cromatografía flash en columnas de vidrio rellenas con sílice . El calentamiento por microondas fue realizado en una cavidad del microondas Smith Synthesizer Single-mode produciendo irradiación continua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia) .

Ejemplo 1.1: 1-tert-butil éster 2-metil éster del ácido (R) -piperidina-1 , 2-ácido dicarboxilico A 1-tert-butil éster del ácido (R) -piperidina-1 , 2- dicarboxilico (5.1 g, 22.2 . mmol) en DMF (60 mL) fueron añadidos K2C03 (12.3 g, 88.8 mmol) y Mel (1.7 mL, 26.6 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción fue diluida con etil acetato. La capa orgánica fue lavada con agua (6 veces) y salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada para dar el producto del titulo (5.4 g, 99 %) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 4.82 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.45 (m, 14H) De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 4.82 (m, 1H) , 3.99 (m, ? NMR 1?) , 3.75 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H), 2.21 (m, 1H) , 2.45 (m, 14H) Ejemplo 2.1: tert-butil éster del ácido (R) -2-formil- piperidina-l-carboxilico Al compuesto del titulo del Ejemplo 1.1 (5.4 g, 22.1 mmol) en tolueno (50 mL) a -78 °C fue añadido 1.5 M DIBAL en tolueno (33.8 mL, 50.7 mmol) en forma de gotas durante 40 minutos. Metanol (120 mL) fue luego añadido en forma de gotas a -78 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue movida a un baño de hielo donde 10 % p de ácido cítrico (500 mL) fue añadido y luego la mezcla fue agitada durante 1 hora adicional. Después que la mezcla resultante fue extraída con etil acetato (2 veces), la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada para dar el producto del título como un aceite incoloro (3.0 g, 64 %) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 9.61 (s, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 2.91 (m, 1H) , 2.19 (m, 1H) , 1.49 (m, 14H) De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : Ejemplo 3.1: tert-butil éster del ácido (R) -2- (hidroxiimino- metil) -piperidina-l-carboxilico Al compuesto del titulo del Ejemplo 2.1 (3.0 g, 14.1 mmol) en MeOH / H20 (30 mL / 30 mL) en un baño de hielo fue añadido Na2C03 (895 mg, 8.4 mmol) e hidroxilamina hidrocloruro (1.2 g, 16.9 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción fue concentrada a la mitad del volumen y luego extraída con etil acetato (2 veces) , lavada con salmuera saturada, secada sobre a2S04 anhidro, filtrada y concentrada para dar el producto del título como un aceite incoloro (3.1 g, 97 %) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.40 (amplio s, 1H) , 7.40, 6.88 (d, 1H), 4.31 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.59 (m, 14H) . De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : (300 MHz, CDC13 : d (ppm) 7.40 (amplio s, 1H) , 6.88 XH MR (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H), 1 .59 (m, 14H) Ejemplo 4.1: tert-Butil (2R) -2- [cloro (hidroxiimino) metil] iperidina-l-carboxilato Al compuesto del titulo del Ejemplo 3.1 (3.1 g, 13.7 mmol) en DMF (30 mL) a 40 °C fue añadido N-clorosuccinimida (2.0 g, 15.1 mmol) en 3 porciones. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción fue diluida con etil acetato y luego la capa orgánica fue lavada con agua (3 veces) y salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada para dar el producto del titulo (3.1 g, 85 %) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.79 (amplio s, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 1.59 (m, 14H) . manera similar los siguientes conpuestos fueron sintetizados Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo on el procedimiento del Ejemplo 18 en WO 2005/080386. Cl tert-butil 50 % éster del ácido (R)-2-[5-(3- 5.1 0 cloro-fenil ) - - isoxazol-3-il ] - piperidina-1- carboxilico Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo n el procedimiento del Ejemplo 23 en WO 2005/080386. (500 MHz , CDC13) : d . (ppm) 7.55 - 7.51 (m, 1H) , 7.47 - 7.39 (m, 2H) , 7.14 - 7.09 (m, 1H) , 6.57 ½ NMR (s, 1H) , 4.44 - 4.39 (m, 1H) , 3.61 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H) , 3.13 - 3.07 (m, 1H) , 2.32 - 2.22 (m, 1H) , 2..01 - 1.87 (m, 3H) 3-(R)- 93 % 6.7 ) N Pirrolidin-2- il-5-m-tolil- isoxazol (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.58 (amplio s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.22 (d, 1H), 6.49 1H NMR (s, 1H) , 4.34 (dd, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.04 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) , 2.23 (m, 1H) , 2.12 (amplio s, 1H) , 1.91 (m, 3H) . 3-(R)- 93 % 6.7 — Pirrolidin-2- XJ °'N il-5-m-tolil- isoxazol (400 MHz, CDCI3) : d (ppm) 7.58 (amplio s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 6.49 XH NMR (s, 1H), 4.34 (dd, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.04 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.23 (m, 1H) , 2.12 (amplio s, 1H) , 1.91 (m, 3H) .

Los siguientes compuestos fueron sintetizados de acuerdo el procedimiento del Ejemplo 73 en WO 2005/080386.

Ejemplo 8.1: metil éster del ácido (R) -2- [5- (3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -N-metil-piperidina-l-carboximidotioico Al compuesto del titulo del Ejemplo 7.1 (153 mg, 0.47 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente fueron añadidos tert-butóxido de sodio (45 mg, 0.47 mmol) y CH3I (0.044 mL, 0.70 mmol) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora, la mezcla de reacción fue diluida con agua y luego extraída con etil acetato. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada para dar el producto del titulo como un sólido amarillo claro (150 mg, 94 %) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.04 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.46 (m, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 3.04 (m, 1H) , 2.36 (m, 4H) , 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) . De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.05 (s, 1H) , 7.99 (dd, 1H) , 7.71 (dd, 1H) , 7.63 (t, 1H) , 6.48 (s, 1H) , XH NMR 5.38-5.41 (m, 1H) , 3.60-3.77 (m, . 2H) , 3.25(s, 2H) , 2.30-2.41 (m, 4H) , 2.00-2.10 (m, 3H) metil éster del 99 % ácido (R)-2-[2- ( 3-ciano-fenil ) - / N / 8.3 2H-tetrazol-5- il] -N-raetil- pirrolidina-1- carboximidotioico (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 8.39-8.43 (m, 2H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.70 (t, 1H), 5.59-5.63 (m, 1H) , 3.83-3.85 1H NMR (m, 1H) , 3.68-3.71 (m, 1H) , 2.40-2.51 (m, 1H) , 2.2 7 (s, 3H) , 2.06-2.17 (m, 3H) Cl metil éster del Previamente ácido 2- [ 5- ( 3- descrito en cloro-fenil ) - el Ejemplo 8.4 isoxazol-3-il ] -N- 75 en WO / f metil- 2005/080386. pirrolidina-1- carboximidotioico Cl 2- [5- (3-Cloro- Previamente fenil) -isoxazol- descrito en 3-il] -piperidina- el Ejemplo / N / 1- ácido 75 en WO carbotioico 2005/080386 metilamida 99 % metil éster del 99 % ácido (R)-2-[5- ( 3-fluoro-fenil ) - isoxazol-3-il ] -N- metil- pirrolidina-1- carboximidotioico (500 Hz, CDC13) : d (ppm) 7.55 - 7.52 (m, 1H) , 7.47 - 7.39 (m, 2H) , 7.14 - 7.09 (m, 1H) , 6.36 (s, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H) , 3.76 - 3.69 (m, 1H) , 3.67 -NMR 3.59 (m, 1H), 3.24 (s, 3H) , 2.41 - 2.30 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.17 - 2.10 (m, 1H) , 2.07 - 1.95 (m, 2H) metil éster del Cuantitativo ácido (R)-N- metil-2- ( 5-m- tolil-isoxazol-3- il) -pirrolidina- carboximidotioico (500 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.88 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.55 (m, 1H) , 5.39 (bs, 1H) , 3.68 (m, 1H NMR 2H), 3.20 (s, 3H) , 3.14 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.10, (m, 1H) , 1.99 (m, 2H) metil éster del 99 % ~N ácido (R)-2-[5- (2-Fluoro-5- 8.10 F metil-fenil ) - isoxazol-3-il] -N- metil- pirrolidina-1- carboximidotioico (500 MHz, CDCI3) : d (ppm) 7.69 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H), 6.53 (m, 1H) , 5.47 (bs, 1H) , 3.72 (m, XH NMR 2H) , 3.23 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.97- 2.14 (m, 3H) , 1.83 (m, 1H) Ejemplo 9: metil éster del ácido (R) -2- [2- (3-cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico El compuesto del título del Ejemplo 7.4 (0.385 g, 1.20 mmol) y metil yoduro (0.30 g, 2.1 mmol) en MeOH (5.0 mL) fueron agitados a 80 °C durante 1 h. La reacción fue concentrada y particionada con CH2CI2 y carbonato de sodio. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para proporcionar el producto del título (0.40 g, 88 %) como un aceite ámbar. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 8.15 (t, 1H) , 8.03 (dt, 1H) , 7.43-7.51 (m, 2H) , 5.60- 5.63 (m, 1H) , 3.82- 3.84 (m, 1H), 3.67- 3.70 (m, 1H) , 3.19 (s, 3H), 2.40 -2.43 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.02- 2.17 (m, 3H) .

