TW200811157A - mGluR5 modulators I - Google Patents

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200811157 ,. 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關於新穎化合物，其於治療之用途及包含 • 5 該新穎化合物之藥學組成物。 L Jt 發明背景 麵胺酸係哺乳動物中樞神經系統(CNS)之主要的興奮 性神經傳導物質。麩胺酸係藉由與細胞表面之受體接合且 10藉此使細胞表面受體活化而產生其對中樞神經元之作用。 以受體蛋白备之結構特徵，受體使信號轉送至細胞内之手 段，及藥理學特性為基礎，此等受體已被分成二主要種類， 離子通道性及代謝性之麩胺酸受體。 代謝性麵胺酸受體(mGluR)係G蛋白質-偶合受體，其與 .15麩胺酸結合後活化各種細胞内第二信使系統。完整之哺乳 動物神經元内之mGluR之活化誘發下列反應之一或多者： 活化鱗酯酶C;增加填酯醯肌醇(pi)水解；釋放細胞内之鈣； 活化磷酯酶D ;活化或抑制腺苷環化酶；增加或減少環狀腺 音早構酸填(cAMP)之形成，活化鳥苦酸環化酶；增加環狀 20鳥苷單填酸鹽(cGMP)形成；活化鱗酯酶a2 ;增加花生四稀 酸釋放；及增加或減少電壓及配位體門控通道之活性。

Schoepp 等人之 ⑼心尸&/. 14:13 (1993)， Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994)，Pin 等人之 Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi 及 Ugolini，Prag· 6 200811157

Neurobiol· 59\55 {\999、。 分子克隆(Molecular cloning)已鑑別八種不同之mGluR 亞型’以mGluRl 至mGluR8命名。Nakanishi，7Vewraw 13:1031 (1994)，Pin等人，34:1 (1995)，Knopfel 5 等人之，c/· MW. C/^m. 38:1417 (1995)。另外之受體多樣性 係經由交替接合型式之某些mGluR亞型之表現而發生。Pin 等人，iWjS 89:10331 (1992)，Minakami 等人，ASTJC： 199:1136 (1994)，Joly等人，/· 15:3970 (1995)。 代謝性麩胺酸受體亞型可以胺基酸序列同源性、受體 10 所用之第二信使系統，及藉由其藥理特性為基礎被再分成 三種類’第I類、第II類，及第III類之mGluRs。第I類mGluR 包含mGluRl、mGluR5及其可變剪接之變體。激動劑與此 等受體之接合造成磷酯酶C之活化，及其後之細胞内鈣之動 員。 15 神經系統、精神性及疼痛之疾病 於闡明第I類mGluRs之病理學上角色之努力暗示此等 受體之活化誘發神經元興奮。各種研究已證實第I類mGluR 激動劑當施用於海馬體、大腦皮質、小腦及丘腦與其它CNS 區域之神經元時會產生突觸後興奮。證據指示此興奮係由 20 於突觸後mGluRs之直接活化，但其亦暗示突觸前mGluRs 之活化發生，造成增加之神經遞質釋放。Baskys，巧⑼心 Pharmacol Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994)，Pin等人，34:1(1995)， Watkins等人，7>W2办尸/mrmaco/· 5c/· 15:33 (1994) 〇 7 200811157 代謝性麩胺酸受體於哺乳動物CNS内之數種正常程序 中涉及。MGluR之活化已被證明對於誘發海馬體之長期增 效作用及小腦長期抑制作用係需要。Bashir等人，施如〜 363:347 (1993)，Bortolotto等人，368:740 (1994),等 5 人，Ce// 79:365 (1994)，Aiba等人，CW/ 79:377 (1994)。 mGluR於疼痛及鎮痛之活化作用之角色已被證實，Meller 等人，4: 879 (1993)，Bordi及Ugolini，Brain Res· 871:223 (1999)。此外，mGluR之活化作用已被暗示於各種 其它正常程序（包含突觸傳遞、神經元發展、凋亡神經元之 10 死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏動之中樞 控制、，覺醒、運動控制，及前庭-動眼反射之控制）扮演調 節角色。Nakanishi，13: 1031 (1994)，Pin等人， Neuropharmacology 34·Λ，ΚηοφΐΑ 専尺，J· Med· Chem· 38:1417 (1995)。 15 再者，第I類代謝性麩胺酸受體，特別是mGluR5，已 被暗示於影響CNS之各種病態生理學之程序及疾病中扮演 要角。此等包含中風、腦部外傷、缺氧及缺血之受損、低 血糖、癲癇、神經退化疾病，諸如，阿滋海默症，及疼痛。 Schoepp 等人，7>w心尸Aarmaco/· Sci· 14:13 (1993)， 20 Cunningham等人，Zz/e 5W· 54:135 (1994)，Hollman等人，

Rev· Neurosci. \Ί..31 [\994、，專 k，Neuropharmacology 34:1 (1995)，Knopfel等人，J. Med· CT^m. 38:1417 (1995)， Spooren 等人，5W. 22:331 (2001)， Gasparini 等人，Curr. Opin· Pharmacol. 2:43 (2002), 8 200811157 iVew供心t/er尸98:1 (2002)。此等狀況中之許多病理被認 為係由於過量麩胺酸誘發之CNS神經元興奮。因為第以員 mGluR似乎係經由突觸後機構及促進之突觸前楚胺酸釋放 而增加麩胺酸調節之神經元興奮，其活化作用可能促成此 5病理。因此，第1受體之選擇性拮抗劑可為治療上 有益的，特別是作為神經保護劑、止痛劑，或抗癲癇藥。 最近於闡明代謝性麩胺酸受體，特別是第〗類，於神經 生理角色之進步已建立此等受體於急性及慢性神經系統及 精神性疾病與慢性及急性疼痛疾病之治療作為有潛力之藥 10 物目標。 消化道疾病 下食道括約肌(LES)係易間歇性地鬆弛。因此，來自胃 部之流體可通至食道，因為機械性遮斷於此時暫時性地喪 失，其於後稱為“逆流，，之情況。 15 胃食道逆流症(GERD)係最普遍之上消化道疾病。現今 之藥物治療目標係在於降低胃酸分泌，或中和食道内之 酸。逆流背後之主要機構被認為係依低滲下食道括約肌而 定。但 如，Holloway & Dent (1990) Gastroenterol, Clin· Y 79, 517-535頁，已顯示大部份之逆流發作係於短暫 20性下食道括約肌鬆弛(TLESR)(即，非藉由呑嚥引起之鬆弛） 期間發生。亦顯示胃酸分泌於具GERD之患者係正常。 C發明内容】 依據本發明之新穎化合物被顯示可用於抑制短暫性之 下食道括約肌鬆弛(TLESR)，且因而用於治療胃食道逆流症 9 200811157 (GERD)。 已知某些化合物對於人類之心臟再極化會造成非所欲 之作用’其係以心電圖（ECG)之QT間隔延長而觀察。於極 端情況’此一 QT間隔因藥物誘發之延長會導致一種稱為 5 Torsades de P〇intes(TdP; Vandenberg 等人，hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001· 22· 240-246)之心律不整，最終導致心室顫動及猝死。此症候之 主要結果係藉由此等化合物抑制延遲整流鉀電流(IKr)之快 速構件。化合物與通道蛋白（其係載荷藉由人類 10 ether-a_g〇-g〇相關基因（hERG)編碼之此電流_亞單元）之形 成孔洞之α亞單元結合。因為ikr於心肌動作電位之再極化 扮演關鍵角色，其抑制減慢再極化，且此係以qt間隔延長 而顯示。雖然QT間隔延長本身並非一種安全考量，但其帶 有心血管不利作用之危險性，且於小百分率之人類，會導 15致Tdp及退化成心室顫動。 一般’本發明之化合物於對抗11£11(}_編碼之鉀通道具 低作用。關於此事，於室管内之對hERG之低活性指示於活 體内之低活性。 亦所欲者係使藥物擁有良好之代謝穩定性以促進藥物 20效用。於試管内之對人類微粒體代謝作用之安定性指示於 活體内對代謝作用之安定性。 因為其生理學及病理生理學之意義，其具有對於 mGluR亞型（特別是第I種受體亞型，最特別是mGluR5)展現 尚選擇性之新穎之有效mGhiR激動劑及拮抗劑之需求。 200811157 本發明之目的係提供於代謝性麩胺酸受體(mGluRs)， 特別是於mGluR5受體，展現活性之化合物。特別地，依據 本發明之化合物主要係週邊作用，即，具有限制性之通過 血腦障壁之能力。 5 發明之說明 本發明係有關於化學式I之化合物： R1

其中 R1係甲基、鹵素，或氰基； 10 R2係氫，或氟； R3係氫、氟，或CrC3烷基； R4係CVQ烷基，或環丙基； Y係一鍵、CR8、Ο、S、SO、S02，或NR9; X係

且Z係 11 200811157

其中 12 200811157 R5係氫、CrC3烷基、CrC3鹵烷基、CrC3烷氧基、CrC3鹵 烧氧基；或iS素； R6係氳、CrC3烷基、CrC3鹵烷基、CVC3烷氧基；crc3鹵 烷氧基；或鹵素； 5 R7係氫、氟，或CrC3烷基； R8係氫、氟，或CrC3烷基； R9係氫，或CrC3烷基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/或 對映體。 10 【實施方式】 於一實施例，R1係鹵素，或氰基。 於另一實施例，R1係氯。於另一實施例，R1係氟基。 於另一實施例，R1係氰基。於另一實施例，R1係甲基。 於另一實施例，R2係氫。 15 於另一實施例，R3係氫，或氟。 於另一實施例，R4係CrC2烷基。 於另一實施例，R4係甲基。 於另一實施例，R5係氫、Q-Q烷基，或(^-匕烷氧基。 於另一實施例，R6係氫、Q-C2烷基，或(^-€：2烷氧基。 20 於另一實施例，R7係氫，或氟。 於另一實施例，Y係一鍵。 於另一實施例，Y係C。 於另一實施例，Z係 13 200811157

另一實施例係一種藥學組成物，其包含與一或多種之 藥學可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑締結之作為活 性成份之治療有效量之依據化學式I之化合物。 5 如下更詳細描述之其它實施例係有關於用於治療，治 療mGluR5調節之疾病，製造用於治療mGluR5調節之疾病 之藥物之依據化學式I之化合物。 其它實施例係有關於一種治療mGluR5調節之疾病之 方法，包含對哺乳動物投用治療有效量之依據化學式I之化 10 合物。 於另一實施例，提供一種抑制mGluR5受體活化之方 法，包含以有效量之依據化學式I之化合物處理含有該受體 之細胞。 本發明之化合物係用於治療，特別是治療神經系統、 15 精神性、疼痛及消化道之疾病。 14 200811157 热習此項技藝者亦瞭解本發明之某些化合物可以溶劑 合物(例如，水合物)及非溶劑合物之型式存在。進一步瞭解 本發明係包化學式I化合物之所有此等溶劑合物之型式。 亦於本發明範圍内係化學式I化合物之鹽。一般，本發 5明化合物之藥學可接受鹽係使用此項技藝已知之標準程序 獲得，例如，藉由使足夠鹼性之化合物(例如，烷基胺)與適 合之酸(例如，HC1、乙酸，或甲烷磺酸)反應提供具生理可 接党陰離子之鹽。亦可藉由於水性介質内使具有適合酸性 質子（諸如，羧酸或酚)之本發明化合物以丨當量之鹼金屬或 1〇鹼土金屬之氫氧化物或烷氧化物（諸如，乙氧化物或甲氧化 物）’或適合之鹼性有機胺（諸如，膽鹼或葡甲胺)處理，其 後進行傳統純化技術而製造相對應之鹼金屬（諸如，鈉、 鉀，或鐘）或驗土金屬（諸如，妈）鹽。另外，四級銨鹽可藉 由添加，例如，烷基化試劑至中性胺而製備。 15 於本發明之一實施例，化學式I之化合物可被轉化成其 藥學可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，諸如，氫 氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽，或對_甲苯磺酸鹽。 於化學式I之定義中使用之一般用辭具有下列意義： 0 鹵素於此間使用時係選自氣、氟、漠，或埃。

CrC3烷基係具有1至3個碳原子之直鏈或分支之烷 基，例如，甲基、乙基、正丙基，或異丙基。

CrC3烷氧基係具有丨至3個碳原子之烷氧基，例如，甲 氧基、乙氧基、異丙氧基，或正丙氧基。 15 200811157 crc3i烷氧基係具有1至3個碳原子之烷氧基，例如， 甲氧基、乙氧基，或正丙氧基，其中至少一碳原子係藉由 鹵素原子取代。 所有化學名稱係使用稱為AutoNom accessed through 5 ISIS draw之軟體產生。 於如上之化學式I，X可以二可能位向之任一者存在。 i學組成物 本發明之化合物可被配製成包含與藥學可接受之載劑 或賦形劑締結之化學式I之化合物，或其藥學可接受之鹽或 10 溶劑合物之傳統藥學組成物。藥學可接受之載劑可為固體 或液體。固體型式之製備物不受限地包含粉末、錠劑、可 分散之顆粒、膠囊、藥餅，及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其可亦可作為稀釋劑、 口味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑，或錠劑崩解 15劑。固體載劑亦可為包封材料。 粉末中，載劑係細微分割之固體，其與細微分割之本 發明化合物或活性組份混合。於錠劑，活性組份與具有所 需結合性質之載劑以適合比例混合，且被壓實成所欲之形 狀及尺寸。 20 對於製備栓劑組成物，低熔點之蠟(諸如，脂肪酸甘油 酯及可可奶油之混合物）先被熔融，且活性成份藉由，例 如，授拌，分散於其間。然後，炫融之均質混合物被倒入 方便尺寸之模具内，且使其冷卻及固化。 適合之載劑不受限地包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 16 200811157 =其：、果膠、糊精、殿粉、黃f膠、甲基纖維素， 土甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可奶油等。 二成物-辭亦欲用以包含以包封材料作為載劑配製活 提供膠囊H雜峰(具有以具有其它載 ⑷係繞’因而與其締結。相似地，裝被包含。 ^ &末、藥餅’及膠囊被作為適於口服投藥之固 體樂劑型式。 、液體型式組成物包含溶液、懸浮液，或乳化液。例如， 活性化合物之無菌水或水丙二醇溶液可為適於非腸道投藥 10之液體製備物。液體組成物亦可配製成於含水聚乙二醇溶 液内之溶液。 用於口服投藥之水溶液可藉由使活性組份溶於水中及 添加所欲之適合著色劑、口味劑、安定劑，及增稠劑而製 備適於口服用途之含水懸浮液可藉由使細微分割之活性 5組份與黏稠材料(諸如，天然或合成之凝膠、樹脂、甲基纖 維素、羧基甲基纖維素納，及藥學配製技藝所知之其它懸 浮劑）分散於水中而製造。意欲用於口服用途之例示組成物 可含有一或多種之著色劑、甜化劑、口味劑，及/或防腐劑。 依技藥模式而定，藥學組成物會包含約〇〇5。/(^(重量 20 至約99%w，或約0.10%w至50%w，之本發明化合物，所 有重量百分率係以組成物之總重量為基準計。 用於實施本發明之治療有效量可由熟習此項技藝者使 用已知標準（包含個別患者之年齡、體重及反應）而決定，且 係於欲被治療或欲被預防之疾病内容中闡釋。 17 200811157 醫學用i余 依據本發明之化合物可用於治療與mGluR5之興奮性 活化有關之狀況及用於抑制藉由細心之興奮性活化造 成之神經元受損。此化合物可用以於哺乳動物（包含人類) 5 產生mGhiR5抑制作用。 第I類mGluR受體（包含mGluR5)係高度表現於中柩及 周圍神經系統及其它組織。因此，預期本發明之化合物係 極適於治療mGlUR5-調節之疾病，諸如，急性及慢性之神經 系統及精神性之疾病、消化道疾病，及慢性及急性之疼痛 10 疾病。 本發明係有關於用於治療用途之如前所界定之化學式 I之化合物。 本發明係有關於用於治療mGluR5調節之疾病之如前 所界定之化學式I之化合物。 15 纟發明係有關於用於治療下述之如前所定義之化學式 I之化合物·阿茲罕默氏症之老年痴呆症、八1〇3_誘發之痴 呆症、巴金森氏症、爛萎縮側索硬化症、亨丁頓舞蹈症、 偏頭痛、癲癇、精神分裂症、憂鬱症、焦慮症、急性焦慮 症眼科疾病（諸如，視神經病變、糖尿病視網膜病變、青 2〇光眼）、聽覺神經受損疾病（諸如，耳鳴）、化療誘發之神經 ，病變、帶狀皰症後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴性、 脆性X症、自閉症、神經遲鈍、精神分裂症，及唐氏症。 本發明係有關於用於治療下述之如上所界定之化學式 I之化合物：與偏頭痛有關之疼痛、發炎性疼痛、神經病變 18 200811157 疼痛疾病（諸如，糖尿病神網膜病變）、關節炎及類風濕疾 病、下背痛、術後疼痛，及與各種狀況（包含癌症、心絞痛、 腎、或膽絞痛、月經、偏頭痛，及痛風)有關之疼痛。 本發明係有關於用於治療下述之如前界定之化學式！ 5之化合物·中風、頭部創傷、缺氧及缺血之傷害、低血壓、 心血管疾病，及癲癇。 本發明亦係有關於使用如前界定之化學式〗之化合物 製造用於治療mGluR第I類受體調節之疾病及如上列示之 任何疾病之藥物。 10 本發明之一實施例係使用依據化學式I之化合物治療 消化道疾病。 本發明另一實施例係有關於使用化學式j之化合物製 仏用於抑制過性下食道括約肌鬆弛，用於治療qerd，用於 預防月B道逆々^症，用於治療反流，用於治療氣喘，用於 15治療喉頭炎，用於治療肺病，用於處置生長遲緩 ，用於治 療腸激躁症(IBS)及用於治療功能性消化不良症候群(FD)之 藥物。 本發明之另一實施例係有關於使用化學式〗之化合物 治療膀脱過動症或尿失禁。 20 “TLESR”(過性下食道括約肌鬆弛）-字於此間係依據

