JP2011021009A - ニトロカテコール誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 COMT阻害剤として有用な化合物（V）の製造方法および該化合物（V）を製造するための新規な中間体の提供。
【解決手段】
本発明は、化合物（I）から化合物（V）を製造する方法、および化合物（V）を製造するための新規な中間体を提供する〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、置換されてもよいアリール基、ヘテロアリール基または低級アルコキシ基等であり、Ｒ２は低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基であり、Ｐ２は非置換もしくは置換ベンジル基である〕。
【化１】
【選択図】 なし
【解決手段】
本発明は、化合物（I）から化合物（V）を製造する方法、および化合物（V）を製造するための新規な中間体を提供する〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、置換されてもよいアリール基、ヘテロアリール基または低級アルコキシ基等であり、Ｒ２は低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基であり、Ｐ２は非置換もしくは置換ベンジル基である〕。
【化１】
【選択図】 なし
Description
本発明は、ニトロカテコール誘導体の製造方法およびその中間体に関する。
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献２参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献３参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。
特許文献１は、ＣＯＭＴ阻害作用を有する[1,2,4]オキサジアゾール誘導体として、式：
で表される５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロピロカテコールを開示している（特許文献１の実施例７５参照）。しかしながら、当該化合物と本発明の製造方法に従って製造される一般式（Ｖ）で表される化合物とは、１，２，４−オキサジアゾール環に結合するニトロカテコール基の結合位置が異なる。
特許文献３には、一般式：
で表される３−ニトロ−５−[３−（１−オキシピリジン−４−イル）−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]ベンゼン−１，２−ジオール誘導体を開示している。当該化合物と本発明の製造方法に従って製造される一般式（Ｖ）で表される化合物とは、１，２，４−オキサジアゾール環に結合するニトロカテコール基の結合位置が異なる。
これまで一般式（V）で表される化合物のようにニトロカテコール環上のニトロ基とオキサジアゾール基との間に−Ｃ（Ｏ）Ｒ１基を有するＣＯＭＴ阻害剤は知られておらず、このような一般式（V）で表される化合物を、一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（II）、（III）および（IV）で表される化合物を経由して製造する製造方法は知られていない。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222
Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267
Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506
Koga K.ら，「Eur. J. Pharmacol.」， 2000年， 408巻， p.249-255
本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し高い安全性を有するニトロカテコール誘導体の新規な製造方法および中間体を提供することである。
本発明者らは、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有する一般式（Ｖ）で表されるニトロカテコール誘導体を見出し、その製造方法について鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の［１］乃至［１２］：
［１］ 一般式（IV）：
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基である〕で表される化合物；
［２］ Ｐ１がメチル基である、[１]記載の化合物；
［３］ 一般式（IV）：
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基である〕で表される化合物の製造方法であって、該方法は、以下の工程１〜３：
工程１：
一般式（I）：
〔式中、Ｒ２およびＰ１は前記定義の通りであり、Ｐ２は非置換もしくは置換ベンジル基である〕で表される化合物を、Ｒ１０ＭｇＸ（式中、Ｒ１０は低級アルキル基であり、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である）と反応させた後、
アシル化剤Ｒ１Ｃ（Ｏ）−Ｌ１（式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して低級アルキル基である）と反応させるか、あるいは
一般式（I）で表される化合物を、一酸化炭素および低級アルキルアルコールと反応させることにより、一般式（II）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１およびＰ２は前記定義の通りである）で表される化合物を調製する工程；
工程２：
一般式（II）で表される化合物の保護基Ｐ２を、酸またはルイス酸を用いて除去することにより一般式（III）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＰ１は前記定義の通りである）で表される化合物を調製する工程；および
工程３：
一般式（III）で表される化合物を、ニトロ化することにより一般式（IV）で表される化合物を調製する工程、
を包含する、製造方法；
［４］ Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、[３]記載の製造方法；
［５］ 一般式（I）：
〔式中、Ｒ２は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基であり、Ｐ２は非置換もしくは置換ベンジル基である〕で表される化合物；
［６］ Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、[５]記載の化合物；
［７］ 一般式（II）：
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基であり、Ｐ２は非置換もしくは置換ベンジル基である〕で表される化合物；
［８］ Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、[７]記載の化合物；
［９］ 一般式（III）：
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基である〕で表される化合物；
［10］ Ｐ１がメチル基である、[９]記載の化合物；
［11］ 一般式（IV）：
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｐ１は低級アルキル基である〕で表される化合物の保護基Ｐ１を、酸またはルイス酸と反応させることにより除去することを特徴とする、一般式（V）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである）で表される化合物の製造方法；
［12］ Ｐ１がメチル基である、[１１]記載の製造方法 、
に関する。
［１］ 一般式（IV）：
［２］ Ｐ１がメチル基である、[１]記載の化合物；
［３］ 一般式（IV）：
工程１：
一般式（I）：
アシル化剤Ｒ１Ｃ（Ｏ）−Ｌ１（式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して低級アルキル基である）と反応させるか、あるいは
一般式（I）で表される化合物を、一酸化炭素および低級アルキルアルコールと反応させることにより、一般式（II）：
工程２：
一般式（II）で表される化合物の保護基Ｐ２を、酸またはルイス酸を用いて除去することにより一般式（III）：
工程３：
一般式（III）で表される化合物を、ニトロ化することにより一般式（IV）で表される化合物を調製する工程、
を包含する、製造方法；
［４］ Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、[３]記載の製造方法；
［５］ 一般式（I）：
［６］ Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、[５]記載の化合物；
［７］ 一般式（II）：
［８］ Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、[７]記載の化合物；
［９］ 一般式（III）：
［10］ Ｐ１がメチル基である、[９]記載の化合物；
［11］ 一般式（IV）：
［12］ Ｐ１がメチル基である、[１１]記載の製造方法 、
に関する。
本発明は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する上、肝への影響が軽微であり高い安全性を有する、新規なニトロカテコール誘導体を有利に製造するための製造方法および中間体を提供するものとして有用である。本発明の製造方法および中間体に従って製造されるニトロカテコール誘導体は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特にＬ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＰ１においては、Ｃ１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
「置換アリール基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で置換されるアリール基を意味する。
「置換ベンジル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基でフェニル環が置換されるベンジル基を意味する。Ｐ２における非置換もしくは置換ベンジル基は、好適にはベンジル基である。
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはイソキサゾリルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基または２−エトキシエチル基である。
「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基、１−メチル−１−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基などが挙げられる。
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。一般式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。一般式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに一般式（V）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
一般式（II）、（III）および（IV）で表される化合物の好ましい実施態様では、
（１）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２がハロ低級アルキル基であり；
（２）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２がヘテロシクロアルキル基であり；
（３）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２がアリールオキシ低級アルキル基であり；
（４）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルコキシ低級アルキル基であり；
（５）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり；
（６）Ｒ１がハロ低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（７）Ｒ１が非置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（８）Ｒ１がアリールオキシ低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（９）Ｒ１がヘテロアリール基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（１０）Ｒ１が低級アルコキシ基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（１１）Ｒ１が低級アルコキシ基であり、Ｒ２がシクロアルキル基であり；または
（１２）Ｒ１が低級アルコキシ基であり、Ｒ２が低級アルコキシ低級アルキル基である。
（１）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２がハロ低級アルキル基であり；
（２）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２がヘテロシクロアルキル基であり；
（３）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２がアリールオキシ低級アルキル基であり；
（４）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルコキシ低級アルキル基であり；
（５）Ｒ１が低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり；
（６）Ｒ１がハロ低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（７）Ｒ１が非置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（８）Ｒ１がアリールオキシ低級アルキル基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（９）Ｒ１がヘテロアリール基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（１０）Ｒ１が低級アルコキシ基であり、Ｒ２が低級アルキル基であり；