Ejemplo 10: tert-butil éster del ácido (R) -2-carbamoil-pirrolidina-l-carboxílico N-Metilmorfolina (9.85 g, 97.5 mmol) e isobutil cloroformato (13.33 g, 97.5 mmol) fue añadido a 1-tert-butil éster del ácido (R) -pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico (20.0 g, 92.9 mmol) en THF (200 mL) a -78 °C y agitados durante 1 h. Hidróxido de amonio (58 mL) fue añadido lentamente y la reacción calentada hasta RT y agitados durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción fue particionada entre DCM y agua. Los extractos orgánicos fueron lavados con 1 M HC1, secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para proporcionar el producto del titulo (10.8 g, 54 %) como un semisólido incoloro. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 5.91- 6.13 (m, 1H) , 4.17- 4.30 (m, 2H) , 3.37- 3.48 (m, 2H) , 2.10- 2.18 (m, 2H), 1.84- 1.96 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

Ejemplo 11: tert-butil éster del ácido (R) -2-ciano-pirrolidina-l-carboxilico El producto del titulo del Ejemplo 10 (10.81 g, 50.45 mmol) y cloruro cianúrico (5.58 g, 30.3 mmol) fue agitado en DMF (30 mL) durante 1 h. La mezcla de reacción fue particionada entre etil acetato y agua. Los extractos orgánicos fueron lavados con carbonato de sodio ac, agua, salmuera secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para proporcionar el producto del titulo (8.34 g, 84 %) como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 4.42- 4.55 (m, 1H) , 3.32- 3.52 (m, 2H) , 2.00- 2.27 (m, 4H) , 1.46- 1.50 (m, 9H) .

Ejemplo 12: tert-butil éster del ácidos (R) -2- (2H-tetrazol-5-il) -pirrolidina-l-carboxilico El compuesto del título del Ejemplo 11 (8.34 g, 42.5 mmol), azida de sodio (3.04 g, 46.8 mmol), y cloruro de amonio (2.50 g, 46.8 mmol) fueron agitados en D F (30 mL) a 100 °C durante 12 h. La reacción fue concentrada y particionada con DCM y 3 M HC1. Los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados. El sólido resultante fue titulado con éter y filtrado para proporcionar el producto del título (5.31 g, 52%) como un sólido blanco. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 5.09- 5.12 (m, 2H) , 3.43- 3.65 (m, 2H) , 2.81- 2.95 (m, 1H) , 2.04- 2.18 (m, 4H) , 1.29- 1.49 (m, 9H) .

Ejemplo 13.1: tert-butil éster del ácido (R) -2- [2- (3-bromo-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidina-l-carboxilico El compuesto del titulo del Ejemplo 12 (4.88 g, 20.4 mmol), el compuesto del título del Ejemplo 16.2 (11.8 g, 22.4 mmol), tert-butóxido de sodio (2.15 g, 22.4 mmol), BINAP (0.508 g, 0.816 mmol), Pd2(dba)3 (0.211 g, 0.204 mmol), cobre 2-fenilpropano carboxilato (0.157 g, 0.408 mmol) en t-BuOH (150 mL) fue agitado a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción fue concentrada en gel de sílice y purificada por cromatografía de columna para proporcionar el producto del título (4.97 g, 62 %) como un aceite amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 8.31 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 7.44 (q, 1H) , 5.22- 5.34 (m, 1H) , 3.73- 3.75 (m, 1H) , 3.54- 3.61 (m, 1H) , 2.37- 2.43 (m, 1H) , 1.98- 2.16 (m, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) . manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado Ejemplo 14: tert-butil éster del ácido (R) —2- [2- (3-ciano— fenil) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidina-l-carboxilico El compuesto del titulo del Ejemplo 13.1 (4.97 g, 12.61 mmol), dppf (0.042 g, 0.076 mmol), cianuro de zinc (0.89, 7.57 mmol), Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.025 mmol), acetato de zinc (0.185 g, 1.01 mmol) y polvo de Zn (0.066 g, 1.01 mmol) fueron agitados en DMF (50 mL) y agua (1.5 mL) durante 12 h a 90 °C y 6 h adicionales a 120 °C. La mezcla de reacción fue particionada entre etil acetato y agua. Los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados y purificados por cromatografía de columna para proporcionar el producto del título (1.83 g, 43 %) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 8.39 - 8.44 (m, 2H) , 7.66 - 7.81 (m, 2H), 5.22 - 5.35 (m, 1H) , 3.73 - 3.76 (m, 1H) , 3.54 - 3.72 (m, 1H) , 2.37 - 2.45 (m, 1H) , 2.00 - 2.18 (m, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) .

Ejemplo 15.1; m-Cloro enilyoduro diacetato l-Cloro-3-yodobenceno (5.0 g, 21 mmol) fue agitado a 30 °C . Ácido peracético (40 %, 8.35 mL, 50.3 mmol) fue añadido en forma de gotas a la solución y la reacción fue dejada agitar durante 12 h. El sólido blanco que se formó fue filtrado, lavado 1 vez con 10 % de ácido acético, y 3 veces con hexanos y secado al vacio para proporcionar el producto del titulo (27.5 g, 92 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : d . (ppm) 8.10 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) , 7.46 (t, 1H) , 2.04 (s, 6H) . De manera similar los siguientes compuestos fueron sinteti zados : Ejemplo 16.1: Bis (3-clorofenil) yodonio tetrafluoroborato BF4- Borotrifluoruro dietil eterato (16.51 g, 116.3 mmol) fue añadido lentamente a 3-clorofenil ácido boronico (17.37 q, 111.0 mmol) en DCM (170 mL) a -5 °C, mientras se agitaba. Después de 15 minutos, el compuesto del titulo del Ejemplo 15.1 (37.71 g, 105.8 mmol) en DCM (150 mL) fue añadido lentamente. La reacción agitada durante 1 h a 0 °C y tetrafluoroborato de sodio (225g en 300mL agua) fue añadido y agitado durante 1 h. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada y titulada con éter para proporcionar el producto del titulo (31.6 g, 68 %) como un sólido marrón. NMR (300 MHz, (CD3)2SO) : d . ( pm) 7.60 (t, 2H) , 7.74 (dd, 8.26 (dd, 2H) , 8.50 (s, 2H) . De manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado: Ejemplo 17 : 3-Trimetilsilaniletinil-benzonitrilo 3-Yodo-benzonit rilo (10.0 g, 43.7 mmol), trilmetilsilano acetileno (5.57 g, 56.8 mmol), paladio tetrakis trifenilfosfina (2.02 g, 1.75 mmol), y yoduro de cobre (1.0 g, 5.24 mmol) en t rietilamina (120 mL) fue agitada durante 12 h. La reacción fue concentrada y purificada por cromatografía de columna para proporcionar el producto del título (9.35 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite marrón. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 7.76 (t, 1H) , 7.71 (dd, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.28 (t, 1H) , 0.26 (s, 9H) .

Ejemplo 18: 3-Etinil-benzonitrilo El compuesto del título del Ejemplo 17 (9.35 g, 47.0 mmol) y carbonato potasio (32.0 g, 235.0 mmol) fue agitada en MeOH (120 mL) a RT durante 15 minutos. La reacción fue particionada entre agua y hexanos. Los extractos orgánicos fueron lavados con agua, secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía de columna para proporcionar el producto del título (1.45g, 56%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 7.78 (t, 1H) , 7.71 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 3.21 (s, 1H) .