Mittal，R.K” Holloway，HH·，pena_，R，施ckshaw, LA，

Dent，J·，1995;過性下食道括約肌鬆弛(Transient l〇wer esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology) 109f 601-610頁Ik。 19 200811157 “逆流”一字於此間係定義為來自胃部之流體能通至食 道，因為機械性障壁於此時暫時喪失。 “GERD”（胃食道逆流症）一字於此間係依據van

Heenvarden，Μ·Α·，Smout A.J.P.M·，2000; Diagnosis of reflux 5 disease· BailliSre s Clin. Gastroenterol. 14,759-774頁足氣。 上述化學式I之化合物可用於治療或預防肥胖症或體 重過重（例如，促進減重及維持減重），預防或逆轉體重之增 加（例如，復胖、藥物誘發或戒煙後）、食欲及/或飽食之調 節、飲食疾病（例如，暴食症、厭食症、貪食症，及強迫症）， 10及渴望（對於藥物、菸、酒、任何促進食欲之大量營養劑， 或非必要性之食品）。 本發明亦提供一種治療罹患該狀況或受此危害之患者 之mGluR5調節之疾病及如上列示之任何疾病之方法，包含 對此患者投用有效量之如前所界定之化學式〗之化合物。 15 治療或防治特定疾病所需之劑量必需依被治療之宿 主、技藥路控及欲被治療之疾病之嚴重性而改變。 於本案1明書内容中，”治療”及“處理，，等用辭除非特別 之相反外’係包含預喊防治。"治療，，及，，治療上”等用 辭需被如此闡釋。 ，〜於本案4明書中，除非其它陳述外，“拮抗劑，，及“抑制 劑等用辭需意指藉由任何手段部份或完全地阻斷藉由配 位體較產生反應之轉導路徑之化合物。 ，疾病辭，除其它陳述外，係意指代謝性齡胺酸受 體活性有關之任何狀況及疾病。 20 200811157 “本發明之-實施㈣化學式！之化合物及抑制酸分泌 之藥劑之組合物。依據本發明之“組合物”可以‘‘固定弋組人 物，，或“部份物之組合之藥劑盒，，存在。“固、合:，二 義為其中（1)至少一抑制酸分泌之藥劑，及⑴)至少一化學式 5 I之化合物存在於-單元内之組合物。“部份物之組合之藥 劑盒”係定義為其中⑴至少一抑制酸分泌之藥劑；及⑴)至= 一化學幻之化合物係存在於多於一個單元之:合：。“二 份物之組合之藥劑盒，，之組份可同時、依序或個別地投用。 依據本發明使用之抑制酸分泌之藥劑對化學式Σ之化人物 10之莫耳比例係於1:100至100:1之範圍内，諸如，1:5〇s5(vl， 或1:20至20:1，或1:10至10:1。此二藥劑可以相同比例個別 地投用。抑制酸分泌之藥劑之例子係H2阻斷劑，諸如，西 咪替丁、雷尼替丁；與質子泵抑制劑，諸如，吡咬基甲基 亞磺醯基苯并咪唑，諸如，奥美拉唑、埃索美拉唑、蘭索 15拉唑、潘多拉唑、雷貝拉唑，或相關之物質（諸如，萊米諾 拉峻）。 非醫學用途 除其於治療用藥物之用途外，化學式I之化合物，與 此等化合物之鹽或水合物，可作為用於評估實驗室動物（諸 20 如，貓、狗、兔子、猴子、大鼠及小鼠）内之與mGluR有關 之活性之抑制劑之效果之於試管内及活體内之測試系統之 發展及標準化之藥用工具。 製備方法 本發明之另一方面係提供製備化學式I之化合物，或其 21 200811157 鹽或水合物’之方法。製備本發明之化合物之方法係於此 間描述。 於下列有關於此等方法之說明，需瞭解，若適人，適 合之保護基會被添加至各種反應物及中間產物，且其^灸U 5熟習有機合成技藝者所瞭解之方式移除。傳統之使用此等 保護基之程序與適合保護基之例子係描述於，例如，

“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W. Green PGM

Wuts, Wiley-Interscience，New York，（1999)。亦需瞭解莽由 化學操作使基或取代基轉化成另一基或取代基可於最ϋ 10 物之合成路徑上對任何中間產物或最後產物進行，其中， 可能之轉化型式僅係受限於此階段分子所載負之其它官能 性對轉化作用使用之條件或試劑之固有不相容性。此等固 有不相容性，及藉由以適合順序完成適合之轉化及合成步 驟而使其被避免，係熟習有機合成技藝者所輕易瞭解。轉 15 化之例子係如下所示，且需瞭解所述之轉化並非僅限於轉 化作用被例示之一般基或取代基。其它適合轉化作用之參 考及說明係示於“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations^ R. C. Larock, VHC Publishers, Inc· (1989)。其它適合反應之參考及說明係 20 描述於有機化學教科書，例如，“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed· McGraw Hill (1992)或“Organic

Synthesis”，Smith，McGraw Hill，（1994)。中間產物及最終產 物之純化技術包含，例如，於管柱或旋轉盤上之直接及逆 相色譜分析術、再結晶、蒸餾，及液-液或固-液萃取’其等 22 200811157 係熟習此項技藝者輕易瞭解。取代基及基之定義除有不定 定義者外係如化學式I中所示般。“室溫”及“周圍溫度”等辭 除其它特定者外，係意指16與25 Y間之溫度。 “迴流”一辭，除非其它陳述外，需意指關於使用溶劑 5 係於所指名溶劑之沸點或高於沸點之溫度。 縮寫 atm 大氣壓 aq. 含水 BINAP 2,2’-雙(二苯基膦基)-l，l’-二萘基 10 Boc 第三-丁氧基羰基 CDI N，N’-羰基二咪唑 DCC N，N-二環己基甲二醯亞胺 DCM 二氯甲烷 DBU 二氮雜（1，3)二環[5.4.0]十一烷 15 DEA N，N-二異丙基乙胺 DIBAL-H二異丁基鋁氫化物 DIC N，N’-二異丙基甲二醯亞胺 DMAP N，N-二甲基-4-胺基吡啶 DMF 二曱基甲醯胺 20 DMSO 二甲基亞礙 DPPF 二本基鱗基二戊鐵 EA 乙酸乙酯 EDCI 25 EDC N-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基甲二酿亞胺氮 氯酸鹽 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺 23 200811157

Et20 二乙基醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 EtI 峨乙烧 5 Et 乙基 Fmoc 9-芴基甲基氧羰基 h 小時 HetAr 雜芳基 HOBt N-羥基苯并三唑 10 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷 酸酯 HPLC 高性能液相色譜分析術 LAH 氫化鋰鋁 LCMS HPLC質譜術 15 MCPBA 間-氯苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 Mel 碘甲烷 20 MeMgCl 甲基氣化鎂 Me 甲基 n-BuLi 1-丁基鋰 NaOAc 乙酸鈉 NMR 核碰共振 25 NMP N-甲基吡咯烷酮 24 200811157 nBuLi 1-丁基鋰 o.n. 隔夜 RT，rt，r.t. 室溫 TEA 三乙基胺 5 THF 四氫呋喃 nBu 正丁基 OMs 曱磺酸酯或甲烷磺酸酯 OTs 曱苯磺酸酯、甲苯磺酸鹽，或4-甲基苯磺酸酯 MTBE 甲基，第三丁基醚 10 PCC 吡啶氣鉻酸鹽 PPTS 吼啶對-甲苯磺酸鹽 TBAF 氟化四丁基銨 pTsOH 對-甲苯績酸 SPE 固相萃取（一般係含有用於迷你色譜分析術之矽 15 石凝膠） sat. 飽和 中間產物之製備 如下所示合成路徑中提供之中間產物係用於進一步製 備化學式I之化合物。其它起始材料係可購得，或可經由文 20 獻中所述方法製備。如下所述之合成路徑係可被使用之非 限制性之製備例子。熟習此項技藝者會瞭解其它路徑可被 使用。 異噁唑之合成 25 200811157

Λ 或 i /〕

NC 人N」MeO^V^N G1 O G1

VII VIII 流程1 化學式VI之醛（其中，γ係如化學式I中所定義）可用於 製備異噁唑。化學式Η之可購得的酸衍生物，其中Y係一 5鍵、C、S、SO、S02、N-R(R係如化學式I中所定義之r3或 R7)及N-G2(G2係與G1正交之保護基），可使用此項技藝已知 之方法進行N_保護作用產生化學式III之化合物（其中，G1 係保屢基’諸如，Boc或Fmoc)。化學式III之化合物之酸部 份可被轉化成化學式IV之烷基酯，諸如，甲基或乙基酯， 10其可於溶劑（諸如，甲苯），於低溫(例如，-78 °C)，使用溫 和之還原劑（諸如，DIBAL-H)轉化成化學式VI之醛。較高 之溫度或較強之還原劑會造成排它地或以與化學式VI之 酸形成混合物地形成化學式V之一級醇。其它官能基（諸 如’化學式V之化合物中之一級醇、化學式VII之化合物 15 中之腈’及化學式VIII之化合物中之Weinreb醯胺部份）可 使用此項技藝中建立之程序轉化成化學式VI之醛。另外， 化學式II之酸可藉由此項技藝已知之方法轉化成腈，例如， 26 200811157 藉由使酸轉化成一級醯胺，其後脫水形成腈。 化學式VI之盤可藉由於溶劑(諸如，吨旬，於代至室 溫間之溫度，以羥基胺處理轉化成化學式汊之肟，流程2。 化學式X之異嗔嗤可藉由使用諸如N-氣號賴亞胺(NCS) 5之試劑使化學式IX之肟氣化，且其後以適合之11_取代之乙 炔（其中，R可為芳基、經取代之芳基，或遮蔽基(例如，烷 基錫烷)進行1，3-二極環化加成而製備（Steven，R· V.等人，L Am· Chem· Soc· 1986, 108, 1039)。異噁唑中間產物X其後可 藉由標準方法去保護產生XI。

Et3N, CH2CI2 10 VI IX X XI 流程2 化學式X之異噁唑（其中，R係遮蔽基）可以此方式製 備，且遮蔽基藉由交互偶合反應轉化成所欲之R基。例如， 使用三烷基錫烷基乙炔會產生三烷基錫烷基異噁唑，其可 15 藉由與適合之芳基鹵化物偶合進行諸如Stille型交互偶合之 反應而引入芳基取代基。 [1，2,4】·兔二嗤之合成

XII H0

人〇丫〇丨 〇

Et3N, THF 2_ Ν'%

R NH2 3.DMF, 135 °C 流程3 27

XIII 200811157 化學式III之羧酸可用於藉由活化酸部份，添加適合之 R-取代之羥基脒形成酯，其後環化成噁二唑而製備化學式 XII之相對應之3-R取代之[1，2,4]嗯二唑XIII。[見Tetrahedron

Lett·，2001，42，1495_98，Tetrahedron Lett” 2001，42, 5 1441_43，及Bioorg· Med· Chem. Lett. 1999, 9, 1869-74]。酸 可於驗(諸如’三乙基胺)存在中，於適合溶劑（諸如，thf)， 使用烷基氣甲酸酯（諸如，異丁基氣甲酸酯）活化成混合之 醛。另外，活化此酸之其它已知方法可被使用，包含於共 同試劑（諸如，HOBt或DMAP)存在或不存在，於適合之溶 10 劑（諸如，DMF、DCM、THF，或MeCN)，於—20至 1〇〇 % 之溫度，使用諸如EDCI、DCC、DIC或HBTU之試劑於原位 活化酸。環化反應可藉由於諸如吡啶或DMF之溶劑中，於 祕波照射下加熱或使用催化劑（諸如，TBAF)而完成。反_取 代之羥基脒係可自腈藉由於諸如乙醇或甲醇等之溶劑，於 15至溫與100 〇C間之溫度，於鹼（諸如，NaOH、NaHC03或

NaAO3)存在中添加羥基胺氫氯酸鹽產生游離之羥基胺而 獲得。 四唑之合成

流程4

NC 28 200811157 化學式VII之腈可用以藉由於諸如DMF、水或曱苯之溶 劑，於50至200 °C之溫度，藉由傳統之加熱或微波照射以 疊氮化物（諸如，NaN3、LiN3、三烷基錫疊氮化物，或三曱 基矽烷基疊氮化物），較佳係以諸如二丁基錫氧化物或 5 ZnBr2之催化劑，處理而製備相對應之化學式XVIII之四唑 [見 J· Org· Chem. 2001，7945-7950; J· 〇rg. Chem. 2000, 7984-7989 或 J· Org· Chem· 1993, 4139-4141]。 5-取代之四唑之N2-芳基化反應已於文獻中使用各種 偶合伙伴而報導。化學式XVIII之化合物（其中，R係芳基) ίο 可使用，例如，化學式xv之硼酸[以b(oh)2部份]，或化學 式XVII之相對應碘鹽[以广-Ar部份]，或相對應之三芳基鉍 二乙酸鹽[以Bi(OAc)2Ar2部份]，作為芳基化試劑，以過渡 金屬調節而製備[見 Tetrahedron Lett. 2002，6221-6223; Tetrahedron Lett. 1998, 2941-2944; Tetrahedron Lett. 1999, 15 2747_2748]。與硼酸，化學計量含量之Cu(II)乙酸鹽及吡啶 係於室溫與100°C之溫度用於諸如二氣甲烷、DMF、二噁烷 或THF之溶劑。與碘鹽，催化量之Pd(n)_化合物（諸如， Pd(OAc)2)或Pd(0)錯合物（諸如，pd(dba)2)或與催化量之 Cu(II)-羧酸鹽(諸如，cu(n)-苯基環丙基羧酸鹽一起），及二 20齒配位體（諸如，BINAP或DPPF)係於50至100°C之溫度用於 諸如t-BuOH之溶劑。與三芳基鉍二乙酸鹽、催化量之乙酸 銅可於適合溶劑（諸如，THF)，於N，N，N，，N，-四甲基胍存在 中且於40 - 60 〇c之溫度加熱而使用。化學式XVI之碘鹽可 自’例如’個別之硼酸藉由於二氯甲烧等内與高價峨取代 29 200811157 之芳香族化合物（諸如，羥基（甲苯磺醯基氧）碘苯或 PhI(OAc)2X 2Tf〇H處理而獲得[見Tetrahedron Lett· 2000, 5393-5396]。三芳基鉍二乙酸鹽可自芳基鎂溴化物與三氯化 鉍於適合溶劑（諸如，迴流之THF)產生三芳基鉍烷，其於後 5於乙酸中使用氧化劑（諸如，過硼酸鈉）氧化成二乙酸鹽而製 備[Synth. Commun· 1996, 4569_75]。 胺基-三唑之合成

化學式I 流程5 10 化學式XI、XIII、XVIII及XIX之去保護胺接受依序之 知L基尿素之形成、甲基化反應，及三嗤之形成以遞送化學 式I之化合物，其中，幻及/或尺2係如化學式J中所定義而選 擇。化學式XX之硫基尿素可於R2NH2存在中，於諸如甲醇、 乙醇等之溶劑，於室溫及100 oc間之溫度，自已建立之方 15法使用，例如，異硫基氰酸酯R4SCN(流裎5中所示之 MeNCS) ’或ι，ι_硫基幾基_二味唾而獲得，且典型係於 完成。疏基尿素中間產物之烷基化反應可於諸如DMF、丙 酮、CH2C12之溶劑，於室溫或升高之溫度，使用烷基化試 劑（諸如，碘曱烷(如流程5所示）或碘乙烷實施，產生化學式 20 XXI之異硫基尿素。當碘烷被使用時，產物可以氫碘酸鹽隔 30 200811157 離[見Synth.Commun· 1998, 28, 741-746]。化學式XXI之化合 物可與醯基肼或與肼反應，其後與醯基化試劑反應形成中 間產物，其可藉由於適合溶劑（諸如，吡啶或Dmf)内於〇至 150°C加熱而環化成化學式I之3_胺基三σ坐。 5 實施例 本發明現將以下列非限制性之實施例作例示說明。 一般方法 所有起始物料係可購得或較早描述於文獻中。 4及13C NMR光譜係於Bruker 300、Bruker DPX400或 10 Varian+400光譜儀記錄，對於iH nmr係個別於300、400及 400 MHz操作，使用TMS或殘餘溶劑信號作為參考，除非 其它指示外係於氘化氯仿作為溶劑。所有報導之化學位移 係於5·標度以ppm計，且於記錄出現時係記號之精細分裂 (s·早’ brs·見早’ d:雙重，t:三重，q·四重，m:多重）。 15 線性液相色譜分析術分離及其後質譜檢測之分析係於 由Alliance 2795 (LC)及ZQ單段四極桿質譜儀組成之Waters LCMS記錄。質譜儀係裝設以正及/或負離子模式操作之電 喷灑離子源。離子喷灑電壓係士 3 kv，且質譜儀係自m/z 100 - 700於0·8 s之掃瞄時間掃瞄。對管柱（X-Terra MS， 20 Waters，C8, 2·1 x 50 mm，3.5 mm)施加於i〇 mM乙酸銨（含 水）或於0·1 % TFA (含水）内之5 % t0 1〇〇 %乙腈之線性梯 度。 製備逆相色譜分析術係於具二極體陣列檢測器之