（１１）Ｒ１が低級アルコキシ基であり、Ｒ２がシクロアルキル基であり；または
（１２）Ｒ１が低級アルコキシ基であり、Ｒ２が低級アルコキシ低級アルキル基である。
一般式（IV）で表される化合物は、スキーム１に示す工程１−１乃至工程１−３の反応を行うことにより製造することができる。
工程１−１
化合物（I）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬（X）と反応させ、その後、アシル化剤（XI）と反応させることにより、化合物（II）が得られる。
本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬（X）としては低級アルキルハライドから調製されるＲ１０ＭｇＸが用いられ、好適にはイソプロピルマグネシウムクロリドが使用される。有機マグネシウム試薬（X）の量は、通常、化合物（I）に対して約１〜約２当量の範囲から適宜選択して使用され、その反応温度は−７８℃〜０℃である。アシル化剤（XI）の量は、通常、化合物（I）に対して約１〜約２当量の範囲から適宜選択して使用される。その反応温度は通常−７８℃〜５０℃であり、好適には−７８℃〜０℃である。反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。
化合物（I）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬（X）と反応させ、その後、アシル化剤（XI）と反応させることにより、化合物（II）が得られる。
本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬（X）としては低級アルキルハライドから調製されるＲ１０ＭｇＸが用いられ、好適にはイソプロピルマグネシウムクロリドが使用される。有機マグネシウム試薬（X）の量は、通常、化合物（I）に対して約１〜約２当量の範囲から適宜選択して使用され、その反応温度は−７８℃〜０℃である。アシル化剤（XI）の量は、通常、化合物（I）に対して約１〜約２当量の範囲から適宜選択して使用される。その反応温度は通常−７８℃〜５０℃であり、好適には−７８℃〜０℃である。反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。
また化合物(II)は、化合物（I）と低級アルキルアルコール（XII）とを、不活性溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、塩基、パラジウム触媒およびリン配位子の存在下に縮合させることによっても製造することができる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウムなどが挙げられる。配位子としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
本反応に用いられる低級アルキルアルコール（XII）としては、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールが好適に用いられ、メタノールが特に好適である。低級アルキルアルコール（XII）の量は、通常、化合物（I）に対して約１〜約３００当量であり、好適には約１００〜約３００当量の範囲から適宜選択して使用される。塩基の量は、通常化合物(I)に対して、約１〜約１０当量であり、好適には約１〜約５当量である。パラジウム触媒の量は通常化合物(I)に対して、０．００１〜１当量であり、リン配位子の当量は約０.０５〜約２当量である。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
本反応に用いられる低級アルキルアルコール（XII）としては、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールが好適に用いられ、メタノールが特に好適である。低級アルキルアルコール（XII）の量は、通常、化合物（I）に対して約１〜約３００当量であり、好適には約１００〜約３００当量の範囲から適宜選択して使用される。塩基の量は、通常化合物(I)に対して、約１〜約１０当量であり、好適には約１〜約５当量である。パラジウム触媒の量は通常化合物(I)に対して、０．００１〜１当量であり、リン配位子の当量は約０.０５〜約２当量である。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程１−２
化合物（II）の保護基Ｐ２を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸を用いて除去することにより化合物(III)が得られる。
本反応に用いられる酸としては、臭化水素−酢酸溶液または臭化水素酸などが挙げられる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどが挙げられる。これらの酸およびルイス酸の中では、四塩化チタンが好適に用いられる。酸またはルイス酸の量は、通常、化合物（II）に対して約１〜約１０当量であり、好適には約１〜約２当量である。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、好適には０℃〜室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
化合物（II）の保護基Ｐ２を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸を用いて除去することにより化合物(III)が得られる。
本反応に用いられる酸としては、臭化水素−酢酸溶液または臭化水素酸などが挙げられる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどが挙げられる。これらの酸およびルイス酸の中では、四塩化チタンが好適に用いられる。酸またはルイス酸の量は、通常、化合物（II）に対して約１〜約１０当量であり、好適には約１〜約２当量である。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、好適には０℃〜室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
工程１−３
化合物（III）を、適切な溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、化合物（IV）が得られる。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。ニトロ化剤の量は通常、化合物（III）に対して約１〜約２当量である。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、好適には０℃〜８０℃である。反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
化合物（III）を、適切な溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、化合物（IV）が得られる。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。ニトロ化剤の量は通常、化合物（III）に対して約１〜約２当量である。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、好適には０℃〜８０℃である。反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
次にこのようにして得られた本発明の一般式（IV）で表わされる化合物を使用して、ＣＯＭＴ阻害剤として有用な一般式（V）で表されるニトロカテコール誘導体を製造する方法について説明する。
工程２−１
化合物（IV）の保護基Ｐ１を、適切な溶媒中、脱アルキル化剤を用いて除去することにより化合物（V）が得られる。本反応に用いられる脱アルキル化剤としては、ルイス酸および酸が挙げられ、好適にはルイス酸が用いられる。
化合物（IV）の保護基Ｐ１を、適切な溶媒中、脱アルキル化剤を用いて除去することにより化合物（V）が得られる。本反応に用いられる脱アルキル化剤としては、ルイス酸および酸が挙げられ、好適にはルイス酸が用いられる。
脱アルキル化剤として用いられるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム／ピリジン、塩化アルミニウム／トリエチルアミン、三臭化ほう素などが挙げられ、好適には塩化アルミニウム／ピリジンが用いられる。脱アルキル化剤としてルイス酸を使用する場合の溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
塩化アルミニウム／ピリジンを用いる場合の塩化アルミニウムの量は、通常、化合物（IV）に対して約２〜約５当量の範囲から適宜選択され、ピリジンの量は、通常、化合物（IV）に対して約４〜約１０当量の範囲から適宜選択される。塩化アルミニウム／トリエチルアミンを用いる場合の塩化アルミニウムの量は、通常、化合物（IV）に対して約０．５〜約５当量の範囲から適宜選択され、トリエチルアミンの量は、通常、化合物（IV）に対して約１〜約１０当量の範囲から適宜選択される。三臭化ほう素の量は、通常、約１〜約５当量の範囲から適宜選択して使用される。
その反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃であり、好適には４０℃〜８０℃である。反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
塩化アルミニウム／ピリジンを用いる場合の塩化アルミニウムの量は、通常、化合物（IV）に対して約２〜約５当量の範囲から適宜選択され、ピリジンの量は、通常、化合物（IV）に対して約４〜約１０当量の範囲から適宜選択される。塩化アルミニウム／トリエチルアミンを用いる場合の塩化アルミニウムの量は、通常、化合物（IV）に対して約０．５〜約５当量の範囲から適宜選択され、トリエチルアミンの量は、通常、化合物（IV）に対して約１〜約１０当量の範囲から適宜選択される。三臭化ほう素の量は、通常、約１〜約５当量の範囲から適宜選択して使用される。
その反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃であり、好適には４０℃〜８０℃である。反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
また化合物（V）は、化合物（IV）を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸等の酸を用いて処理することによっても得ることができる。
臭化水素酸またはヨウ化水素酸の量は、通常、約１〜約５当量の範囲から適宜選択される。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
臭化水素酸またはヨウ化水素酸の量は、通常、約１〜約５当量の範囲から適宜選択される。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
スキーム１において出発原料として用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム３に示す方法により製造することができる。
工程３−１
アルデヒド誘導体（XX）を適切な溶媒中（例えば、塩化メチレン、メタノール、酢酸など）、ヨウ素化剤（例えばヨウ素、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、一塩化よう素 ）の存在下ヨウ素化することによりヨードベンズアルデヒド（XXI）が得られる。
ヨウ素化剤の量は通常、化合物（XX）に対して約１〜約２当量である。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、好適には２０℃〜４０℃である。反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、本反応は必要に応じて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。これらの添加剤の量は通常、化合物（XX）に対して約０．１〜約２当量である。
アルデヒド誘導体（XX）を適切な溶媒中（例えば、塩化メチレン、メタノール、酢酸など）、ヨウ素化剤（例えばヨウ素、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、一塩化よう素 ）の存在下ヨウ素化することによりヨードベンズアルデヒド（XXI）が得られる。
ヨウ素化剤の量は通常、化合物（XX）に対して約１〜約２当量である。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、好適には２０℃〜４０℃である。反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、本反応は必要に応じて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。これらの添加剤の量は通常、化合物（XX）に対して約０．１〜約２当量である。
工程３−２
ヨードベンズアルデヒド（XXI）を適切な溶媒中（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酸付加塩（例えば、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなど）の存在下にオキシム化することにより、オキシム誘導体（XXII）が得られる。
ヒドロキシルアミンの量は通常、化合物（XXI）に対して約１〜約３当量である。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加えて行ってもよい。塩基の量は通常、化合物（XXI）に対して、約１〜３当量である。
ヨードベンズアルデヒド（XXI）を適切な溶媒中（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酸付加塩（例えば、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなど）の存在下にオキシム化することにより、オキシム誘導体（XXII）が得られる。
ヒドロキシルアミンの量は通常、化合物（XXI）に対して約１〜約３当量である。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加えて行ってもよい。塩基の量は通常、化合物（XXI）に対して、約１〜３当量である。
工程３−３
