JP2017506654A - Ｐｐａｒｇに結合するがプロモーターとして作用しない化合物及び有効成分としてそれを含有するｐｐａｒｇ関連疾患を処置するための医薬組成物 - Google Patents

Ｐｐａｒｇに結合するがプロモーターとして作用しない化合物及び有効成分としてそれを含有するｐｐａｒｇ関連疾患を処置するための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、CDK5媒介PPARGリン酸化を阻害する化合物、及び有効成分としてそれを含有するPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物に関する。本発明による、化学式Iにより表される化合物、又はその光学異性体は、PPARGに高い親和性で結合するが、アゴニストとして作用せず、それにより、遺伝子転写を誘導せず、PPARGリン酸化の原因であるCDK5を遮断し、それにより、抗糖尿病薬に存在する副作用を引き起こさず、それらの改善された薬理学的性質により薬物へと製剤化でき、PPARG関連疾患に対する優れた処置効果により、PPARG関連疾患を処置する医薬組成物として都合よく使用できる。【化１】【選択図】なし

Description

1.発明の分野
本発明は、PPARGに結合するがプロモーターとして作用しない化合物及び有効成分として該化合物を含むPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物に関する。
2.関連技術の説明
CDC(疾病管理予防センター、USA)のデータによれば、米国では、全米国人口の8%である2400万人の人々が糖尿病患者である。過去数十年間で、糖尿病患者の数は増えており、糖尿病薬の市場も同じく成長した。今のところ、糖尿病を処置する主要な薬物はインスリンであるが、インスリン注射を使用した処置は、注射器使用の不便さという問題がある。そのうえ、単にインスリン不足を補充することはできるが、糖尿病の根本的な解決策にはなり得ない。したがって、インスリン分泌を増加させるスルホニル尿素、肝臓に蓄積されたグルコースを緩やかに排出するメトホルミン、解糖を抑制して、糖の吸着を阻害するアカルボース、及びインスリン受容体の感受性を上昇させるロシグリタゾンを含む多彩な代替薬物が開発されており、これらは現在市販されている。これらの薬物があっても、糖尿病の処置は依然として不十分であり、糖尿病患者の要求を満たすことができない。最近は、糖尿病の原因及び機構の理解が増しており、それにより糖尿病薬物の市場は、新たなチャンスの場となっている。
チアゾリジンジオン(TZD)という薬物、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾンは、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)という核内受容体の転写を活性化し、それにより、インスリン感受性を上昇させて、抗糖尿病効果を生じる。この種の薬物は、PPARGの対処に有効ということは周知であるが、最近は、この種の薬物が、別の生化学経路に影響を与えることも確認されている。この薬物が、肥満性インスリン抵抗性機構に関与していることが例として挙げられる。糖尿病患者で観察されたインスリン抵抗性の公知の原因は、変異により誘導されるCDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)が、PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンをリン酸化することである。PPARGに対するCDK5の作動を遮断することは、効率的な抗糖尿病剤を開発するために重要なアプローチであることがさらに確認されている。
特許文献(US2012-0309757A1)は、PPARGに高い親和レベルで結合するが、アゴニストとして作用することにより、PPARGの転写を誘導せず、それにより、CDK5を遮断してインスリン抵抗性を抑制し、その結果、抗糖尿病効果を提示する化合物(SR1664、SR1824など)を紹介している。こうした化合物は、従来の薬物、例えばロシグリタゾンに付随することが多い、体重増加及び体液鬱滞のような副作用を発症する機会が著しく少ないということが、比較実験からも確認された。細胞培養試験から、SR1664は、ロシグリタゾンの副作用の1つである骨細胞における脂肪生成の問題を示さなかったことが確認された。上記の結果から、SR1664は、CDK5媒介性PPARGリン酸化を特に遮断できることが確認される。
前記SR1664が多くの利点を有していても、in vivo吸収を困難にする薬物動態学的(PK)な薬学物理学的性質を欠くため、これを薬物として開発するには問題がある。
したがって、本発明者らは、改善した薬物動態学的な薬学物理学的性質を有する、薬物として製剤化できる化合物を開発しようと試みた。研究の経過中に、本発明者らは、高い親和性でPPARGに結合するが転写活性を誘導しない特異的構造を有する化合物を確認し、このことは、この化合物がアゴニストとして作用しないが、CDK5の活性を遮断でき、したがって、インスリン抵抗性を改善し、それにより化合物が、血糖及び体重の減少に関して、SR1664及びSR1824より優れており、薬物と薬物との相互作用の指標であるCYP酵素活性を著しく阻害しないと確認できることを示唆する。結果として、本発明者らは、上記の化合物は、PPARG関連疾患の処置に効率的に使用できることを確認し、これにより本発明が完成した。
本発明の目的は、PPARGに結合するがプロモーターとして作用しない化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
本発明の別の目的は、上記化合物を調製する方法を提供することである。
また本発明の目的は、有効成分として、上記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を含む、PPARG関連疾患を処置する医薬組成物を提供することでもある。
上記目的を達成するために、本発明は、下記式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式1]
Figure 2017506654
 式1では、
R1は、H、非置換若しくは1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖若しくは分岐アルキル、又は非置換若しくは1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖若しくは分岐アルコキシであり、
R2は、非置換若しくは置換C6〜10アリール、非置換若しくは置換C6〜10アリールC1〜10直鎖若しくは分岐アルキル、又は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜10員環ヘテロアリールである。
前記の置換C6〜10アリール、置換C6〜10アリールC1〜10直鎖若しくは分岐アルキル、及び置換5〜10員環ヘテロアリールにおいて、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルコキシ、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルキルスルホニル、C1〜10直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
前記の非置換又は置換C6〜10アリールにおいて、フェニル又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキルが縮合されていてよく、
R1及びR2は、それらに結合している炭素原子と共に、C5〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環ヘテロシクロアルキル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環ヘテロアリールを形成してよく、
前記のC5〜10シクロアルキル、5〜10員環ヘテロシクロアルキル又は5〜10員環ヘテロアリールにおいて、フェニルが縮合されていてよく、
R3、R4、R5及びR6は、独立して、H、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルキルであり、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルコキシ、或いは非置換又は置換C6〜10アリールであり、
前記の置換C6〜10アリールにおいて、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル及びナトリウムオキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
Aは、-CH2-又は-O-である。
本発明は、式1により表される化合物を調製する方法であって、下記反応式1に示される以下のステップ:
式2により表される化合物を式3により表される化合物と反応させることで、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1で調製された式4により表される化合物のメトキシカルボニル基を、カルボキシ基で置換することで、式5により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、
ステップ2で調製された式5により表される化合物を、式6により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)、及び
ステップ3で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換するステップ(ステップ4)。
[反応式1]
Figure 2017506654
 (反応式1において、
R1〜R6及びAは、式1で定義されている通りであり、
RA、RB及びRCは、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)
を含む、方法も示す。
本発明は、式1により表される化合物を調製する方法であって、下記反応式2に示される以下のステップ:
式8により表される化合物を式6により表される化合物と反応させることで、式9により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1で調製された式9により表される化合物を、式3により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、及び
ステップ2で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換するステップ(ステップ3)。
[反応式2]
Figure 2017506654
 (反応式2において、
R1〜R6及びAは、式1で定義されている通りであり、
RA、RB及びRCは、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)
を含む、方法も示す。
下記反応式3に示されているように、本発明は、式1Aにより表される化合物のカルボキシル基を、ナトリウムオキシカルボニル基又はアミド基で置換するステップ(ステップ1)を含む、式1により表される化合物を調製する方法をさらに示す。
[反応式3]
Figure 2017506654
 (反応式3において、
R1〜R6及びAは、式1で定義されている通りであり、
RA、RB及びRCは、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)。
さらに、本発明は、有効成分として、式1により表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を含む、PPARG関連疾患を処置する医薬組成物を示す。
本発明の、式1により表される化合物又はその光学異性体は、PPARGに高い親和性で結合するが、アゴニストとして作用せず、それによりそれらの遺伝子転写を誘導せず、PPARGリン酸化の原因となるCDK5を遮断する。したがって、本発明の化合物又はその光学異性体は、従来の抗糖尿病剤の副作用を引き起こさずに、改善した薬学物理学的性質を有する薬物として容易に製剤化され、PPARG関連疾患の処置に優れており、これは、本発明の化合物又はその光学異性体が、PPARG関連疾患のための医薬組成物として効率的に使用できることを示す。
以下に、本発明が詳細に記載されている。
本発明は、下記式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を示す。
[式1]
Figure 2017506654
 式1において、
R1は、H、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルキルであり、或いは非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖若しくは分岐アルコキシであり、
R2は、非置換若しくは置換C6〜10アリール、非置換若しくは置換C6〜10アリールC1〜10直鎖若しくは分岐アルキル、又は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜10員環ヘテロアリールである。
前記の置換C6〜10アリール、置換C6〜10アリールC1〜10直鎖又は分岐アルキル、及び置換5〜10員環ヘテロアリールにおいて、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルコキシ、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルキルスルホニル、C1〜10直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
前記の非置換又は置換C6〜10アリールにおいて、フェニル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキルが縮合されていてよく、
R1及びR2は、それらに結合している炭素原子と共に、C5〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環ヘテロシクロアルキル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環ヘテロアリールを形成してよく、
前記のC5〜10シクロアルキル、5〜10員環ヘテロシクロアルキル又は5〜10員環ヘテロアリールにおいて、フェニルが縮合されていてよく、
R3、R4、R5及びR6は、独立して、H、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルコキシ、又は非置換若しくは置換C6〜10アリールであり、
前記の置換C6〜10アリールにおいて、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル及びナトリウムオキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
Aは、-CH2-又は-O-である。
好ましくは,
R1は、H、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルキル、或いは、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルコキシであり、
R2は、非置換若しくは置換C6〜8アリール、非置換若しくは置換C6〜8アリールC1〜5直鎖若しくは分岐アルキル、又は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜8員環ヘテロアリールであり、
前記の置換C6〜8アリール、置換C6〜8アリールC1〜5直鎖又は分岐アルキル、及び置換5〜8員環ヘテロアリールにおいて、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルコキシ、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキルスルホニル、C1〜5直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
前記の非置換又は置換C6〜8アリールにおいて、フェニル又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキルが縮合されていてよく、
R1及びR2は、それらに結合している炭素原子と共に、C5〜8シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロアリールを形成してよく、
前記のC5〜8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル又は5〜8員環ヘテロアリールにおいて、フェニルが縮合されていてよく、
R3、R4、R5及びR6は、独立して、H、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルコキシ、或いは非置換又は置換C6〜8アリールであり、
前記の置換C6〜8アリールにおいて、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル及びナトリウムオキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
Aは、-CH2-又は-O-である。
より好ましくは,
R1は、H、メチル又はエチルであり、
R2は、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ベンジル、又は、N及びOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜6員環ヘテロアリールであり、
前記の置換フェニル、置換ベンジル及び置換5〜6員環ヘテロアリールにおいて、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルコキシ、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキルスルホニル、C1〜5直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
前記の非置換又は置換フェニルにおいて、フェニル、又はN及びOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する6員環ヘテロシクロアルキルが縮合されていてよく、
R1及びR2は、それらに結合している炭素原子と共に、C5〜8シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロアリールを形成してよく
前記のC5〜8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル又は5〜8員環ヘテロアリールにおいて、フェニルが縮合されていてよく、
R3、R4、R5及びR6は、独立して、H、フルオロ又は非置換若しくは置換フェニルであり、
前記の置換フェニルにおいて、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル及びナトリウムオキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてよく、
Aは、-CH2-又は-O-である。
より好ましくは,
R1はH、メチル又はエチルであり、
R2は、
Figure 2017506654
 であり、
R3は、H、F
Figure 2017506654
 であり、
R4は、H、F
Figure 2017506654
 であり、
R5は、H、
Figure 2017506654
 であり、
R6は、H、
Figure 2017506654
 であり、
Aは、-CH2-又は-O-である。
本発明の、式1により表される化合物又はその光学異性体は、以下の化合物によって例示され得る:
(1) (S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(2) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(3) (S)-4'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(4) (S)-4'-((6-((1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(5) (S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(6) (S)-4'-((6-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(7) (S)-4'-((6-((1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(8) 4'-((6-((4-ニトロベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(9) (S)-4'-((6-((1-(3-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(10) (S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(11) (S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(12) (S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(13) (S)-4'-((6-((1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1 (2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(14) (S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(15) 4'-((6-(クロメン-3-イルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(16) (S)-4'-((6-((1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(17) (S)-4'-((6-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(18) (S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(19) (S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(20) (S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(21) (S)-4'-((6-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(22) (S)-4'-((6-((1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(23) (S)-4'-((6-((1-(2-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(24) (S)-4'-((6-((1-(2-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(25) (S)-4'-((6-((1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(26) 4'-((6-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(27) 4'-((6-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(28) 4'-((6-(ベンジルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(29) 4'-((6-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(30) 4'-((6-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(31) 4'-((6-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(32) 4'-((6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(33) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
(34) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(35) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-クロロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(36) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(37) (S)-N-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(38) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(39) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(40) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(41) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(42) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(43) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(44) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(45) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(46) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(47) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(48) 1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(49) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(50) N-ベンジル-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(51) N-(2-ブロモベンジル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(52) 1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(53) N-(4-ブロモベンジル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(54) 1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(55) (S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
(56) (S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
(57) (S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