Gilson自動製備HPLC操作，其係使用XTerra ms C8，19 X 31 200811157 300 mm，7 mm作為管柱。 藉由chromatotron之純化係於旋轉之石夕石凝膠/石膏 (Merck，60 PF-254，具硫酸鈣）塗覆之玻璃片材上，1、2或4 mm之塗層厚度，使用 TC Research 7924T chromatotron 而實 5 施。產物之純化亦藉由於以矽石填充之玻璃管柱内之閃式 色譜分析術而為之。 微波加熱係於在2450 MHz產生連續照射之Smith Synthesizer 單一模式微波腔室（Personal Chemistry AB， Uppsala, Sweden)内而實施。 10 實施例1.1: (R)-哌啶_1,2_二羧酸1·第三丁基酯2-甲基酯

對於DMF(60毫升）内之(R)-哌啶-1，2_二羧酸1-第三丁 基酯（5.1克，22.2毫莫耳），添加K2C03(12.3克，88.8毫莫耳) 及Mel(1.7毫升，26.6毫莫耳）。於室溫攪拌隔夜後，反應混 15 合物以乙酸乙酯稀釋。有機層以水(6次)及鹽水清洗，於無 水Na2S04乾燥，過濾，及濃縮，產生標題產物(5.4克，99 %)。 'H NMR (300 MHz5 CDC13): δ (ppm) 4.82 (m9 1H)? 3.99 (m，1H)，3.75 (s，3H)，2.95 (m，1H)，2.21 (m，1H)，2.45 (m， 14H) 20 以相似方式，下列化合物被合成： 32 200811157 12 9、 入〇 X (Rp比哈炫-1，2-二緩酸 1-第三丁基S旨2-甲基酉旨 ^99%~~ [U〜 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 4.20-4.25 (m，1H)，3.73-3.74 (m， 3H)，3.46-3.55 (m，2H)，2.18-2.24 (m，1H)，1.86-1.99 (m，3H): 1.42-1.47 (m, 9H) ___ L3 入0 X 旅。定-1，2-二魏酉夂1_弟二 丁基酯2-甲基醋 98% 5.2克 無色之 油 NMR JL (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 4.82 (m，1H)，3.99 (m，1印，3 75 (s，3H)，2.95 (m，1H), 2.21 (m，1H), 2.45 (m，14H) -—-- —_ (RK2-甲醯基-破啶

Λ 對於甲苯(50毫升）内之實施列I·1之標題化合物（5.4 g， 22·1毫莫耳），於一78 °C以滴液方式於40分鐘期間添加於甲 5 苯(33.8毫升，50.7毫莫耳）内之1.51^1)18八1^。然後，甲醇 (120’亳升)於-78 °C時於10分鐘期間以滴液方式添加。反應 混合物被移至冰浴，其間，1〇 % wt之檸檬酸(500毫升)被添 加，然後，混合物另外攪拌1小時。形成之混合物以乙酸乙 酯（2次）萃取後，有機層以水及鹽水清洗，於無水Na2S〇4乾 10燥，過濾，及濃縮，產生標題產物，呈無色油（3·〇克，64 %)。 NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 9.61 (s，1Η)，4.60 (m, 1Η)，4·96 (m，1Η)，2·91 (m，1Η)，2.19 (m，1Η)，1.49 (m， 33 200811157 14H) 以相似方式，下列化合物被合成·· 22 9..... A0 X (R)-2-甲醯基-吡咯烷-1- 羧酸第三丁基酯 94% NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 4.01-4.13 (m，1H)，3.43-3.55 (m， 3H)，1.82-1.99 (m，4H)，1.41-1.46 (m，9H) 13 入0 X 2-甲醯基-哌啶-1-羧酸第 三丁基酯 95% 4.3克，無 色液體 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.61 (s，1H)，4·60 (m，1H)，4.96 (m，1H)，2.91 (m，1H), 2.19 (m，1H)，1.49 (m，14H) 實施例3.1: (R)-2-(羥基亞胺基-甲基)-哌啶-1_羧酸第三丁基 m

對於冰浴内之於MeOH / H20 (30毫升/ 30毫升）内之 實施例2.1之標題化合物（3.0克，14.1毫莫耳），添加 Na2C03(895毫克，8.4毫莫耳)及羥基胺氫氯酸鹽（1.2克，16.9 毫莫耳）。攪拌30分鐘後，反應混合物加溫至室溫，且另外 10 攪拌4小時。反應混合物濃縮至一半體積，然後，以乙酸乙 酯（2次）萃取，以飽和鹽水清洗，於無水Na2S04乾燥，過濾、， 及濃縮，產生標題產物，呈無色油（3.1克，97%)。 ]H NMR (300 MHz? CDC13): δ (ppm) 7.40 (broad s， 34 200811157 1H)，7.40, 6.88 (d，1Η)，4·31 (m，1Η)，4·10 (m，1H)，2.90 (m， 1H)，2.00 (m，1H)，1.59 (m，14H)。 5 羧酸酯

以相似方式，下列化合物被合成·· 11 9、 入 N、oh X (R)-2-(羥基亞胺基-甲 基)-0比洛烧-1_魏酸第三 丁基酯 99% NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8·11-8·19 (m，1H)，7.15-7.23 (m， 1H)，4.09-4.16 (m，1H)，3.41-3.45 (t，2H)，1.84-2.02 (m，4H)， 1.45 (m，9H) 33 9yh 〇人〇 n、oh X 2-(經基亞胺基-甲基)-哌啶-1-羧酸第三丁基 酯 100 % 4·7克 NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.40 (broad s，1H)，6.88 (d， 1H)，4.31 (m，1H)，4.10 (m，1H)，2.90 (m，1H)，2.00 (m，1H)， 1.59(m，14H) 實施例4.1:第三丁基(2R)-2-丨氫（羥基亞胺基）甲基〗哌啶-1- 對於DMF(30毫升）内之實施例3.1之標題化合物（3.1 克，13.7毫莫耳），於40 °C，以3部份添加N-氯琥珀醯亞胺 (2.0克，15.1毫莫耳）。攪拌1小時後，反應混合物以乙酸乙 10 酯稀釋，然後，有機層以水(3次)及鹽水清洗，於無水Na2S04 乾燥，過濾，及濃縮，產生標題產物(3.1克，85 %)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.79 (寬 s，1H)， 4.31 (m，1H)，3.99 (m，1Η)，2.90 (m，1H)，2.28 (m，1H)，1·59 35 200811157 (m，14H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 42 Ο.,,/1 N \\ 入 N、〇H X 第三丁基(2R)-2-[(Z)-氣 (羥基亞胺基)甲基]啦咯烷 -1-羧酸酯 84% NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 9.11-9.16 (m9 1H)5 4.51-4.68 (m? 1H)，3.47-3.54 (m，2H)，1.82-2.20 (m，4H)，L42-1.48 (m, 9H) 43 〇入0 n、oh X 第三丁基2-[氯(羥基亞胺 基)甲基]旅唆小魏酸酯 93% 5.1克 NMR (300 MHz，CDC14 δ (ppm) 8·79 (broad s，1H)，4.31 (m，1H)， 3.99 (m，1H)，2.90 (m，1H)，2·28 (m, 1H)，1.59 (m，14H) 下列化合物係依據WO 2005/080386之實施例18之程序 合成。 5J. Cl 〇v〆 0人 (R)-2-[5-(3-氯-苯基)-異嗔 唑-3-基]-哌啶-1-羧酸第三 丁基酯 50% ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7·75 (m，1H)，7·65 (m，1H)，7.41 (m，2H)，5.51 (s br，1H)，6.36 (s，1H)，4.06 (m，1H)，2.80 (m， 1H)，2.36 (m，1H)，2.06 (m，1H)，1.58-1.72 (m，4H)，1.52 (s， 9H) 52 。'人又 ^R)-2-[5-(3-氣基-苯基)-異 σ惡嗤-3-基]』比洛烧-1-魏酸 第三丁基酯 78% ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.97-8.04 (m，2H)，7.59-7.71 (m， 2H)，6.50-6.61 (m，1H)，4.97-5.07 (m，1H)，3.44-3.61 (m， 2H)，2.00-2.40 (m，4H)，1.35-1.49 (m，9H) 36 200811157 53 〇、N’ N —7 “0 Λ 2-[5-(3-氣-苯基)·異嚼α坐 _3_基]-旅17定小竣酸第三丁 基酯 一 70% !h NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.75 (m，1H)，7.65 (m 1H)，7·41 (m，2H)，6.36 (s，1H)，5.51 (s br，1H)，4.06 (m ih’）2 80 (m， 1H)，2.36 (m，1H)，2·06 (m，1H)，1.58-1.72 (‘4$ 1 52 (s， M (R)-2-[5-(3-氟-苯基)_異σ惡嗓 -3-基]j比咯烷-1-羧酸第三丁 基酉旨 89 % NMR (500 MHz，CDC13): 5 (ppm) 7.55 - 7.51 (m，ih)，7.48 -7.38 (m，2H)，7·16 - 7.08 (m，1H)，6·52 (s，〇.4H，微量旋轉 異構物)，6.40 (s, 0·6Η，主要旋轉異構物)，5 η — 4 93 (m， 1H)，3·70 — 3·40 (M，2H)，2·44 — L82 (m，4H) 1 52 - 1.32 (m，9Η) ’，· 5,5 (R)-2-(5-間-甲苯基_異。惡峻 -3-基)-吨洛炫rl-緩酸第三丁 基酯 58 % lU NMR (400 MHz，CDC13: δ (ppm) 7·55 (m，2H)，7.34 (m，1H)，7·23 (m，1H)，6.47 (見 s，0.4 H，微罝旋轉異構物)，6.36 (寬 s，〇·6 H，主要旋轉異構物)，5.07 (m，0.4H，微量旋轉異構物)， 4.97 (m，0.6H，主要旋轉異構物)，3.65-3.38 (m，2H)，2.41 (s， 3H)，2·38 - 1.91 (m5 4H)，1.48 (s，3·6Η，微量旋轉異構物)， 1.34(s，5.4H，主要旋轉異構物） 16 過 (R)-2-[5-(2,5-二氟-苯基)-異 噁唑-3-基]-吡咯烷小羧酸第 三丁基酯 75 % JH NMR (500 MHz，CDC13): δ 7.61 (m，1H)，7.11 (m，2H)，6.63 (m, 1H)，4.92-5.10 (m，1H)，3.42-3.58 (m，2H)，2.08-2.36 (m， 2H)，1.98 (m，2H)，1·32·1·48 (m，9H) 37 200811157 5J η (R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異 噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸第 三丁基酯 87 % ]H NMR (500 MHz5 CDC13): δ 7.14 (m，1H)，6.64 (m， 1.83-2.38 (m，4H)，1.40-] (ppm) 7.92 (m，1H)，7.36 (m，1H)， 1H)，5.06 (m，1H)，3.49 (m，2H)， L52(m，9H) Μ F /V (R)-2-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- 異噁唑-3-基]-吡咯烷_1-羧酸 第三丁基酯 68 % ]Η NMR (500 MHz，CDC13): (5 (ppm) 7.71 (m，1H)，7.17 (m，1H)， 7.03 (m，1H)，6.57 (m，1H)，5.03 (m，1H)，3.50 (m，2H)， 1.90-2.39 (m，7H)，1.32-1.50 (m，9H) 下列化合物係依據WO 2005/080386之實施例23之程序 合成。 6Λ Cl (V〇 (R)-2-[5-(3-氣-苯基)-異 °惡σ坐-3 -基]-σ辰唆 93% NMR (300 MHz，CDC13): δ ( 7·64 (m，1H)，7·40 (m，2 3.18 (m5 1H)5 2.82 (t of d ppm) 8·03 (s，1Η)，7.75 (m，1Η)， Ή)，6.60 (s，1H)，3.93 (d of d，1H)， [，1H)，1.53-1.93 (m，6H) 62 〇-N H 3-((R)-3-吡咯烷-2-基-異 噁唑-5-基)-苯并腈 100 % ln NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.02 (s，1H)，7.97 (dd，1H)， 7.69 (dd，1H)，7.58 (t，1H)，6.62 (s，1H)，4.34-4.39 (t，1H)， 3.04-3.15 (m? 2H)? 2.20-2.30 (m9 2H), 1.85-1.94 (m, 3H) 38 200811157 63 為:r9 3-((R)-5-吡咯烷-2·基-四 唑-2-基)-苯并腈 97% lU NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.47 (t，1H)，8.43 (dd，1H)， 7.78 (dd，1H)，7.13 (t，1H)，4.66 (q，1H)，3.23-3.25 (m，mi 3.12-3.21 (m，1H)，2.20-2.42 (m，2H)，2.12-2.19 (m，2H)， 1.96-2.04 (m，2H) 6Λ N-N 2-(3-氣苯基)-5-(R)』比洛 炫》-2-基-2H-四口坐 98% NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.15 (dd，1H)，8_02 (dt，1H)， 7.46-7.51 (m，2H)，4.65 (t，1H)，3.21-3.26 (m，2H)， 3.11-3.16 (m，1H)，2.33-2.35 (m，1H)，2.14-2.19 (m，lHi 1.97-2.03 (m，2H) 6,5 Cl 2-[5_(3-氣-苯基)-異噁唑 -3-基]-旅咬 88% NMR (300 MHz? CDC13): δ ( 7.64 (m，1H)，7.40 (m，2 3.18 (m，lH)，2.82 (t of d ppm) 8.03 (s，1Η)，7.75 (m，1Η)， Ή)，6.60 (s，1H)，3.93 (d of d，1H)， [，1H)，1.53-1.93 M 5·(3-氟-苯基)_3-(R)-口比洛 烷-2-基-異噁唑 91% ]H NMR (500 MHz，CDC13): 5 (ppm) 7.55-7.51 (m，1H)，7.47 — 7.39 (m，2H)，7.14 — 7.09 (m，1H)，6.57 (s，1H)，4.44 — 4.39 (m，lH)，3.61-3.40(m，lH)，3.22-3.16(m，lH)，3.13-3.07 (m，1H)，2.32-2.22 (m，1H)，2..01 - 1.87 (m, 3H) 6J p 3-(R)-a比洛烧-2-基-5-間- 甲苯基-異噁唑 93% lU NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.58 (寬 s，1H)，7.55 (d，1H)， 7.32 (t，1H)，7.22 (d，1H)，6.49 (s，1H)，4.34 (dd，1H)，3.16 (m，1H)，3.04 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2.23 (m，1H)，2.12 (寬 s， 1H)，1.91 (m，3H). 39 200811157 6J ρ 3-(R)-吡咯烷-2-基-5-間- 甲苯基-異噁唑 93% NMR (400 ΜΗζ，CDC13): δ (ppm) 7·58 (寬 s，1Η)，7·55 (d，1Η)， 7.32 (t，1H)，7.22 (d，1H)，6.49 (s，1H)，4.34 (dd，1H)，3.16 (m，1H)，3_04 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2.23 (m，1H)，2.12 (寬 s，1H)，1.91 (m，3H). Μ p F 5-(2,5_ 二氟-苯基)-3-(R)-吡咯烷-2-基-異噁唑 87% [u NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.61 (m，1H)，7.11 (m，2H)， 6.63 (m? 1H)5 4.92-5.10 (m? 1H)? 3.42-3.58 (m5 2H)? 2.08-2.36 (m? 2H)? 1.98 (m5 2H)? 1.32-1.48 (m, 9H) Μ p 5·(5-氣·2·氟-苯 基)-3-(R>吡咯烷-2-基- 異噁唑 87% 'Η NMR (500 MHz，CDC13): δ 7.87 (m，1H)，7·34 (m，1H)，7.11 (m， 1H)，6.79 (m，1H)，4.52 (m，1H)，3.14-3.28 (m，2H)， 2.25-2.40 (m，2H)，1.99 (m，2H) 6.10 F 5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-3-(R)-吡咯烷-2-基- 異噁唑 99% ]Η NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.63 (m，1H)，7.19 (m, 1H)， 7.03 (m，1H)，6.81 (m，1H)，4.97 (m，1H)，3.57 (m，2H)，2·52 (m，lH)，2.15-2.38(m，6H) 下列化合物係依據WO 2005/080386之實施例73之程序 合成。 40 200811157 ΊΛ CI 〇、Ν Ν」 sK ΝΗ / (R)-2-[5-(3-氯-苯基)-異lI惡σ坐-3-基]-° 辰咬-1-硫代羧酸甲基醯胺 100 % ιΗ NMR (300 ΜΗζ，CDC13): δ (ppm) 7.73 (s，1Η)，7.63 (m，1Η)， 7.39 (m，2Η)，6·78 (d，1Η)，6·50 (s，1Η)，5·94 (d，1Η)，4.06 (d，1H)，3.21 (d，3H)，3.14 (m，1H)，2.35 (d，1H)，1.72-1.98 (m，5H) 1_2 N °'N S^NH 1 (R)-2-[5-(3-氰基-苯 基)-異嗔。坐-3-基]-口比 咯烷-1-硫代羧酸甲 基醯胺 72% ]Η NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.05 (s，1H)，7.98 (dd，1H)，7·73 (dd， 1H)，7.62 (t，1H)，6.70 (s，1H)，5.66-5.76(m，2H)，3.73-3.81 (m，2H)，3.13 (d, 3H)，2.19-2.42 (m，4H) 73 為 S卞 (R)-2-[2-(3-氰基-苯 基)-2H-四唑-5-基]-吡 咯烷-1-硫代羧酸甲 基醯胺 94% !η NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.39-8.44 (m，2H)，7·78 (dd， 1H)，7.72 (t，1H), 5.89-5.99 (m，2H)，3.68-3.77 (m，1H)， 3.46-3.53 (m，1H)，3.15 (d，3H)，2.38-2.45 (m，2H)， 2.24-2.26 (m? 2H) ΙΑ s NH / (R)-2-[2-(3-氯-苯 基)-2H-四α坐-5_基]-°比 咯烷-1-硫代羧酸甲 基醯胺 68% ]Η NMR (300 MHz，CDCI3): δ (ppm) 8.13-8.15 (m，2H)，8.02-8.06 (m，1H)，7.47-7.51 (m，2H)，5.75-5.99 (m，2H)，3.90 (t，1H)， 3.76 (q，1H)，3.16 (d，3H)，2.19-2.49 (m，4H) 41 200811157 ΊΑ NH 2-[5-(3-氯-苯基)-異噁 唑-3-基]·吡咯烷小硫 代羧酸甲基醯胺 79% ]H NMR 與實施例7.1相同 ΊΑ Ψχτ^' (R)-2-[5-(3-氟-苯基)-異噁唑-3_基]-吡咯烷 小硫代羧酸甲基醯 胺 73% NMR (500 MHz, CDC13): 5 (ppm) 7.55 - 7.51 (m5 1H) 7.47 -7.40 (m，2H)，7.16 — 7.10 (m，1H)，6.56 (s，1H)，5.74 (s，寬， 1H)，5·52 (s，寬，1H)，3.92 - 3·70 (m，2H)，3.11 (d，3H)， 2.44 —2.33 (m，1H)· 2.30-2.11 (m5 3H) n (R)-2-(5-間-甲苯基- 異σ惡唾-3-基)_σ比洛烧 小硫代羧酸甲基醯 胺 73% NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 7·56 (m，2H)，7.34 (t，1H (m，1H)，6.49 (s，1H)，5.79 (寬 s，1H)，5.40 (寬 s，It (m，2H)，3.10 (d，3H)，2.40 (m，4H)，2_30·2· 10 (m, 3H [)，7.25 [)，3.88 ) 2Λ XF (R)-2-[5-(2,5-二氟苯 基)-異噁唑-3-基]-吡 咯烷小硫代羧酸甲 基醯胺 79% ]H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.58 (m，1H)，7.12 (m，2H)，6J1 (m， 1H)，5.54 (bs，1H)，3.85 (m，2H)，3.11 (s，3H)，2·40 (m，1H)， 2.13-2.25 (m, 3H) 42 200811157 T9 aXX^^ XF (R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異坐-3-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸 甲基醯胺 85% NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.87 (m，1H)，7.36 (m，1H)， 7.13 (m，1H)，6.68 (d，1H)，5.71 (bs，1H)，5.50 (bs，1H)，3.80 (m，2H)，3.09 (d，3H)，2.39 (m，1H)，2.19 (m，3H) 7.10 XF (R)-2-[5-(2-氟-5-甲基 -苯基)-異0惡唾-3-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸 甲基醯胺 67% NMR (500 MHz，CDC1J δ (ppm) 7·68 (m，1H)，7.19 (m，1H)， 7.05 (m，1H)，6.62 (m，1H)，5.43 (bs，1H)，3.89 (bs，2H)， 3.09 (s，3H)，2.42 (m，1H)，2.35 (s，3H)，2.10-2.25 (m，3H) 實施例8.1: (R)-2-丨5-(3-氣-笨基)-異嚼嗤-3-基1-N-甲基底咬 -1-羧醯亞胺基硫代酸甲基酯