Ejemplo 19.1: metil éster del ácido pirazina-2-carboxilico Al ácido pirazina-2-carboxílico (15.0 g, 121 mmol) en DMF (150 mL) fueron añadidos K2C03 (50 g, 363 mmol) y Mel (9.0 mL, 145 mmol) . Después de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción fue filtrada y luego concentrada. El residuo fue disuelto en etil acetato, lavado con agua (3 veces) y salmuera, secado sobre Na2S04 anhidro, filtrado y concentrado. La purificación por cromatografía flash de columna eluido con 10 - 30 % de etil acetato en hexanos dio el producto del título (1.28 g, 8 %) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 9.35 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 4.07 (s, 3H) . De manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado: Metil éster del 57 % ácido 2 , 6- 19.2 dimetoxi- pirimidina-4- carboxí lico (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.09 (s, 1H) , 4.08 (s, H NMR 3H) , 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H) Ejemplo 20.1: etil éster del ácido piridazina-4-carboxilico Al ácido piridazina-4-carboxí lico (1.0 g, 8.1 mmol) en etanol (10 mL) fue añadido H2S04 concentrado (4.2 mL) y luego calentado a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, concentrada al vacio y basificada con Na2C03 saturado. Después de la filtración, la parte acuosa fue extraída con etil acetato, secada sobre Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada para dar el producto del título como un aceite amarillo oscuro (970 mg, 79 %) . 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 9.69 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 4.45 (q, 2H) , 1.44 (t, 3H) . manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado Etil éster del 83 % ácido 6-oxo- 20.2 1 , 6-dihidro- ~N 0 piridazina-4- H carboxí lico (400 MHz, CD30D) : d (ppm) 8.27 (d, 1H) , 7.42 (d, ? NMR 1H), 4.40 (q, 2H) , 1.39 (t, 3H) Ejemplo 21.1: Pirazina-2-carbohidrazida Al compuesto del titulo del Ejemplo 19.1 (1.28 mg, 9.3 mmol) en etanol (10 mL) fue añadido hidrazina hidrato (0.54 mL, 11.1 mmol) y luego calentada a 78 °C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada al vacío. El residuo fue triturado con etil acetato, filtrado y secado para dar el producto del titulo como un sólido amarillo (870 mg, 68 %) . 1 NMR (300 MHz, (CD3)2SO): d (ppm) 10.16 (amplio s, 1H) , 9.13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 4.65 (amplio s, 2H) .

De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : Ejemplo 22: 4-Etoxicarbonil-l-metil-piridino yoduro Etil éster del ácido isonicotínico (5 g, 33 mmol) , fue disuelto en etanol (40 mL) . Metil yoduro (4.13 mL, 66.1 mmol) fue añadido y la solución clara fue agitada toda la noche a 60 °C. La mezcla resultante fue evaporada para producir un sólido rojo/naranja, el cual fue determinado por H NMR y cromatografía de capa delgada (TLC) ser el producto del título en rendimiento cuantitativo. La mezcla cruda fue usada directamente en la siguiente reacción.

Ejemplo 23: ácido l-metil-2-oxo-l , 2-dihidro-piridina-4-carboxilico El compuesto del título del Ejemplo 22 fue disuelto en agua (45 mL) . Hidróxido de sodio (7.92 g, 198 mmol) fue disuelto en agua (14 mL) y ferricianuro de potasio (22.3 g, 67.6 mmol) fue disuelto en agua (37 mL) . Alícuotas de 2 mL de la solución de hidróxido de sodio y alícuotas de 4 mL de la solución de ferricianuro de potasio fueron añadidas a intervalos de 0.5 h. Después que la adición de ambos reactivos fue completa la reacción fue calentada a 50 °C durante 1 h, luego enfriada a temperatura ambiente y acidificada con ácido clorhídrico concentrado. El producto del título fue luego filtrado para ser usado en la reacción posterior (2.73 g, 54 %) . ?? NMR (300 MHz, C DC 13 ) : d . (ppm) 8.29 (d, 1H) , 7.90 (dd, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 3.64 (s, 3H) .

Ejemplo 24: metil éster del ácido l-metil-2-oxo-l , 2-dihidro-piridina-4-carboxílico El compuesto del título del Ejemplo 23 (2.73 g, 17.8 mmol) fue disuelto en DMF (25 mL) . Carbonato de potasio (7.39 g, 53.5 mmol) fue añadido, seguido por yodometano (2.22 mL, 35.6 mmol) . La reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con etil acetato y lavada con agua. Los orgánicos combinados fueron concentrados para producir el producto del título, en rendimiento cuantitativo. :H NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 7.35 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) .

Ejemplo 25: l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridina-4-carbohidra El compuesto del titulo del ejemplo 24 (4.0 g, 23.9 mmol) fue disuelto en etanol (50 mL ) . Hidrato de hidrazina (5.8 mL , 119 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada a 78 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a temperatura ambiente y el producto fue filtrado para dar 3.13 g (78 % rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. 1 H NMR (300 MHz, CDC13, 2 rotámeros) : d . ( pm) 8.21-7.98 (d, 1H), 7.22-7.29 (d, 1H), 3.61-3.65 (s, 3H) , 3.88-4.01 (3H), 3.98-3.06 (dd, 1H) .

Ejemplo 26: ácido l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridina-3-carboxilico Hidruro de sodio (2.87 g, 60 %, 71.8 mmol) fue añadido lentamente a metanol (62.5 mL) con agitación. Ácido 6 Hidroxi-nicotinico (5 g, 35.9 mmol) fue añadido lentamente, y la mezcla de reacción fue calentada a 62 °C . Yodometano (8.96 mL, 143.7 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada toda la noche. La mezcla fue luego enfriada a temperatura ambiente y filtrada para eliminar el material de partida no disuelto. El filtrado fue concentrado para producir un polvo amarillo cuyo análisis N R mostró que contenia el compuesto del titulo y metil 1-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridina-3-carboxilato . Esta mezcla fue usada en la reacción posterior. H NMR (300 MHz , (CD3)2SO): d (ppm) 3.45 (s, 3H) ; 3.49 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 6.30 (d, 1H) ; 6.40 (d, 1H) ; 7.74-7.83 (m, 1H) ; 7.74-7.83 (m, 1H) ; 8.26 (d, 1H) , 8.51 (d, 1H) .

Ejemplo 27: metil éster de ácido l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridina-3-carboxilico La mezcla obtenida en el Ejemplo 26 (-2.5 g total) fue disuelta en diclorometano (30 mL) . Oxalil cloruro (2 M en diclorometano, 16.3 mL. 32.6 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada durante 30 min. La reacción fue apagada con metanol, luego diluida con diclorometano y lavada con agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada, luego cromatografiada en 20 - 50 % etil acetato en hexanos para producir el producto del titulo 1.55 g, 26 % (2 pasos) . XH NMR (300 MHz, CDC13): d . (ppm) 8.49 (d, 1H) , 7.85 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.86 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) .

Ejemplo 28: hidrazida del ácido l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridina-3-carboxilico El compuesto del titulo del Ejemplo 27 (775 mg, 4.64 mmol) fue disuelto en etanol (10 mL) y calentada a 78 °C. Hidrato de hidrazina (1.12 mL, 23.2 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada a 78 °C toda la noche. La reacción fue luego enfriada a temperatura ambiente y el producto (sólido blanco) fue filtrado (590 mg, 76 %) . XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO): d . (ppm) 9.48 (s, amplio, 1H) , 8.30 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H) , 6.38 (d, 1H) , 4.40 (s, amplio, 2H) , 3.46 (s, 3H¡ Ejemplo 29: 5-metil-2H-piridazin-3-ona El etil éster del ácido 4 , 4-dimetoxi-3-metil-but-2-enoic (Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege, y E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 5984) (82 g, 440 mmol) fue mezclado con hidrazina hidrato (50 g, 999 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla fue calentada a 60 °C durante 4 h. Después de la evaporación de los solventes el residuo de aceite fue además secado bajo vacio. Al residuo resultante fue añadido HC1 ac. 6 M. La mezcla fue calentada a 60 °C durante 5 h. Los solventes fueron eliminados al vacío. Al residuo fue añadido metanol tres veces, seguido por la concentración. Al residuo resultante fue tratado con etanol seco seguido por la filtración para eliminar el sólido insoluble. El filtrado fue concentrado hasta la sequedad. Al residuo resultante fue añadido i-PrOH seco y 20 g de K2C03 anhidro. La mezcla fue calentada durante 20 min a 60 °C. Después de la filtración, el filtrado fue concentrado hasta la sequedad. El residuo fue purificado con cromatografía flash usando IXH : MeOH : Et3N (10 : 1 : 0.3) para dar el compuesto del título (13.4 g, 28 %) . ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) : d (ppm) 2.24 (s, 3H) , 6.73 (s,lH), 7.82 (s, 1H).