オキシム誘導体（XXII）を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、塩素化剤（Ｎ−クロロこはく酸イミドなど）の存在下塩素化することによりＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体が得られる。塩素化剤の量は通常、化合物（XXII）に対して、約1〜２当量である。その反応温度は、０℃〜８０℃であり、好適には室温から８０℃である。反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、アミノ化剤（例えば、アンモニア水、アンモニアなど）と反応させることにより、アミドキシム誘導体（XXIII）が得られる。
アミノ化剤の量は通常、化合物（XXII）に対して、約１〜１０当量である。その反応温度は、０℃〜３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
オキシム誘導体（XXII）を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、塩素化剤（Ｎ−クロロこはく酸イミドなど）の存在下塩素化することによりＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体が得られる。塩素化剤の量は通常、化合物（XXII）に対して、約1〜２当量である。その反応温度は、０℃〜８０℃であり、好適には室温から８０℃である。反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、アミノ化剤（例えば、アンモニア水、アンモニアなど）と反応させることにより、アミドキシム誘導体（XXIII）が得られる。
アミノ化剤の量は通常、化合物（XXII）に対して、約１〜１０当量である。その反応温度は、０℃〜３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
工程３−４
アミドキシム誘導体（XXIII）を、不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど）もしくは塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）を溶媒として、アシル化剤（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）および塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下アシル化することにより、アシルアミドキシム誘導体（XXIV）が得られる。
アシル化剤の量は通常、化合物（XXIII）に対して、約１〜２当量である。塩基の量は通常、化合物（XXIII）に対して、約１〜４当量である。このアシル化反応の温度は通常−２０℃〜還流温度であり、好適には０℃〜室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、アシルアミドキシム誘導体（XXIV）は、不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど）、カルボン酸およびアミドキシム（XXIII）を、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下に縮合させることによっても得ることができる。
縮合剤の量は通常、化合物（XXIII）に対して、約１〜２当量である。この縮合反応は通常−２０℃〜還流温度であり、好適には０℃〜室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
アミドキシム誘導体（XXIII）を、不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど）もしくは塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）を溶媒として、アシル化剤（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）および塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下アシル化することにより、アシルアミドキシム誘導体（XXIV）が得られる。
アシル化剤の量は通常、化合物（XXIII）に対して、約１〜２当量である。塩基の量は通常、化合物（XXIII）に対して、約１〜４当量である。このアシル化反応の温度は通常−２０℃〜還流温度であり、好適には０℃〜室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、アシルアミドキシム誘導体（XXIV）は、不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど）、カルボン酸およびアミドキシム（XXIII）を、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下に縮合させることによっても得ることができる。
縮合剤の量は通常、化合物（XXIII）に対して、約１〜２当量である。この縮合反応は通常−２０℃〜還流温度であり、好適には０℃〜室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
工程３−５
アシルアミドキシム誘導体（XXIV）を不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン）、塩基（例えば、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）の存在下に環化することにより、化合物（I）が得られる。塩基の量は通常、１〜２当量である。その反応温度は通常０℃〜１２０℃であり、好適には１０〜４０℃である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1５分〜１２時間である。
また、化合物（I）は、アシルアミドキシム誘導体（XXIV）を塩基（例えば、ピリジンなど）中、環化させることによっても得ることが出来る。この環化は通常２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
アシルアミドキシム誘導体（XXIV）を不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン）、塩基（例えば、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）の存在下に環化することにより、化合物（I）が得られる。塩基の量は通常、１〜２当量である。その反応温度は通常０℃〜１２０℃であり、好適には１０〜４０℃である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1５分〜１２時間である。
また、化合物（I）は、アシルアミドキシム誘導体（XXIV）を塩基（例えば、ピリジンなど）中、環化させることによっても得ることが出来る。この環化は通常２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
本発明の一般式（IV）で表される化合物、その製造中間体（I）、（II）および（III）、、ならびに化合物（IV）を使用して製造される一般式（V）で表されるニトロカテコール誘導体は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
本発明の製造方法および中間体を使用して製造されるニトロカテコール誘導体(V)は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、ニトロカテコール誘導体(V)およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。ニトロカテコール誘導体(V)と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
ニトロカテコール誘導体(V)は、用法に応じ種々の剤型の製剤が使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
ニトロカテコール誘導体(V)の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
ニトロカテコール誘導体(V)と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせて使用する場合、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(10g)、トリフルオロ酢酸銀(11.4g)および塩化メチレン(105mL)の混合物にヨウ素(13.1g)を室温下加えた。２時間撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール:水＝４:１にて粉砕し、表題化合物(13.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.91(3H, s), 5.19(2H, s), 7.30-7.50(7H, m), 9.86(1H, s)
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(10g)、トリフルオロ酢酸銀(11.4g)および塩化メチレン(105mL)の混合物にヨウ素(13.1g)を室温下加えた。２時間撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール:水＝４:１にて粉砕し、表題化合物(13.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.91(3H, s), 5.19(2H, s), 7.30-7.50(7H, m), 9.86(1H, s)
参考例２−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド（参考例１−１）(12.2g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.54g)、酢酸ナトリウム(6g)およびエタノール(170mL)の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。固形物を濾取し、表題化合物(12.8g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 8.30(1H, s)
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド（参考例１−１）(12.2g)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.54g)、酢酸ナトリウム(6g)およびエタノール(170mL)の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。固形物を濾取し、表題化合物(12.8g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 8.30(1H, s)
参考例３−１
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例２−１）(12.8g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(110mL)の混合物に室温下、Ｎ−クロロこはく酸イミド(4.9g)を加えた。室温で２０分間撹拌した後、氷冷下混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズイミドイルクロリドを得た。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズイミドイルクロリドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(110mL)の混合物に氷冷下２８％アンモニア水(12mL)を加えた。氷冷下３時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:ジエチルエーテル＝１：４にて粉砕し、表題化合物(9.3g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.77(3H, s), 5.12(2H, s), 5.65(2H, br s), 6.91(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 9.35(1H, s)
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例２−１）(12.8g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(110mL)の混合物に室温下、Ｎ−クロロこはく酸イミド(4.9g)を加えた。室温で２０分間撹拌した後、氷冷下混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズイミドイルクロリドを得た。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズイミドイルクロリドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(110mL)の混合物に氷冷下２８％アンモニア水(12mL)を加えた。氷冷下３時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:ジエチルエーテル＝１：４にて粉砕し、表題化合物(9.3g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.77(3H, s), 5.12(2H, s), 5.65(2H, br s), 6.91(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 9.35(1H, s)
実施例１−１
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン（参考例３−１）(35g)、トリエチルアミン(31mL)およびテトラヒドロフラン(300mL)の混合物に氷冷下塩化アセチル(8.2mL)を加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、クルードのＮ−アセチルオキシ−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン溶液を得た。