對於THF(2毫升）内之實施列7.1之標題化合物（153毫 5 克，0.47毫莫耳），於室溫添加第三丁氧化鈉(45毫克，0.47 毫莫耳)及CH3I(0.044毫升，0.70毫莫耳）。攪拌反應混合物1 小時後，反應混合物以水稀釋，然後，以乙酸乙酯萃取。 有機層以水及鹽水清洗，於無水Na2S〇4乾燥，過滤及濃縮， 產生標題產物，呈淡黃色固體（150毫克，94%)。 10 ]H NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8.04 (s? 1H)? 8.00 43 200811157 (d，1Η)，7·92 (d，1Η)，7·60 (t，1H)，6.51 (s，1H)，5.46 (m，1H)， 3.86 (m，1H)，3·27 (s，3H)，3.04 (m，1H)，2.36 (m，4H)，1.96 (m，1H)，1.76 (m，2H)，166 (m，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成·· 82 - (R)-2-[5-(3-亂基 -苯基 > 異噁唑 -3-基]-N-甲基- 吡咯烷-1-羧醯 亞胺基硫代酸 甲基酯 94% lU NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.05 (s，1H)，7.99 (dd，1Η)，7.71 (dd，1H)，7.63 (t，1H)，6.48 (s，1H)，5.38-5.41 (m，1H)， 3.60-3.77 (m，2H)，3.25(s，2H)，2.30-2.41 (m，4H)，2.00-2.10 (m，3H) 83 N^\vo n:n 〆 S-i 1 N / (R)-2-[2-(3-氰基 -苯基)-2H-四唑 -5-基]-N·甲基_ 吡咯烷小羧醯 亞胺基硫代酸 甲基酯 99% ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.39-8.43 (m，2H)，7.76 (dd，1H)， 7.70 (t，1H)，5.59-5.63 (m，1H)，3.83-3.85 (m，1H)， 3.68-3.71(m? 1H), 2.40-2.51 (m? 1H)9 2.2 7 (s? 3H)? 2.06-2.17 (m, 3H) 44 200811157 Μ CI 1 I 2-[5-(3-氯-苯 基)-異噁唑-3-基]-N-甲基-吡 咯烷-1-羧醯亞 胺基硫代酸甲 基酯 Previously described in Example 75 in WO 2005/080386. Μ Cl ίΧν〇 〇、Ν /Ν」 /3Λ / 2-[5-(3-氯-苯 基)-異噁唑-3-基]-σ底咬-1-硫代 羧酸甲基醯胺 如前於WO 2005/080386 之實施例75 中所述 99% Μ ρ (R)-2-[5-(3-氟-苯基)-異噁唑-3_ 基]-N-甲基-0比 洛烧-1-魏醯亞 胺基硫代酸甲 基酯 99% NMR (500 ΜΗζ? CDC13): δ (ppm) 7.55 - 7.52 (m? 1Η), 7.47 -7·39 (m，2Η)，7.14 - 7·09 (m，1Η)，6·36 (s，1Η)，5·41 - 5·36 (m，1H)，3·76 - 3·69 (m，1H)，3·67 - 3.59 (m，1H)，3.24 (s， 3H)，2.41 — 2.30 (m，1H)，2.26 (s，3H)，2·17 - 2.10 (m，1H)， 2.07-1.95 (m，2H) SJ p (R)-N-甲基 -2-(5-間_甲苯基 -異噁唑-3-基)- 吡咯烷-1-羧醯 亞胺基硫代酸 甲基酯 量化 !η NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.55 (m，2H)，7.33 (t，1H)，7.22 (d，1H)，6.34 (s，1H)，5.39 (dd，1H)，3.72 (m，1H)，3.62 (m， 1H)，3.24 (s，3H)，2.40 (s，3H)，2.34 (m，1H)，2.24 (s，3H)， 2.12(m，lH)，2.00 (m，2H) 45 200811157 Μ XF (R)-2-[5-(2,5-二 氟-苯基)-異鳴 唑-3-基]-N-甲 基·吡咯烷-1-羧 醯亞胺基硫代 酸甲基酯 96% NMR (500 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.59 (m，1H)，7.10 (m，2H)，6.58 (m，1H)，5.43 (bs，1H)，3.61-3.78 (m，2H)，3.21 (s，3H)， 2.29-2.39 (m，1H)，2.27 (s, 3H), 2.09 (m, 1H)，2.00 (m，2H) Μ XF (R)-2-[5-(5-氯 -2-氟-苯基)-異 噁唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1- 羧醯亞胺基硫 代酸甲基酯 99% lU NMR (500 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.88 (m，1H)，7.32 (m，1H)，6.55 (m，1H)，5.39 (bs，1H)，3.68 (m 3H)，3·14 (m，1H)，2.25 (s，3H)，2.10, (m，1H)， i (m，1Η)，7.10 l，2H)，3.20 (s， •99(m，2H) 8.10 XF (R)-2-[5-(2-氟 -5-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-N-甲基比 略烧-1-魏贐亞 胺基硫代酸甲 基醋 99% lU NMR (500 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.69 (m，1H)，7.16 (m，1H)，7.03 (m，1H)，6.53 (m，1H)，5.47 (bs，1H)，3.72 (m，2H)，3.23 (s， 3H)，2.36 (s，3H)，2.28 (s，3H)，1.97-2.14 (m，3H)，1.83 (m， 1H) 實施例9 : (R)_2·丨2-(3-氪_策基Κ2Η_四唑-5-基〗-N-甲基吡咯 烷-1-羧醢亞胺基硫代酸甲基蹬

46 200811157 於MeOH(5.0毫升）内之實施例7.4之化合物（〇 385克， 1.20毫莫耳)及碘甲烷(〇·30克，2.1毫莫耳)於80 〇c授摔μ 時。反應被濃縮，且以CI^Cl2及碳酸鈉分開。有機萃取物 以鹽水清洗，於硫酸納乾燥，過濾，及濃縮而提供標題產 5 物(0.40克，88 %)，呈琥珀色油。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): 5 (ppm) 8.15 (t? 1H)? 8.03 (dt，1H)，7.43-7.51 (m，2H)，5.60- 5.63 (m，1H)，3.82- 3 84 (m，1H)，3.67- 3_70 (m，1H)，3.19 (s，3H)，2.40 -2.43 (m，ih) 2.27 (s，3H)，2.02- 2.17 (m，3H)。 10 f施例l〇 : (R)-2·氨基1醢基-吡略烷小钕醯竿

nh2 N-甲基嗎啉(9·85克，97·5毫莫耳）及異丁基氣甲酸酉旨 (13.33克，97.5毫莫耳)於-78°(：添加至於1[1^(200毫升）内之 (R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-第三丁基酯（20.0克，92.9毫莫 15 耳），且攪拌1小時。氫氧化銨(58毫升)於反應加溫至室溫時 緩慢添加，且另外攪拌2小時。反應混合物於DCM及水間分 開。有機萃取物以1 M HC1清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及 濃縮，提供標題產物（10.8克，54%)，呈無色半固體。 NMR (300 MHz, CDC13): 5 (ppm) 5.91- 6.13 (m 20 1H)，4.17- 4.30 (m，2H)，3.37- 3.48 (m，2H)，2·1〇- 2.18 (m， 2H)，1.84- 1.96 (m，2H)，1.45 (s，9H)。 复施例11: (RK2-氱基-吡略烷-1-羧酸笫三丁某醢 47 200811157

N 實施例10之標題產物（10.81克，50.45毫莫耳)及氰脲氣 (5·58克，30.3毫莫耳)於DMF(30毫升）内攪拌1小時。反應混 合物於乙酸乙酯及水間分開。有機萃取物以含水碳酸鈉、 5 水、鹽水清洗’於硫酸納乾燥，過濾，及漢縮而提供標題 產物（8.34克，84%)，呈無色油。 lK NMR (300 MHz, CDC13)： (5 (ppm) 4.42- 4.55 (m, 1H)，3·32- 3·52 (m，2H)，2.00- 2.27 (m，4H), 1.46- 1.50 (m， 9H)。 l〇 實施例12: (R)-2_(2H-四唑-5-某V吡略烷-1-羧醯竿；丁其 m

實施例11之標題化合物(8.34克，42.5毫莫耳）、疊氮化 鈉（3.04克，46.8毫莫耳），及氣化銨(2.50克，46.8毫莫耳) 15於100°c時於DMF(30毫升）内攪拌12小時。反應被濃縮且以 DCM及3 M HC1分開。有機萃取物於硫酸鈉乾燥，過濾，及 濃縮。形成之固體以醚研製，及過濾而提供標題產物（5.31 克，52%)，呈白色固體。 48 200811157 lU NMR (300 MHz5 CDC13)： (5 (ppm) 5.09- 5.12 (m? 2H)，3.43- 3.65 (m，2H)，2.81- 2.95 (m，1H)，2.04- 2.18 (m， 4H)，1.29- 1.49 (m，9H)。 實施例13上（RK2-丨2-(3-溴-茉基K2H-四唑-5-基1-吡咯烷-1-5 羧酸第三丁基酯

於t-BuOH(150毫升）内之實施例12之標題化合物（4.88 克，20.4毫莫耳）、實施例16.2之標題化合物（11.8克，22.4 毫莫耳）、第三丁氧化鈉(2.15克，22.4毫莫耳）、：6^八？(0.508 10 克，0.816毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.211 克，0.204毫莫耳）、2-苯基丙烷羧酸銅(0.157克，0.408毫莫耳）於90 °C攪拌12小 時。反應混合物於矽石凝膠上純化，且藉由管柱色譜分析 術純化，提供標題產物(4.97克，62 %)，呈黃色油。 WNMRGOO MHz，CDC13): 5(ppm) 8.31 (s，1H)，8.08 15 (d，1H)，7.62 (t，1H)，7·44 (q，1H)，5.22- 5·34 (m，1H)，3·73_ 3.75 (m? 1H)? 3.54- 3.61 (m5 1H)5 2.37- 2.43 (m? 1H)5 1.98-2.16 (m，3H)，1.42 (s，3H)，1.27 (s，6H)。 以相似方式，下列化合物被合成·· 49 200811157 13.2 n^n > (R)-2-[2-(3·氯-苯基)_2H-四 唑-5-基]-吡咯烷小羧酸第 三丁基酯 ln NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8·74 (s，1H)，8·15 (d，1H) 7.41-7.48 (m，2H)，5.21-5.34 (m，1H)，3.72-3.74 (m，1H)’ 3.50-3.60 (m，1H)，2.33-2.50(m，1H)，1·98_2·18 (m，3H)’ 1.28-1.46 (m，9H) ’ 實施例14: (RV2-丨2-(3-氱基-茏某)_2H_四唑-5-基〗_咐^^ _1_叛酸第三丁基醋

實施例13.1之標題化合物（4.97克，12.61毫莫耳）、 5 dppf(0.042克，0.076毫莫耳）、氰化辞(〇 89，7 57毫莫耳）、

Pd2(dba)3(0.026克，0.025毫莫耳）、乙酸辞(〇 185克，j 〇1 毫莫耳）及Zn粉塵(0.066克，1·〇1毫莫耳)於於DMF(5〇毫升) 及水（1.5毫升）内於90 C攪拌12小時，且於丨2〇 〇c另外攪拌6 小時。反應混合物於乙酸乙酯及水間分開。有機萃取物於 10石瓜酸鈉乾爍，過濾及浪縮，且藉由管柱色譜分析術純化而 提供標題產物（1.83克，43 %)。 H NMR (300 MHz，CDC13): $(ppm) 8 39 _ 8 44 (m， 2H)5 7.66 - 7.81 (m9 2H)? 5.22 - 5.35 (m? ih)? 3.73 - 3.76 (m? 1H)，3.54 - 3.72 (m，1H)，2.37 - 2.45 (m，ih)，2·00 _ 2.18 15 (m，3H)，1.42 (s，3H)，1.27 (s，6H)。 f施例15.1:間-氩茉基碘二乙酴 50 200811157

0丫0 1-氣-3-換苯(5·0克，21宅莫耳）於3〇 〇c授拌。過乙酸(4〇 %，8.35毫升，50.3毫莫耳）以滴液方式添加至溶液，且反應 擾拌12小時。形成之白色固體被過濾，以ι〇 %乙酸清洗j 5次，且以己烧清洗3次，且於真空中乾燥而提供標題產物 (27.5克，92 %)，呈白色固體。 lU NMR (300 MHz? CDC13): δ, (ppm) 8.10 (s? 1H)? 7.99 (d，1H)，7.57 (d，1H)，7.46 (t，1H)，2·04 (s，6H)。 以相似方式，下列化合物被合成·· 15.2 為:Γ °γό 間-溴苯基峨二乙酸酯 58% [U NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 2.05 (s，6Η)，7·39 (t，1Η)，7.72 (dd，1H)，7·02 (d，1H)，8·24 (t，lH) 10實-苑例16.1:雙(3-氯苯基)碘四氟硼酸鹽 bf4-

侧三氟化物二乙基醚（16.51克，116.3毫莫耳)於-5°C缓 慢添加至於DCM(170毫升）内之3-氯苯基棚酸（17.37克， 1Π·〇毫莫耳），同時攪拌。15分鐘後，於DCM(150毫升）内 15之實施例丨5·1之標題化合物(37.71克，105.8毫莫耳)被緩慢 添加。反應於0。(：攪拌1小時，且添加四氟硼酸鹽(225克， 51 200811157 於300毫升之水内），並攪拌1小時。有機層於硫酸鈉乾燥， 過濾，及濃縮，且以醚研製而提供標題產物（31.6克，68 %)， 呈淡棕色固體。 'H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): (5 (ppm) 7.60 (t? 2H)5 5 7.74 (dd，2H)，8.26 (dd，2H)，8·50 (s，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： bf4- 雙(3-溴苯基)碘四氟硼 55% 16.2 ja众 酸鹽 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.72 (t，2H)，7.88 (dd，2H)，78.30 (dd，2H)，8.62 (t，2H). 實施例17: 3-三甲基矽烷基乙炔基-笨并腈

於三乙基胺（120毫升）内之3-碘-苯并腈（10.0克，43.7毫 10 莫耳）、三甲基矽烷乙炔（5.57克，56.8毫莫耳）、四三苯基膦 鈀(2.02克，1.75毫莫耳），及碘化銅（1.0克，5.24毫莫耳)被 攪拌12小時。反應被濃縮且藉由管柱色譜分析術純化而提 供標題產物(9.35克，量化產率），呈棕色油。 ]H NMR (300 MHz? CDC13): (5 (ppm) 7.76 (t? 1H), 7.71 15 (dd，1H)，7·63 (dd，1H)，7.28 (t，1H)，0.26 (s，9H)。 實施例18: 3-乙炔基-苯并腈 52 200811157

於MeOH(120毫升）内之實施例17之標題化合物（9·35 克，47.0毫莫耳)及碳酸鉀(32.〇克，235.0毫莫耳)於室溫攪 拌15分鐘。反應於水及己烷間分開。有機萃取物以水清洗， 5 於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物藉由管柱色譜 分析術純化而提供標題產物（1.45克，56%)，呈白色固體。 1h NMR (300 MHz，CDC13): 5 (ppm) 7.78 (t，lH)，7·71