Ejemplo 30: ácido 6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-4-carboxilico A una solución agitada del compuesto del titulo del Ejemplo 29 ( 4.4 g, 40 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (80 mL) , dicromato de potasio (18 g, 61 mmol) fue añadido en pequeñas cantidades a 50 - 60 °C como un polvo finamente molido. El material de partida fue añadido a la mezcla dentro de 20 min. La agitación fue continuada durante 10 min adicionales a 60 °C, luego la mezcla verde viscosa fue vertida en hielo triturado. El polvo sólido, que fue separado, fue recogido, lavado con agua fría y secado para dar el compuesto del titulo (4.5 g, 77 %) . ¾ NMR (400 MHz, (CD3)2SO): d (ppm) 7.22 (s, 3H) , 8.13 (s,lH), 13.38 (s, amplio, 1H) .

Ejemplo 31.1 : 4- (5- { 2- [5- (3-cloro fenil) isoxazol-3- il]piperidin-l-il}-4-metil-4H-l,2 , 4-triazol-3-il) -2 , 6- dimetoxipirimidina El compuesto del titulo del Ejemplo 8.5 (101 mg, 0.29 mmol) y el compuesto del titulo del Ejemplo 21.4 (86 mg, 0.43 mmol) en isopropanol (3 mL) en un frasco sellado fueron calentados a 100 °C durante 5 días. El solvente fue eliminado y el residuo fue diluido con diclorometano . Isocianato soportado por polímero fue añadido y la mezcla fue agitada durante tres horas para eliminar el exceso de 2 , 6-dimetoxi-pirimidina-4-carbohidrazida . La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado. El residuo crudo fue purificado por cromatografía flash eluido con 100 % de diclorometano a metanol 1 M en diclorometano. Un sólido espumoso amarillo fue obtenido como el producto del título (336 mg, 24 %) . 1H NMR (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 7.68 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 4.79 (t, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 2.19 (q, 2H), 1.86 (m, 4H) De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados. Los productos enantioméricamente puros fueron sintetizados como racematos y separados por HPLC quiral o fueron sintetizados a partir del material de partida enantioméricamente puro. La purificación por HPLC preparativa quiral fue realizada usando Chiralcel OJ, 250 x 20 mm, 10 µ?? o Chiralpak AS, 250 x 20 mm, 10 µp\ columnas eluidas con mezclas de EtOH / heptano / TEA o EtOH / TEA. Para los compuestos separados por HPLC quiral el rendimiento es dado para la síntesis del racemato. 3-{3-[ (R)-l-(4- 36 % etil-5-pirazin- Espuma 2-Í1-4H- incolora 31.4 [1,2,4] triazol-3- il) -pirrolidin-2- il] -isoxazol-5- il } -benzonitrilo (300 ???, CDC13) : d (ppm) 8.81 (s, 1?) , 8.55 (s, 2?) , 7.98 (m, 2?), 7.7 (d, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 6.62 (s, ?? NMR 1H), 5.53 (t, 1H), 4.14 (s, 1H) , 3.98 (ra, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H), 2.28 (m, 3H) 5-(5-{ (R)-2-[2- 52 %, (3-Cloro-fenil) - Sólido 2H-tetrazol-5- amarillo 31.5 il]-pirrolidin-l- pálido il}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3- il ) -pirimidina (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 9.3 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.02 (ra, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 5.73(m, ^ NMR 1H) , 4.01 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) , 3.59 (m, 1H) , 2.43 (m, 4H) il) -2-metil-2H- piridazin-3-ona (400 MHz , CDC13) : d 8.09 (ppm) (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.57 (m, 1H), 7.34 (ra, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 6.53 (s, XH NMR 1H), 5.48 (t, 1H), 3.92 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.50 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.22 (m, 3H) 5-(5-{ (R)-2-[5- 56 % (3-Cloro-fenil) - a???? nNVT0 isoxazol-3-il ] - 31.16 pirrolidin-l-il}- 4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3- il) -2H-piridazin- 3-ona (400 MHz, CDCI3) : d (ppm) 11.30 (amplio s, 1H) , 8.32 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (m, 1H) , 7.35 (ra, 2H) , XH MR 7.01(s, 1H), 6.58 (s, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.20 (m, 3H) 5-(5-{ (R)-2-[5- 48 % ( 3-Fluoro-fenil ) - 31.17 isoxazol-3-il]- pirrolidin-l-il}- 4-metil-4H- (500 MHz, CDC13) : d (ppm) 10.9 (amplio s, 1H) , 8.43 (d, 1H), 7.52 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 1H NMR 6.97 (d, 1H), 6.44 (s, 1H) , 5.42 (t, 1H) , 3.93 (ddd, 1H) , 3.65 (s, 3H), 3.56 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.34-2.14 (m, 3H) 4-(5-{ (R)-2-[5- 98 % ( 3-Fluoro-fenil ) - isoxazol-3-il ] - 31.21 pirrolidin-l-il } - 4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3- il) -lH-piridin-2- ona (500 MHz , CDCI3) : d . (ppm) 7.51 -7.47 (m, 1H) 7.44 - 7.37 (m, 3H) , 7.13 - 7.07 (m, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 671 XH NMR - 6.68 (ra, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 5.44 (t, 1H) , 3.94 - 3.87 (m, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.55 - 3.48 (m, 1H) , 2.60 - 2.51 (m, 1H) , 2.35 - 2.13 (m, 3H) 2-Metil-5-{ 4- 42 % metil-5- [ (R) -2- (5- m-tolil-isoxazol- 3-il) -pirrolidin- 1-il] -4H- [1, 2, 4] triazol-3- il}-2H-piridazin- 3-ona (500 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.37 (d, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.31 (t, 1H) , 7.22 (bd, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.44 (s, 1H), 5.41 (t, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H), 3.55 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.35-2.13 (m, 3H) 4-(5-{ (R)-2-[5-(3- 83 % Cloro-fenil ) - isoxazol-3-il] - pirrolidin-l-il}- 4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3- il) -1, 6-dimetil- lH-piridin-2-ona (500 MHz , CDC13) : d (ppm) 7.70 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.37 (m, 2H), 6.65 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 6.50 (s, 1H), 5.43 (t, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.49 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.31 (m, 1H) , 2.25-2.12 (m, 2H) 4-{ 4-Metil-5- [ (R) - 70 % 2- (5-m-tolil- isoxazol-3-il) -1.24 pirrolidin-l-il] - 4H- [1, 2, 4] triazol- 3-il}-lH-piridin- 2-ona (500 MHz , CDC13) : d (ppm) 12.68 (amplio s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 1H) , 7.30 (t, 1H) , 7.21 (d, 1H) , H NMR 6.81 (dd, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 5.42 (t, 1H), 3.91 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.54 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.33-2.12 (m, 3H) 6-{ 4-Metil-5- [ (R) -2- 13 % ( 5-m-tolil-isoxazol- 3-il) -pirrolidin-l- 31.25 il] -4H- [1,2, 4] triazol-3- il } -3H-pirimidin-4- ona (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.23 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 6.73 XH NMR (s, 1H) , 5.82 (m, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.92 (s, 4H) , 2.63 (m, 1H), 2.22 (m, 3H) 6-(5-{ (R)-2-[5-(3- 58 % kj ° N'N* O Cloro-fenil ) - isoxazol-3-il]- 31.30 pirrolidin-l-il}-4- metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) - lH-piridin-2-ona (500 MHz, CDCI3) : d (ppm) 9.76 (1H, amplio s), 7.71 - 7.69 (1H, m) , 7.61 - 7.58 (1H, m) , 7.45 - 7.34 (3H, m) , 6.62 (1H, dd, J = 9, 1Hz), 6.48 (1H, s), XH MR 6.43 (1H, dd, J = 7, 1Hz), 5.39 (1H, t, J = 7Hz), 3.92 - 3.86 (1H, m) , 3.68 (3H, s), 3.54 - 3.48 (1H, m) , 2.61 - 2.53 (1H, m) , 2.34 - 2.13 (3H, m) 5-(5-{ (R)-2-[5-(2,5- 61 % Difluoro-fenil ) - isoxazol-3-il ] - 31.31 pirrolidin-l-il}-4- metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)- 2H-piridazin-3-ona (500 ???, (CD3)2SO): d (ppm) 7.89 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 6.45 E NMR (m, 1H), 5.29 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.43 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 1.99-2.09 (m, 3H) 5-(5-{ (R)-2-[5-(5- 51 % Cloro-2-fluoro- fenil) -isoxazol-3-1.34 il] -pirrolidin-l-il}- 4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) - 2H-piridazin-3-ona (500 MHz , (CD3)2SO): d (ppm) 8.17 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.96 ? NMR (m, 1H) , 5.31 (t, 1H), 3.84 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.43 (m, 1H), 2.43 (m, 1H) , 1.98-2.09 (m, 3H) 4-(5-{ (R)-2-[5-(2- 55 % Fluoro-5-metil- fenil) -isoxazol-3-1.35 il]-pirrolidin-l-il}- 4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) - lH-piridin-2-ona Ejemplo 32: etil éster del ácido l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-4-carboxilico A una solución agitada de etil éster del ácido 6-oxo-l,6- dihidro-piridazina-4-carboxi lico (1.0 g, 5.9 mmol) en DMF anhidro (15 mL) fue añadido carbonato de potasio (3.29 g, 23.8 mmol) . La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y metil yoduro (1.0 mL, 16 mmol) fue añadido en forma de gotas. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y fue luego calentada a 60 °C durante 15 minutos. La reacción fue enfriada por debajo de 0 °C y etil acetato y agua fueron añadidos. La capa orgánica fue separada, lavada con agua fría y salmuera, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por RP-HPLC usando un gradiente lineal de acetonitrilo en 0.1 M buffer de acetato de amonio para proporcionar el compuesto del titulo (712 mg, 66 %) . XH NMR (500 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.17 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 4.39 (q, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 1.38 (t, 3H) .