この溶液に、アルゴン雰囲気下テトラブチルアンモニウムフルオリド（1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、89mL）を加えた。同温にて２時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(31.5g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.67(3H, s), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン（参考例３−１）(35g)、トリエチルアミン(31mL)およびテトラヒドロフラン(300mL)の混合物に氷冷下塩化アセチル(8.2mL)を加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、クルードのＮ−アセチルオキシ−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジン溶液を得た。
この溶液に、アルゴン雰囲気下テトラブチルアンモニウムフルオリド（1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、89mL）を加えた。同温にて２時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(31.5g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.67(3H, s), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−５−メトキシベンズアミジンおよび塩化アセチルの代わりに対応するアミジンおよび酸塩化物または酸無水物を用い、実施例１−１と同様の方法により、実施例１−２〜実施例１−１１を合成した。これらを表１に示した。
実施例１−２〜実施例１−１１の物性値を以下に示した。
実施例１−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23-1.28(2H, m), 1.30-1.34(2H, m), 2.24-2.30(1H, m), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 7.25(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23-1.28(2H, m), 1.30-1.34(2H, m), 2.24-2.30(1H, m), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 7.25(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)
実施例１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.57(3H, s), 3.90(3H, s), 4.77(2H, s), 5.17(2H, s), 7.32(1H, s), 7.33-7.46(5H, m), 7.47(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.57(3H, s), 3.90(3H, s), 4.77(2H, s), 5.17(2H, s), 7.32(1H, s), 7.33-7.46(5H, m), 7.47(1H, s)
実施例１−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.51(9H, s), 3.91(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.51(9H, s), 3.91(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)
実施例１−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 5.17(2H, s), 5.37(2H, s), 7.00-7.10(3H, m), 7.25-7.50(9H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 5.17(2H, s), 5.37(2H, s), 7.00-7.10(3H, m), 7.25-7.50(9H, m)
実施例１−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
実施例１−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-1.10 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-1.10 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)
実施例１−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.94(2H, t, J=7.4Hz), 3.28(2H, t, J=7.4Hz), 3.90(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.16(2H, s), 7.20-7.50(7H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.94(2H, t, J=7.4Hz), 3.28(2H, t, J=7.4Hz), 3.90(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.16(2H, s), 7.20-7.50(7H, m)
実施例１−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.92 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.33-7.46 (6H, m), 7.50 (1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.92 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.33-7.46 (6H, m), 7.50 (1H, s)
実施例１−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.05-2.15(4H, m), 3.24-3.34(1H, m), 3.54-3.64(2H, m), 3.90(3H, s), 4.03-4.10(2H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.31-7.48(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.05-2.15(4H, m), 3.24-3.34(1H, m), 3.54-3.64(2H, m), 3.90(3H, s), 4.03-4.10(2H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.31-7.48(6H, m)
実施例１−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20(3H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.7Hz), 3.56(2H, q, J=6.8Hz), 3.85-4.00(5H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20(3H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.7Hz), 3.56(2H, q, J=6.8Hz), 3.85-4.00(5H, m), 5.16(2H, s), 7.30(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
実施例２−１
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）(500mg)およびテトラヒドロフラン（6mL）の混合物にアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.7mL)を加えた。塩氷浴下30分撹拌した後、混合物に無水安息香酸（535mg）およびテトラヒドロフラン（1mL）の混合物を加えた。塩氷浴下で１５分撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液および、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(260mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42(3H, s), 4.01(3H, s), 5.18(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.50(9H, m), 7.60-7.70(2H, m)
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）(500mg)およびテトラヒドロフラン（6mL）の混合物にアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.7mL)を加えた。塩氷浴下30分撹拌した後、混合物に無水安息香酸（535mg）およびテトラヒドロフラン（1mL）の混合物を加えた。塩氷浴下で１５分撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液および、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(260mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42(3H, s), 4.01(3H, s), 5.18(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.50(9H, m), 7.60-7.70(2H, m)
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールおよび無水安息香酸の代わりに対応するヨードベンゼンおよび無水酢酸を用い、実施例２−３および実施例２−５〜実施例２−９を合成した。これらを表２に示した。
実施例２−２
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イルメタノン
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）（1g）およびテトラヒドロフラン（12mL）の混合物を氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、1.42mL)を加えた。１５分撹拌した後、混合物に塩化イソオキサゾール−５−カルボニル（624mg）およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を加えた。３０分撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液および、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−７０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(330mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50(3H, s), 4.03(3H, s), 5.23(2H, s), 6.67(1H, d, J=1.7Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.51(1H, s), 8.23(1H, d, J=1.7Hz)
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イルメタノン
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）（1g）およびテトラヒドロフラン（12mL）の混合物を氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、1.42mL)を加えた。１５分撹拌した後、混合物に塩化イソオキサゾール−５−カルボニル（624mg）およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を加えた。３０分撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液および、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−７０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(330mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50(3H, s), 4.03(3H, s), 5.23(2H, s), 6.67(1H, d, J=1.7Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.51(1H, s), 8.23(1H, d, J=1.7Hz)
塩化イソオキサゾール−５−カルボニルの代わりに対応する酸ハライドを用い、実施例２−１０および実施例２−１１を合成した。これらを表２に示した。
実施例２−４
１−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−フェノキシエタノン
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）（845mg）およびテトラヒドロフラン（10mL）の混合物をアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、3mL)を加えた。同温度にて１0分間撹拌した後、混合物にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェノキシアセトアミド(781mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％−３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(550mg)を得た。
MS(ESI, m/z):431(M+1)
１−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−フェノキシエタノン