(dd，1H)，7.65 (dd，1H)，7.49 (t，1H)，3.21 (s，1H)。 1ΜΜ19Λ：吡啳-2-羧酸甲基SI

對於DMF(150毫升）内之吡啳_2_羧酸（15.0克，121毫莫 耳），添加K2CO3(50克，363毫莫耳)及Mel(9.0毫升，145毫 莫耳）。攪拌3天後，反應混合物被過濾，然後濃縮。殘質 溶於乙酸乙酯，以水（3次）及鹽水清洗，於無水Na2S〇4乾 15燥’過濾，及濃縮。藉由閃式管柱色譜分析術（以於己烷内 之W - 30 %乙酸乙酯洗提)純化，產生標題產物（128克，8 %) 〇 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.35 (s，1H), 8.80 (s，出)，8.75 (s，1H)，4.07 (s，3H)。 20 以相似方式，下列化合物被合成·· 53 200811157 19.2 1 2,6-二甲氧基-嘧啶-4-羧酸甲基酯 57% NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.09 (s，1H)，4.08 (s，3H)，4.04 (s，3Η)，3·98 (s，3Η) 實施例20.1:噠啳-4-羧酸乙基酯 0 丫0 0 對於乙醇（10毫升）内之噠嗉-4-羧酸（1.0克，8.1毫莫 耳），添加濃縮之H2S〇4(4.2毫升），然後迴流加熱5小時。反 5 應混合物被冷卻，於真空中濃縮，且以飽和Na2C03鹼化。 過濾後，水性物以乙酸乙S旨萃取，於無水Na2S〇4乾燥，過 濾，及濃縮，產生標題產物，呈暗黃色油（970毫克，79 %)。 巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.69 (s，1H)，8.44 (d，1H)，8·00 (d，1H)，4.45 (q，2H)，1.44 (t，3H)。 10 以相似方式，下列化合物被合成·· 6-氧-1，6-二氫-噠嗉 83% 20.2 °1° -4-羧酸乙基酯 Η {U (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.27 (d，1Η)，7.42 (d，1Η)，4.40 NMR (q，2H)，1.39(t，3H) 實施例21.1·.吡嗪-2-碳醯肼 54 200811157 nh2 ΟγΝΗ 對於乙醇（10毫升）内之實施例19.1之標題化合物（1.28 毫克，9.3毫莫耳），添加肼水合物(0.54毫升，11.1毫莫耳）， 然後於78 °C加熱隔夜。反應混合物被冷卻且於真空中濃 5 縮。殘質以乙酸乙酯研製，過濾，及乾燥，產生標題產物， 呈黃色固體(870毫克，68 %)。 4 NMR (300 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 10.16 (寬 s， 1H)，9.13 (s，1H)，8.84 (s，1H)，8.70 (s，1H)，4·65 (寬s，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 21.2 nh2 ΟγΝΗ 噠嗪-4-羧酸肼 77% 677毫克 VN 黃色固體 lH NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.51 (s，1H)，9.41 (d，1H)，7.96 (m，1H) 21.3 nh2 ΟγΝΗ (ΙΊ N^N 嘧啶-5-羧酸肼 92% 黃色固體 {U NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.30 (s，1H)，9.13 (s，2H)，4.60 (br，2H)，2.50 (br，1H) 〇Vij'NH2 2,6·二甲氧基·嘧啶-4-羧 74% 21.4 、A 1 酸肼 黃色固體 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 10.04 (br，1H)，6.93 (s，1H)， 4.87 (br，2H)，3.99 (s，3H)，3.94 (s，3H) 55 200811157 21.5 nh2 HN^O 、入0 H 2-氧-1，2-二氫-吼啶-4-羧 酸肼 可購自 Chemstep 21.6 nh2 HN 丫 0 Λ ν、γΛ) Η 6-氧-1，6-二氫-達°秦-4-魏 酸肼 99% 1H NMR (400MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 8.05 (d，1Η)，7·09 (d，1Η)， 6.40(寬 s，4H) 21.7 nh2 HN^O Φ、 〇 1-甲基-6-乳-1，6-二氣-達 嗪-3-羧酸肼 89% NMR (400 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 9.69 (s，1H)，7.76 (d，1H)， 6.96 (d，1H)，4.45 (s，2H)，3.65 (s，3H) 21.8 nh2 HN^O Ni〇 1 1-甲基-6-乳-1，6-二鼠-健 嗪-4-羧酸肼 95% NMR (400 MHz，（CD3)2SO) δ 10.01 (broad s，1H); 8.09 (d，1H); 7.16 (d，1H); 4.62 (寬 s，2H); 3.62 (s，3H) 21.09 nh2 H心丫〇 1，6_ 二甲基-2-氧-1,2-二氫 -吡啶-4-羧酸肼 量化 lU NMR (400 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 9.85 (寬 s，1H)，6.61 (s， 1H)，6.43 (s，1H)，4.52 (寬 s，2H)，3.42 (s，3H)，2.37 (s，3H) 21.10 nh2 HN 丫 0 6-氧-1，6-二氫-吡啶-2-羧 酸肼 89% ln NMR (500 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 7.61 (dd，1H)，7.03 (d，1H), 6.63 (d，1H) 實施例22: 4•乙氣基幾基-1-甲基-g比咬破 56 200811157

拌隔夜。形成之混合物被蒸發產生紅/橙色固體，其藉由旧 5 NMR及薄層色譜分析術(TLC)決定係具量化產率之標題產 物。粗製混合物被直接用於下一反應。 實施例23: 1_甲基_2_氧-1,2-二氣-p比峻_4_竣酸

實施例22之標題化合物溶於水(45毫升）内。氫氧化鈉 10 (7.92克，198毫莫耳）溶於水（14毫升）内，且and鐵氰化鉀 (22.3克，67·6毫莫耳)溶於水(37毫升）内。氫氧化鈉溶液之2 毫升等分樣品及鐵氰化鉀溶液之4毫升等分樣品係以〇.5小 時間隔而添加。二試劑添加完全後，反應力口熱至50 °C持續 1小時，然後，冷卻至室溫，且以濃氫氯酸酸化。然後，標 15 題產物被過濾而用於其後之反應（2.73克，54 °/°) ° 4 NMR (300 MHz，CDC13): 5.(pPm) 8 29 (d，1H)， 7·90 (dd，1H)，6.61 (d，1H)，3.64 (s，3H)。 fjfe 例 24: 1_ 甲基 _2-^γι,2_二氩吡啶

20 實施例23之標題化合物（2·73克，17·8宅莫耳）溶於 57 200811157 DMF(25毫升）。碳酸鉀(7·39克，53·5毫莫耳)被添加，其後 添加碘曱烷(2.22毫升，35.6毫莫耳）。反應於室溫攪拌隔夜。 反應混合物以乙酸乙自旨稀釋’且以水清洗。混合之有機物 被濃縮產生標題產物，量化產率。 5 lU NMR (300 MHz5 CDC13): (5 (ppm) 7.35 (d5 1H)9

7.19 (d，1H)，6.65 (dd，1H)，3.90 (s，3H)，3.57 (s，3H)。 24.2 1〇γ° 〇 1-甲基-6-氧-1，6·二氫-噠嗪_3•叛 酸甲基酯 40% Ή NMR (400 MHz，CDCl3M7.86(d，lH)，6.9575m^I^7iT Η)，3·88 (s，3 Η) ’ 實施例25: 1-甲基-2-氧_1，2-二氣11比咬_4·破酸肼 實施例24之標題化合物（4.0克，23.9毫莫耳）溶於乙醇 10 (50毫升）。肼水合物(5_8毫升’ 119毫莫耳)被添加，且反應 於78 攪拌3小時。然後，反應混合物冷卻至室溫，且產 物被過濾產生3.13克(78 %產率）之標題化合物，呈淡黃色固 體。 咕N嫩（300 MHz，CDC13, 2旋轉異構物）·汗(ppm) 15 8.21-7.98 (d, 1H), 7.22-7.29 (d, 1H), 3.61-3.65 (s, 3H), 3·88-4·01 (3H)，3.98-3.06 (dd，1H)。 f施例26: 1-甲基+氡-1，6-二ft··吨咬今醉 58 200811157

氫化鈉(2.87克，60 %，71.8毫莫耳)被緩慢添加至甲醇 (62.5毫升），並攪拌。6-羥基-煙酸(5克，35.9毫莫耳)被緩慢 添加，且反應混合物加熱至62 QC。碘甲烷(8.96毫升，143.7 5 毫莫耳)被添加，且反應被攪拌隔夜。然後，混合物冷卻至 室溫，且過濾移除未溶解之起始材料。過濾物被濃縮產生 黃色粉末，NMR分析顯示含有標題化合物及甲基1-甲基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯。此混合物被用於其後反應。 4 NMR (300 MHz，（CD3)2SO):5(ppm) 3.45 (s，3H); 10 3.49 (s，3H); 3.82 (s，3H); 6·30 (d，1H); 6.40 (d，1H); 7.74-7.83 (m，1H); 7.74-7.83 (m，1H); 8.26 (d，1H)，8.51 (d， 1H)。 實施例27: 1-甲基-6-氣-1，6-二氨-咕咬-3_幾酸甲基醋

實施例26獲得之混合物(〜2.5克總量）溶於二氯甲烷(30 毫升）。草醯氣(2 Μ，於二氯甲烷内，16.3毫升，32.6毫莫 耳)被添加，且反應被攪拌30分鐘。反應以甲醇驟滅，然後 以二氯甲烧稀釋，且以水清洗。有機相於無水硫酸鎂乾燥， 過濾，及濃縮，然後，於己烷内之20 - 50 %乙酸乙酯進行 20 色譜分析術而產生標題產物，：L55克，26 %(2步驟）。 !H NMR (300 MHz? CDC13)： 5 (ppm) 8.49 (d? 1H)? 7.85 (dd，1H)，6.54 (d，1H)，3.86 (s，3H)，3.60 (s，3H)。 59 200811157 :¾:殊例28: 1二甲基二6_氧_1也^氩_吡嘧_1_气赭醢碑

實施例27之標題化合物（775毫克，4·64毫莫耳）溶於乙 醇（10毫升），且加熱至78。(：。肼水合物（1·12毫升，23·2毫 5莫耳)被添加，且反應於78攪拌隔夜。然後，反應冷卻至室 溫，且產物（白色固體)被過濾（590毫克，76 %)。 H NMR (300 MHz，（CD3)2SO): 5 (ppm) 9.48 (s，寬， 1H)，8·30 (d，1H)，7.81 (dd，1H)，6·38 (d，1H)，4·40 (s，寬， 2H)，3.46 (s，3H)。 i〇 實施例29: S·甲基-2H-噛n奉

4,4--一甲氧基_3-甲基-丁 -2 -稀酸乙基醋（Qi-Ying Hu，

Pankaj D· Rege，及Ε· J. Corey，J. Am· Chem. Soc·，2004，126, 5984)(82克，440毫莫耳)與肼水合物(50克，999毫莫耳)於室 15 溫混合。混合物於60 QC加熱4小時。蒸發溶劑後，油殘質於 真空下進一步乾燥。對形成之殘質，添加6 Μ之含水HC1。 混合物於60。(：加熱5小時。溶劑於真空中移除。對殘質添加 甲醇三次，其後濃縮。對形成之殘質，以乾的乙醇處理， 其後過濾移除不可溶之固體。過濾物被濃縮至乾燥。對形 20 成之殘質，添加乾的i-PrOH及20克之無水K2C03。混合物於 60 °C加熱20分鐘。過濾後，過濾物被濃縮至乾燥。殘質以 閃式色譜分析術且使用DCM : MeOH : Et3N (10 ·· 1 : 〇·3)而 60 200811157 純化，產生標題化合物（13.4克，28 %)。 H NMR (400 MHz，CD3OD): δ (ppm) 2.24 (s，3H)，6 73 (s，lH)，7.82 (s，1H)。 宜座盤30: 6-氳-1·6·二氪璉”秦-4__餘 〇

5 〇 對於濃硫酸(80毫升）内之實施例29之標題化合物（44 克’ 40毫莫耳)之攪拌溶液，二鉻酸鉀（18克，61毫莫耳)係 於50 - 60 °C以細微研磨粉末以小量而添加。起始材料於2〇 分鐘内添加至混合物。攪拌於60 〇C另外持續1〇分鐘，然後， 10 黏稠之綠色混合物被倒至碎冰上。被分離之固體粉未被收 集’以冷水清洗，及乾燥，產生標題化合物(4.5克，77 %)。 'H NMR (400 MHz? (CD3)2SO): 5 (ppm) 7.22 (s? 3H)? 8·13 (s，lH)，13.38 (s，broad，1H)。 JL施例31·1: 4-0_μ-[5_(3-氮茉某）異噁唑·3_基】噑咜丄 15 基基_4H-1上4_三唑_3·某)二甲氣基嘧啶