Ejemplo 33.1: metil éster del ácido 6-metil-2-oxo-l , 2-dihidro- piridina-4-carboxilico Ácido 1, 6-dimet il-2-oxo-l , 2-dihidro-piridina-4- carboxilico (1.0 g, 6.5 mmol) fue suspendido en metanol seco (8 mL) y clorotrimetilsilano (2.8 g, 26 mmol) fue añadido a temperatura ambiente. La reacción fue agitada durante 36 horas a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en una mezcla de diclorometano/metanol (25 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) fue añadido. Un precipitado se formó el cual fue filtrado y lavado con agua y MTBE y secado con aire. El filtrado fue diluido con metanol/diclorometano y agua y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) , filtradas y concentradas. Tanto el material previamente precipitado y la capa orgánica concentrada consistieron del producto y fueron combinadas para proporcionar el compuesto del título (820 mg, 75 %) . JH NMR (400 MHz, (CD3)2SO) : d (ppm) 11.99 (amplio s, 1H) , 6.62 (s, 1H), 6.35 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .

Ejemplo 33.2: etil éster del ácido piridazina-4-carboxílico Al ácido 6-pirimidina-4-carboxí lico (36.0 g, 257 mmol) en metanol (360 mL) fue adicionado en forma de gotas clorotrimetilsilano (56 g, 554 mmol) y luego agitado durante 8 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el sólido fue refluido con 200 mL de metanol durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada, el sólido precipitado fue filtrado y lavado con una pequeña cantidad de metanol y secado bajo vacio a 35 °C para proporcionar 27.9 g (70 %) del compuesto del titulo. XH NMR (300 MHz , (CD3)2SO) : d (ppm) 12.50 (amplio s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) .

Ejemplo 34: metil éster del ácido 1 , 6-dimetil-2-oxo-l , 2-dihidro-piridina-4-carboxilico Una suspensión del compuesto del titulo del Ejemplo 33.1 (0.80 g, 4.8 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (3.2 mL, 24 mmol) en DMF (10 mL) fue calentada a 60 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con agua. La capa orgánica fue concentrada. La recristalización del etil acetato/heptano proporcionó el compuesto del titulo (423 mg, 49 %) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.07 (d, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) .

Ejemplo 35: metil éster del ácido 6-oxo-l , 6-dihidro-piridina-2-carboxilico Ácido 6-oxo-l, 6-di hi dr o-p i r i d i na - 2 - ca rbox í 1 i co (1.20 g, 8.63 mmol) fue suspendido en metanol burbujeado con HC1 (10 mL ) . La mezcla de reacción fue calentada en un horno de microondas a 100 °C durante 15 minutos y antes de esto fue concentrada bajo presión reducida. Tolueno (50 mL) fue añadido y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo fue añadido EtOAc (20 mL) y agua (15 mL) antes el pH fue ajustado a alrededor de 5 con solución de NaHC03 saturado. La mayor parte del producto se encontró que estaba en la fase agua y por esa razón el EtOAc fue evaporado bajo presión reducida. El producto fue extraído con DC (20 mL + 3 x 10 mL ) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un polvo opaco (1.17 g, 89 %) . 1H NMR (500 MHz, CD3)2SO) : d (ppm) 11.50 ( 1 NH , amplio s) , 7.63 (dd, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 3.83 ( 3H, s ) .

Ejemplo 36.1: Ácido acético 2 , 2 , 2-tricloro-l- (2 , 5-difluoro fenil) -etil éster 2 , 5-Difluoro-benzaldehído (10 g, 70 mmol) fue disuelto en DMF (150 mL) y ácido tricloro acético (20.2 g, 123 mmol) fue añadido. La adición del tricloroacetato de sodio (22.5 g, 121 mmol) fue iniciada a 21 °C. Todo el tricloroacetato de sodio fue añadido en porciones dentro de 30 min, la temperatura fue mantenida a 23-27 °C a través de toda la reacción. Una hora después el benzaldehido fue consumido. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue enfriada a 2 °C y anhidruro acético (20 mL, 211 mmol) fue añadido en forma de gotas dentro de lh. Durante la adición la mezcla se hizo muy espesa y más DMF (400 mL) fue añadido. Después de la adición la mezcla fue calentada a temperatura ambiente durante lh. Agua fue añadida para dar una solución que fue extraída tres veces con dietil éter. La fase orgánica combinada fue lavada cinco veces con agua, secada (MgS04) , filtrada y evaporada para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. Rendimiento 84 %, 18.2 g. XH NMR (500 MHz , CDCI3) : d (ppm) 7.34-7.39 (m, 1H) , 7.03-7.10 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 2.20 (s, 3H) . manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados . Ácido acético 83 % 2,2,2-tricloro-l- 36 .2 cv Iv AFV c'ci' ( 5-cloro-2- fluoro-fenil ) - etil éster (500 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.66 (m, 1H) , 7.38 (m, XH NMR 1H) , 7.07 (t, 1H), 6 .70 (s, 1H), 2.23 (s, 3H) Ácido acético 84 % 2,2,2-tricloro-l- 36 .3 ( 2-fluoro-5- metil-fenil) -etil éster (500 MHz , CDC13) : d (ppm) 7.44 (m, 1H) , 7.17 (m, NMR 1H) , 6.96 (m, 1H) r 6 .70 (s, 1H), 2.34 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) .

Ejemplo 37.1: 2- (2 , 2-Dicloro-vinil) -1 , 4-difluoro-benceno El compuesto del titulo del Ejemplo 36.1 (18.2 g, 59 mmol) fue disuelto en ácido acético (95 mL) en un frasco de dos cuellos de 500 mL . Polvo de zinc (7.6g, 116 mmol) fue añadido en una porción. La temperatura de la mezcla alcanzó 60 °C. La reacción fue completada después de 30 min. La mezcla fue filtrada y pentano (200 mL) y agua (200 mL) fueron añadidos. Las fases fueron separadas y la fase agua fue lavada otra vez con pentano. Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con una solución de hidrógeno carbonato de sodio hasta que el pH fue neutro, secadas (MgS04) , filtradas y la concentración en evaporador a presión reducida para dar un aceite amarillo. Rendimiento 82 %, 10.2 g. XH N R (500 MHz, CDC13) : d 7.49-7.55 (m, 1H) , 6.95-7.04 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) . De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados . 4-Cloro-2- (2, 2- 90 % 37.2 dicloro-vinil ) -1- fluoro-benceno XH NMR (500 MHz , CDC13) : d (ppm) 7.77 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.02 (t, 1H), 6.92 (s, 1H) 2- (2, 2-Dicloro- 93 % 37.3 AFCI vinil) -1-fluoro- 4-metil-benceno XH NMR (500 MHz, CDCI3) : d (ppm) 7.53 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) .