(58) (S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(59) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(60) (S)-4'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(61) (S)-4'-((7-((1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(62) (S)-4'-((7-((1-フェニルプロピル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(63) (S)-4'-((7-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(64) (S)-4'-((7-((1-(4-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(65) (S)-4'-((7-((1-(3-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(66) 4'-((7-((4-ニトロベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(67) 4'-((7-(ベンジルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(68) 4'-((7-(フェネチルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(69) 4'-((7-((フラン-2-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(70) (S)-4'-((7-((1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(71) 4'-((7-((4-(メトキシカルボニル)ベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(72) 4'-((7-((3-メトキシベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(73) 4'-((7-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1, 4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(74) (S)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(75) (S)-4'-((7-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(76) (S)-4'-((7-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(77) (S)-4'-((7-((1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(78) (S)-4'-((7-((1-(4-(tert-ブチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(79) (S)-4'-((7-((1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(80) (S)-4'-((7-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(81) (R)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(82) 4'-((7-(クロメン-3-イルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(83) (S)-4'-((7-((1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(84) (S)-4'-((7-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(85) (S)-4'-((7-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(86) (S)-4'-((7-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(87) (S)-4'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(88) 4'-((7-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(89) 4'-((7-((ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(90) 4'-((7-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(91) 4'-((7-(ベンジルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(92) 4'-((7-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(93) 4'-((7-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(94) (R)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(95) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(96) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(97) 4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-3,4 -ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(98) 4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(99) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(100) N-ベンジル-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(101) N-(2-ブロモベンジル)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(102) 4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(103) (S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
(104) (S)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
(105) (S)-4'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
(106) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸;
(107) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(108) (S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(109) (S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(110) (S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(111) (S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(112) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(113) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(114) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(115) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(116) (S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル] -2-カルボン酸;
(117) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(118) (S)-3'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(119) (S)-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(120) (S)-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(121) (S)-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(122) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(123) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(124) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(125) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(126) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(127) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド化合物;
(128) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(129) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(130) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(131) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(132) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(133) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(134) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(135) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(136) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(137) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(138) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(139) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(140) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(141) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(142) (S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(143) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(144) (S)-2'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(145) (S)-2'-((7-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(146) (S)-2'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(147) (S)-2'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(148) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(149) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(150) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(151) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
(152) (S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(153) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(154) (S)-2'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(155) (S)-2'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(156) (S)-2'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(157) (S)-2'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
(158) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(159) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(160) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(161) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
(162) (S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
(163) (S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;及び
(164) (S)-2'-フルオロ-4'-((7-(((3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸。
本発明の式1により表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態として使用でき、この塩は、好ましくは、薬学的に許容される遊離酸により形成される酸付加塩である。本明細書における酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸及び亜リン酸、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ/ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸及び脂肪族/芳香族スルホン酸、又は有機酸、例えば酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、酒石酸及びフマル酸から得られる。医薬として非毒性の塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩(cabacate)、フマル酸塩、リンゴ酸塩(maliate)、ブチン-1,4-二酸塩(dioate)、ヘキサン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩及びマンデル酸塩により例示される。
本発明における酸付加塩は、当業者に公知の従来の方法により調製できる。例えば、式1により表される化合物を、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド又はアセトニトリル中に溶解させて、そこに有機酸又は無機酸を加えて、沈殿を誘導する。次いで、沈殿物を濾過し、乾燥させて塩を得る。又は、溶媒及び過剰な酸を減圧下で蒸留し、乾燥させて塩を得る。又は、沈殿物を有機溶媒中で結晶化させて塩を得る。
本発明は、式1により表される化合物だけではなく、薬学的に許容されるその塩、及び、場合によりそれらから生成される溶媒和物、水和物又は異性体も含む。
本発明は、式1により表される化合物を調製する方法であって、下記反応式1に示される以下のステップ:
式2により表される化合物を、式3により表される化合物と反応させることで、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1で調製された式4により表される化合物のメトキシカルボニル基を、カルボキシ基で置換することで、式5により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、
ステップ2で調製された式5により表される化合物を、式6により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)、及び
ステップ3で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換するステップ(ステップ4)。
[反応式1]
Figure 2017506654
 (反応式1において、
R1〜R6及びAは、式1で定義されている通りであり、
RA、RB及びRCは、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)
を含む、方法も示す。
以下に、本発明の化合物を調製する方法が、より詳細に、段階的に記載されている。
本発明の調製方法において、ステップ1は、式2により表される化合物を、式3により表される化合物と反応させることで、式4により表される化合物を調製することである。
具体的には、式2により表される化合物を、塩基の存在下における有機溶媒中でのアルキル化を経由して、式3により表される化合物と反応させ、結果として、式4により表される化合物を得た。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル及び1,2-ジメトキシエタンを含むエーテル溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン及びアセトンからなる群から選択した。
本明細書で使用される塩基は、有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)、並びに無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムからなる群から選択したが、これらは、当量で使用しても過剰量で使用してもよい。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式4により表される化合物を得た。
本発明の調製方法において、ステップ2は、式4により表される化合物のメトキシカルボニル基を、カルボキシル基と置換することである。
具体的には、式4により表される化合物を、塩基の存在下において有機溶媒中で撹拌した。反応が完了した際に、化合物を酸性化させて、式5により表される化合物を得た。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、エタノール、プロパノール及びブタノールを含む低級アルコール、テトラヒドロフラン並びに水からなる群から選択した。
本明細書で使用される塩基を、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムからなる群から選択したが、これらは当量で使用しても過剰量で使用してもよい。
さらに、本明細書で使用される酸はHClであった。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式5により表される化合物を得た。
本発明の調製方法において、ステップ3は、式5により表される化合物を、式6により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製することである。
具体的には、式5により表される化合物を、有機溶媒中における脱水縮合を経由して、式6により表される化合物と反応させて、ペプチド結合を形成し、これにより、式7により表される化合物を調製した。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)及びジクロロエタンからなる群から選択した。
本明細書で使用される塩基を、有機塩基、例えばDIPEA(N,N'-ジイソプロピルエチルアミン)、ピリジン及びトリエチルアミンからなる群から選択したが、これらは当量で使用しても過剰量で使用してもよい。
本明細書で使用される触媒は、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)である。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式7により表される化合物を得た。
本発明の調製方法において、ステップ4は、ステップ3で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換することである。
具体的には、式7により表される化合物を、酸の存在下において有機溶媒中で反応させて、式1により表される化合物を調製した。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、ジクロロメタン(DCM)及びジクロロエタンからなる群から選択した。
本明細書で使用される酸は、TFA(トリフルオロ酢酸)、HCl及びH2SO4からなる群から選択した。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式1により表される化合物を得た。
本発明は、式1により表される化合物を調製する方法であって、下記反応式2に示される以下のステップ:
式8により表される化合物を、式6により表される化合物と反応させることで、式9により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
ステップ1で調製された式9により表される化合物を、式3により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、及び
ステップ2で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換するステップ(ステップ3)。
[反応式2]
Figure 2017506654
 (反応式2において、
R1〜R6及びAは、式1で定義されている通りであり、
RA、RB及びRCは、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)
を含む、方法も提供する。
以下に、本発明の化合物を調製する方法は、より詳細に、段階的に記載されている。
本発明の調製方法において、ステップ1は、式8により表される化合物を、式6により表される化合物と反応させることで、式9により表される化合物を調製することである。
具体的には、式8により表される化合物を、有機溶媒中での脱水縮合を経由して式6により表される化合物と反応させて、ペプチド結合を形成し、これにより、式9により表される化合物を調製した。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)及びジクロロエタンからなる群から選択した。
本明細書で使用される塩基を、有機塩基、例えばDIPEA(N,N'-ジイソプロピルエチルアミン)、ピリジン及びトリエチルアミンからなる群から選択したが、これらは、当量で使用しても過剰量で使用してもよい。
本明細書で使用される触媒は、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)であった。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式9により表される化合物を得た。
本発明の調製方法において、ステップ2は、式9により表される化合物を、式3により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製することである。
具体的には、式9により表される化合物を、塩基の存在下における有機溶媒中でのアルキル化を経由して、式3により表される化合物と反応させ、結果として、式7により表される化合物を得た。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル及び1,2-ジメトキシエタンを含むエーテル溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン及びアセトンからなる群から選択した。
本明細書で使用される塩基は、有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)、並びに無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムからなる群から選択したが、これらは当量で使用しても過剰量で使用してもよい。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式7により表される化合物を得た。
本発明の調製方法において、ステップ3は、ステップ2で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換することである。
具体的には、式7により表される化合物を、酸の存在下において有機溶媒中で反応させて、式1により表される化合物を調製した。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、ジクロロメタン(DCM)及びジクロロエタンからなる群から選択した。
本明細書で使用される酸は、TFA(トリフルオロ酢酸)、HCl及びH2SO4からなる群から選択した。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式1により表される化合物を得た。
本発明は、下記反応式3Aに示されているように、式1Aにより表される化合物のカルボキシル基を、ナトリウムオキシカルボニル基で置換するステップ(ステップ1)を含む、式1により表される化合物を調製する方法をさらに示す。
[反応式3A]
Figure 2017506654
 (反応式3Aにおいて、
R1〜R6及びAは、式1で定義されている通りであり、
RA、RB及びRCは、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)。
具体的には、塩基の存在下における有機溶媒中で、式1Aにより表される化合物を撹拌して、式1により表される化合物を得た。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールを含む低級アルコール、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン及びエチルエーテルからなる群から選択した。
本明細書で使用される塩基は水酸化ナトリウムであったが、これは、当量で使用しても過剰量で使用してもよい。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式1により表される化合物を得た。
本発明は、下記反応式3Bに示されているように、式1Aにより表される化合物のカルボキシル基を、アミド基で置換するステップ(ステップ1)を含む、式1により表される化合物を調製する方法をさらに示す。
[反応式3B]
Figure 2017506654
 (反応式3Bにおいて、
R1〜R6及びAは、式1で定義されている通りであり、
RA、RB及びRCは、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)。
具体的には、式1Aにより表される化合物を、触媒及び塩基の存在下において有機溶媒中で撹拌して、式1により表される化合物を得た。このとき、反応時間は1〜30時間であり、反応温度は-20〜100℃であった。
本明細書で使用される有機溶媒は、水酸化アンモニウム、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン及び水からなる群から選択した。
本明細書で使用される触媒は、EDCI(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)及びHOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)からなる群から選択した。
上記反応が完了した際に、有機溶媒を使用して抽出を行い、続いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。さらにカラムクロマトグラフィーを行って、式1により表される化合物を得た。