於密封玻璃瓶内之異丙醇（3毫升）内之實施例8.5之標 題化合物（101毫克，0.29毫莫耳)及實施例21.4之標題化合物 (86毫克，〇·43毫莫耳）於1〇〇 〇C加熱5天。溶劑被移除，且 61 200811157 殘質以二氯甲烷稀釋。聚合物支撐之異氰酸酯被添加，且 混合物被攪拌3小時以移除過量之2,6-二甲氧基嘧啶-4-碳 醯肼。混合物被過濾，且過濾物被濃縮。粗製之殘質藉由 閃式色譜分析術且使用100 %二氣曱烷至於二氣甲烷内之1 5 Μ甲醇洗提而純化。獲得黃色發泡固體作為標題產物（336 毫克，24 %)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.68 (s? 1H)? 7.58 (m，1H)，7.35 (m，2H)，7.34 (s，1H)，6.52 (s，1H)，4.79 (t，1H)， 4.01 (s，3H)，3.99 (s，3H)，3.92 (s，3H)，3.28 (m，2H)，2.19 (q， 10 2H)，1.86 (m，4H)。 以相似方式，下列化合物被合成。對映體純產物係以 外消旋物合成，且藉由手性HPLC分離，或自對映體純起始 材料合成。藉由製備手性HPLC之純化係使用Chiralcel OJ， 250 X 20 mm，10 // m或 Chiralpak AS，250 X 20 mm，10 // 15 m管柱，且以EtOH /庚烷/ TEA或EtOH / TEA洗提而實施。 對於藉由手性HPLC分離之化合物，產率係對外消旋物之合 成而示之。 31.2 N 3-{3-[(R)-l-(4-甲 基-5-嘴σ定-5-基 -4Η-[1，2,4]三唑 -3-基）-11比洛烧-2-基]-異噁唑-5-基}-苯并腈 68 % 白色 固體 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.31 (s，1H)，9.06 (s， 2H)，7.98 (m，2H)，7·72 (d，1H)，7.59 (t，1H)，6.64 (s，1H)，5.49 (t，1H)，3.94 (m，1H)，3.65 (s，3H)， 3.62 (m，1H)，2·6 (m，1H)，2.32 (m，3H) 62 200811157 31.3 A / N 3-{5-[(R)-l-(4-甲 基-5- 比嗔-2-基 -4H-[1，2,4]三唑 -3-基）-11比略烧-2-基]-四唑-2-基}-苯 并腈 73 % 灰標 色發 泡體 ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.48 (s，1H)，8.58 (s， 2H)，8.37 (m，2H)，7.74 (m，2H)，5.77 (t，1H)，4 (m， 1H)，3.95 (s，3H)，3.52 (m，1H)，2.67 (m，1H)，2.35 (m，3H) 31.4 N 3-{3-[(R)-l-(4-甲 基-5-吨秦-2-基 -4H-[1，2,4]三唑 -3-基）_σ比嘻烧-2_ 基]-異噁唑-5-基}-苯并腈 36 % 無色 發泡 體 lU NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.81 (s，1H)，8.55 (s， 2H)，7.98 (m，2H)，7.7 (d，1H)，7.57 (t，1H)，6·62 (s， 1H)，5.53 (t，1H)，4.14 (s，1H)，3.98 (m，1H)，3.93 (s，3H)，2.59 (m，1H), 2.28 (m，3H) 31.5 A / Cl 5-(5-{(R)-2 吖 2-(3-氯-苯基）-2H-四唑 -5 -基]-σ比洛烧-1 -基}_4_甲基 -4Η-[1，2,4]三唑 -3-基)-嘴咬 52 %， 淡黃 色固 體 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.3 (s，1H)，9.06 (s， 1H)，8.13 (s，1H)，8.02 (m，2H)，7.49 (m，2H)， 5.73(m，1H)，4.01 (m，1H)，3·69 (s，3H)，3.59 (m， 1H)，2.43 (m，4H) 63 200811157 31.6 4_(5-{(R)-2-[5-(3-氣-苯基）-異a惡ϋ坐 -3-基]-吡咯烷-l-基 Μ-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑 -3-基）小甲基-1Η-吡啶-2-酮 51 % 手性 分離 lU NMR (500 MHz, CDCi3)： ό (ppm) 7.70 (m9 1H)? 7.60 (m 1H)，7.36 (m，3H)，6.76 (dd，1H)，6.66 (d，1H)，6 5(S (s，1H)，5.43 (t，1H)，3.89 (ddd，1H)，3.62 (m，3H)， 3.57 (s，3H)，3.50 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.30 (m’ 1H), 2.19 (m，2H) ’ 31.7 5-(5-{(R)-2-[5 - (3-氣-苯基）-異噁唑 -3-基]_吡咯烷小 基 }-4-甲基 -4H-[1，2,4]三唑 -3-基)-1-甲基-1H-ϋ比σ定-2-_ 44 % 手性 分離 !h NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7·76 (d, 1H)，7.69-7 71 (m，1H)，7.61 (dt，1H)，7.45 (dd，1H)，7.35-7.40 (m， 2H)，6.64 (d，1H)，6.50 (s，1H)，5.33 (dd，1H)， 3.83-3.89 (m，1H)，3.59 (s，3H)，3.49-3.52 (m，1H)， 3.49 (s，3H)，2.52-2.59(m，1H)，2.12-2.32 (m, 3H) ’ 31.8 4-(5-{(R)-2-[5-(3-氣-苯基）-異嗔唾 -3-基]-吨洛烧-1-基 M-甲基 _4H_[1，2,4]三唑 -3-基)-達σ秦 65 % 手性 分離 lU NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.51-9.53 (m，1H)，9.30 (dd，1H)，7.77 (dd，1H)，7.69-7.71 (m，1H)，7.60 (dt， 1H)，7.34-7.40 (m，2H)，6.51 (s，1H)，5.44 (dd，1H)， 3.90-3.96 (m，1H)，3.67 (s，3H)，3.53-3.59 (m，1H): 2.54-2.62 (m5 1H), 2.35-2.57 (m? 3H) ’ 64 200811157 31.9 (+/-) 5·(5_{2-[5_(3_ 氯-苯基）_異噁唑-3-基l·吡咯烷-1-基 Μ-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑 -3-基)-0密σ定 6 % ]H NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.27 (s, 1H)， 9.03 (s， 2H)，7.71 (m，1H)，7.61 (dt，1H)，7.35-7.40 (m，2H)， 6.52 (s，1H)，5.42 (dd，1H)，3.90 (dt，1H)，3.61 (s， 3H)，3.55 (m，1H)，2.57 (m，1H)，2.14-2.34 im· 3H) 31.10 2-(5-{(S)-2-[5-(3-氯-苯基）-異嗔σ坐 -3-基]-u比σ各烧-1-基 Μ-甲基 _4Η_[1，2,4]三唾 -3-基秦 36 % 手性 分離 !h NMR (500 MHz, CDC13): δ (ppm) 9.48 (s，1H)，8.53 (m， 2H)，7.70 (m，1H)，7.60 (m，1H)，7.36 (m，2H)，6.52 (s，1H)，5.48 (t，1H)，3.91 (m，4H)，3.50 (m，1H)， 2.56 (m，1H)，2·32 (m，1H)，2.19 (m, 2H) 31.11 4-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基）-2Η·四唑 -5-基]-咐;略烧-1-基}_4_甲基 -4Η_[1，2,4]三口坐 -3-基）-1-甲基-1Η-11 比咬-2-Siq 36 % ln NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.40 (s，1H)，8.00 (m， 1H)，7.47 (m，2H)，7.36 (d，1H)， 6.76 (dd，1H)， 6.69 (d，1H)，5.72 (dd，1H)，3.96 (m，1H)，3.68 (s， 3H)，3·58 (s，3H)，3.53 (m，1H)，2.61 (m，1H)，2.31 (m，3H) 65 200811157 31.12 (S)-3-[5-(3-氣-苯 基）-異噁唑-3-基]-4-(4-甲基-5-嗔 -2- 基 -4H_[1，2,4]三唑 -3 -基)-嗎σ林 手性 分離 {U NMR (400 MHz，CDC13): 5 (ppm) 9.48 (s，1H)， 8.54 (m，2H)，7.71 - 7.67 (m，1H)，7.62 - 7. 1H)，7.74 — 7.33 (m，2H)，6.67 (s，1H)，5.00 (m，1H)，4.25 (dd，1H)，4.13 — 3.90 (m，3H) (s，3H)，3.57 - 3.48 (m，1H)，3.46 - 3.35 (m， 8.63 -56 (m， -4.94 ，3_ 99 H) 31.13 nA/ Cl 0 4-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唾 -5-基]-吡咯烷-1-基 }-4-甲基 -4H-[1，2,4]三唑 -3-基）-lH-°tbσ定-2-酮 80 % ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.12 (s，1H)，8 (m，1H)， 7.44 (m，3H)，6.85 (t，1H)，6.72 (q，1H)，5.73 (s， 1H)，3·98 (m，1H)，3.69 (m，3H)，3.56 (m，1H)，2.62 (s，1H)，2.31 (m，3H) 31.14 NN入广f〇 4-(5-{(R)-2-[5-(3-氣-苯基）-異噁唑 •3_基]比洛燒小 基 M-甲基 -4H-[1，2,4]三口坐 -3-基)-111-。比。定-2- 酮 於實 施例 31.6 隔離 NMR (500MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 11.70 (s，寬，1H)， 7.91 - 7.89 (m，1H)，7.81 —7.75(m，lH),7.56-7.51 (m，2H)，7.45 (d，1H)，7.14 (s，1H)，6·54 (d， 1H)，6.47 (dd，1H)，5.29 (t，1H)，3.84 — 3.78 (m， 1H)，3.59 (s，3H)，3.48 - 3.42 (m，1H)，2.48 - 2.40 (m? 1H)? 2.15 - 1.96 (m, 3H) 66 200811157 31.15 6-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基）-異噁唑 -3-基]-17比洛烧-1 - 基 Μ-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑 -3-基)-2-甲基-2Η- °達。秦-3-酮 77 % lU NMR (400 MHz，CDC13): (5 8.09 (ppm) (d，1H)，7.68 (s， 1H)，7.57 (m，1H)，7.34 (m，2H)，6.97 (d，1H)，6.53 (s，1H)，5.48 (t，1H)，3.92 (m，1H)，3.81 (s，3H)， 3.79 (s，3H)，3.50 (m，1H)，2.54 (m，1H)，2.22 (m， 3H) 31.16 5-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基）-異噁唑 -3-基]-11比洛烧-1 -基 M-甲基 -4H_[1，2,4]三唑 -3-基)-2H-噠嗉-3_ 酮 56 % JH NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 11.30 (寬 s，1H)，8.32 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.57(m，1H)，7.35 (m，2H)， 7.01(s，1H)，6.58 (s，1H)，5.57 (s，1H)，3.96 (m，1H)， 3.70 (s，3H)，3.65 (m, 1H)，2.55 (m，1H)，2.20 (m， 3H) 31.17 5-(5-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基）-異嗔唾 -3 -基卜比洛烧_ 1 -基 M-甲基 -4H-[1，2,4]三唑 -3-基)-2H-噠嗉-3-酮 48 % NMR (400 MHz，CDC13): δ 11.30 (寬 s，1H)，8.35 (s，1H)， 7.47 (d，1H)，7.37(m，2H)，7.07 (m，1H)，6.99 (s， 1H)，6.54 (s，1H)，5.52 (m，1H)，3.94 (m，1H)，3.67 (s，3H)，3.60 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.20 (m，3H) 67 200811157 31.18 6-(5-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基）-異σ惡唾 -3-基]-吨咯烧-l-基 }-4-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑 -3-基)-2·甲基-2Η-噠嗉-3-酮 62 % lR NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.08 (d，1H)，7.47 (d， 1H)，7.37 (m，2H)，7.08 (t，1H)，6.96 (d，1H)，6.52 (s，1H)，5.48 (t，1H)，3.91 (m，1H)，3.81 (s，3H)， 3.79 (s，3H)，3.50 (m，1H)，2.54 (m，1H)，2.19 (m， 3H) 31.19 ^N、ch3 1-甲基-4-{4-曱基 -5-[(R)-2-(5-間-甲苯基異噁唑-3-基）吡咯烷-1-基]-4Η-[1，2,4]三 唑-3-基}-111-吡啶 -2-酮 52 % !h NMR (500 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.52 (m，2H)，7.35 (d， 1H)，7.30 (t，1H)，7.20 (d，1H)，6.74 (dd，1H)，6.65 (寬 s，1H)，6.45 (s，1H)，5.40 (t，1H)，3.88 (m，1H)， 3.60 (s，3H)，3.56 (s，3H)，3.51 (m，1H)，2.53 (m， 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.24-2.10 (m5 2H) 31.20 5·{4- 甲 基 -5-[(R)-2-(5-間-甲 苯基·異噁唑-3-基）-吡咯烷-1-基]-4H_[1，2,4]三 唑-3-基}-2士噠嗉 -3-11¾ 20 % lR NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 10·9 (寬 s，1H)，8.43 (d，1H)，7.52 (m，2H)，7.31 (m，1H), 7.22 (d，1H)， 6.97 (d，1H)，6.44 (s，1H)，5.42 (t，1H)，3.93 (ddd， 1H)，3.65 (s，3H)，3.56 (m，1H)，2·57 (m，1H)，2.39 (s，3H)，2.34-2.14 (m，3H) 68 200811157 31.21 k/NH 4_(5_{(R)-2-[5-(3-氟-苯基）-異噁唑 -3-基；ρ比咯统-ΐ· 基 }-4-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑 98 % lR NMR (500 MHz，CDC13): 5(ppm) 7.51 -7.47 (m，1H) 7.44 - 7.37 (m，3H)，7.13 - 7.07 (m，1H)，6.83 (dd， 1H)，671 - 6.68 (m，1H)，6.50 (s，1H)，5.44 (t，1H)， 3.94 - 3.87 (m，1H)，3.63 (s，3H)，3.55 - 3.48 (m， 1H)，2.60 - 2.51 (m，1H)，2.35 — 2.13 (m，3H) 31.22 ‘N八 2-曱基-5-{4-甲基 -5-[(R)-2-(5-間-甲 苯基·異噁唑-3-基）-0比洛烧-1-基]-4H-[1，2,4]三口坐 -3-基}-211-噠嗉-3- 酮 42 % lU NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 8_37 (d，1H)，7.51 (m， 2H)，7.31 (t, 1H)，7.22 (bd，1H)，6.94 (d，1H)，6.44 (s，1H)，5.41 (t，1H)，3.92 (m，1H)，3.81 (s，3H)， 3.63 (s，3H)，3.55 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.38 (s， 3H)5 2.35-2.13 (m5 3H) 31.23 4-(5-{(R)_2_[5-(3-氯-苯基）-異σ惡唾 -3-基]比咯烧-1-基 Μ-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-l，6-di曱基 -1Η -ΰ比°定-2 -綱 83 % lU NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.70 (m，1H)，7.60 (m，1H)，7.37 (m，2H)，6.65 (d，1H)，6.55 (d，1H)， 6.50 (s，1H)，5.43 (t，1H)，3.88 (m，1H)，3.60 (s， 3H)，3.55 (s，3H)，3.49 (m，1H)，2.54 (m，1H)， 2.40 (s，3H)，2.31 (m，1H)，2.25-2.12 (m, 2H) 69 200811157 31.24 4-{4- 甲 基 -5-[(R)-2-(5-間-甲 苯基-異噁唑-3-基）_吡咯烷-l-基]-4Η-[1，2,4]三 唑-3-基}-111-吡啶 -2-酮 70 % lU NMR (500 MHz, CDC13): δ (ppm) 12.68 (寬 s，1H)，7.51 (m，2H)，7.41 (d，1H)，7.30 (t，1H)，7.21 (d，1H)， 6.81 (dd，1H)，6.69 (d，1H)，6.45 (s，1H)，5.42 (t， 1H)，3.91 (m，1H)，3.61 (s，3H)，3.54 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.38 (s，3H)，2.33-2.12 (m，3H) 31.25 N^NH 6-{4_ 甲 基 -5-[(R)-2-(5-間-甲 苯基-異噁唑-3-基）-。比σ各烧-1-基]-4Η-[1，2,4]三唑 -3-基}-3沁嘧啶-4-酉同 13 % ^NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.20 (s，1H)，7.51 (m，2H)，7.32 (s，1H)，7.30 (t，1H)，7.20 (bd， 1H)，6.46 (s，1H)，5.44 (t，1H)，3.90 (m，1H)， 3.82 (s，3H)，3.51 (m，1H)，2.54 (m，1H)，2.38 (s，3H)，2.30 (m，1H)，2.18 (m，2H) 31.26 N^N Y 7人一 N=N 4-(5_{(R)-2 吖 2-(3-氣-苯基）_2H-四°坐 -5-基]比洛烧-1-基 }-4-甲基 -4Η·[1，2,4]三唑-3-基)-噠嗉 90 % iH NMR (500 MHz，CDC13): 5 (ppm) 9.54 (s，1H)，9.31 (d，lH)，8.11(s，lH)，8.02 —7.99 (m，lH)7.81-7.79 (m，1H)，7.48 - 7.46 (m，2H)，5.74 (q， lH)，4.00(q，lH)，3.63-3.55(m，lH)，2.66-2.62 (m，1H)，2.44 - 2.26 (m，3H)，0.90·0·84 (m，1H) 70 200811157 31.27 5-(5-{(R)-2-[5_(3-氯苯基）異噁唑-3-基]-σ比洛烧-1-基 }-4-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-2-曱基-2Η-噠 鳴_3_酮 77 % ]H NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.33 (d，1H)，7.67 (m，1H)，7.57 (m，1H)，7.35 (m，2H)，6.95 (d， 1H)，6.51 (s，1H)，5.48 (t，1H)，3.92 (q，1H)， 3.79 (s，3H)，3.63 (s，3H)，3.55 (m，1H)，2.54 (m? 1H), 2.28 -2.15 (m9 3H) 31.28 5-(5-{(R)-2-[5-(3-氟苯基）異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基 M-曱基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-甲基-2H-噠 鳴-3-酮 72 % lK NMR (400 MHz，（CD3)2SO): 7.47 (d，1H)，7.40-7.37 6.94 (d，1H)，6.49 (s，1 1H)，3.79 (s，3H)，3.6: 2.54 (m? 1H)? 2.33-2.1 δ (ppm) 8.34 (d，1H)， r (m，2H)，7·09 (dt，1H)， H)，5.45 (t，1H)，3.92 (q， 5 (s，3H)，3.52 (m，1H)， [0 (m，3H) 31.29 ciyV^〇N n"Vy° n^nh 6-(5-{(R)-2-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]-u比洛烧-1 -基 }-4-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基)·3Η-嘧啶-4-酮 7 % lU NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.23 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.34 (m, 2H)，6.90 (s， 1H)，6.73 (s，1H)，5.82 (m，1H)，4.07 (m，1H)， 3.92 (s，4H)，2.63 (m，1H)，2.22 (m，3H) 71 200811157 31.30 6-(5-{(R)-2-[5-(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基]-σ比洛烧-1-基 }-4-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-1 Η-0比ϋ定-2 -嗣 58 % NMR (500 MHz，CDC13): 5 (ppm) 9.76 (1H，寬 s)， 7.71-7.69(lH，m)，7.61—7.58(lH，m)，7.45-7.34 (3H，m)，6·62 (1H，dd，J = 9, 1Hz)，6.48 (1H，s)，6·43 (1H，dd，J = 7, 1Hz)，5·39 (1H，t，J =7Hz)，3.92 - 3·86 (1H，m)，3·68 (3H，s)， 3.54 - 3.48 (1H，m)，2.61 - 2·53 (1H，m)，2.34 — 2.13 (3H，m) 31.31 fOC^^Vh° 5-(5-{(R)-2-[5-(2,5-二氟-苯基)-異噁唑 -3 -基]-17比洛烧-1 -基 }-4-甲基 -4H_[1，2,4]三唑-3-基)-2Η_σ達0秦-3 -酉同 61 % NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.16 (d，1H)， 7.69 (m，1H)，7.47 (m, 1H)，7.40 (m，1H)，7.02 (s，1H)，6.92 (d，1H)，5.31 (t，1H)，3.85 (m，1H)， 3.62 (s，3H)，3.42 (m，1H)，2.43 (m，1H)， 2.00-2.11 (m，3H) 31.32 n^nh 6-(5-{(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異鳴、 哇-3 -基]-1:1比洛烧-1 -基 }-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑 _3_ 基)-3H-嘧啶-4-酮 8 % NMR (500 MHz, (CD3)2SO): δ (ppm) 8.27 (s，1H)， 7.88 (m，1H)，7.59 (m，1H)，7.44 (m，1H)，6.91 (m，1H)，6.75 (s，1H)，5.30 (m，1H)，3.81 (m， 1H)，3.71 (s，3H)，3.40 (m，1H)，2.42 (m，1H)， 2.02 (m? 3H) 72 200811157 31.33 4-(5-{(R)-2-[5-(5-氯-2_氟-苯基)-異ϋ惡 嗤-3-基]-吨11各烧-1-基 }-4-曱基 4H_[1，2,4]三唑-3-基)-1Η-吡啶-2-酮 49 % lU NMR (500 MHz，（CD3)2SO): 5(ppm) 7.89 (m，1H)， 7.59 (m，1H)，7.46 (m，2H)，6.94 (m，1H)，6.51 (m，1H)，6.45 (m，1H)，5.29 (m，1H)，3.82 (m， 1H)，3.56 (s，3H)，3.43 (m，1H)，2.42 (m，1H)， 1.99-2.09 (m5 3H) 31.34 5-(5-{(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁 唑-3-基]-吡咯烷-1-基 }-4-曱基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基嗔_3 -酉同 51 % NMR (500 MHz，（CD3)2SO): (5 (ppm) 8.17 (m，1H)， 7.90 (m，1H)，7.60 (m，1H)，7.46 (m，1H)，7.03 (m，1H)，6.96 (m, 1H)，5.31 (t，1H)，3.84 (m， 1H)，3.61 (s，3H)，3.43 (m，1H)，2.43 (m，1H)， 1.98-2.09 (m，3H) 31.35 4-(5-{(R)-2-[5-(2-氟-5-曱基-苯基)-異 °惡σ坐-3-基]-ϋ比洛烧 -1-基卜4-甲基 ·4Η·[1，2,4]三唑-3-基)-1Η_σ比喘>2-S同 55 % !h NMR (500 MHz，（CD3)2SO): 5 (ppm) 7.66 (m，1H)， 7.43 (m，1H)，7.32 (m，1H)，7.26 (m, 1H)，6.79 (d，1H)，6.51 (s，1H)，6.45 (m，1H)，5.28 (t，1H)， 3.81 (m，1H)，3.56 (s，3H)，3.42 (m，1H)，2.42 (m，1H)，2.31 (s，3H)，1.98-2.09 (m，3H) 73 200811157 31.36 5-(5-{(R)-2-[5-(2-氟-5-曱基-苯基)-異 °惡0坐-3-基]比洛烧 -1-基}-4-甲基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基)-2H-嗔-3 -酉同 38 % ln NMR (500 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 8·17 (d，1H)， 7.66 (m，1H)，7.32 (m，1H)，7.26 (m，1H)，7.02 (s，1H)，6·81 (d，1H)，5.30 (t，1H)，3.85 (m，1H)， 3.61 (s，3H)，3.43 (m，1H)，2.43 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2.04 (m，3H) 實施例32: 1-甲基-6-氣-1,6-二氫·噠啳-4-羧酸乙基酯