Ejemplo 38.1: 2-Etinil-l , 4-difluoro-benceno El compuesto del titulo del Ejemplo 37.1 (10.2 g, 48.7 mmol) fue disuelto en THF seco (63 mL) , enfriado en un baño de hielo seco/isopropanol a -55 °C y butil litio (2.5 M, 42 mL, 105 mmol) fue añadido dentro de 30 min a una tasa que mantuvo la temperatura por debajo de -40 °C. LC/MS mostró buena conversión 20 min después de la adición de BuLi y la agitación. La mezcla fue calentada hasta 0 °C con la ayuda de un baño de agua. A 0 °C la mezcla fue apagada con hidrógeno sulfato de potasio (2 M solución) hasta que una fase acuosa neutra fue alcanzada. Dietil éter fue añadido y la fase agua fue extraída dos veces con una pequeña cantidad de dietil éter. Las fases orgánicas fueron combinadas y secadas (MgS04) , filtradas y cuidadosamente evaporadas usando solamente calor. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión normal de aire con la temperatura del baño de aceite a 80 °C. El residuo restante fue destilado al vacío, y la fracción a 30 °C/ 0 mmHg fue recogida. Rendimiento 51 %, 3.8 g. 1H N R (500 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.12-7.17 (m, 1H) , 6.99-7.03 (m, 2H) , 3.31 (s, 1H) . De manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados . 38.2 4-Cloro-2-etinil- 56 % ekof 1-fluoro-benceno (500 MHz , CDC13) : d (ppm) 7.47 (m, 1H) , 7.29 (m, ?? NMR 1H), 7.03 (m, 1H) , 3.34 (s, 1H) 2-Etinil-l- 76 % 38.3 fluoro-4-metil- benceno (500 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.25 (m, 1H) , 7.09 (m, ?? NMR 1H) , 6.93 (m, 1H) , 3.24 (s, 1H) , 2.27 (s, 3H) Evaluación Biológica Estimación funcional del antagonismo de mGluR5 en líneas celulares que expresan mGluRSD Las propiedades de los compuestos de la invención pueden ser analizadas usando ensayos estándares para la actividad farmacológica. Ejemplos de ensayos del receptor de glutamato son bien conocidos en el arte como se describió en por ejemplo Aramori y otros, Neuron 8:757 (1992), Tanabe y otros, Neuron 8:169 (1992), Miller y otros, J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, y otros, J. Neurochemistry 69:151 (1997). La metodología descrita en estas publicaciones es incorporado aquí como referencia. Convenientemente, los compuestos de la invención pueden ser estudiados por medio de un ensayo (FLIPR) que mide la movilización del calcio intracelular , [Ca2+]i en células que expresan mGluR5 u otro ensayo (IP3) que mide el cambio a inositol fosfato.

Ensayo FLIPR Células que expresan mGluR5d humano como se describió en WO97/05252 son sembradas a una densidad de 100,000 células por pocilio en placas de 96 pocilios de fondo claro recubiertas con colágeno con lados negros y son realizados experimentos 24 h después de la siembra. Todos los ensayos son hechos en un buffer conteniendo 127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 0.7 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 0.422 mg/mL NaHC03, 2.4 mg/mL HEPES, 1.8 mg/mL glucosa y 1 mg/mL BSA Fracción IV (pH 7.4) . Cultivos de células en las placas de 96 pocilios son cargados durante 60 minutos en el buffer antes mencionado conteniendo 4 µ? de la forma acetoximetil éster del indicador de calcio fluorescente fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) en 0.01% ácido plurónico (un poliol surfactante no-iónico, propietario - CAS Número 9003-11-6) . A continuación del periodo de carga el buffer fluo-3 es eliminado y remplazado con buffer de ensayo fresco. Experimentos FLIPR son hechos usando un aparato láser de 0.800 W y una velocidad de obturación de la cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento es iniciado con 160 µ? de buffer presente en cada pocilio de la placa de células. Una adición de 40 µ? de la placa antagonista fue seguida por una adición de 50 µ?, de la placa agonista. Un intervalo de 90 segundos separa las adiciones antagonista y agonista. La señal de fluorescencia es muestreada 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por 3 muestras a intervalos de 5 segundos inmediatamente después de cada una de las dos adiciones. Las respuestas son medidas como la diferencia entre la altura del pico de la respuesta al agonista, menos la fluorescencia de fondo dentro del periodo de muestreo. Determinaciones IC5o son hechas usando un programa de ajuste de mínimos cuadrados lineal.

Ensayo IP3 Un ensayo funcional adicional para mGluR5d es descrita en WO97/05252 y está basada en el cambio de fosfatidilinositol . La activación del receptor estimula la actividad de la fosfolipasa C y conduce a la formación aumentada de inositol 1 , 4 , 5 , trifosfato (IP3). GHEK estables que expresan el mGluR5d human son sembrados en placas de 24 pocilios recubiertas con poli-L-lisina a 40 x 104 células/pocilio en un medio que contiene 1 Ci/pocillo [3H] mio-inositol . Las células fueron incubadas toda la noche (16 h) , luego lavadas tres veces e incubadas durante 1 h a 37 °C en solución salina de buffer HEPES (146 mM NaCl, 4.2 mM KC1, 0.5 mM MgCl2, 0.1% glucosa, 20 mM HEPES, pH 7.4) suplementada con 1 unidad/mL de glutamato piruvato transaminasa y 2 mM de piruvato. Las células son lavadas una vez en solución salina de buffer HEPES y preincubada durante 10 min en solución salina de buffer HEPES conteniendo 10 mM LiCl . Los compuestos son incubados por duplicado a 37°C durante 15 min, luego tanto el glutamato (80 µ?) o el DHPG (30 µ?) son adicionados e incubados durante 30 min adicionales. La reacción es terminada con la adición de 0.5 mL de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4°C durante al menos 30 min. Muestras son recogidas en tubos de 15 mL de poliproplileno y los inositol fosfatos son separados usando columnas con resina de intercambio iónico (forma de formato Dowex AG1-X8, 200-400 malla, BIORAD) . La separación del inositol fosfato fue hecha primero eluyendo glicero fosfatidil inositol con 8 mL de formato de amonio 30 mM. Luego, inositol fosfato total es eluido con 8 mL de formato de amonio 700 mM/ácido fórmico 100 mM y recogido en frascos de centelleo. Este eluato es luego mezclado con 8 mL de centellante y la incorporación de [3H] inositol es determinada por conteo de centelleo. La cuentas de dpm de las muestras duplicadas son trazadas y las determinaciones IC50 son generadas usando un programa de ajuste de mínimos cuadrados lineal.

Abreviaturas BSA Albúmina de Suero Bovino CCD Dispositivo Acoplado a la Carga CRC Curva de Respuesta de la Concentración DHPG 3, 5-dihidroxifenilglicina DPM Desintegraciones por Minuto EDTA Etileno Diamina Ácido Tetraacético FLIPR lector de Placa de Imagen Fluorométrico GHEK Riñon Embriónico Humano conteniendo GLAST GLAST transportador de glutamato/aspartato HEPES 4- (2-hidroxietil) -1-piperazina ácido etanosulfónico (buffer) IP3 inositol trifosfato Generalmente, los compuestos fueron activos en el ensayo anterior con valores IC50 menores de 10 000 nM. En un aspecto de la invención, el valor IC50 es menor de 1 000 nM. En un aspecto adicional de la invención, el valor IC50 es menor de 100 nM.

Determinación de la Relación Cerebro a Plasma en Rata Las relaciones cerebro a plasma son estimadas en ratas Sprague Dawley hembras. El compuesto es disuelto en agua u otro vehículo apropiado. Para la determinación de la relación cerebro a plasma el compuesto es administrado como una inyección de bolo intravenosa , o una subcutánea, o una infusión intravenosa, o una administración oral. A un punto de tiempo predeterminado después de la administración una muestra de sangre es tomada con punción cardiaca. La rata es terminada cortando el corazón abierto, y el cerebro es inmediatamente retenido. Las muestras de sangre son recogidas en tubos heparinizados y centrifugadas dentro de 30 minutos, para separar el plasma de las células de la sangre. El plasma es transferido a placas de 96 pocilios y almacenado a -20°C hasta el análisis. Los cerebros son divididos a la mitad, y cada mitad es colocada en un tubo prealquitranado y almacenado a -20°C hasta el análisis. Antes del análisis, las muestras de cerebro son derretidas y 3 mL/g del tejido cerebral de agua destilada es adicionado a los tubos. Las muestras de cerebro son sonicadas en un baño de hielo hasta que las muestras son homogenizadas . Ambas muestras de cerebro y plasma son precipitadas con acetonitrilo . Después de la centrifugación, el sobrenadante es diluido con 0.2 % de ácido fórmico. El análisis es realizado en una columna HPLC corta de fase inversa con elusión de gradiente rápido y detección MSMS usando un instrumento triple cuádruple con ionización por electrospray y adquisición por Monitoreo de Reacción Seleccionado (SRM) . La extracción liquido-líquido puede ser usada como una limpieza alternativa de la muestra. Las muestras son extraídas, agitando, en un solvente orgánico después de la adición de un buffer adecuado. Una alícuota de la capa orgánica es transferida a un nuevo frasco y evaporado hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Después de la reconstitución de los residuales las muestras están listas para inyección en la columna HPLC. Generalmente, los compuestos de acuerdo con la presente invención son periféricamente restringidos con una relación fármaco en el cerebro sobre fármaco en el plasma en la rata de < 0.5. En una realización, la relación es menos de 0.15.