本発明は、有効成分として、式1により表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を含む、PPARG関連疾患を処置する医薬組成物も示す。具体的には、本明細書におけるPPARG関連疾患は、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、前糖尿病、高血糖、高インスリン血症、肥満及び炎症を含むが、必ずしもそれらに限定されない。
式1により表される化合物、又はその光学異性体は、PPARGに高い親和性で結合するが、アゴニストとして作用せず、それによりその遺伝子転写を誘導せず、その結果、化合物は、PPARGのリン酸化の原因であるCDK5を遮断して、従来の抗糖尿病剤の副作用を抑制できる。具体的には、前記副作用は、体重増加、浮腫、骨成長又は骨形成の障害及び心臓肥大により例示されるが、必ずしもそれらに限定されない。
前記副作用の原因は、様々な遺伝子の変異により誘導されるCDK5キナーゼが、PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンをリン酸化することである。したがって、PPARG遺伝子転写を抑制すること、又はCDK5媒介性リン酸化を遮断することは、抗糖尿病剤を開発するために重要なステップになるであろう。具体的には、CDK5が、PPARG構造(らせん構造、H11、H12及びS273)に特異的に結合できる部位の中でも、S273に結合する場合は、そこにリン酸化が誘導されて副作用を引き起こす。
本発明者らは、実験を行って、本発明の実施例で調製された化合物が、PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンのリン酸化を阻害できるかどうかを調査した。結果として、本発明の実施例の化合物は、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)に結合するがCDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)プロモーターとして作用せず、それにより、PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンのリン酸化に対して優れた阻害効果を呈することを確認した(実験例1を参照されたい)。
本発明者らは、本発明の実施例で調製された化合物の、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)転写活性も調査した。結果として、本発明の実施例で調製された化合物が、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)に結合するがPPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)の転写又は活性化を誘導しない、優れた活性を有していることを確認した(実験例2を参照されたい)。
本発明者らは、本発明の実施例で調製された化合物の、CYP(シトクロムP450)活性に対する阻害効果も調査した。結果として、実施例14、36、44、56、57、58、60、74、96、110、113、115、118、123、131及び139の化合物は、比較例(SR1664及びSR1824)の化合物よりも相対的に穏やかに、CYPアイソザイム1A2、2C9、2C19及び2D6活性を阻害することを確認した。
具体的には、SR1664は、CYPアイソザイム2C9の活性を阻害し、その結果、物質の96%は、分解されずに維持され、このことは、SR1664が薬物として投与される場合は、標的に到達する薬物の量が適正用量よりも非常に多くなり、その結果、毒性が誘導され得ることを示唆する。
しかし、本発明の化合物は、SR1664よりも、CYP活性を適切に阻害したので、薬物は、SR1664の場合よりも少なくとも10倍分解され、このことは、適正量の薬物のみが標的に到達することを示唆する(実験例3を参照されたい)。
さらに、本発明者らは、別の実験を行って、本発明の実施例で調製された化合物の心毒性を評価した。結果として、本発明の化合物は、著しく低いIC50(2.7μM)を提示し、このIC50は、比較例の化合物(SR-1664)の心毒性を誘導するIC50(10μM未満)より著しく低かった。上記結果は、比較例の化合物は、薬物として心毒性を引き起こす可能性が高いことを示す。
しかし、本発明の実施例で調製された化合物は、きわめて高いIC50を提示し、このIC50は、心毒性を引き起こし得るIC50(10μM未満)よりはるかに高く、化合物が心毒性を引き起こす可能性が著しく低いことを示す(実験例4を参照されたい)。
本発明者らは、本発明の実施例で調製された化合物の、血糖減少効果及び体重減少効果も調査した。結果として、比較例の化合物(SR-1664、20mpk)は、体重を1.6%減少させたが、実施例56、155、156及び157の化合物(それぞれ10mpk)は、相対的に少ない用量でさえも、体重を少なくとも5%減少させた。
比較例の化合物(SR-1664、20mpk)は、血糖を14%減少させたが、実施例56、156及び157の化合物(それぞれ10mpk)は、相対的に少ない用量でさえも、血糖を少なくとも24%減少させた(実験例5を参照されたい)。
本発明の、式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩は、経口又は非経口投与用に調製できる。
経口投与用の製剤は、錠剤、丸剤、ハード/ソフトカプセル剤、液剤、懸濁剤、エマルション剤、シロップ剤、粒剤、エリキシル剤及びトローチ剤などにより例示される。これらの製剤は、有効成分に加えて、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン)並びに潤滑剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸塩及びステアリン酸マグネシウム塩若しくはステアリン酸カルシウム塩、並びに/又はポリエチレングリコール)を含み得る。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び/又はポリビニルピロリドンを含み得る、また、必要な場合は、崩壊剤、例えばデンプン、アガロース、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は共沸混合物及び/又は吸収剤、着色剤、香料及び甘味料がさらにそこに含まれ得る。
式1により表される化合物を有効成分として含む医薬組成物は、非経口的に投与されてよく、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射又は胸郭内注射を含む。
組成物を非経口投与用の製剤として調製するために、式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩を、安定剤又は緩衝剤と水中で混合されて、液剤又は懸濁剤を生成し、次いでこれをアンプル又はバイアルとして製剤化した。本明細書における組成物は、滅菌してよく、浸透圧を調整するために、防腐剤、安定剤、水和剤又は乳化剤、塩及び/又は緩衝剤、並びに、他の治療的に有用な材料をさらに含有してよく、組成物は、従来の混合、造粒又はコーティング方法により製剤化できる。
式1により表される化合物を本発明の有効成分として含む医薬組成物の有効な投与量は、年齢、質量、性、投与方法、健康状態及び疾患の重症度に従って判定され得る。投与量は、好ましくは0.01〜1000mg/kg/日であり、1日数回、又は、好ましくは1日1〜3回投与され得る。
本発明の、式1により表される化合物の調製方法は、調製例又は実施例により詳細に記載されている。以下の調製例又は実施例は、式1により表される化合物を調製する方法を記載した例に過ぎず、本発明はそれに限定されない。以下の調製例又は実施例に記載されている調製方法は、有機合成の分野で周知の適正な試薬を用いた条件下で行われる。
[調製例1]
1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
ステップ1:メチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
Figure 2017506654
 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(50g、282mmol)を2Lのフラスコ中でMeOH(500mL)に溶解し、これにAcCl(100mL)を0℃で加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮して、メチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(45g)を得た。
ステップ2:メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(2g、10.46mmol)を1Lのフラスコ中でDMF(20ml)に溶解し、これにNaH(628mg、15.69mmol)及びtert-ブチル4'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(4.36g、12.55mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4g、8.55mmol、85%)を得た。
ステップ3:1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4g、8.55mmol)を、250mLのフラスコ中でEtOH(50ml)/H2O(50ml)に溶解したNaOH(1.48g、37mmol)と混合し、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮し、2N-HClでpHを5になるよう調節した。EAで抽出を行い、有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を得た(3.55g、8.0mmol、90%)。
[調製例2]
4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸
ステップ1:メチル4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエート
Figure 2017506654
 4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸(50g、326mmol)を2Lのフラスコ中でMeOH(500mL)に溶解し、これにAcCL(100mL)を0℃で加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮して、4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエート(50g)を得た。
ステップ2:メチル3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート
Figure 2017506654
 ステップ1にて調製したメチル4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエート(55g、329mmol)及び1,2-ジブロモエタン(185g、986mmol)を2Lのフラスコ中でDMF(1L)に溶解し、これにK2CO3(227g、1645mmol)を加え、続いて室温で36時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(41.3g、213mmol、65%)を得た。
ステップ3:メチル4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート
Figure 2017506654
 ステップ2にて得られたメチル3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(8.08g、41.8mmol)を500mLのフラスコ中でDMF(50ml)に溶解し、これにNaH(2g、50.2mmol)及びtert-ブチル4'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(17.4g、50.2mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(28.4g、68.03mmol、68%)を得た。
ステップ4:4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ3にて得られたメチル4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(11.8g、28.43mmol)を、250mLのフラスコ中でEtOH(50ml)及びH2O(50ml)に溶解したNaOH(5.68g、142mmol)と混合し、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸を得た(10.3g、25.53mmol、90%)。
[調製例3]
1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモベンゾエート
Figure 2017506654
 2-ブロモ安息香酸(25g、124mmol)、DMAP(1.52g、12.4mmol)及びt-ブタノール(9.2g、124mmol)を1Lのフラスコ中でジクロロメタン(500mL)に溶解し、これにDCC(25.7g、124mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(30g)を得た。
ステップ2:tert-ブチル3'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(10g、64.8mmol)、(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸(14g、54mmol)、Pd(PPh3)4(624mg、0.54mmol)及びNa2CO3(11.4g、108mmol)を1Lのフラスコ中でIPA(60ml)及びH2O(60ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル3'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(14g)を得た。
ステップ3:tert-ブチル4'-(ブロモメチル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル3'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(14g、48.9mmol)、NBS(9.57g、53.79mmol)及びAIBN(2.4g、14.67mmol)を1Lのフラスコ中でCCl4(50ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層をジクロロメタン及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル4'-(ブロモメチル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(7.4g)を得た。
ステップ4:メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(3g、15.69mmol)を250mLのフラスコ中でDMF(20ml)に溶解し、これにNaH(753mg、18.83mmol)及びtert-ブチル4'-(ブロモメチル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(5.7g、15.69mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4g)を得た。
ステップ5:1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4g、8.4mmol)を、250mLのフラスコ中でEtOH(50ml)及びH2O(50ml)に溶解したNaOH(1.48g、37mmol)と混合し、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を得た(3g)。
[調製例4]
1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモベンゾエート
Figure 2017506654
 2-ブロモ安息香酸(25g、124mmol)、DMAP(1.52g、12.4mmol)及びt-ブタノール(9.2g、124mmol)を1Lのフラスコ中でジクロロメタン(500mL)に溶解し、これにDCC(25.7g、124mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(30g)を得た。
ステップ2:tert-ブチル3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(22.7g、88.26mmol)、メタ-トルオイルボロン酸(8g、58.84mmol)、Pd(PPh3)4(680mg、0.58mmol)及びNa2CO3(12.47g、117mmol)を1Lのフラスコ中でIPA(50ml)及びH2O(50ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(7.2g)を得た。
ステップ3:tert-ブチル3'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(7.2g、26.83mmol)、NBS(5.73g、32.2mmol)及びAIBN(1.32g、8.05mmol)を500mLのフラスコ中でCCl4(100ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層をジクロロメタン及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル3'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(5.2g)を得た。
ステップ4:メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(3g、15.69mmol)を100mLのフラスコ中でDMF(20ml)に溶解し、これにNaH(753mg、18.83mmol)及びtert-ブチル3'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(5.45g、15.69mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4.76g)を得た。
ステップ5:1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4.76g、10.4mmol)を、250mLのフラスコ中でEtOH(50ml)及びH2O(50ml)に溶解したNaOH(2.08g、52mmol)と混合し、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を得た(2.7g)。
[調製例5]
1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモベンゾエート
Figure 2017506654
 2-ブロモ安息香酸(25g、124mmol)、DMAP(1.52g、12.4mmol)及びt-ブタノール(9.2g、124mmol)を1Lのフラスコ中でジクロロメタン(500mL)に溶解し、これにDCC(25.7g、124mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(30g)を得た。
ステップ2:tert-ブチル2'-フルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(33.38g、129.8mmol)、(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸(10g、64.9mmol)、Pd(PPh3)4(749mg、0.65mmol)及びNa2CO3(13.75g、129.8mmol)を1Lのフラスコ中でIPA(60ml)及びH2O(60ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル2'-フルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(15g)を得た。
ステップ3:tert-ブチル3'-(ブロモメチル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル2'-フルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(18.58g、64.89mmol)、NBS(17.3g、97.33mmol)及びAIBN(3.2g、19.46mmol)を500mLのフラスコ中でCCl4(100ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層をジクロロメタン及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル3'-(ブロモメチル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(12.5g)を得た。
ステップ4:メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4g、20.9mmol)を250mLのフラスコ中でDMF(20ml)に溶解し、これにNaH(1g、25.08mmol)及びtert-ブチル3'-(ブロモメチル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(12.5g、34.22mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(6.2g)を得た。
ステップ5:1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(6.2g、13.04mmol)を、250mLのフラスコ中でEtOH(50ml)及びH2O(50ml)に溶解したNaOH(2.6g、65.2mmol)と混合し、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を得た(4g)。
[調製例6]
1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモベンゾエート
Figure 2017506654
 2-ブロモ安息香酸(25g、124mmol)、DMAP(1.52g、12.4mmol)及びt-ブタノール(9.2g、124mmol)を1Lのフラスコ中でジクロロメタン(500mL)に溶解し、これにDCC(25.7g、124mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(30g)を得た。
ステップ2:tert-ブチル4'-フルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(33.38g、129.8mmol)、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸(10g、64.9mmol)、Pd(PPh3)4(749mg、0.64mmol)及びNa2CO3(13.7g、129.8mmol)を1Lのフラスコ中でIPA(50ml)及びH2O(50ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル4'-フルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(13g)を得た。
ステップ3:tert-ブチル3'-(ブロモメチル)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル4'-フルオロ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(13g、45.4mmol)、NBS(12.12g、68.1mmol)及びAIBN(2.24g、13.62mmol)を500mLのフラスコ中でCCl4(100ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル3'-(ブロモメチル)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(11.25g)を得た。
ステップ4:メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(4g、20.9mmol)を250mLのフラスコ中でDMF(20ml)に溶解し、これにNaH(1g、25.08mmol)及びtert-ブチル3'-(ブロモメチル)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(11.25g、30.8mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(6.45g)を得た。
ステップ5:1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(6.45g、13.56mmol)を、250mLのフラスコ中でEtOH(50ml)及びH2O(50ml)に溶解したNaOH(2.71g、67.8mmol)と混合し、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を得た(5.2g)。
[調製例7]
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸
ステップ1:メチル2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル4-ヨードベンゾエート(5g、19mmol)、オルト-トルイルボロン酸(3.1g、22.9mmol)、Pd(PPh3)4(1.1g、0.95mmol)及びNa2CO3(8.5g、38mmol)を100mLのフラスコ中でIPA(50ml)及びH2O(50ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、メチル2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(4.3g)を得た。
ステップ2:メチル2'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(1.1g、4.86mmol)、NBS(951mg、5.34mmol)及びAIBN(239mg、1.45mmol)を50mLのフラスコ中でCCl4(10ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層をジクロロメタン及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、メチル2'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(1g)を得た。
ステップ3:3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(1g、5.2mmol)を25mLのフラスコ中でMeOH(5ml)及びTHF(10ml)に溶解し、これにH2O(5ml)に溶解したLiOH(2g)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸を得た(1.2g)。
[調製例8]
メチル2'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
ステップ1:メチル2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル4-ヨードベンゾエート(5g、19mmol)、オルト-トルイルボロン酸(3.1g、22.9mmol)、Pd(PPh3)4(1.1g、0.95mmol)及びNa2CO3(8.5g、38mmol)を100mLのフラスコ中でIPA(50ml)及びH2O(50ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、メチル2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(4.3g)を得た。
ステップ2:メチル2'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(1.1g、4.86mmol)、NBS(951mg、5.34mmol)及びAIBN(239mg、1.45mmol)を50mLのフラスコ中でCCl4(10ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層をジクロロメタン及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、メチル2'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(1g)を得た。
[調製例9]