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）（845mg）およびテトラヒドロフラン（10mL）の混合物をアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、3mL)を加えた。同温度にて１0分間撹拌した後、混合物にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェノキシアセトアミド(781mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％−３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(550mg)を得た。
MS(ESI, m/z):431(M+1)
実施例２−３、実施例２−５〜実施例２−１１の物性値を以下に示した。
実施例２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.63(3H, s), 4.00(3H, s), 5.21(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.55(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.63(3H, s), 4.00(3H, s), 5.21(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.55(6H, m)
実施例２−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.35(3H, s), 3.96(3H, s), 5.23(2H, s), 5.34(2H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.14(1H, s), 7.20-7.60(8H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.35(3H, s), 3.96(3H, s), 5.23(2H, s), 5.34(2H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.14(1H, s), 7.20-7.60(8H, m)
実施例２−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.35(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.2Hz), 3.24(2H, t, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, s), 7.11(1H, s), 7.29(1H, s), 7.25-7.50(5H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.35(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.2Hz), 3.24(2H, t, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, s), 7.11(1H, s), 7.29(1H, s), 7.25-7.50(5H, m)
実施例２−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44(3H, s), 3.98(3H, s), 5.25(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44(3H, s), 3.98(3H, s), 5.25(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
実施例２−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.95-2.15(4H, m), 2.37(3H, s), 3.19-3.30(1H, m), 3.52-3.62(2H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.95-2.15(4H, m), 2.37(3H, s), 3.19-3.30(1H, m), 3.52-3.62(2H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
実施例２−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19(3H, d, J=7.0Hz), 2.36(3H, s), 3.21(2H, t, J=6.6Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.6Hz), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19(3H, d, J=7.0Hz), 2.36(3H, s), 3.21(2H, t, J=6.6Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.6Hz), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
実施例２−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 5.19(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(2H, d, J=8.6Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 5.19(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(2H, d, J=8.6Hz)
実施例２−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44(3H, s), 4.02(3H, s), 5.20(2H, s), 7.04(1H, s), 7.30-7.46(5H, m), 7.50(1H, s), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44(3H, s), 4.02(3H, s), 5.20(2H, s), 7.04(1H, s), 7.30-7.46(5H, m), 7.50(1H, s), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz)
実施例３−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(163mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(394mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１０分撹拌した。混合物に３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）(1.5g)、メタノール(15mL)およびトリエチルアミン(1.5mL)を加えた。一酸化炭素雰囲気下に置換した後、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％−３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.1g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.65(3H, s), 3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.16(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(163mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(394mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１０分撹拌した。混合物に３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例１−１）(1.5g)、メタノール(15mL)およびトリエチルアミン(1.5mL)を加えた。一酸化炭素雰囲気下に置換した後、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％−３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.1g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.65(3H, s), 3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.16(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)
３−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールの代わりに対応するヨードベンゼンを用い実施例３−１と同様の方法により、実施例３−２〜実施例３−４を合成した。これらを表３に示した。
実施例３−２〜実施例３−４の物性値を以下に示した。
実施例３−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22-1.30(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.46(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22-1.30(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.46(6H, m)
実施例３−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.76(2H, s), 5.22(2H, s), 7.17(1H, s), 7.32-7.47(5H, m), 7.49(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.76(2H, s), 5.22(2H, s), 7.17(1H, s), 7.32-7.47(5H, m), 7.49(1H, s)
実施例３−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.49(9H, s), 3.73(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.46(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.49(9H, s), 3.73(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.46(6H, m)
実施例４−１
［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン（実施例２−１）(526mg)および塩化メチレン(22mL)の混合物に四塩化チタン(0.288mL)を室温下で加えた。３０分間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０−６７％ 酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(383mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44(3H, s), 4.03(3H, s), 5.93(1H, s), 7.07(1H, s), 7.30-7.80(6H, m)
［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン（実施例２−１）(526mg)および塩化メチレン(22mL)の混合物に四塩化チタン(0.288mL)を室温下で加えた。３０分間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０−６７％ 酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(383mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44(3H, s), 4.03(3H, s), 5.93(1H, s), 7.07(1H, s), 7.30-7.80(6H, m)
［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノンの代わりに対応するベンジルエーテルを用い実施例４−１と同様の方法により、実施例４−２〜実施例４−１５を合成した。これらを表４に示した。
実施例４−２〜実施例４−１５の物性値を以下に示した。
実施例４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 5.85(1H, s), 7.17(1H, s), 7.44(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 5.85(1H, s), 7.17(1H, s), 7.44(1H, s)
実施例４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21-1.29(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.78(3H, s), 3.96(3H, s), 5.83(1H, s), 7.16(1H, s), 7.42(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21-1.29(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.78(3H, s), 3.96(3H, s), 5.83(1H, s), 7.16(1H, s), 7.42(1H, s)
実施例４−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.55(3H, s), 3.79(3H, s), 3.97(3H, s), 4.74(2H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.46(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.55(3H, s), 3.79(3H, s), 3.97(3H, s), 4.74(2H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.46(1H, s)