對於無水DMF(15毫升）内之6-氧-1,6-二氫-噠嗉-4-羧酸 乙基酯（L0克，5.9毫莫耳）之攪拌溶液，添加碳酸鉀（3.29 5 克，23.8毫莫耳）。反應混合物冷卻至0°C，且碘甲烷（1.0毫 升，16毫莫耳)係以滴液方式添加。使反應混合物達室溫， 然後，於60 °C加熱15分鐘。反應冷卻至低於0 °C，且添加 乙酸乙酯及水。有機層被分離，以冷水及鹽水清洗，於無 水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘質藉由RP-HPLC使用於0.1 Μ乙 10 酸銨緩衝液内之線性梯度乙腈而純化，提供標題化合物 (712毫克，66 %)。 lH NMR (500 MHz, CDC13)： δ (ppm) 8·17 (d，1Η)， 7.46 (d，1H)，4·39 (q，2H)，3.80 (s，3H)，1.38 (t，3H)。 實施例33上6-甲基-2-氣-1,2-二氩-吡啶-4-羧酸甲基酯 74 200811157

1，6_二甲基-2-氧-1，2·二氫-吡啶-4-羧酸(1·0克，6.5毫莫 耳）懸浮於乾甲醇(8毫升），且氣三甲基矽烷(2.8克，26毫莫 耳)於室溫添加。反應於室溫攪拌36小時。溶劑於減壓下移 5 除，且殘質溶於二氣甲烷/甲醇之混合物(25毫升），且飽和 之碳酸氫鈉水溶液(25毫升)被添加。形成之沈澱物被過渡， 且以水及ΜΤΒΕ清洗，並且以空氣乾燥。過濾物以甲醇/二 氯曱烷及水稀釋，且層被分離。水性層再以二氣曱烷萃取 一次。混合之有機層被乾燥(硫酸鈉），過濾，及濃縮。先前 10 沈澱之材料及濃縮之有機層皆由產物組成，且被混合而提 供標題化合物（820毫克，75 %)。 4 NMR (400 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 11·99 (broad s， 1H)，6.62 (s，1H)，6.35 (s，1H)，3.82 (s，3H)，2.22 (s，3H)。 膏施例33.2·.噠啳-4-羧酸乙基酯

對於甲醇(360毫升）内之6·嘧啶-4-羧酸(36.0克，257毫 莫耳），以滴液方式添加氣三曱基石夕烧(56克，554毫莫耳）， 然後，於室溫攪拌8小時。溶劑被蒸發，且固體與2〇〇毫升 甲醇迴流3 0分鐘。反應混合物被冷卻，沈搬之固體被過、廣， 20且以小量之甲醇清洗，且於35 QC之真空下乾燥，提供279 75 200811157 克(70 %)之標題化合物。 !H NMR (300 MHz, (CD3)2SO)： δ (ppm) 12.50 (broad s? 1H)，8.23 (s，1H)，6.83 (s，1H)，3.80 (s，3H)。 資施例34: 1，6-二甲基-_2-氧-1，2_二ft -吡啶_4_羧酸y基廬

DMF(10毫升）内之實施例33.1之化合物（0.80克，4·8毫 莫耳)及二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(3.2毫升，24毫莫耳)之 懸浮液於60 °C加熱48小時。反應混合物被濃縮，且殘質溶 於二氣甲烷，且以水清洗。有機層被濃縮。自乙酸乙酯/庚 10 烷再結晶而提供標題化合物(423毫克，49 %)。 ^-NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.07 (d，1H)，6.54 (d，1H)，3.89 (s，3H)，3·54 (s，3H)，2·40 (s，3H)。 資施例35: 6-氣-1,6-二氩-吡啶-2-#酸甲基_

6-氧-1，6-二氫』比啶-2-羧酸(1.20克，8·63毫莫耳）懸浮於 以HC1起泡之甲醇（10毫升）。於減壓下濃縮前，反應混合物 於微波爐内加熱至100 °C持續15分鐘。甲苯(5〇毫升)被添 加，且混合物於減壓下濃縮。於pH以飽和NaHCCb溶液調整 至約5前，對殘質添加EtOAc(20毫升)及水（15毫升）。大部份 20之產物被發現係於水相内，且因此，EtOAc於減壓下蒸發。 產物以DCM(20毫升+ 3 X 10毫升）萃取。混合之有機相於 76 81115 ^酸鎂乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，產生標題化合物， 呈灰色粉末(1.17克，89 %)。 4 NMR (500 MHz，CD3)2SO): δ (ppm) ΐΐ·5〇 (1NH，寬 S)，入63 (dd，1H)，7.15 (d，1H)，6.72 (d，1H)，3·83 (3H，s)。

2,5-二氯-苯甲醛（i〇克，70毫莫耳）溶於DMF(15〇毫 升）’且添加二氯乙酸(20.2克，123毫莫耳）。三氯乙酸鈉(22.5 克121宅莫耳）之添加係於21 °C起始。所有之三氣乙酸鈉 10係於30分鐘内一部份一部份地添加，溫度於整個反應保持 23-27 °C。1小時後，醛被消耗掉。反應混合物於室溫授拌 隔夜。混合物冷卻至2 QC，且乙酸酐(20毫升，211毫莫耳) 於1小時内以滴液方式添加。於添加劑間，混合物變得極濃 稠，且更多之DMF(400毫升）被添加。添加後，混合物於i 15小時期間加溫至室溫。水被添加產生溶液，其以二乙基鱗 萃取三次。混合之有機相以水清洗五次，乾燥（MgS〇4)。過 濾，及蒸發，產生標題化合物，呈黃色油。產率84 %，ι8.2 克。 ]H NMR (500 MHz5 CDC13): δ (ppm) 7.34-7.39 (m5 1H)? 20 7.03-7.10 (m，2H)，6.68 (s，1H)，2.20 (s，3H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 77 200811157 36.2 乙酸2,2,2-三氯 -1 -(5-氣-2-氟-苯基)-乙基酯 83% 】H NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.66 (m，1H)，7.38 (m，1H)，7·07 (t，1H)，6.70 (s，1H)，2.23 (s，3H) 36.3 χά1 乙酸2,2,2-三氯 -1-(2-氟-5·甲基-苯 基)-乙基酉旨 84% NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.44 (m，1H)，7.17 (m，1H)，6.96 (m，1H)，6.70 (s，1H)，2.34 (s，3H)，2.19 (s，3H). 實施例37上2_(2,2_二氮-乙烯基VM-二氟-笨

實施例36.1之標題化合物（18.2克，59毫莫耳）溶於500 毫升二頸燒瓶内之乙酸(95毫升）。鋅粉(7.6克，116毫莫耳) 5 係以一份式添加。混合物之溫度達60 °C。反應於30分鐘後 完全。混合物被過濾，且戊烷(200毫升）及水(200毫升)被添 加。相被分離，且水相以戊烧再清洗一次。有機相被混合， 且以碳酸氫納溶液清洗至pH達中和為止，乾燥（MgS〇4)。 過濾，及於減壓蒸發器濃縮，產生黃色油。產率82 %，10.2 10 克。 lU NMR (500 MHz, CDC13)： δ 7.49-7.55 (m9 1Η)? 6.95-7.04 (m，2Η)，6·93 (s，1Η)。 以相似方式，下列化合物被合成·· 37.2 4-氣-2-(2,2-二氯-乙 稀基)-1-氟苯 90% lU NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.77 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7.02 (t，1H)，6.92 (s，1H) 78 93% 200811157 37.3

ci 2-(2,2-二氯-乙烯 基Η-氟-4-甲基-苯 Ή 實施例38·1: 2_乙炔其-1·4_二牟·_y

貝施例37.1之標題化合物（ι〇·2克，48.7毫莫耳）溶於乾 THF(63^升）’於乾冰/異丙醇浴冷卻至_55 °c，且丁基鐘 5 (2·5 M，42毫升，1〇5毫莫耳）於3〇分鐘内以使溫度保持低 於-40 °C之速率添加。於添MBuLi及攪拌後2〇分鐘，Lc/Ms 顯示良好轉化。混合物藉由水浴輔助而加溫至最高達〇 °C。於0。(：，混合物以硫酸氫鉀(2 Μ溶液)驟滅至中性水相 達成為止。二乙基醚被添加，且水相以小量之二乙基鱗萃 10 取兩次。有機相被混合及乾燥（MgS〇4)。過濾，且僅使用加 熱而小心蒸發。溶劑藉由於一般空氣壓力下且於8〇它之油 浴溫度蒸發而移除。剩餘之殘質於真空中蒸發，且於3〇 0 mmHg之分級物被收集。產率51 %，3.8克。 4 NMR (500 MHz，CDC13)·· δ (ppm) 7.12-7.17 (m，1H) 15 6.99-7.03 (m，2H)，3.31 (s，1H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 38.2 4-氯-2-乙炔基-1-减? ~56^Γ * χχ 苯 ]H NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.47 (m，1Η)， (m，1H)，3.34 (s，1H) ’ · 79 200811157 38.3 2-乙炔基-1-氟-4-甲 基-苯 76% lU NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.25 (m，1H)，7.09 (m，1H)，6.93 (m，lH)，3.24 (s，lH), 2.27 (s,3H) 生物評估 於表現mGluR5D之細胞株内之mGluR5拮抗作用之功能 評估 本發明化合物之性質係使用藥理活性標準分析作分 5 析。麵胺酸受體分析之例子係此項技藝已知，例如’描述 於 Aramori 等人之 8:757 (1992)、Tanabe 等人之 8:169 (1992)、Miller等人之/· 15: 6103 (1995)、Balazs等人之·/· 69:151 (1997)。此 等公告文獻所述之方法在此被併入以供參考之用。方便 10 地，本發明之化合物可藉由測量表現mGluR5之細胞内之細 胞内之妈[Ca2+]i之活動之分析（FLIPR)，或測量填酸肌醇轉 換率之另一分析(IP3)而研究。 FLIPR分析 WO97/05252中所述之表現人類mGluR5d之細胞係於 15 具黑色側面之以膠原蛋白塗覆之透明底之96-孔之盤上，以 每一孔100,000個細胞之密度播種，實驗係於播種後進行24 小時。所有分析係於含有127 Mm之NaCl、5 mM之KC1、2 mM之MgCl2、0·7 mM之NaH2P04、2 mM之CaCl2、0.422 毫 克/毫升之NaHC03、2.4毫克/毫升之HEPES、1.8毫克/毫升 20 之葡萄糖，及1毫克/毫升之BSAIV分級物(pH 7.4)之緩衝液 内為之。於96孔盤内之細胞培養液物被載荷於含有於 80 200811157 0.01%氧化異丙烯酸（適當之非離子性表面活性劑多元 醇-CAS編號9003-11-6)内之4 μΜ之乙醯氧基甲基酯型 式之螢光妈指示劑之 fluo-3(Molecular Probes，Eugene， Oregon)之上述緩衝液内60分鐘。於此載荷時間後，fluo-3 5 緩衝液被移除，且以新的分析緩衝液替代。FLIPR實驗係使 用0.800 W之雷射設定及0·4秒CCD相機快門速度且激化及 發射之波長個別為488 nm及562 nm而為之。每一實驗係以 細胞盤内之每一孔存在160 μΐ緩衝液而起始。自拮抗劑盤之 40 μΐ添加後係自激動劑盤之50 μί添加。90秒之間隔分隔拮 1〇 抗劑及激動劑之添加。螢光信號係於此二添加之每一者後 立即以1秒為間隔取樣50次，其後以5秒鐘間隔取3個樣品。 反應係以取樣期間内對激動劑之反應之峰高度減除背景螢 光之差而測量。IC5()之決定係使用線性最小平方擬合程式 為之。 \5 IP3分析 mGluR5d之另外的功能性分析係描述於 WO97/05252，且係以磷脂醯肌醇轉換為基礎。受體活化刺 激碟酯酶C活性且導致增加形成肌醇ι，4,5,三碟酸酯（ιρ3)。 穩定表現人類mGluR5 d之GHEK係以於含有1 μ Ci/孔之 20 [3H] my〇·肌醇之介質内40 X 1〇4個細胞/孔播種至24孔之 以聚-L-賴胺酸塗覆之盤上。細胞被培育隔夜（丨6小時），然 後清洗三次，且於以1單元/毫升之麩胺酸丙酮酸鹽轉胺酶 及2 mM之丙酮酸鹽補充之以HEPES緩衝之生理食鹽水（146 mM之NaCl、4.2 mM之Κα、0.5 mM之MgCl2、0.1%之葡萄 81 200811157 糖、20 mM之HEPES，pH 7.4)内於37°C培育}小時。細胞於 以HEPES緩衝之生理食鹽水内清洗一次，且於含有ι〇碰 之LiCl之以HEPES緩衝之生理食鹽水内預先培育1〇分鐘。 化合物係係複製地於37T培育15分鐘，然後’添加麵胺酸 5 (8〇 μΜ)或DHPG(30 μΜ) ’且另外培育3〇分鐘。反應係藉由 添加於冰上之0.5毫升之過濾酸(5%)且於4〇C培育至少30分 4里而終結。樣品收集於15毫升之聚丙烯管件内，且肌醇構 酸酯係使用離子交換樹脂（Dowex AG1-X8甲酸酯型式， 200-400篩目，BIORAD)管柱分離。肌醇磷酸酯之分離係藉 10由先以8毫升之3〇 mM甲酸銨洗提甘油磷脂醯肌醇而為 之。其次，全部之肌醇磷酸酯以8毫升之700 mM甲酸銨/ 1〇〇 mM曱酸洗提，且收集於閃爍計數瓶内。然後，此洗提物與 8毫升之閃爍劑混合，且[3H]肌醇併納係藉由閃爍計數而決 定。複製樣品之dpm計數被繪圖，且IC5〇之決定係使用線性 15 最小平方擬合程序產生。 縮寫 BSA 牛血清蛋白 CCD 電荷偶合裝置 CRC 濃度反應曲線 20 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 DPM 衰變率/分鐘 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像閱讀儀 GHEK 含GLAST之人類胚胎腎 82 200811157 GLAST 麵胺酸/天冬胺酸轉運蛋白 HEPES 4-(2-羥基乙基)_1_哌啶乙烷磺酸(緩衝液） IP3 肌醇三磷酸酯 一般，化合物於上述分析係具活性，且IC5G值係少於1〇 5 OOONm。於本發明之一方面，IC50值係少於ΙΟΟΟηΜ。於本 發明之另一方面，Κ：50值係少於100 nM。 大鼠之腦對jAl衆之比例之決定 腦對血漿之比例係於母的Sprague Dawley大鼠内評 估。化合物溶於水或另外之適當載劑内。為了決定腦對血 1〇漿之比例，化合物係以皮下，或靜脈快速注射，或靜脈輸 液’或或口服投藥而技用。於投藥後之預定時間點，血液 樣品係以心臟穿刺取得。大鼠係藉由使心臟切開而終結。 且腦部被立即保留。血液樣品被收集於綠頭管内，且進行 離心作用30分鐘，以使血漿自血液細胞分離出。血漿被轉 15移至96-孔之盤，且於_2〇。(：貯存至分析為止。腦部被分割 成半，且每一半被置於預先塗上焦油之管件内，且於_2〇〇c 貝丁存至分析為止。分析前，腦部樣品被融解且具蒸餾水之3 耄升/克之腦部組織添加至管件。腦部樣品於冰浴内進行音 波處理至樣品均質化為止。腦部及血浆樣品以乙猜沈殿。 離、處理之後，上層清液以〇·2甲酸稀釋。分析係於以快 速梯度洗提之短的逆向HPLC管柱上及使用具電喷灑離子 化及選擇性反應監測（SRM)採集之三段四極桿儀器之 MSMS檢測而實施。液_液萃取可作為另類之樣品清理。樣 叩係於添加適合緩衝液後藉由搖動而萃取至有機溶劑。有 83 200811157 機狀等分樣品被轉移至新的玻璃瓶，且於氮氣流下蒸發 至乾知於歹成貝重新建構後，樣品可用於注射於肌^管柱 上。 身又依據本發明之化合物係以大氣内之腦部内之藥 ‘ 物對血水内之藥物之比例為<〇·5而作周圍限制。於一實施 例。此比例係少於〇. 15。 試管内之安定性之決定 大既肝臟U粒係自Sprague_Dawley大鼠之肝臟樣品製 得。人類之肝臟微粒係自人類之肝臟樣品製得或自耶 earnest獲得。化合物係於37〇c，以於輔子NADpH(i 〇毫莫 耳/公升诗在中，於ρΗ 7·4之〇1莫耳/公升之石舞酸钟緩衝 液’ 〇·5笔克/宅升之總微粒蛋白質濃度培育。化合物之起始 /辰度係1.0 μιηοΙ/L。樣品係於培育後5個時間點（〇、7、15、 2〇及30分鐘)取得以供分析。收集樣品内之酶活性係藉由添 15加3.5倍體積之乙腈而立即停止。每—收集樣品内留下之化 合物之濃度係藉由LC-MS決定。蝴祕抑制劑之去除率常 數(k)係以In[mGluR5抑制劑]對培育時間（分鐘)之作圖之斜 率而计异。然後，去除率常數被用以計算制劑之 半衰期(T 1/2)，其於後被用以計算肝臟粒内之⑽祕抑制 20 劑内部清除率（CLint): CLint. = (ln2x培育體積)/(τ 1/2χ蛋白質濃度)=心分鐘/毫克 筛選對TLESR具活性之化合物 被訓練能站在Pavlov吊索之兩種性別之Adult Labrad〇r 獵犬被使用。黏膜至皮膚之食道造口術被形成，且犬隻於 84 200811157 任何實驗被實施前完全恢復。 動力檢測 簡言之，以自由供應水約小時之斷食後，多腔套筒/邊 孔組件（Dentsleeve，Adelaide，South Australia)經由食道造口 5 術引入以測量胃部、下食道括約肌(LES)及食道之壓力。此 組件係使用低順應性測壓式灌注泵（Dentsleeve，Adelaide, - South Australia)以水灌注。以空氣灌注之管件通件係以口腔 方向通過，且銻電極監測pH，於LES上方3公分。所有信號 於個人電腦上於10 Hz放大及獲得。 10 當無斷食之胃/LES第III相運動活性之基線測量已被獲 得時，安慰劑(0.9% NaCl)或測試化合物係經靜脈投藥(i.v 〇·5毫克/公斤）至前腿靜脈内。經靜脈投藥後1〇分鐘，營養 餐（10%之蛋白，5%之D-葡萄糖，5%之英脫利匹特，ρΗ 3 〇) 係經由組件之中間腔以100毫升/分鐘灌注於胃部内至3〇毫 15升/公斤之最終體積。營養餐之灌注後係以500亳升/分鐘之 速率以空氣灌注至獲得1〇土 1 mmHg之胃内壓為止。然後， 使用灌注泵作進一步之空氣灌注或自胃部排放空氣而使此 壓力於整個實驗期間維持於此程度。自營養素灌注開始至 空氣吹入結束之實驗時間係45分鐘。此程序係以引起 2〇 TLESR之可h賴手段而確認。 TLESR係定義為下食道括約肌（相對於胃内壓力）以 >1 mmHg/s之速率減少。鬆弛於其開始前不應採用夕$之咽 喉信號’於此情況，此鬆弛被歸類為吞鋪發。LES及胃部 間之壓力差需少於2 mmHg，且完全鬆弛之時間多於ι秒。 85 200811157 樣本結果係顯示於下表。 實施例 FLIPR hmGluR5d (_ 大鼠内之化合 物之腦部/血漿 之比例 HERG ionworks (μΜ) Clint (人 類） (μΙ7分鐘/ 毫克） 31.7 47 0.005 23 <12 31.8 25 0.11 16 <12 31.11 39 0.035 20 <12 31.19 50 0.01 24 <12 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無) 86