4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸
ステップ1:tert-ブチル2-ブロモベンゾエート
Figure 2017506654
 2-ブロモ安息香酸(25g、124mmol)、DMAP(1.52g、12.4mmol)及びt-ブタノール(9.2g、124mmol)を1Lのフラスコ中でジクロロメタン(500mL)に溶解し、これにDCC(25.7g、124mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(30g)を得た。
ステップ2:tert-ブチル2'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル2-ブロモベンゾエート(7g、27mmol)、(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸(5g、32.5mmol)、Pd(PPh3)4(312mg、0.27mmol)及びNa2CO3(5.7g、54mmol)を1Lのフラスコ中でIPA(30ml)及びH2O(30ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル2'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(5.2g)を得た。
ステップ3:tert-ブチル4'-(ブロモメチル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 tert-ブチル2'-フルオロ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(3g、10.5mmol)、NBS(1.9g、10.5mmol)及びAIBN(43mg、0.025mmol)を1Lのフラスコ中でCCl4(10ml)に溶解し、続いて12時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、tert-ブチル4'-(ブロモメチル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(2.75g)を得た。
ステップ4:メチル4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート
Figure 2017506654
 メチル3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(10g、51.7mmol)を250mLのフラスコ中でDMF(50ml)に溶解し、これにNaH(6.2g、155.3mmol)及びtert-ブチル4'-(ブロモメチル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(2.5g、67.3mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(15.4g)を得た。
ステップ5:4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(15g)を、250mLのフラスコ中でEtOH(50ml)及びH2O(50ml)に溶解したNaOH(1.48g、37mmol)と混合し、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸を得た(13g)。
[実施例1]
(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
ステップ1:(S)-tert-ブチル4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 調製例1にて得られた1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(300mg、0.67mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(280mg、0.74mmol)及びDIPEA(350ul、2.01mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-tert-ブチル4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(311mg、0.56mmol、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.23 (m, 14H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).
ステップ2:(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ１にて得られた(S)-tert-ブチル4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(311mg、0.57mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(20ml)に溶解し、これに30%TFA(9ml)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA)により分離して、(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(176mg、0.53mmol、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 9H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例2]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例1にて得られた(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(38mg、0.2mmol)及びHOBt(38mg、0.3mmol)を加え、続いて撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(2ml)をこれに加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(21mg、0.04mmol、43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.29 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52-7.18 (m, 16H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 3H).
[実施例3]
(S)-4'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57-7.25 (m, 9H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例4]
(S)-4'-((6-((1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.25 (m, 12H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例5]
(S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.43 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例6]
(S)-4'-((6-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.35 (m, 7H), 7.30 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例7]
(S)-4'-((6-((1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br, OH, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.57-7.35 (m, 7H), 7.30 (m, 6H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例8]
4'-((6-((4-ニトロベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (4-ニトロフェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 5H), 7.44 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H).
[実施例9]
(S)-4'-((6-((1-(3-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-クロロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60-7.22 (m, 13H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例10]
(S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-1-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60-7.35 (m, 10H), 7.28 (m, 4H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例11]
(S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 7H), 7.40-7.25 (m, 6H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例12]
(S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br, OH, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例13]
(S)-4'-((6-((1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br, OH, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.40 (m, 11H), 7.40-7.25 (m, 6H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例14]
(S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-シアノフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 5H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例15]
4'-((6-(クロメン-3-イルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 クロメン-3-アミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br, OH, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H).
[実施例16]
(S)-4'-((6-((1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例17]
(S)-4'-((6-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br, OH, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例18]
(S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例19]
(S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 5H), 7.4 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例20]
(S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 4H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 7H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例21]
(S)-4'-((6-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.15 (m, 12H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例22]
(S)-4'-((6-((1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-メトキシフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例23]
(S)-4'-((6-((1-(2-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(2-メトキシフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.15 (m, 11H), 7.0-6.86 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例24]
(S)-4'-((6-((1-(2-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(2-フルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.10 (m, 13H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例25]
(S)-4'-((6-((1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br, OH, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 3H), 7.59-7.35 (m, 6H), 7.32-7.20 (m, 4H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例26]
4'-((6-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ピリジン-2-イルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 4.53-4.52 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
[実施例27]
4'-((6-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ピリジン-4-イルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H).
[実施例28]
4'-((6-(ベンジルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 フェニルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 8H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H).
[実施例29]
4'-((6-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (2-ブロモフェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.60 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
[実施例30]
4'-((6-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.83-6.71 (m, 3H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.19 (s, 4H),3.47-3.45 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H).
[実施例31]
4'-((6-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (4-ブロモフェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95-7.20 (m, 13H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 4H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H).
[実施例32]
4'-((6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.60-7.02 (m, 13H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 4H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H).
[実施例33]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例12にて得られた(S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.60-7.35 (m, 10H), 7.28-2.22 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例34]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例11にて得られた(S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.23 (m, 15H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例35]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-クロロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例9にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55-7.25 (m, 15H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例36]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例6にて得られた(S)-4'-((6-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 10H), 7.28-2.22 (m, 3H), 7.15-1.08 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例37]
(S)-N-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例7にて得られた(S)-4'-((6-((1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55-7.20 (m, 15H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例38]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例10にて得られた(S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68-7.32 (m,12H), 7.28-7.22 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例39]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例21にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55-7.15 (m, 13H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例40]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例22にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.20 (m, 12H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
[実施例41]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例23にて得られた(S)-4'-((6-((1-(2-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.25 (m, 13H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例42]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例24にて得られた(S)-4'-((6-((1-(2-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.10 (m, 15H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例43]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例25にて得られた(S)-4'-((6-((1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 9H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例44]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例20にて得られた(S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.82 (m, 4H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 9H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, NH, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 5.44 (br, NH, 1H), 5.30 (br, NH, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 3H).
[実施例45]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例17にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.32 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52-7.31 (m, 9H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 3H).
[実施例46]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例18にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.19 (m, 15H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例47]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例19にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.24 (m, 16H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例48]
1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例27にて得られた4'-((6-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67-8.64 (m, 1H), 8.48-8.47 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 8H), 7.27-7.25 (m, 5H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H).
[実施例49]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例5にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.25 (m, 9H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例50]
N-ベンジル-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例28にて得られた4'-((6-(ベンジルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.33-7.28 (m, 3H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, NH, 1H), 5.49 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.64-4.63 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H).
[実施例51]
N-(2-ブロモベンジル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例29にて得られた4'-((7-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.54-7.35 (m, 8H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, NH, 1H), 5.50 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H).
[実施例52]
1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例30にて得られた4'-((6-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, NH, 1H), 5.46 (br, NH, 1H), 5.31 (br, NH, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H).
[実施例53]
N-(4-ブロモベンジル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例31にて得られた4'-((6-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 10H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 4H) 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H).
[実施例54]
1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例32にて得られた4'-((6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例2に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.54-7.30 (m, 11H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H).