実施例４−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.49(9H, s), 3.76(3H, s), 3.98(3H, s), 5.84(1H, s), 7.19(1H, s), 7.42(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.49(9H, s), 3.76(3H, s), 3.98(3H, s), 5.84(1H, s), 7.19(1H, s), 7.42(1H, s)
実施例４−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50(3H, s), 4.05(3H, s), 5.99(1H, brs), 6.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, s), 7.52(1H, s), 8.26(1H, d, J=2.0Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50(3H, s), 4.05(3H, s), 5.99(1H, brs), 6.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, s), 7.52(1H, s), 8.26(1H, d, J=2.0Hz)
実施例４−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 5.99(1H, s), 7.15-7.20(1H, m), 7.47(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 5.99(1H, s), 7.15-7.20(1H, m), 7.47(1H, s)
実施例４−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.96(2H, s), 5.92(1H, s), 6.83-6.96(3H, m), 7.12(1H, s), 7.21-7.26(2H, m), 7.41(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.96(2H, s), 5.92(1H, s), 6.83-6.96(3H, m), 7.12(1H, s), 7.21-7.26(2H, m), 7.41(1H, s)
実施例４−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46(3H, s), 3.98(3H, s), 5.33(2H, s), 5.91(1H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.19(1H, s), 7.27(1H, s), 7.25-7.40(2H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46(3H, s), 3.98(3H, s), 5.33(2H, s), 5.91(1H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.19(1H, s), 7.27(1H, s), 7.25-7.40(2H, m)
実施例４−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.45(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 3.24(2H, t, J=7.4Hz), 3.98(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s), 7.27(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.45(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 3.24(2H, t, J=7.4Hz), 3.98(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s), 7.27(1H, s)
実施例４−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.54(3H, s), 4.00(3H, s), 5.97(1H, s), 7.23(1H, s), 7.29(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.54(3H, s), 4.00(3H, s), 5.97(1H, s), 7.23(1H, s), 7.29(1H, s)
実施例４−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19(3H, t, J=7.0Hz), 2.45(3H, s), 3.20(2H, t. J=6.7Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 3.98(3H, s), 5.91(1H, s), 7.16(1H, s), 7.28(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19(3H, t, J=7.0Hz), 2.45(3H, s), 3.20(2H, t. J=6.7Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 3.98(3H, s), 5.91(1H, s), 7.16(1H, s), 7.28(1H, s)
実施例４−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.31-0.39(2H, m), 0.61-0.69(2H, m), 1.21-1.31(1H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s), 6.11(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, s), 7.48(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.31-0.39(2H, m), 0.61-0.69(2H, m), 1.21-1.31(1H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s), 6.11(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, s), 7.48(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9Hz)
実施例４−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.04(3H, s), 7.07(1H, s), 7.49(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.04(3H, s), 7.07(1H, s), 7.49(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz)
実施例４−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 6.95(1H, s), 7.45(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 6.95(1H, s), 7.45(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz)
実施例５−1
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン
［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン（実施例４−１）(383mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(68μL)を室温で加え、その混合物を２０分間撹拌した。分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:塩化メチレン＝４：１で粉砕し、表題化合物(377mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46(3H, s), 4.09(3H, s), 7.30-7.90(6H, m), 10.72(1H, s)
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン
［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノン（実施例４−１）(383mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(68μL)を室温で加え、その混合物を２０分間撹拌した。分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:塩化メチレン＝４：１で粉砕し、表題化合物(377mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46(3H, s), 4.09(3H, s), 7.30-7.90(6H, m), 10.72(1H, s)
［５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］フェニルメタノンの代わりに対応するフェノール用い実施例５−１と同様の方法により、実施例５−２〜実施例５−１５を合成した。これらを表５に示した。
実施例５−２〜実施例５−１１および実施例５−１３〜実施例５−１５の物性値を以下に示した。
実施例５−２
MS(ESI, m/z):308(M-1)
MS(ESI, m/z):308(M-1)
実施例５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.12-1.15(2H, m), 1.28-1.32(2H, m), 2.38-2.43(1H, m), 3.68(3H, s), 3.99(3H, s), 7.50(1H, s), 11.54(1H, br)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.12-1.15(2H, m), 1.28-1.32(2H, m), 2.38-2.43(1H, m), 3.68(3H, s), 3.99(3H, s), 7.50(1H, s), 11.54(1H, br)
実施例５−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.42(3H, s), 3.69(3H, s), 4.01(3H, s), 4.83(2H, s), 7.55(1H, s), 11.66(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.42(3H, s), 3.69(3H, s), 4.01(3H, s), 4.83(2H, s), 7.55(1H, s), 11.66(1H, br)
実施例５−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.42(9H, s), 3.68(3H, s), 4.00(3H, s), 7.51(1H, s), 11.58(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.42(9H, s), 3.68(3H, s), 4.00(3H, s), 7.51(1H, s), 11.58(1H, br)
実施例５−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.53(3H, s), 4.05(3H, s), 7.16(1H, d, J=2.2Hz), 7.68(1H, s), 8.76(1H, d, J=2.2Hz)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.53(3H, s), 4.05(3H, s), 7.16(1H, d, J=2.2Hz), 7.68(1H, s), 8.76(1H, d, J=2.2Hz)
実施例５−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.68(3H, s), 4.06(3H, s), 7.68(1H, s)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.68(3H, s), 4.06(3H, s), 7.68(1H, s)
実施例５−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.58(3H, s), 4.06(3H, s), 5.10(2H, s), 6.78-6.81(2H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.76(1H, s), 10.85(1H, s)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.58(3H, s), 4.06(3H, s), 5.10(2H, s), 6.78-6.81(2H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.76(1H, s), 10.85(1H, s)
実施例５−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.30(3H, s), 4.00(3H, s), 5.60(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.60(1H, s)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.30(3H, s), 4.00(3H, s), 5.60(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.60(1H, s)