Claims (1)

1. 200811157 十、申請專利範圍： 1. 一種化學式⑴之化合物， R1

   其中 5 R1係甲基、鹵素，或氰基； R2係氫，或氟； R3係氫、氟，或CrC3烷基； R4係Q-C3烷基，或環丙基； Y係一鍵、CR8、Ο、S、SO、S02，或NR9; 10 X係

   且Z係 87 200811157

   88 200811157 其中 R5係氫、CrC3烷基、CrC3_烷基、Ci_C3烷氧基、Ci_C3 鹵烧氧基；或_素； R6係氫、CrC3烷基、CVC3i烷基、氧基；Ci_c3 5 鹵院氧基；或鹵素； R7係氫、氟，或crc3烷基； R8係氫、氟，或crc3烷基； R9係氫，或crc3烷基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及 10 /或對映體。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，…係^素，或氰 基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，r1係氯。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Ri係氟。 5 5·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，係甲基。 6·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Ri係氰基。 7·如申請專利範圍第1-6項申任一項之化合物，其中汉2係 氫。 如申凊專利範圍弟1 -7項中任一項之化合物，其中，r3 !0 ^ ^ 係氧，或氟。 9·如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物，其中，R4 係&-(：2烷基。 1〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其中，R4係甲基。 1 ·如申請專利範圍第1 - 1 0項中任一項之化合物，其中，r5 89 811157 係氫、CrC2烷基，或氧基。 如申請專利範圍第1-U項中任一項之化合物，其中，Μ 係氫、CrC2烷基，或Cl_c2烷氧基。 5 I3.如申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物，其中，R7 係氣，或氟。 14·如申請專利範圍第M3項中任一項之化合物，其中，Y 係一鍵。 15.如申請專利範圍第丨_13項中任一項之化合物，其中，γ 係C。 16·如申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物，其中，Z 係 、

   17·如申請專利範圍第16項之化合物，其中，Z係 90 200811157

   或

   18.如申請專利範圍第16項之化合物，其中 R6 ,0 R6 /r\~H Z係 Ν 或

   19.如申請專利範圍第16項之化合物，其中，Z係 R6 N+N B =N 或 N Ο 20.—種化合物，其係選自 4-(5·{2-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]哌啶-l-基}-4-甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2,6-二甲氧基嘧啶； 3-{3-[(R)-l-(4·甲基-5-嘧啶-5-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-10 11比σ各烧-2-基]-異嗔0坐-5-基}-苯弁腊； 3-{5-[(R)-l-(4-甲基-5-吡嗉-2-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-口比11 各烧-2-基]-四唾-2-基}-苯并月青； 3-{3_[(R)-l_(4-甲基-5-吡嗉-2-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-17比咯烧-2-基]-異嗔ϋ坐-5-基}-苯弁猜； 91 200811157 5-(5_{(R)_2-[2-(3-氯-苯基）_2H-四唑-5_ 基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嘧啶； 4-(5-{(R)-2-[5-(3-氣苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4_甲基-4Η-[1，2,4]三唑·3_基)_1甲基-1H-吡啶-2-酮； 5 5-(5-{(R)-2-[5-(3-氣-苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1- 基卜4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-1-甲基_1H_吡啶-2-酮； 4-(5_{(R)-2-[5-(3-氣-苯基）·異噁唑-3-基 > 吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑_3_基)_噠嗉； (+/_) 5-(5-{2-[5-(3-氣-苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-10 基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)_嘧啶； 2-(5-{(S)-2-[5-(3·氯-苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}_4_甲基-4H-[1，2,4]三唑_3_基)吡嗉； 4-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-基}_4_甲基-4H_[1，2,4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮； 15 (3)-3-[5-(3-氯_苯基)-異噁唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡嗉-2- 基_4H_[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； 4-(5-{(R)-2-[2-(3-氣-苯基）·2Η-四唑-5·基]吡咯烷-1-基}_4_甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)_1Η-吡啶-2-酮； 4-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-20 基}_4_ 甲基-4H_[1，2,4]三唑-3-基)-1Η-吡啶-2-酮； 6_(5_{(R)-2-[5-(3-氯-苯基）_異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}_4_甲基_4H_[1，2,4]三唑-3-基)-2-甲基-2H-噠嗉-3-酮； 5_(5-{(R)-2-[5-(3-氯·苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基卜4-甲基-4H_[1，2,4]三唑-3-基)_2H-噠嗉-3-酮； 92 200811157 5- (5-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷·1_ 基卜4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)_2Η_噠嗉-3-酮； 6- (5-{(R)-2-[5_(3-氟-苯基）-異 °惡 ϋ坐-3-基]-α比 17各烧-1_ 基卜4-甲基_4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-2_甲基-2Η-噠嗉-3-酮； 5 1 -甲基-4 -{4-甲基- 5-[(R)-2-(5 -間-甲苯基異^惡11坐-3-基）σ比 咯烷-1-基]-4Η_[1，2,4]三唑-3-基}-111_ 吡啶 _2_ 酮； 5- {4-甲基_5-[(R)-2-(5-間-甲笨基-異噁唑-3-基）-吡咯烷 -1-基]_4H_[1，2,4]三唑 _3-基}-211-噠嗉-3-酮； 4-(5-{(R)-2-[5-(3•氟-苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-10 基}-4-甲基·4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-1Η-吡啶-2_ 酮； 2-甲基-5-{4-甲基-5-[(R)-2-(5-間-甲苯基-異噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-4H_[1，2,4]三唑-3-基}-211·噠嗉-3-酮； 4-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基）-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基卜4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-1，6-二甲基-1H-吡啶-2-15 酮； 4- {4-甲基-5-[(R)-2-(5-間-甲苯基-異噁唑-3-基）-吡咯烷 -1-基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-111-吡啶-2-酮； 6- {4-甲基-5-[(R)-2-(5-間-甲苯基-異噁唑-3-基）-吡咯烷 -1-基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-311-嘧啶-4-酮； 20 4-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-基]-呲咯烷-1- 基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3_基)-噠嗉； 5- (5-{(R)-2-[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3·基)-2-甲基-2H-噠嗉-3-酮； 5- (5-{(R)-2-[5-(3-氟苯基）異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4- 25 甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)_2_甲基_2H_噠嗉-3-酮； 6- (5 -{(R)-2-[5-(3 -亂苯基）異°惡峻-3-基]比洛烧-1 -基}-4- 甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 6_(5_{(R)_2-[5_(3-氯-苯基）-異噁唑-3-基]吡咯烷-1-基} -4-甲基·4Η_[ 1，2,4]二 °坐-3-基)-1 °定-2-嗣； 30 5-(5 -{(R)-2_[5_(2,5 -二氣-苯基)-異 °惡σ坐-3-基]-ϋ比洛烧-1 _ 基}-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3_基)-2Η_噠嗉-3-酮； 6-(5-{(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1- 93 200811157 基Μ-甲基舰1，2,4-三唾-3如3ΗΚ4__; 4 (5-{(R)_2-[5_d2_f 氟_笨基)^μ_3•基比洛烧 小基Μ-甲基，-[⑶]三唾士糾心比唆士嗣； 5基卜4-甲基舰[1，2,4]三唾I基)-2H-健备3-S同； ({(R) 2 [5-(2-氟-5-甲基-笨基卜異嗔^坐冬基]』比略烧 1 基}-4·甲基 _4H-[1，2,4]三 〇^34)·1η』.定-2舞 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/ 或對映體。 . 10 •如申明專利範圍第1-20項中任一項之化合物， 治療。 其係用於 22·-種樂學組成物’包含與藥理及藥學可接受之载劑一起 之作為/舌性成份之如申請專利範圍第項中任 化合物。 ' 15 23. ^種如申請專利範圍第㈣項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其制於 抑制短暫性下食道括約肌鬆弛之藥物。 2《-種如申請專利範圍第㈣項中任一項之化合物或其藥 )〇 =可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用二 20 治療或預防胃食道逆流症之藥物。 25二種如申請專利範圍第1-2〇項中任-項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途’其係用於製造用= 治療或預防疼痛之藥物。 26· 一種如申請專利範圍第1_2〇項中任-項之化合物或其藥 94 200811157 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防焦慮症之藥物。 27. —種如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 5 治療或預防腸激躁症(IBS)之藥物。 28. —種組合物，包含⑴至少一如申請專利範圍第1-20項中 任一項之化合物，及(ii)至少一抑制酸分泌之藥劑。 29. 如申請專利範圍第28項之組合物，其中，該抑制酸分泌 之藥劑係選自西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、埃索美 10 拉嗤、蘭索拉嗤、潘多拉嗤、雷貝拉峻，或萊米諾拉嗤。 30. —種化合物，其係選自 (R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸第三 丁基酯； 3基-異°惡。坐-5-基)-苯弁赌； 15 3-((R)-5-比π各烧-2-基-四峻-2-基)-苯并月青； 2-(3氯-苯基)_5-(R)-吡咯烷_2_基-2Η-四唑； (R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸 曱基醯胺； (R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H_四唑-5-基]-吡咯烷-1-硫代羧 20 酸甲基醯胺； (R)-2-[2-(3-氣-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-硫代羧酸 甲基醯胺； (R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1- 羧醯亞胺基硫代酸甲基酯； 95 200811157 (R)-2-[2-(3-氰基苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基吡咯烷-1- 羧醯亞胺基硫代酸甲基酯； (R)-2-[2-(3-氣-笨基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-吡咯烷-1-羧 醯亞胺基硫代酸甲基酯； 5 (R)-2-[2-(3-溴-苯基）-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸第三 丁基酯； (R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸第三 丁基酯； (R)-2-[2-(3·氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸第 10 三丁基酯； (R)-N-甲基-2_(5-間甲苯基-異噁唑-3-基)-吡咯烷-1-羧醯 亞胺基硫代酸甲基酯； (R)-2-[5-(3-氟·苯基)-異噁唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1-羧 醯亞胺基硫代酸甲基酯； 15 (R)-2-(5-間-甲苯基-異噁唑-3-基)-吡咯烷-1-硫代羧酸曱 基醯胺； (R)-2-[5-(3-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-吡咯烷_1_硫代羧酸曱 基醯胺； 5-(3-氟-苯基)-3_(R)-吡咯烷-2-基-異噁唑； 20 3-(R)-吡咯烷-2·基-5-間-甲苯基-異噁唑； (R)-2-(5_間-甲苯基-異噁唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸第三丁 基酯； (R)-2-[5-(3-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸第三丁 基酯； 96 200811157 2.6- 二甲氧基-嘧啶-4-羧酸醯肼； (R)-2-[5-(2,5-二氟-苯基)_異噁唑-3_基]-吡咯烷-1-羧酸第 三丁基酯； (R)-2-[5-(5 -氯-2-敦"苯基)-異σ惡嗤-3-基]比p各烧-1-魏酸 5 第三丁基酯； (R)-2_[5-(2-氟-5-甲基苯基)-異σ惡嗤-3-基]比略烧-1_魏 酸第三丁基酯； 5-(2,5-二氣-苯基)-3-(Κ)-σΐ^σ各烧-2-基-異 °惡口坐； 5-(5-氯-2-氣-苯基)-3-(R)-0比洛烧-2-基-異°惡11 坐； 10 5-(2-^-5-甲基-苯基)-3-(Κ)-ϋ比p各烧-2-基-異。惡11 坐； (R)-2-[5-(2,5-二氟-苯基)-異嗔ΰ坐-3-基]-17比洛烧-1-硫代魏 酸甲基醯胺； (幻-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異11惡唾-3-基]-0比17各烧-1-硫代 羧酸甲基醯胺； I5 (R)-2-[5_(2_氟-5-甲基-苯基）-異°惡σ坐-3-基]比洛烧_1 _硫 代羧酸甲基醯胺； (R)-2-[5-(2,5-二氟-苯基）-異噁唑-3-基]-Ν-甲基-吡咯烷 -1-羧醯亞胺基硫代酸甲基酯； (R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異σ惡唾-3-基]-N-甲基-17比略烧 20 -1-羧醯亞胺基硫代酸甲基酯； (R)-2-[5-(2-亂-5-甲基-苯基)-異°惡唾-3-基]-Ν-甲基-17比σ各 烷-1-羧醯亞胺基硫代酸甲基酯； 1-甲基-6-氧-1，6-二氫-噠嗉-4·羧酸醯肼； 1.6- 二甲基-2-氧-1,2-二氫-吡啶-4-羧酸醯肼； 97 200811157 6-氧-1，6-二氫-吡啶-2-羧酸醯肼； 1- 甲基-6-氧-1,6-二氫-噠嗉-4-羧酸乙基酯； 1，6-二曱基-2-氧-1，2-二氮-17比1?定-4-魏酸甲基酉旨; 乙酸2,2,2-三氯-l-(2,5-二氟-苯基)-乙基酯； 5 乙酸2,2,2-三氯-1-(5-氣-2-氟-苯基)-乙基酯； 乙酸2,2,2-二氣-1-(2-氣-5·甲基-苯基)-乙基酉旨； 2- (2,2_二氣-乙細基)-1，4-二說-苯； 4_氣-2-(2,2-二氣_乙細基）-1-亂-苯； 2-(2,2-二氣-乙沐基)-1-亂-4-甲基-苯； 10 2-乙快基-1，4-二氣-苯，及 2-乙炔基-1-氟-4-甲基-苯。 98 200811157 · 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1

   5 200811157 , 教 發明專利說明書 - (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：私/(<^。/ ※申請曰期： 分類： 一、 發明名稱：（中文/英文） 代謝性麩胺酸受體5(MGLUR5)調節器I MGLUR5 MODULATORS I 二、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 亞斯特拉塞奈卡公司/ ASTRAZENECA AB 代表人：（中文/英文） 羅森達爾安娜-雷娜/ ROSENDAHL，ANM-LENA 住居所或營業所地址：（中文/英文） 瑞典索德塔吉SE-151 85 SE-151 85 Sodertalje, Sweden 國籍：（中文/英文） 瑞典 / SWEDEN 三、 發明人：（共10人） 姓名：（中文/英文） 1. 瓦貝格安德烈 / WALLBERG，ANDREAS 2. 尼爾森卡洛琳 / NILSSON, KAROLINA 3. 霍姆伯喬恩/ HOLM，BJORN 4. 納加德馬特斯/ NAGARD，MATS 5. 葛蘭寶肯尼斯 / GRANBERG，KENNETH 6. 史萊西艾德瑪利克/ SLASSI，ABDELMALIK 7. 愛德華路易斯/ EDWARDS，LOUISE 8. 伊薩克瑪斯文/ ISAAC，METHVIN 1 200811157 s 9.忻濤 / XIN，TAO . 10.史堤法納克湯米拉夫/ STEFANAC，TOMISLAV 國籍：（中文/英文） 1. 瑞典 / SWEDEN 2. 瑞典 / SWEDEN 3. 瑞典 / SWEDEN 4. 瑞典 / SWEDEN 5. 瑞典 / SWEDEN 6. 加拿大/ CANADA 7. 加拿大/ CANADA 8. 加拿大/ CANADA 9. 加拿大/ CANADA 10. 加拿大 / CANADA 2