[実施例55]
(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム
Figure 2017506654
 実施例2にて得られた(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(300mg、0.61mmol)を25mLのフラスコ中でMeOH(10ml)に溶解し、これにNaOH(24.4mg、0.61mmol)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。結果として、(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウムを得た(300mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 9H), 7.19 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例56]
(S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム
Figure 2017506654
 実施例5にて得られた(S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例55に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.30(m, 1H) 7.35-7.05 (m, 8H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例57]
(S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム
Figure 2017506654
 実施例14にて得られた(S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例55に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 6H), 7.30-7.13 (m, 6H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例58]
(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
ステップ1:(S)-tert-ブチル4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 調製例2にて得られた4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸(300mg、0.67mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(280mg、0.74mmol)及びDIPEA(350ul、2.01mmol)を加え、続いて撹拌した。(S)-1-フェニルエチルアミン(90mg、0.74mmol)をこれに加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-tert-ブチル4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(341mg、0.62mmol、93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.23 (m, 15H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ1にて得られた(S)-tert-ブチル4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(341mg、0.62mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(20ml)に溶解し、これに30%TFA(9ml)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA)により分離して、(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(156mg、0.31mmol、51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br, OH, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.18 (m, 14H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例59]
(S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例57にて得られた1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(300mg、0.67mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(38mg、0.2mmol)及びHOBt(38mg、0.3mmol)を加え、続いて撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(2ml)をこれに加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド(23mg、0.04mmol、44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 13H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例60]
(S)-4'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 3H), 7.47-7.28 (m, 8H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例61]
(S)-4'-((7-((1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.39-7.28 (m, 9H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例62]
(S)-4'-((7-((1-フェニルプロピル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-フェニルプロパン-1-アミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47-7.19 (m, 12H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例63]
(S)-4'-((7-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.28 (m, 13H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例64]
(S)-4'-((7-((1-(4-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例65]
(S)-4'-((7-((1-(3-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-クロロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br, OH, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例66]
4'-((7-((4-ニトロベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (4-ニトロフェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br, OH, 1H), 8.75 (m,1H), 8.19 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.19 (m, 12H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
[実施例67]
4'-((7-(ベンジルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 フェニルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.19 (m, 14H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
[実施例68]
4'-((7-(フェネチルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 2-フェニルエタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.19 (m, 14H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
[実施例69]
4'-((7-((フラン-2-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 フラン-2-イルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br, OH, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.19 (m, 10H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
[実施例70]
(S)-4'-((7-((1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-1-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.25 (m, 13H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
[実施例71]
4'-((7-((4-(メトキシカルボニル)ベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 メチル4-(アミノメチル)ベンゾエートを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br, OH, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.19 (m, 11H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
[実施例72]
4'-((7-((3-メトキシベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (3-メトキシフェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 8H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
[実施例73]
4'-((7-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (4-ブロモフェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.20 (m, 13H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
[実施例74]
(S)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-シアノフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, OH, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.61-7.18 (m, 10H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例75]
(S)-4'-((7-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br, OH, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.18 (m, 13H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例76]
(S)-4'-((7-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.43 (m, 6H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例77]
(S)-4'-((7-((1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例78]
(S)-4'-((7-((1-(4-(tert-ブチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-(tert-ブチル)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.15 (m, 13H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).
[実施例79]
(S)-4'-((7-((1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.47-7.10 (m, 6H), 6.98 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例80]
(S)-4'-((7-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br, OH, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.00 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例81]
(R)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (R)-1-(4-シアノフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.20 (m, 11H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例82]
4'-((7-(クロメン-3-イルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 クロメン-3-アミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, OH, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31-4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H).
[実施例83]
(S)-4'-((7-((1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br, OH, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 8H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例84]
(S)-4'-((7-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.02 (td, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例85]
(S)-4'-((7-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, OH, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.28 (m, 11H), 7.20 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例86]
(S)-4'-((7-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, OH, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.20 (m, 14H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例87]
(S)-4'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, OH, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.28 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例88]
4'-((7-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ピリジン-2-イルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.76-8.73 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 9H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H).
[実施例89]
4'-((7-((ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ピリジン-3-イルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m. 7H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.25-4.24 (m, 2H), 3.52 (m, 2H).
[実施例90]
4'-((7-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ピリジン-4-イルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.84-8.81 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 5H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 2H).
[実施例91]
4'-((7-(ベンジルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 フェニルメタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H).
[実施例92]
4'-((7-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (2-ブロモフェニル)メタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.71-8.64 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 8H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44-4.43 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H).
[実施例93]
4'-((7-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチルアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例58に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.59 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 3H), 6.78-6.71 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.51 (m, 2H).
[実施例94]
(R)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例81にて得られた(R)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.20 (m, 11H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例95]
(S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例84にて得られた(S)-4'-((7-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.15-6.13 (m, NH, 1H), 5.46 (br, NH, 1H), 5.34-5.27 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 3H).
[実施例96]
(S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例87にて得られた(S)-4'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.82 (m, 4H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 8H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, NH, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 5.46 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 1.67-1.67 (m, 3H).
[実施例97]
4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例89にて得られた4'-((7-((ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.51 (m, H), 8.44-8.43 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.48-7.26 (m, 12H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H).
[実施例98]
4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例90にて得られた4'-((7-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.73 (m, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 6H), 7.32-7.25 (m, 6H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H).
[実施例99]
(S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例77にて得られた(S)-4'-((7-((1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.48 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 3H), 7.51-7.27 (m, 13H), 6.74-6.72 (m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 1.46-4.11 (m, 3H).
[実施例100]
N-ベンジル-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例91にて得られた4'-((7-(ベンジルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 10H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.24-6.21 (m, NH, 1H), 5.59 (br, NH, 1H), 5.34 (br, NH, 1H), 4.64-4.63 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H).
[実施例101]
N-(2-ブロモベンジル)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例92にて得られた4'-((7-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.75 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.49-6.46 (m, NH, 1H), 5.48 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H).
[実施例102]
4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例93にて得られた4'-((7-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)の代わりに使用した以外は、実施例59に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.16-6.14 (m, NH, 1H), 5.50 (br, NH, 1H), 5.34 (br, NH, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51-4.50 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.53-3.51 (m, 2H).
[実施例103]
(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム
Figure 2017506654
 実施例58にて得られた(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(300mg、0.61mmol)を25mLのフラスコ中でMeOH(10ml)に溶解し、これにNaOH(24.4mg、0.61mmol)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。結果として、(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウムを得た(300mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 7H), 7.23-7.15 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例104]
(S)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム
Figure 2017506654
 実施例74にて得られた(S)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例103に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54, (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 5H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例105]
(S)-4'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム
Figure 2017506654
 実施例60にて得られた(S)-4'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例103に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.16 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例106]
(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
ステップ1:(S)-tert-ブチル3'-フルオロ-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 調製例3にて得られた1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(300mg、0.67mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(386mg、1.01mmol)及びDIPEA(353ul、2.02mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-tert-ブチル3'-フルオロ-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(169mg、0.29mmol、44%)を得た。
ステップ2:(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ1にて得られた(S)-tert-ブチル3'-フルオロ-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(168mg、0.3mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これに30%TFA(3ml)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA)により分離して、(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(83mg、0.16mmol、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.25 (m, 10H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.47 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例107]
(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例106にて得られた(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(78mg、0.15mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(45mg、0.23mmol)及びHOBt(24mg、0.18mmol)を加え、続いて撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(3ml)をこれに加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(76mg、0.14mmol、97.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.54-7.25 (m, 10H), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例108]
(S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例106に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 4H), 7.54-7.36 (m, 8H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例109]
(S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例106に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例110]
(S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-シアノフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例106に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 6H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例111]
(S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例106に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 5H), 7.16-7.00 (m, 6H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H) 2.12-2.06 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例112]
(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例110にて得られた(S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例107に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 6H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例113]
(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例109にて得られた(S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例107に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 6H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例114]
(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例111にて得られた(S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例107に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.54-7.33 (m, 5H), 7.23-7.13 (m, 4H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例115]