Determinación de la Estabilidad in vitro Microsomas del hígado de la rata son preparados a partir de muestras de hígado de ratas Sprague-Dawley . Microsomas del hígado humano son preparados a partir de muestras de hígado humano o adquiridas de BD Gentest. Los compuestos son incubados a 37 °C a una concentración total de proteínas del microsoma de 0.5 mg/mL en un buffer de 0.1 mol/L de fosfato de potasio a pH 7.4, en presencia del cofactor, NADPH (1.0 mmol/L) . La concentración inicial del compuesto es 1.0 µ????/L. Las muestras son tomadas para análisis en 5 puntos de tiempo, 0, 7, 15, 20 y 30 minutos después del inicio de la incubación. La actividad enzimática en la muestra recogida es inmediatamente detenida por la adición de un volumen de acetonitrilo de 3.5 veces. La concentración del compuesto restante en cada una de las muestras recogidas es determinada por medio de LC-MS . La tasa de eliminación constante (k) del inhibidor de mGluR5 es calculado como la pendiente del trazo de In [inhibidor mGluR5] contra tiempo de incubación (minutos) .

La tasa de eliminación constante es luego usada para calcular la vida media (T 1/2) del inhibidor mGluR5, el cual-es posteriormente usado para calcular la aclaración intrínseca (CLint) del inhibidor mGluR5 en los microsomas del hígado como : CLint. = (1?2 x volumen de incubación) / (T 1/2 x concentración de proteína) = µ?/min/mg Tamizado para los compuestos activos contra TLESR Perros Labradores Adultos de ambos sexos, entrenados para resistir en una cadena de Pavlov, son usados. Esofagostomias mucosa-a-piel son formadas y los perros se dejan recuperar completamente antes que cualquier experimento sea hecho.

Medición de la motilidad En resumen, después de ayunar durante aproximadamente 17 h con suministro libre de agua, un conjunto manguito multilumen/orificio lateral (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) es introducido a través de la esofagostomia para medir las presiones esofágicas, del esfínter esofágico inferior (LES) y gástrica. El conjunto es perfundido con agua usando una bomba de perfusión manométrica de bajo rendimiento (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) . Un tubo perfundido con aire es pasado en la dirección oral para medir las degluciones, y un electrodo de antimonio monitoreó el pH, 3 cm por encima del LES. Todas las señales son amplificadas y adquiridas en una computadora personal a 10 Hz. Cuando una medición de linea base libre del jugo gástrico del ayuno/ actividad motora fase III de LES ha sido obtenida, es administrado placebo (0.9% NaCl) o compuesto de prueba por via intravenosa (i.v., 0.5 mL/kg) en una vena de la pata delantera. Diez min después de la administración i.v., una comida nutriente (10% peptona, 5% D-glucosa, 5% Intralipidos , pH 3.0) es infundido en el estómago a través del lumen central del conjunto a 100 mL/min para un volumen final de 30 mL/kg. La infusión de la comida nutriente es seguida por infusión de aire a una tasa de 500 mL/min hasta que una presión intragástrica de 10±1 mmHg es obtenida. La presión es luego mantenida a este nivel a través del experimento usando la bomba de infusión para infusión de aire adicional o para soplar aire desde el estómago. El tiempo experimental desde el inicio de la infusión de nutrientes hasta el final de la insuflación de aire es 45 min. El procedimiento ha sido validado como un medio confiable de disparar las TLESR. TLESR es definido como un decrecimiento en la presión del esfínter esofágico inferior (con referencia a la presión intragástrica) a una tasa de >1 mmHg/s. La relajación no debe estar precedida por una señal faríngea <2s antes de su inicio en cuyo caso la relajación es clasificada como inducida por la deglución. La diferencia de presión entre el LES y el estómago debe ser menor de 2 mmHg, y la duración de la relajación completa mayor que 1 s.

Los resultados por espécimen son mostrados en la siguiente Tabla: Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 es metil, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; R4 es C1-C3 alquil o ciclopropil ; Y es un enlace, CR8, O, S, SO, S02, o NR9; X es y Z es 121

R6 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi; C1-C3 haloalcoxi; o halógeno; R7 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; R8 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; R9 es hidrógeno o C1-C3 alquil; asi como sales, hidratos, isoformas, tautómeros y/o enantiómeros del mismo faramacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halógeno o ciano.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es cloro.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es fluoro.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es metil.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es ciano.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es hidrógeno.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 es hidrógeno o fluoro .

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R4 es Ci-C2 alquil.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es metil.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R5 es hidrógeno, C1-C2 alquil o Ci-C2 alcoxi.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es hidrógeno, C1-C2 alquil o C1-C2 alcoxi.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R7 es hidrógeno o fluoro.

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque Y es un enlace.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque Y es C.

16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque Z es

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Z es

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z es

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z es

20. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de 4-(5-{2-[5-(3-cloro fenil)isoxazol-3-il]piperidin-l-il}--metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) -2, 6-dimetoxipirimidina; 3-{ 3- [ (R) -1- (4-Metil-5-pirimidin-5-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -pirrolidin-2-il] -isoxazol-5-il } -benzonitrilo; 3-{ 5- [ (R) -1- (4-Metil-5-pirazin-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-il)-pirrolidin-2-il]-tetrazol-2-il} -benzonitrilo ; 3- { 3- [ (R) -1- (4-Metil-5-pirazin-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il)-pirrolidin-2-il] -isoxazol-5-il } -benzonitrilo; 5- (5-{ (R) -2- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidin-l-il} -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -piriraidina ; 4- ( 5- { (R) -2- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il } -4 -metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] . triazol-3-il) -l-metil-lH-piridin-2-ona; 5 - ( 5- { (R) -2- [5- (3-Cloro-fenil )-isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il } -4 -meti 1-4 H- [1,2,4] triazol-3-il ) -1-met il-lH-pi idin-2-ona ; 4 - ( 5- { (R) -2- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-1-il } -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il ) -piridazina; (+/-) 5- (5-{2- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il } -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -pirimidina ; 2 - ( 5- { (S) -2- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il } -4 -meti 1- H- [l,2,4]triazol-3-il) -pirazina; 4-(5-{ (R) -2- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -1-metil-lH-piridin-2-ona; (S) -3- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -4- (4-metil-5-pirazin-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il ) -raorfolina; 4-(5-{ ( R) -2- [2- ( 3-Cloro-fenil ) -2H-tetrazol-5-il ] -pirrolidin-l-il}-4-metil- H- [l,2,4]triazol-3-il) -lH-piridin-2-ona; 4- ( 5- { (R) -2- [ 5- ( 3-Cloro-fenil ) -isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -lH-piridin-2-ona; 6-(5-{ (R) - 2 - [ 5- ( 3-Cloro-fenil ) -isoxazol-3-il ] -pirrolidin- 1-il }-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -2-metil-2H-piridazin-3-ona ; 5- ( 5- { (R)-2-[5-(3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -2H-piridazin-3-ona; 5-(5-{ (R) -2- [5- ( 3-Fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -2H-piridazin-3-ona; 6 - (5-{ (R) -2- [5- (3-Fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -2-metil-2H-piridazin-3-ona; l-Metil-4-{ 4-metil^5- [ (R) -2- ( 5-m-tolilisoxazol-3-il ) pirrolidin-l-il]-4H-[l,2,4]triazol-3-il } -lH-piridin-2-ona ; 5-{ 4-Metil-5- [ (R) -2- ( 5-m-tolil-isoxazol-3-il ) -pirrolidin-l-il]-4H-[l,2,4]triazol-3-il} -2H-piridazin-3-ona ; 4-(5-{ (R) -2- [5- ( 3-Fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -pirrolidin- 1-il }-4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -lH-piridin-2-ona ; 2-Metil-5-{ 4-metil-5- [ (R) -2- ( 5-m-tolil-isoxazol-3-il ) -pirrolidin-l-il ] - H- [ 1,2,4 ]triazol-3-il} -2H-pirida zin-3-ona; 4- (5-{ (R) -2- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-1-il}-4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il ) -1, 6-dimetil-lH-piridin-2-ona; 4-{ 4-Metil-5- [ (R) -2- ( 5-m-tolil-isoxazol-3-il ) -pirrolidin-1-il] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-lH-piridin-2-ona; 6-{4-Metil-5- [ (R) -2- ( 5-m-tolil-isoxazol-3-il ) -pirrolidin-1-il] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona; 4- (5-{ (R) -2- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidin-l-il } -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-piridazina; 5- (5-{ (R) -2- [5- (3-Clorofenil) isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il } -4-meti1- H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il ) -2-metil-2H-piridazin-3-ona; 5- (5-{ (R) -2- [5- (3-Fluorofenil) isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il } -4-meti1- H- [1,2,4] triazol-3-il ) -2-metil-2H-piridazin-3-ona ; 6- (5-{ (R) -2- [5- (3-Clorofenil) isoxazol-3-il ] -pirrolidin-1-il } -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -3H-pirimidin-4-one ; 6- (5-{ (R) -2- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il } -4-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il ) -lH-piridin-2-ona 5- (5-{ (R) -2- [5- (2, 5-Difluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il } -4 -meti1-4H- [1,2,4] triazol-3-il ) -2H-piridazin-3-ona; 6- (5-{ (R) -2- [5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il } -4-metil-4H-l , 2,4-triazol-3-il) -3H-pirimidin- -ona ; 4- (5-{ (R) -2- [5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il }-4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -lH-piridin-2-ona; 5- ( 5- { (R) -2- [5- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il ] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -2H-piridazin-3-ona; 4- ( 5- { (R) -2- [5- (2-Fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -pirrolidin-l-il}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -lH-piridin-2-ona; y así como sales, hidratos, isoformas, tautómeros y/o enantiómeros de los mismos faramacéuticamente aceptables.