実施例５−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.18(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.8Hz), 3.99(3H, s), 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 7.56(1H, s), 11.00-12.00(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.18(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.8Hz), 3.99(3H, s), 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 7.56(1H, s), 11.00-12.00(1H, br)
実施例５−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43(3H, s), 4.01(3H, s), 7.62(1H, s), 11.05-12.50(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43(3H, s), 4.01(3H, s), 7.62(1H, s), 11.05-12.50(1H, br)
実施例５−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 3.25(2H, t, J=6.1Hz), 3.46(2H, q, J=7.0Hz), 3.80(2H, t, J=6.1Hz), 3.99(3H, s), 7.57(1H, s), 11.40-11.70(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 3.25(2H, t, J=6.1Hz), 3.46(2H, q, J=7.0Hz), 3.80(2H, t, J=6.1Hz), 3.99(3H, s), 7.57(1H, s), 11.40-11.70(1H, br)
実施例５−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 4.10(3H, s), 7.82-7.88(3H, m), 8.07(2H, d, J=8.8Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 4.10(3H, s), 7.82-7.88(3H, m), 8.07(2H, d, J=8.8Hz)
実施例５−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.47(3H, s), 4.09(3H, s), 7.69-7.95(5H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.47(3H, s), 4.09(3H, s), 7.69-7.95(5H, m)
実施例６−１
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン（実施例５−１）(377mg)および酢酸エチル(10.6mL)の混合物に塩化アルミニウム(361mg)およびピリジン(0.387mL)を加えた。混合物を２．５時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:塩化メチレン=4:1にて粉砕し表題化合物(317mg)をアモルファスとして得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43(3H, s), 7.40-7.70(6H, m), 11.28(2H, brs)
MS(ESI, m/z)：342(M+1)
［３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノン（実施例５−１）(377mg)および酢酸エチル(10.6mL)の混合物に塩化アルミニウム(361mg)およびピリジン(0.387mL)を加えた。混合物を２．５時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:塩化メチレン=4:1にて粉砕し表題化合物(317mg)をアモルファスとして得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43(3H, s), 7.40-7.70(6H, m), 11.28(2H, brs)
MS(ESI, m/z)：342(M+1)
［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−ニトロフェニル］フェニルメタノンの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールを用い、実施例６−１と同様の方法により、実施例６−２〜実施例６−１５を合成した。これらを表６に示した。
実施例６−２〜実施例６−１５の物性値を以下に示した。
実施例６−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.64(3H, s), 3.67(3H, s), 7.42(1H, s), 11.29(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.64(3H, s), 3.67(3H, s), 7.42(1H, s), 11.29(2H, br)
実施例６−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.14(2H, m), 1.26-1.31(2H, m), 2.35-2.42(1H, m), 3.66(3H, s), 7.40(1H, s), 11.27(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.14(2H, m), 1.26-1.31(2H, m), 2.35-2.42(1H, m), 3.66(3H, s), 7.40(1H, s), 11.27(2H, br)
実施例６−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.41(3H, s), 3.67(3H, s), 4.81(2H, s), 7.44(1H, s), 11.38(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.41(3H, s), 3.67(3H, s), 4.81(2H, s), 7.44(1H, s), 11.38(2H, br)
実施例６−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.41(9H, s), 3.67(3H, s), 7.45(1H, s), 11.33(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.41(9H, s), 3.67(3H, s), 7.45(1H, s), 11.33(2H, br)
実施例６−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.62(1H, s), 8.74(1H, d, J=2.0Hz)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.62(1H, s), 8.74(1H, d, J=2.0Hz)
実施例６−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.66(3H, s), 7.59(1H, s)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.66(3H, s), 7.59(1H, s)
実施例６−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.56(3H, s), 4.94(2H, s), 6.84-6.96(3H, m), 7.23-7.27(2H, m), 7.58(1H, s), 11.30(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.56(3H, s), 4.94(2H, s), 6.84-6.96(3H, m), 7.23-7.27(2H, m), 7.58(1H, s), 11.30(2H, br)
実施例６−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.29(3H, s), 5.59(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.54(1H, s), 10.00-12.00(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.29(3H, s), 5.59(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.54(1H, s), 10.00-12.00(2H, br)
実施例６−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.25(3H, m), 2.31(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.8Hz), 4.00-4.15(2H, m), 7.50(1H, s), 10.50-11.50(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.25(3H, m), 2.31(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.8Hz), 4.00-4.15(2H, m), 7.50(1H, s), 10.50-11.50(2H, br)
実施例６−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.41(3H, s), 7.57(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.41(3H, s), 7.57(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)
実施例６−１２
MS(ESI, m/z):348(M-1)
MS(ESI, m/z):348(M-1)
実施例６−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.33(3H, s), 3.23(2H, t, J=6.2Hz), 3.45(2H, q, J=7.0Hz), 3.79(2H, t, J=6.2Hz), 7.52(1H, s), 10.80-11.80(2H, br)
実施例６−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43(3H, s), 3.86(3H, s), 7.60(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, d, J=8.7Hz)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.33(3H, s), 3.23(2H, t, J=6.2Hz), 3.45(2H, q, J=7.0Hz), 3.79(2H, t, J=6.2Hz), 7.52(1H, s), 10.80-11.80(2H, br)
実施例６−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43(3H, s), 3.86(3H, s), 7.60(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, d, J=8.7Hz)
実施例６−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.44(3H, s), 7.60(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.92(2H, d, J=8.6Hz)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.44(3H, s), 7.60(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.92(2H, d, J=8.6Hz)
試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ４(2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ(5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ４(2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ(5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液(3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液(3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し，4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し，4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ２、0.5％ β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ２、0.5％ β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC５０値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび特許文献１の実施例７５に記載された５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを同様に比較例１として試験した。これらの結果を表７に示した。
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC５０値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび特許文献１の実施例７５に記載された５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを同様に比較例１として試験した。これらの結果を表７に示した。
試験例２
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing medium(10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium(15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表８に示した。