(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例108にて得られた(S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例107に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (m, 4H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 7H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.22-7.14 (m 3H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55-5.48 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例116]
(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
ステップ1:(S)-tert-ブチル3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 調製例4にて得られた1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(300mg、0.67mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(386mg、1.01mmol)及びDIPEA(353ul、2.02mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-tert-ブチル3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(169mg、0.29mmol、44%)を得た。
ステップ2:(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ1にて得られた(S)-tert-ブチル3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(168mg、0.3mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これに30%TFA(3ml)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA)により分離して、(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(83mg、0.16mmol、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 10H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[実施例117]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例116にて得られた(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(78mg、0.15mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(45mg、0.23mmol)及びHOBt(24mg、0.18mmol)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(76mg、0.14mmol、97.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.54-7.02 (m, 14H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例118]
(S)-3'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-シアノフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例116に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 8H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例119]
(S)-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例116に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例120]
(S)-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例116に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.81 (m, 5H), 7.55-7.33 (m, 9H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例121]
(S)-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例116に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01-1.98 (m. 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例122]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例118にて得られた(S)-3'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例117に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.31 (m, 11H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.57 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
[実施例123]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例119にて得られた(S)-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例117に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例124]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例120にて得られた(S)-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例117に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.81 (m, 4H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 12H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H),5.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例125]
(S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例121にて得られた(S)-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例117に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.30 (m, 1H), 7.54-7.23 (m, 10H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.09-2.04 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例126]
(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
ステップ1:(S)-tert-ブチル2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 調製例5にて得られた1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(300mg、0.67mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(386mg、1.01mmol)及びDIPEA(353ul、2.02mmol)を加え、続いて撹拌した。(S)-1-フェニルエチルアミン(105ul、0.81mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-tert-ブチル2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(169mg、0.29mmol、44%)を得た。
ステップ2:(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ1にて得られた(S)-tert-ブチル2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(168mg、0.3mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これに30%TFA(3ml)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA)により分離して、(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(83mg、0.16mmol、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.33 (m, 9H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例127]
(S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例126にて得られた(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(78mg、0.15mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(45mg、0.23mmol)及びHOBt(24mg、0.18mmol)を加え、続いて撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(3ml)をこれに加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(76mg、0.14mmol、97.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 8H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.32 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例128]
(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例126に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 6H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例129]
(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例126に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 6H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例130]
(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例126に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.08 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例131]
(S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例128にて得られた(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例127に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.19 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 5H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.46-5.32 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例132]
(S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例129にて得られた(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例127に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80 (m, 5H), 7.59-7.45 (m, 7H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53-5.40 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例133]
(S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例130にて得られた(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例127に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 2H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.56 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
[実施例134]
(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
ステップ1:(S)-tert-ブチル4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 調製例6にて得られた1-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(300mg、0.67mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(386mg、1.01mmol)及びDIPEA(353ul、2.02mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-tert-ブチル4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(169mg、0.29mmol、44%)を得た。
ステップ2:(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ1にて得られた(S)-tert-ブチル4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(168mg、0.3mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これに30%TFA(3ml)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA)により分離して、(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(83mg、0.16mmol、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.53 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
[実施例135]
(S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例134にて得られた(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(78mg、0.15mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(45mg、0.23mmol)及びHOBt(24mg、0.18mmol)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(76mg、0.14mmol、97.6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 11H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52(d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例136]
(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例134に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例137]
(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例134に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 5H), 7.54-7.44 (m, 5H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例138]
(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例134に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例139]
(S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例136にて得られた(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例135に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.16 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 8H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例140]
(S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例137にて得られた(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例135に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.82 (m, 4H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 7H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例141]
(S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例138にて得られた(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を(S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例135に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 1H), 7.54-7.34 (m, 7H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例142]
(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
ステップ1:(S)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 調製例7にて得られた3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸(314mg、1.69mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(969mg、1.54mmol)及びDIPEA(888ul、5.09mmol)を加え、続いて撹拌した。(S)-1-フェニルエチルアミン(547ul、4.24mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド(210mg、1.34mmol、79%)を得た。
ステップ2:(S)-メチル2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2017506654
 (S)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド(210mg、0.83mmol)を25mLのフラスコ中でDMF(3ml)に溶解し、これにNaH(33mg、0.83mmol)及びメチル2'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(254mg、0.83mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、(S)-メチル2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(160mg)を得た。
ステップ3:(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-メチル2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(160mg、0.31mmol)を25mLのフラスコ中でMeOH(5ml)及びTHF(10ml)に溶解し、これにH2O(5ml)に溶解したLiOH(2g)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(180mg)を得た(3g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 11H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例143]
(S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例142にて得られた(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(70mg、0.14mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(41mg、0.21mmol)及びHOBt(23mg、0.17mmol)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド(30mg、0.06mmol、42.9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.28 (m, 11H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16-6.14 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例144]
(S)-2'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-シアノフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例142に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.42-7.24 (m, 4H), 7.22-7.02 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例145]
(S)-2'-((7-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例142に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例146]
(S)-2'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例142に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.15 (m, 4H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例147]
(S)-2'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例142に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84-7.82 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 6H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.31-7.02 (m, 7H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例148]
(S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例145にて得られた(S)-2'-((7-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例143に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.28 (m, 6H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25-6.12 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[実施例149]
(S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例144にて得られた(S)-2'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例143に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例150]
(S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例146にて得られた(S)-2'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例143に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.17 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
[実施例151]
(S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例147にて得られた(S)-2'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例143に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 6H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例152]
(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
ステップ1:(S)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 調製例8にて得られた1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(300mg、1.63mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(934mg、2.45mmol)及びDIPEA(856ul、4.91mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(210mg)を得た。
ステップ2:(S)-メチル2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート
Figure 2017506654
 (S)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(182mg、0.65mmol)を25mLのフラスコ中でDMF(3ml)に溶解し、これにNaH(26mg、0.65mmol)及びメチル2'-(ブロモメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(200mg、0.65mmol)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。有機層を酢酸エチル及びブラインを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を真空蒸留により混合物から除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、(S)-メチル2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(140mg)を得た。
ステップ3:(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-メチル2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(140mg、0.27mmol)を25mLのフラスコ中でMeOH(5ml)及びTHF(10ml)に溶解し、これにH2O(5ml)に溶解したLiOH(2g)を加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を濃縮した。反応混合物のpHを2N-HClを使用することにより5に調節した。混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。結果として、(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(99.4mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.58-7.27 (m, 8H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例153]
(S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例152にて得られた(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(66.4mg、0.14mmol)を25mLのフラスコ中でCH2Cl2(2ml)に溶解し、これにEDCI(41mg、0.21mmol)及びHOBt(23mg、0.17mmol)を加え、続いて撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(3ml)をこれに加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/n-Hex/CH2Cl2=0.5:0.5:9)により分離して、(S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド(54.7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 12H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20-6.11 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[実施例154]
(S)-2'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例152に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例155]
(S)-2'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-ニトロフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例152に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.54-7.28 (m, 10H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例156]
(S)-2'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例152に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.53-7.28 (m, 11H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例157]
(S)-2'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(4-シアノフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例152に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.28 (m, 10H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例158]
(S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例154にて得られた(S)-2'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例153に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 8H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10-6.08 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例159]