21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque es para su uso en terapia .

22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 como un ingrediente activo, junto con un portador farmacológica y farmacéuticamente aceptable.

23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior.

24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo gastroesofágico .

25. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor.

26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la ansiedad.

27. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino irritable (IBS) .

28. Un método caracterizado porque es para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior donde una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 es administrado a un sujeto que necesita tal inhibición.

29. Un método caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, donde una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 es administrado a un sujeto que necesita tal tratamiento o prevención .

30. Un método para el tratamiento o prevención del dolor, caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 es administrado a un sujeto que necesita tal tratamiento o prevención.

31. Un método para el tratamiento o prevención de la ansiedad, caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 es administrado a un sujeto que necesita tal tratamiento o prevención.

32. Un método para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino irritable (IBS), caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 es administrado a un sujeto que necesita tal tratamiento o prevención.

33. Una combinación caracterizada porque comprende (i) al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y (ii) al menos un agente inhibidor de la secreción de ácido.

34. Una combinación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el agente inhibidor de la secreción de ácido es seleccionado de cimetidina, ranitidina, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol o leminoprazol .

35. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de tert-Butil éster del ácido ( R) -2- [ 5- ( 3-ciano-fenil ) -isoxazol-3-il ] -pirrolidina-l-carboxilico; 3- ( (R) -3-Pirrolidin-2-il-isoxazol-5-il ) -benzonitrilo ; 3- ( (R) -5-Pirrolidin-2-il-tetrazol-2-il ) -benzonitrilo; 2- (3-Cloro-fenil) -5- (R) -pirrolidin-2-il-2H-tetrazol ; ( R) -2- [ 5- ( 3-Ciano-fenil ) -isoxazol-3-il ] -pirrolidina-1-ácido carbotioico metilamida; (R) -2- [2- ( 3-Ciano-fenil) -2H-tetrazol-5-il]-pirrolidina-l-ácido carbotioico metilamida; (R) -2- [2- ( 3-Cloro-fenil ) -2H-tetrazol-5-il ] -pirrolidina-1-ácido carbotioico metilamida; Metil éster del ácido (R) -2- [5- ( 3-ciano-fenil ) -isoxazol-3-il ] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico; Metil éster del ácido (R) -2- [2- (3-ciano-fenil ) -2H-tetrazol-5-il] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico ; metil éster del ácido (R) -2- [2- ( 3-cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico; Metil éster del ácido (R) -2- [ 2- ( 3-bromo-fenil ) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidina-l-carboxilico ; tert-Butil éster del ácido (R) -2- [2- ( 3-cloro-fenil ) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidina-l-carboxilico; tert-Butil éster del ácido (R) -2- [2- (3-ciano-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -pirrolidina-l-carboxilico; metil éster del ácido (R) -N-Metil-2- (5-m-tolil-isoxazol-3-il ) -pirrolidina-l-carboximidotioico; Metil éster del ácido ( R) -2- [ 5- ( 3-Fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il ] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico; (R) -2- ( 5-m-Tolil-isoxazol-3-il ) -pirrolidina-1-ácido carbotioico metilamida; (R)-2-[5-(3-Fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-pirrolidina-l-ácido carbotioico metilamida; 5- ( 3-Fluoro-fenil ) -3- (R) -pirrolidin-2-il-isoxazol ; 3- (R) -Pirrolidin-2-il-5-m-tolil-isoxazol ; tert-Butil éster del ácido (R) -2- (5-m-Tolil-isoxazol-3-il) -pirrolidina-1-carboxí lico; tert-Butil éster del ácido (R) -2- [5- (3-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il]-pirrolidina-l-carboxilico; Hidrazida del ácido 2 , 6-Dimetoxi-pirimidina-4-carboxilico ; tert-Butil éster del ácido (R) -2- [ 5- (2 , 5-difluoro-fenil ) -isoxazol-3-il ] -pirrolidina-l-carboxilico; tert-Butil éster del ácido (R) -2- [ 5- ( 5-Cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il ] -pirrolidina-l-carboxilico; tert-Butil éster del ácido (R) -2- [ 5- (2-Fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il ] -pirrolidina-l-carboxilico; 5- (2, 5-Difluoro-fenil) -3- (R) -pirrolidin-2-il-isoxazol ; 5- ( 5-Cloro-2-fluoro-fenil ) -3- (R) -pirrolidin-2-il-isoxazol ; 5- (2-Fluoro-5-metil-fenil) -3- (R) -pirrolidin-2-il-isoxazol ; Metilamida del ácido (R) -2- [ 5- ( 2 , 5-difluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -pirrolidina-l-carbotioico; Metilamida del ácido (R) -2- [ 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -pirrolidina-l-carbotioico; Metilamida del ácido ( R) -2- [ 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -pirrolidina-l-carbotioico; Metil éster del ácido (R) -2- [5- (2, 5-difluoro-fenil) -isoxazol-3-il ] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico; Metil éster del ácido (R) -2- [5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico; Metil éster del ácido (R) -2- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -N-metil-pirrolidina-l-carboximidotioico; Hidrazida del ácido l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-4-carboxilico; Hidrazida del ácido 1 , 6-dimetil-2-oxo-l , 2-dihidro-piridina-4-carboxilico; Hidrazida del ácido 6-oxo-l , 6-dihidro-piridina-2-carboxilico ; Etil éster del ácido l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-4 -carboxilico; Metil éster del ácido 1 , 6-dimetil-2-oxo-l , 2-dihidro-piridina-4 -carboxilico; Ácido acético 2 , 2 , 2-tricloro-l- (2 , 5-difluoro-fenil ) -etil éster; Ácido acético 2 , 2 , 2-tricloro-l- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ] etil éster; Ácido acético 2 , 2 , 2-tricloro-l- ( 2-fluoro-5-metil-fenil etil éster; 2- (2, 2-Dicloro-vinil) -1, 4-difluoro-benceno; 4-Cloro-2- (2, 2-dicloro-vinil) -1-fluoro-benceno ; 2- ( 2 , 2-Dicloro-vinil) -1-fluoro-4-meti1-benceno ; 2-Etinil-l, 4-difluoro-benceno; y 2-Etinil-l-fluoro- -metil-benceno .