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing medium(10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium(15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表８に示した。
これらの試験の結果、本発明の製造方法に従って調製されるニトロカテコール誘導体(V)は、トルカポン、エンタカポンまたは比較例１に比べて極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。
試験例３
血漿中Ｌ−ドパ濃度の評価
（１）投薬および血漿のサンプリング
６週齢（体重170gから190g）の雄性Sprague-Dawleyラット（日本チャールス・リバー）を一晩絶食した。被験化合物の懸濁液（0.6mg/mL）、ならびにＬ−ドパ（1mg/mL）およびカルビドパ（6mg/mL）の混合懸濁液は、0.5%メチルセルロース水溶液を媒体として乳鉢を用いて調製した。被験化合物の経口投与（3mg/kg）から４時間後または６時間後にＬ−ドパ（5mg/kg）およびカルビドパ（30mg/kg）の混合懸濁液を経口投与した。Ｌ−ドパとカルビドパの混合懸濁液投与から２時間後に採血を行い、得られた血液はヘパリンナトリウム、グリコールエーテルジアミン四酢酸および還元型グルタチオンを含んだチューブに移し、氷上に保管した。Ｌ−ドパ濃度測定用の血漿サンプルを遠心分離により得た。
血漿中Ｌ−ドパ濃度の評価
（１）投薬および血漿のサンプリング
６週齢（体重170gから190g）の雄性Sprague-Dawleyラット（日本チャールス・リバー）を一晩絶食した。被験化合物の懸濁液（0.6mg/mL）、ならびにＬ−ドパ（1mg/mL）およびカルビドパ（6mg/mL）の混合懸濁液は、0.5%メチルセルロース水溶液を媒体として乳鉢を用いて調製した。被験化合物の経口投与（3mg/kg）から４時間後または６時間後にＬ−ドパ（5mg/kg）およびカルビドパ（30mg/kg）の混合懸濁液を経口投与した。Ｌ−ドパとカルビドパの混合懸濁液投与から２時間後に採血を行い、得られた血液はヘパリンナトリウム、グリコールエーテルジアミン四酢酸および還元型グルタチオンを含んだチューブに移し、氷上に保管した。Ｌ−ドパ濃度測定用の血漿サンプルを遠心分離により得た。
（２）Ｌ−ドパ濃度の測定
上記（１）により得られた血漿0.05ｍLに常法に従い内部標準物質として100μg/mLメトホルミン塩酸塩水溶液を0.01 mL添加した後、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（250mmol/L 、0.5mol/L過塩素酸水溶液、0.05mL）を加え、除タンパクを行った。遠心分離後、その上清0.002mLをLC-MS/MSに注入した。血漿中Ｌ−ドパ濃度はLC-MS/MS法により以下の条件にて測定した。Ｌ−ドパ濃度は、被験化合物投与無しの対照群のＬ−ドパ濃度を１００％として表９に示した。
LC
装置：Agilent 1100
カラム：Capcellpak C18 MGIII 5μm 4.6x50mm
移動相：0.5%ヘプタフルオロ酪酸水溶液 / アセトニトリル
カラム温度：40℃
流速：0.5mL/min
MS/MS
装置：API-4000
イオン化法：ESI (Turbo Ion Spray)
上記（１）により得られた血漿0.05ｍLに常法に従い内部標準物質として100μg/mLメトホルミン塩酸塩水溶液を0.01 mL添加した後、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（250mmol/L 、0.5mol/L過塩素酸水溶液、0.05mL）を加え、除タンパクを行った。遠心分離後、その上清0.002mLをLC-MS/MSに注入した。血漿中Ｌ−ドパ濃度はLC-MS/MS法により以下の条件にて測定した。Ｌ−ドパ濃度は、被験化合物投与無しの対照群のＬ−ドパ濃度を１００％として表９に示した。
LC
装置：Agilent 1100
カラム：Capcellpak C18 MGIII 5μm 4.6x50mm
移動相：0.5%ヘプタフルオロ酪酸水溶液 / アセトニトリル
カラム温度：40℃
流速：0.5mL/min
MS/MS
装置：API-4000
イオン化法：ESI (Turbo Ion Spray)
これらの試験の結果より、Ｌ−ドパおよびカルビドパと、本発明の製造方法に従って調製されるニトロカテコール誘導体(V)とを併用投与した際の血漿中Ｌ−ドパ濃度増加作用は、Ｌ−ドパ、カルビドパおよび比較例１を投与した場合に比べて、より持続的であることが明らかとなった。
試験例４
片側性６−ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおけるL−ドパ薬効増強作用
（１）薬物
以下の薬物を使用した：
６−ヒドロキシドパミン塩酸塩（６−ＯＨＤＡ，シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラミン，シグマ）；Ｌ−アスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ネンブタール注，大日本住友製薬）；アポモルヒネ塩酸塩１／２水和物（アポモルヒネ，シグマ）；ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ，シグマ）；カルビドパ一水和物（カルビドパ，ケンプロテック）；０．５％メチルセルロース（和光純薬工業）。
６−ＯＨＤＡは、０．２％のＬ−アスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、2mg/mLで溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に１０mg／ｍLで溶解した。アポモルヒネは、生理食塩水中に0.1mg/mLで溶解した。L−ドパ／カルビドパは、０．５％メチルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、０．５％のジメチルスルホキシド、２０％のポリエチレングリコールおよび７９．５％の0.1mol/Lのアルギニン水溶液を含んだ溶液中に溶解した。
片側性６−ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおけるL−ドパ薬効増強作用
（１）薬物
以下の薬物を使用した：
６−ヒドロキシドパミン塩酸塩（６−ＯＨＤＡ，シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラミン，シグマ）；Ｌ−アスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ネンブタール注，大日本住友製薬）；アポモルヒネ塩酸塩１／２水和物（アポモルヒネ，シグマ）；ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ，シグマ）；カルビドパ一水和物（カルビドパ，ケンプロテック）；０．５％メチルセルロース（和光純薬工業）。
６−ＯＨＤＡは、０．２％のＬ−アスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、2mg/mLで溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に１０mg／ｍLで溶解した。アポモルヒネは、生理食塩水中に0.1mg/mLで溶解した。L−ドパ／カルビドパは、０．５％メチルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、０．５％のジメチルスルホキシド、２０％のポリエチレングリコールおよび７９．５％の0.1mol/Lのアルギニン水溶液を含んだ溶液中に溶解した。
（２）６−ＯＨＤＡ損傷モデルの作成
６−ＯＨＤＡ損傷モデルの作成は、非特許文献４の方法を一部改変して実施した。雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（6週齢、日本チャールスリバー）をペントバルビタールナトリウム（45mg/kg）の腹腔内投与で麻酔して、定位フレーム（ナリシゲ、東京、日本）に固定した。ノルアドレナリンニューロンの６−ＯＨＤＡによる損傷を防ぐために、腹腔内デシプラミン注射（25mg/kg）を６−ＯＨＤＡ注入の３０分前に施した。頭頂部中央部切開を経たブレグマ識別の後、６−ＯＨＤＡ注入部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ（ハミルトン）に接続した注入用カニューレ（３０ゲージの針）を用いて６−ＯＨＤＡ（１分間あたり１μLの速度で４μL中の８μｇ）を注入することによって行った（損傷部位の座標；ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後−２．５ｍｍ、左右−１．８ｍｍ、深さ−８．０ｍｍ）。カニューレは損傷部位に５分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物は、実験日まで通常通り飼育した。
６−ＯＨＤＡ損傷モデルの作成は、非特許文献４の方法を一部改変して実施した。雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（6週齢、日本チャールスリバー）をペントバルビタールナトリウム（45mg/kg）の腹腔内投与で麻酔して、定位フレーム（ナリシゲ、東京、日本）に固定した。ノルアドレナリンニューロンの６−ＯＨＤＡによる損傷を防ぐために、腹腔内デシプラミン注射（25mg/kg）を６−ＯＨＤＡ注入の３０分前に施した。頭頂部中央部切開を経たブレグマ識別の後、６−ＯＨＤＡ注入部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ（ハミルトン）に接続した注入用カニューレ（３０ゲージの針）を用いて６−ＯＨＤＡ（１分間あたり１μLの速度で４μL中の８μｇ）を注入することによって行った（損傷部位の座標；ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後−２．５ｍｍ、左右−１．８ｍｍ、深さ−８．０ｍｍ）。カニューレは損傷部位に５分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物は、実験日まで通常通り飼育した。
（３）回転行動の評価
損傷の３週間後、皮下投与された0.1mg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転（一回転は３６０度の回転と定義）に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラットを半径２０センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置Ｒ−ＲＡＣＳ（キッセイウェルコム）によって定量化した。一時間に１００カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物は午前９時から１０時間絶食され、試験化合物は、10mg/kgの用量で経口投与され、同時にL−ドパ5mg/kgおよびカルビドパ30mg/kgが経口投与された。薬効の強さを対側回転数として測定し、薬効の持続時間を１０分間あたりの回転数が１０カウント以下の時間が６０分間持続した時点までの時間とした。総回転数および薬効の持続時間を表１０に示した。同様にL−ドパおよびカルビドパのみの群をコントロールとして示した。
損傷の３週間後、皮下投与された0.1mg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転（一回転は３６０度の回転と定義）に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラットを半径２０センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置Ｒ−ＲＡＣＳ（キッセイウェルコム）によって定量化した。一時間に１００カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物は午前９時から１０時間絶食され、試験化合物は、10mg/kgの用量で経口投与され、同時にL−ドパ5mg/kgおよびカルビドパ30mg/kgが経口投与された。薬効の強さを対側回転数として測定し、薬効の持続時間を１０分間あたりの回転数が１０カウント以下の時間が６０分間持続した時点までの時間とした。総回転数および薬効の持続時間を表１０に示した。同様にL−ドパおよびカルビドパのみの群をコントロールとして示した。
これらの試験の結果、L−ドパ／カルビドパのみのコントロールに比べて、本発明の製造方法に従って調製されるニトロカテコール誘導体(V)と、L−ドパ／カルビドパとを組み合わせて使用することにより顕著な薬効の増強が認められた。
本発明の製造方法に従って調製されるニトロカテコール誘導体(V)は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特にニトロカテコール誘導体(V)と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。
<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
Claims (12)
- 一般式（IV）：
- Ｐ１が、メチル基である、請求項１記載の化合物。
- 一般式（IV）：
工程１：
一般式（I）：
アシル化剤Ｒ１Ｃ（Ｏ）−Ｌ１（式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して低級アルキル基である）と反応させるか、あるいは
一般式（I）で表される化合物を、一酸化炭素および低級アルキルアルコールと反応させることにより、一般式（II）：
工程２：
一般式（II）で表される化合物の保護基Ｐ２を、酸またはルイス酸を用いて除去することにより一般式（III）：
工程３：
一般式（III）で表される化合物を、ニトロ化することにより一般式（IV）で表される化合物を調製する工程、
を包含する、製造方法。 - Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項３記載の製造方法。
- 一般式（I）：
- Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項５記載の化合物。
- 一般式（II）：
- Ｐ１がメチル基であり、Ｐ２がベンジル基である、請求項７記載の化合物。
- 一般式（III）：
- Ｐ１がメチル基である、請求項９記載の化合物。
- 一般式（IV）：
- Ｐ１がメチル基である、請求項１１記載の製造方法。
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