(S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例155にて得られた(S)-2'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例153に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 8H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例160]
(S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例156にて得られた(S)-2'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例153に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83 (m, 6H), 7.54-7.26 (d, 11H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.55-5.48 (m,2 H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例161]
(S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
Figure 2017506654
 実施例157にて得られた(S)-2'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を(S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の代わりに使用した以外は、実施例153に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.27 (m, 8H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19-6.04 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[実施例162]
(S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
ステップ1:(S)-tert-ブチル2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート
Figure 2017506654
 調製例9にて得られた4-((2'-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸(300mg、0.65mmol)を100mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これにHATU(386mg、1.01mmol)及びDIPEA(353ul、2.02mmol)を加え、続いて撹拌した。(S)-1-フェニルエチルアミン(105ul、0.81mmol)をこれに加え、続いて室温で12時間撹拌した。反応が完結した時点で、有機層をCH2Cl2及びH2Oを使用することにより分離した。分離した有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA/n-Hex=1:1)により分離して、(S)-tert-ブチル2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(180mg、0.31mmol、47%)を得た。
ステップ2:(S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 ステップ1にて得られた(S)-tert-ブチル2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート(180mg、0.31mmol)を50mLのフラスコ中でCH2Cl2(10ml)に溶解し、これに30%TFA(3ml)を加え、続いて室温で5時間撹拌した。反応が完結した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EA)により分離して、(S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(100mg、0.19mmol、61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 6H), 7.30-7.11 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例163]
(S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例162に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br, OH, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 5H), 7.63-7.48 (m, 5H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.75-7.71 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.56-1.47 (m, 3H).
[実施例164]
(S)-2'-フルオロ-4'-((7-(((3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
Figure 2017506654
 (S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エタンアミンを(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに使用した以外は、実施例162に記載した方法と同様の方法により標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.02-6.79 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.8 Hz, 3H).
[比較例1]
SR1664
Figure 2017506654
 [比較例2]
SR1824
Figure 2017506654
 実施例1〜164で調製した化合物の化学式は、表1に示されている。
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
[実験例1]
CDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)によるリン酸化を抑制する活性の評価
以下の実験を行って、本発明の実施例で調製された化合物が、PPARGに結合するがCDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)プロモーターとして作用せず、その結果、PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンがリン酸化されることを実際に阻害するかどうかを調査した。
実施例1〜164の化合物、並びに比較例のSR1664及びSR1824をDMSO(ジメチルスルホキシド)中に希釈して、最終試験濃度を2000倍に合わせた。2000倍の化合物を50%DMSO(DMSO:DW=1:1)中に、1:100の比で希釈した。0.43μgのPPARG-LBD(リガンド結合ドメイン)(ヒト組換え体)(Cayman、10007941)、100ngの活性なCdk5/p35(Millipore、14-477)、10倍キナーゼ緩衝液(Cell Signaling、9802S)を混合すること、及びDW(データウェアハウジング)により、合計体積36μlのプレミックスを調製した(氷上でプレミックスを調製し、氷中で保存した)。
36μlのプレミックス中で2μlの本発明の化合物を混合し、続いて10分間にわたり氷中で反応させた。2μlの10mM ATP(陰性対照:DW2μl)をそこに加え、続いて15分間にわたり37℃の水浴中で反応させた。反応が完了した際に、混合物を迅速に氷に移し、1〜2分間にわたり混合物を冷却した。10μlの5倍試料緩衝液を、反応混合物と混合し、続いて、8〜10分間にわたりヒートブロック中で95℃に加熱した。ヒートブロック中で処理を完了させた際に、混合物を取り出し、しばらくの間冷却し、続いて、10%SDSゲルでSDS-PAGE(ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動)を行った。
次いで、iBlot(IB1001、Invitrogen)を使用して、SDS-ゲル上のタンパク質をニトロセルロース膜(IB3010-32、Invitrogen)に移した。
移しが完了した際に、30分間〜1時間にわたり5%BSA-TBST(ウシ血清アルブミン-トリス緩衝生理食塩水及びtween20)中で、膜をブロックし、続いて、少なくとも18時間にわたり4℃の冷蔵室中で、一次抗体のホスホ-PPARG-Ser273(Hyundai Pharm.Co.、Ltd.)と反応させた。TBST(トリス-緩衝生理食塩水及びTween20)を用いて膜を洗浄し、続いて、室温で1時間にわたり、二次抗体の抗ウサギIgG(HRP結合抗体、7074S、Cell Signaling)と反応させた。反応が完了した際に、TBSTを用いて膜を洗浄し、続いて、ECL(増強化学発光)溶液(NCI34095KR、Thermo Scientific)中で反応させた。ホスホ-PPARG-Ser273に対するバンドシグナルを、Las4000mini(富士フイルム株式会社)により測定した。ホスホ-Ser273を測定した後で、30分間にわたり膜をストリッピング緩衝液(NCI1059KR、Thermo Scientfic)中で反応させ、次いで洗浄し、これを全PPARG測定のための準備とした。
膜を、室温で1時間にわたり、一次抗体であるPPARG(E-8)抗体(sc-7273、Santa Cruz)と反応させ、続いて、1時間にわたり、二次抗体である抗マウスIgG(HRP結合抗体、sc-2005、Santa Cruz)と別に反応させた。
反応が完了した際に、膜を洗浄し、ECL溶液(RPN2232、GE Healthcare)中で反応させた。Las4000mini(富士フイルム株式会社)により、全体のPPARGバンドシグナルを測定した。
本発明の実施例で調製された化合物は、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)に結合するがCDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)プロモーターとして作用しないことを確認したが、これは、化合物が、PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンのリン酸化の抑制に優れていることを示す。
したがって、本発明の実施例の化合物は、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)に結合するがリン酸化誘導物質であるCDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)を活性化せず、その結果、PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンのリン酸化に付随する副作用を予防することで、化合物は、PPARG関連疾患の治療剤として効率的に使用できる。
[実験例2]
PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)結合能力及び転写活性の評価
以下の実験を行って、本発明の実施例で調製された化合物のPPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)に結合する能力及び転写活性を評価した。
実験のため、LanthaScreen(商標)TR-FRET PPARG競合結合アッセイキット(PV4894、Invitrogen)を、製造者の指示に従って使用した。
96ウェルプレート(SPL、34096)におけるアッセイ緩衝液中に希釈した(50倍)、30μlの化合物又は対照物質(SR-1664、ロシグリタゾン)を、15μlの5nM Fluormone(商標)Pan-PPAR Greenと混合し、そこに15μlの5nM GST-PPARG-LBD及び5nM Tb-GST-抗体を加えた。混合物を384ウェルプレート(Greiner、784075)に、ウェル当たり20μl入れ、続いて、室温で1時間にわたり反応させた。
反応が完了した際に、時間分解蛍光測定(RFU)モード(励起1:340nm、発光1:518nm、励起2:340nm、発光2:488nm、積分遅延50μ秒、積分400μ秒)でFlexstation 3(Molecular Devices)を使用して蛍光値を測定した。518nm RFU/488nm RFU比を使用して、結果を計算した。本発明の化合物の活性を、ビヒクルの活性と比較し、式[100%-実施例化合物比/ビヒクル比]による比で計算した。このとき、ロシグリタゾンに対する結合活性比を比較した。
以下の実験を行って、本発明の化合物のPPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)転写活性を評価した。
HEK293細胞を24ウェルプレート(SPL、30024)で、2.5×104個の細胞/ウェルの密度で平板培養した。FuGENE HD(Promega、E2312)を使用して、PPRE、PPARG又はPPARα、RXR及びウミシイタケ(Renilla) DNAを細胞に導入した。遺伝子導入が完了した際に、細胞を、ロシグリタゾン、SR1664及び本発明の化合物でそれぞれ24時間にわたり処置した。24時間後、細胞を収集し、続いて、デュアルレポーター遺伝子アッセイキット(Promega、E1980)を用いたレポーター遺伝子アッセイを行った。ウミシイタケのルシフェラーゼ活性を正規化することで、ルシフェラーゼアッセイの活性を計算した。
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
Figure 2017506654
表2に示されているように、本発明の実施例の化合物は、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)への優れた結合活性を提示した。このとき、結合活性の数は、結合しているかいないかを示し、薬理学的活性に直接的に関連しない。
本発明の実施例の化合物は、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)の転写を誘導しないことを確認した。
したがって、本発明の実施例の化合物は、PPARG(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ)に特異的に結合するがPPARG遺伝子の転写を誘導せず、それにより、PPARGのリン酸化によりもたらされる副作用を防ぎ、これは、化合物がPPARG関連疾患の治療剤として効率的に使用できることを示唆する。
[実験例3]
CYP(シトクロムP450)抑制効果の評価
本発明の実施例で調製された化合物の、CYP(シトクロムP450)を抑制する活性を評価するために、以下の実験を行った。
BD GENTEST(459100、459400及び459500)キットを使用して、CYP1A2、2C19及び3A4を抑制する活性の分析を行い、Invitrogen(P2861及びP2862)キットを使用して、CYP2C9及び2D6を抑制する活性の分析を行った。
Invitrogenキットを使用した場合、本発明の化合物を、Vivid CYP450反応緩衝液(1倍)中に2.5倍の最終濃度で希釈した。P450 BACULOSOMES試料及び再生系(100倍)を、Vivid CYP450反応緩衝液(1倍)中で、異なる適正な濃度で希釈した。本発明の80μlの化合物(2.5倍)及び100μlの希釈したP450 BACULOSOMES試料混合物を、U底96ウェルプレート中で混合し、続いて10分間にわたりプレインキュベーションを行った。Vivid CYP450基質及びNADP+(100倍)をVivid CYP450反応緩衝液(1倍)中に、それらの対応する種類のCYP450及び基質に応じた、望ましい濃度でそれぞれ希釈した。プレインキュベーションが完了したら、20μlの基質-NADP+ミックスをプレートに入れ、続いて、1時間にわたり反応させた。反応が完了した際に、反応混合物をホワイトプレートに移し、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光波長を測定した(2C9励起415nm、発光460nm、2D6励起400nm、発光502nm)。
BD GENTESTキットを使用した場合、50倍の最終濃度で、本発明の化合物をアセトニトリル中に希釈した。キットにより得られた補因子、G6PDH及び対照タンパク質を、DW中で、指示された濃度に従って希釈することにより、NADPH-補因子ミックスを調製した。4μlの実施例の化合物(50倍)を、96μlのNADPH-補因子ミックスと96ウェルプレート中で混合し、続いて、10分間にわたり37℃で、インキュベーター中においてプレインキュベーションを行った。
酵素/基質混合物を、キットにより得られた緩衝液(0.5M リン酸カリウム、pH7.4)中で、指示された濃度に従って希釈した。CYP450の対応する種類に従って、各CYP450酵素の基質をDW中で望ましい濃度にそれぞれ希釈した。プレインキュベーションが完了した場合、100μlの酵素/基質混合物をプレートに入れ、続いて、15分間にわたり(1A2)、及び30分間にわたり(3A4及び2C19)、37℃で、インキュベーター中において反応させた。反応が完了した際に、混合物をホワイトプレートに移し、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光波長を測定した(1A2、2C19励起410nm、発光460nm、3A4励起409nm、発光530nm)。
試験結果を以下の式により計算した:
(1-(試験物質の蛍光値/ビヒクルの蛍光値))×100%。
Figure 2017506654
表3に示されているように、本発明の実施例14、36、44、56、57、58、60、74、96、110、113、115、118、123、131及び139の化合物は、CYPアイソザイム1A2、2C9、2C19及び2D6を、比較例の化合物(SR1664及びSR1824)よりも相対的に軽度に抑制した。
具体的には、SR1664は、CYPアイソザイム2C9活性を著しく抑制し、その結果、薬物の約96%は分解されずにそのままであった。したがって、SR1664が薬物として使用される場合、標的に到達した量は、薬物として適正な用量より多く、その結果、毒性を引き起こし得る。
しかし、本発明の化合物は、SR1664と比較して、CYP活性を相対的に適度に抑制し、その結果、薬物の分解速度はSR1664より少なくとも10倍より速く、これは、適正な薬物の量が標的に到達するであろうことを示唆する。したがって、本発明の化合物が、薬物として、従来のSR1664及びSR1824より有効であることを確認した。
[実験例4]
心毒性の評価
本発明の実施例で調製された化合物の心毒性を評価するために、以下の実験を行った。
HERG(ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子(Human Ether-a-go-go-Related Gene))チャネルを問題なく発現するHEK293細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、1mMピルビン酸ナトリウム、0.1mM非必須アミノ酸溶液、100単位/mlのペニシリン-ストレプトマイシン、100μg/mlの硫酸ストレプトマイシン及び100μg/mlのzeocinを補充したMEM(Minimum Essential Medium、最小必須培地)で空気:CO2=95:5の条件下で培養した。60〜80%の密集度まで細胞を増殖させ、細胞を、0.25%トリプシン及び0.02%EDTA(エチレンジアミン三酢酸)を添加した培地に3分間かけて入れた。次いで、細胞を新しい培地を用いて洗浄し、次いで、新たなプラスチック培養皿に分注した。電気生理学的に記録するために、細胞を直径5mmのガラスカバースライドにシードし、続いて、5〜24時間にわたり24-ウェルプレート中でインキュベーションを行った。次いで、細胞を、記録チャンバに移した。
すべての細胞の電流値を、従来のパッチクランプ法又はPort-a-Patch(Nanion、Germany)セミオートマティック法により測定した。136mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mMグルコース及び10mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)を含有する外浴溶液のpHを、NaOHを使用して7.4に調整した。130mM KCl、1mM MgCl2、10mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)、5mM Mg-ATP及び10mM HEPESを含有する細胞内ピペット溶液のpHを、KOHを使用して7.2に調整した。
従来のパッチクランプ法では、PP-83ピペットプラー(Narishige、Tokyo、Japan)によりパッチピペットが引き伸ばされ、その結果、外浴溶液において2〜4MΩの抵抗性が生じた。EPC7パルス増幅器(HEKA electronic、Germany)を使用して、イオン電流を記録した。pClampコンピュータプログラム(Axon Instruments、USA)を使用して、電圧クランプの増幅を制御し、得られたデータを分析した。記録中、上記溶液をチャンバ中のHEK293細胞に絶えず広げた。記録するために、Port-a-Patch(Nanion、Germany)セミオートマティックパッチシステムを使用し、本明細書で使用される増幅器はEPC10であった。
膜電位を-80mVで維持し、これを4秒間かけて+20mVに変化させ、次いで6秒間かけて-50mVに変化させ、次いで再度-80mVで維持した。25秒ごとにこうした変化を行った。
薬物の存在下における濃度反応曲線を得るために、下記数式1により表されるHillの式で、用量依存的な阻害を導入した。
[数式1]
Figure 2017506654
 数式1において、
Idrugは、薬物の存在下におけるピークテール電流を示し、
Icontrolは、薬物なしの最大ピークテール電流を示し、
Dは、薬物の濃度を示し、
hはHill定数を示し、
IC50は、半値ピークテール電流が抑制された場合の濃度を示す。
Figure 2017506654
表4に示されているように、SR-1664は、心毒性を誘導し得るIC50(10μM)より著しく低いIC50(2.7μM)を提示し、これは、薬物として使用する場合に心毒性の可能性が高いことを示唆する。
しかし、本発明の化合物は、心毒性を誘導し得るIC50(10μM)よりはるかに高いIC50を提示し、これは、薬物として使用する場合に心毒性の可能性が低いことを示唆する。
したがって、本発明の実施例の化合物は、心毒性を引き起こす可能性が著しく低い、PPARG関連疾患の治療剤として効率的に使用できる。
[実験例5]
DIO(食餌性肥満)モデルによる、血液グルコース減少効果及び体重減少効果の評価
本発明の実施例で調製された化合物の、血液グルコースを減少させる効果及び体重を減少させる効果を評価するために、以下の実験を行った。
4週の雄C57BL/6マウスには、高脂肪食餌(Lab. Diet Co.)を与えて、高脂肪食餌性肥満(DIO)マウスモデルを構成した。
高脂肪食餌でより体重が増えたマウスのうち、40g超と計量されたものを選択した。無作為に選択したマウス(n=8)を用いて群に分けた。各群を、異なる濃度で、4週間にわたり、ビヒクル、陽性対照薬物及び試験化合物で別々に処置した。4週間にわたる処置期間中に、1週間に2回体重測定を行い、体重変化を記録した。
次いで、以下のように、経口グルコース負荷試験(OGTT)を行った。
ビヒクル又は実施例の化合物の処置から30分後、マウスに、2g/kgのグルコースを経口的に投与した。Accu-chek active strip(Roche Diagnostic Co.)を使用して、血液グルコースを測定した。尾静脈穿刺により、測定時点を、グルコース投与から-30、0、20、40、60及び120分とした。得られたAUC結果及び体重変化を、表5に示す。
Figure 2017506654
表5に示されているように、比較例の化合物SR-1664(20mpk)は、マウスの体重を1.6%減少させたが、実施例56、155、156及び157(それぞれ10mpk)の化合物は、低用量であっても、マウスの体重を少なくとも5%減少させた。
その間に、比較例の化合物SR-1664(20mpk)は、血液グルコースを14%減少させたが、実施例56、155、156及び157(それぞれ10mpk)の化合物は、低用量であっても、血液グルコースを少なくとも24%減少させた。
したがって、本発明の実施例の化合物は、低用量であっても体重及び血液グルコースの減少に著しい効果を有し、その結果、これらは、PPARG関連疾患の治療剤として効率的に使用できる。
[製造例1]
医薬製剤の調製
1-1.散剤の調製
式1により表される化合物 500mg
ラクトース 100mg
タルク 10mg
従来の散剤を調製する方法に従って、上記成分すべてを混合することにより、散剤を調製し、これを気密パックに詰めた。
1-2.錠剤の調製
式1により表される化合物 500mg
トウモロコシデンプン 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
従来の錠剤を調製する方法に従って、上記成分すべてを混合することにより錠剤を調製した。
1-3.カプセル剤の調製
式1により表される化合物 500mg
トウモロコシデンプン 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
従来のカプセル剤を調製する方法に従って、上記成分すべてを混合してゼラチンカプセルに詰めることにより、カプセル剤を調製した。
1-4.注射剤の調製
式1により表される化合物 500mg
滅菌した蒸留水 適量
pH調節剤 適量
従来の注射剤を調製する方法により、上記成分すべてを混合し、混合物を2mlのアンプルに注ぎ、それを滅菌することにより注射剤を調製した。
1-5.液体製剤の調製
式1により表される化合物 100mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
上記成分すべてを精製水に溶解した。レモン香料を加えた後で、精製水を加えることにより合計体積を100mlに調整した。従来の液体製剤を調製する方法により、混合物を褐色のボトルに注ぎ、それを滅菌することにより、液体製剤を調製した。
本発明の、式1により表される化合物又はその光学異性体は、高い親和性でPPARGに結合するがアゴニストとして作用せず、それにより遺伝子転写を誘導しない。化合物は、PPARGリン酸化の原因であるCDK5も遮断し、その結果、化合物は従来の抗糖尿病剤の副作用を抑制し、同時に、PPARG関連疾患を処置する効果を生じるのに十分な薬学物理学的性質を改善できる。したがって、本発明の化合物は、PPARG関連疾患を処置する医薬組成物として効率的に使用できる。

Claims (15)

  1. 下記式1
    [式1]
    Figure 2017506654
     (式1において、
    R1が、H、非置換若しくは1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖若しくは分岐アルキル、又は非置換若しくは1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖若しくは分岐アルコキシであり、
    R2が、非置換若しくは置換C6〜10アリール、非置換若しくは置換C6〜10アリールC1〜10直鎖若しくは分岐アルキル、又は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜10員環ヘテロアリールであり、
    前記の置換C6〜10アリール、置換C6〜10アリールC1〜10直鎖又は分岐アルキル及び置換5〜10員環ヘテロアリールにおいて、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルコキシ、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜10直鎖又は分岐アルキルスルホニル、C1〜10直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記の非置換又は置換C6〜10アリールにおいて、フェニル又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキルが縮合されていてもよく、
    R1及びR2が、それらに結合している炭素原子と共に、C5〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環ヘテロシクロアルキル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜10員環ヘテロアリールを形成してもよく、
    前記のC5〜10シクロアルキル、5〜10員環ヘテロシクロアルキル又は5〜10員環ヘテロアリールにおいて、フェニルが縮合されていてもよく、
    R3、R4、R5及びR6が、独立して、H、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルコキシ、或いは非置換又は置換C6〜10アリールであり、
    前記の置換C6〜10アリールにおいて、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜10直鎖又は分岐アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル及びナトリウムオキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Aが、-CH2-又は-O-である)
    により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  2. R1が、H、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルキル、或いは非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルコキシであり、
    R2が、非置換若しくは置換C6〜8アリール、非置換若しくは置換C6〜8アリールC1〜5直鎖若しくは分岐アルキル、又は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜8員環ヘテロアリールであり、
    前記の置換C6〜8アリール、置換C6〜8アリールC1〜5直鎖又は分岐アルキル及び置換5〜8員環ヘテロアリールにおいて、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルコキシ、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキルスルホニル、C1〜5直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記の非置換又は置換C6〜8アリールにおいて、フェニル又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキルが縮合されていてもよく、
    R1及びR2が、それらに結合している炭素原子と共に、C5〜8シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロアリールを形成してもよく、
    前記のC5〜8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル又は5〜8員環ヘテロアリールにおいて、フェニルが縮合されていてもよく、
    R3、R4、R5及びR6が、独立して、H、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルコキシ、或いは非置換又は置換C6〜8アリールであり、
    前記の置換C6〜8アリールにおいて、ハロゲン、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されている置換C1〜5直鎖又は分岐アルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル及びナトリウムオキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Aが、-CH2-又は-O-である、
    請求項1に記載の式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  3. R1が、H、メチル又はエチルであり、
    R2が、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ベンジル、又はN及びOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する非置換若しくは置換5〜6員環ヘテロアリールであり、
    前記の置換フェニル、置換ベンジル及び置換5〜6員環ヘテロアリールにおいて、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキル、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルコキシ、非置換又は1つ以上のハロゲンで置換されているC1〜5直鎖又は分岐アルキルスルホニル、C1〜5直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記の非置換又は置換フェニルにおいて、フェニル、又は、N及びOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する6員環ヘテロシクロアルキルが縮合されていてもよく、
    R1及びR2が、それらに結合している炭素原子と共に、C5〜8シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロシクロアルキル、又はN、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜8員環ヘテロアリールを形成していてもよく、
    前記のC5〜8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル又は5〜8員環ヘテロアリールにおいて、フェニルが縮合されていてもよく、
    R3、R4、R5及びR6が、独立して、H、フルオロ又は非置換若しくは置換フェニルであり、
    前記の置換フェニルにおいて、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル及びナトリウムオキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Aが、-CH2-又は-O-である、
    請求項1に記載の式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  4. R1が、H、メチル又はエチルであり、
    R2が、
    Figure 2017506654
     であり、
    R3が、H、F、
    Figure 2017506654
     であり、
    R4が、H、F、
    Figure 2017506654
     であり、
    R5が、H、
    Figure 2017506654
     あり、
    R6が、H、
    Figure 2017506654
     であり、
    Aが、-CH2-又は-O-である、
    請求項1に記載の式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  5. 式1により表される化合物が、以下の化合物:
    (1) (S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (2) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (3) (S)-4'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (4) (S)-4'-((6-((1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (5) (S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (6) (S)-4'-((6-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (7) (S)-4'-((6-((1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (8) 4'-((6-((4-ニトロベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (9) (S)-4'-((6-((1-(3-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (10) (S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (11) (S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (12) (S)-4'-((6-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (13) (S)-4'-((6-((1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1 (2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (14) (S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (15) 4'-((6-(クロメン-3-イルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (16) (S)-4'-((6-((1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (17) (S)-4'-((6-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (18) (S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (19) (S)-4'-((6-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (20) (S)-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (21) (S)-4'-((6-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (22) (S)-4'-((6-((1-(3-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (23) (S)-4'-((6-((1-(2-メトキシフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (24) (S)-4'-((6-((1-(2-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (25) (S)-4'-((6-((1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (26) 4'-((6-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (27) 4'-((6-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (28) 4'-((6-(ベンジルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (29) 4'-((6-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (30) 4'-((6-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (31) 4'-((6-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (32) 4'-((6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (33) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド
    (34) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (35) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-クロロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (36) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (37) (S)-N-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (38) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (39) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (40) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (41) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (42) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (43) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (44) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (45) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (46) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (47) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (48) 1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (49) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (50) N-ベンジル-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (51) N-(2-ブロモベンジル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (52) 1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (53) N-(4-ブロモベンジル)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (54) 1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (55) (S)-4'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
    (56) (S)-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
    (57) (S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
    (58) (S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (59) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (60) (S)-4'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (61) (S)-4'-((7-((1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (62) (S)-4'-((7-((1-フェニルプロピル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (63) (S)-4'-((7-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (64) (S)-4'-((7-((1-(4-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (65) (S)-4'-((7-((1-(3-クロロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (66) 4'-((7-((4-ニトロベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (67) 4'-((7-(ベンジルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (68) 4'-((7-(フェネチルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (69) 4'-((7-((フラン-2-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (70) (S)-4'-((7-((1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (71) 4'-((7-((4-(メトキシカルボニル)ベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (72) 4'-((7-((3-メトキシベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (73) 4'-((7-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1, 4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (74) (S)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (75) (S)-4'-((7-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (76) (S)-4'-((7-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (77) (S)-4'-((7-((1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (78) (S)-4'-((7-((1-(4-(tert-ブチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (79) (S)-4'-((7-((1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (80) (S)-4'-((7-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (81) (R)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (82) 4'-((7-(クロメン-3-イルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (83) (S)-4'-((7-((1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (84) (S)-4'-((7-((1-(3-フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (85) (S)-4'-((7-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (86) (S)-4'-((7-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (87) (S)-4'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (88) 4'-((7-((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (89) 4'-((7-((ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (90) 4'-((7-((ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (91) 4'-((7-(ベンジルカルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (92) 4'-((7-((2-ブロモベンジル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (93) 4'-((7-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (94) (R)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (95) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (96) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (97) 4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (98) 4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (99) (S)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (100) N-ベンジル-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (101) N-(2-ブロモベンジル)-4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (102) 4-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (103) (S)-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
    (104) (S)-4'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
    (105) (S)-4'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸ナトリウム;
    (106) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸;
    (107) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (108) (S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (109) (S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (110) (S)-4'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (111) (S)-3'-フルオロ-4'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (112) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (113) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (114) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (115) (S)-1-((2'-カルバモイル-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (116) (S)-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル] -2-カルボン酸;
    (117) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (118) (S)-3'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (119) (S)-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (120) (S)-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (121) (S)-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (122) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (123) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (124) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (125) (S)-1-((2'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (126) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (127) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド化合物;
    (128) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (129) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (130) (S)-2'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 ;
    (131) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (132) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (133) (S)-1-((2'-カルバモイル-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (134) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (135) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (136) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (137) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (138) (S)-4'-フルオロ-3'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (139) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (140) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (141) (S)-1-((2'-カルバモイル-4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (142) (S)-2'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (143) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (144) (S)-2'-((7-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (145) (S)-2'-((7-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (146) (S)-2'-((7-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (147) (S)-2'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (148) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (149) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (150) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (151) (S)-4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド;
    (152) (S)-2'-((6-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (153) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (154) (S)-2'-((6-((1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (155) (S)-2'-((6-((1-(4-ニトロフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (156) (S)-2'-((6-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (157) (S)-2'-((6-((1-(4-シアノフェニル)エチル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
    (158) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (159) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-ニトロフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (160) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(ナフタレン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (161) (S)-1-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-N-(1-(4-シアノフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド;
    (162) (S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-フェニルエチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;
    (163) (S)-2'-フルオロ-4'-((7-((1-(ナフタレン-2-イル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸;及び
    (164) (S)-2'-フルオロ-4'-((7-(((3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル)カルバモイル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
    からなる群から選択される、請求項1に記載の式1により表される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  6. 請求項1に記載の式1により表される化合物を調製する方法であって、下記反応式1に示される以下のステップ:
    式2により表される化合物を式3により表される化合物と反応させることで、式4により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
    ステップ1で調製された式4により表される化合物のメトキシカルボニル基を、カルボキシ基で置換することで、式5により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、
    ステップ2で調製された式5により表される化合物を、式6により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製するステップ(ステップ3)、及び
    ステップ3で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換するステップ(ステップ4)
    [反応式1]
    Figure 2017506654
     (反応式1において
    R1〜R6及びAが、式1で定義されている通りであり、
    RA、RB及びRCが、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)
    を含む、方法。
  7. 請求項1に記載の式1により表される化合物を調製する方法であって、下記反応式2に示される以下のステップ:
    式8により表される化合物を式6により表される化合物と反応させることで、式9により表される化合物を調製するステップ(ステップ1)、
    ステップ1で調製された式9により表される化合物を、式3により表される化合物と反応させることで、式7により表される化合物を調製するステップ(ステップ2)、及び
    ステップ2で調製された式7により表される化合物のt-ブトキシ基を、-OH基で置換するステップ(ステップ3)
    [反応式2]
    Figure 2017506654
     (反応式2において、
    R1〜R6及びAが、式1で定義されている通りであり、
    RA、RB及びRCが、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)
    を含む、方法。
  8. 請求項1に記載の式1により表される化合物を調製する方法であって、下記反応式3に示されるように、式1Aにより表される化合物のカルボキシル基を、ナトリウムオキシカルボニル基又はアミド基で置換するステップ(ステップ1)
    [反応式3]
    Figure 2017506654
     (反応式3において、
    R1〜R6及びAが、式1で定義されている通りであり、
    RA、RB及びRCが、独立して、R3〜R6で定義されている通りである)
    を含む、方法。
  9. 有効成分として、式1により表される化合物、その光学異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、PPARG関連疾患を処置するための医薬組成物。
  10. PPARG関連疾患が、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、前糖尿病、高血糖、高インスリン血症、肥満及び炎症からなる群から選択される、請求項9に記載のPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物。
  11. PPARGに特異的に結合するがそのアゴニストとして作用しない、請求項9に記載のPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物。
  12. PPARGに特異的に結合するがCDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)のアゴニストとして作用しない、請求項9に記載のPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物。
  13. PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンのリン酸化を誘導するCDK5のアゴニストとして作用しないことを特徴とする、請求項12に記載のPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物。
  14. PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンのリン酸化によって引き起こされる副作用を誘発しないことを特徴とする、請求項13に記載のPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物。
  15. PPARGの273番目のアミノ酸であるセリンのリン酸化によって引き起こされる副作用が、体重増加、浮腫、骨成長又は骨形成の障害及び心臓肥大からなる群から選択される1つ以上の副作用である、請求項14に記載のPPARG関連疾患を処置するための医薬組成物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018030550A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds with an ror(gamma)t modulating activity
KR101934197B1 (ko) * 2017-06-12 2018-12-31 아주대학교산학협력단 PPARα/γ 이중 작용 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003507327A (ja) * 1999-08-18 2003-02-25 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
JP2006516120A (ja) * 2002-12-11 2006-06-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
JP2006523716A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤として有用なビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン化合物
WO2009139373A1 (ja) * 2008-05-14 2009-11-19 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
WO2012170554A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101304992A (zh) * 2005-09-07 2008-11-12 普莱希科公司 用作ppar调节剂的1,3-二取代吲哚衍生物
RU2008137612A (ru) * 2006-02-20 2010-03-27 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Амидное производное или его соли
JP2010520303A (ja) * 2007-03-08 2010-06-10 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003507327A (ja) * 1999-08-18 2003-02-25 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
JP2006516120A (ja) * 2002-12-11 2006-06-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
JP2006523716A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤として有用なビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン化合物
WO2009139373A1 (ja) * 2008-05-14 2009-11-19 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
WO2012170554A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANG HYUN CHOI ET AL.: "Antidiabetic actions of a non-agonist PPARγ ligand blocking Cdk5-mediated phosphorylation", NATURE, vol. 477, JPN6017021294, 2011, pages 477 - 481, XP055032342, ISSN: 0003576307, DOI: 10.1038/nature10383 *
LAMOTTE, YANN ET AL.: "Discovery of novel indazole derivatives as dual angiotensin II antagonists and partial PPARγ agonis", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 24(4), JPN6017021295, 2014, pages 1098 - 1103, ISSN: 0003576308 *
LAMOTTE, YANN, ET AL.: "Synthesis and biological activities of novel indole derivatives as potent and selective PPARγ modul", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20(4), JPN6017021291, 2010, pages 1399 - 1404, ISSN: 0003576306 *

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