CH676845A5

CH676845A5 -

Info

Publication number: CH676845A5
Application number: CH4303/87A
Authority: CH
Inventors: Alex Junino; Jean-Jacques Vandenbossche; Gerard Lang
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1987-11-04
Publication date: 1991-03-15
Also published as: JP2553108B2; GR871701B; NL8702660A; IT8767951A0; CA1300633C; US5536865A; AU604780B2; DE3737825A1; CN87107372A; US5498746A; BE1000762A5; PT86088B; GB8726173D0; DE3737825C2; IT1211506B; CH679150A5; GB2198128B; FR2606405A1; GB2198128A; AT390950B

Description

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CH 676 845 A5

Description

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de 5,6-dihydroxyîndoIes.

Le 5,6-dihydroxyindole est bien connu dans l'état de la technique pour jouer un rôle prépondérant dans la mélanogénèse. Il interviendrait dans le processus de la formation des eumélanines à partir de la 3,4-dihydroxyphénylalanine [J. Biol. Chem. 172. 83 (1948); Nature 276. 627 (1978)].

Le 5,6-dihydroxyindole a été décrit et utilisé dans des compositions tinctoriales pour la teinture des fibres kératiniques et en particulier des cheveux humains. Ceci fait notamment l'objet des brevets français 1 133 594,1 264707,2 390 158 de la titulaire 2 536 993.

Les procédés de préparation connus ne permettent pas de préparer ce composé de manière satisfaisante, tout au moins à une échelle industrielle à partir de matières premières peu chères.

Les procédés de préparation du 5,6-dihydroxyindole couramment cités mettent en œuvre le 2,ß-dini-trostyrène disubstitué en position 4 et 5, et répondant à la formule :

dans laquelle R désigne un groupement acétoxy, benzyloxy ou hydroxy.

Le 5,6-dihydroxyindole est préparé à partir de ces composés par des procédés comportant une ou deux étapes.

Les procédés en une étape mettent en œuvre une réduction cyclisante par l'hydrogène en présence d'un catalyseurtel que le palladium sur charbon dans le cas où R désigne un groupement hydroxy.

Les procédés connus à deux étapes sont essentiellement les suivants:

Dans un premier temps, par réduction cyclisante, on prépare le 5,6-diacétoxyîndole et le 5,6-dibenzyI-oxyindole. Dans le cas du 5,6-dibenzyloxyindole la réduction cyclisante est effectuée par le fer en présence d'acide acétique. Dans un deuxième temps, le 5,6-dihydroxyindole est obtenu:

- soit par désacétylation du 5,6-diacétoxyindole. Cette opération effectuée en milieu alcalin ne permet pas d'obtenir le composé attendu dans de bonnes conditions, compte tenu de son oxydabilité et ceci malgré la présence d'antioxydant tel que: [\la2S2O4,

- soit par débenzylation du 5,6-dibenzyloxindole sous pression d'hydrogène en présence de catalyseur tel que le palladium sur charbon. J.C.S. 2223 (1948); J. of heterocyclic Compounds 2,387 (1965),

L'ordre des étapes peut être inversé, on peut en effet dans un premier temps préparer le 4,5-dihy-droxy 2,p-dinitrostyrène:

- soit par désacétylation du 4,5-diacétoxy 2,p-dinitrostyrène

- soit par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2,p-dinitrostyrène, dans ce cas la débenzylation est effectuée par l'acide trifiuoroacétique. Dans un deuxième temps le 5,6-dihydroxyindole est obtenu à partir du 4,5-dihydroxy 2, p-dinitrostyrène comme indiqué ci-dessus (U.S.-A 4 595 765).

L'utilisation des composés de formule I à titre de produit de départ, présente cependant d'autres problêmes. Les préparations de ces composés sont, soit longues et délicates à mettre en œuvre, sur des quantités importantes, à partir du pipéronal qui est le composé industriel le plus couramment envisagé, soit effectuées à partir d'un composé industriel plus onéreux, le 4,5-dihydroxybenzaldéhyde.

On peut citer à ce sujet les procédés décrits dans J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93,1318 (1960); J. of heterocycl, Compounds 2,387 (1965); J.O.C. 45, 2750 (1980); le brevet US-A 4 595 765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985)

Les différents procédés de l'état de la technique de préparation du 5,6-dihydroxyindole mettent en œuvre sept à huit étapes lorsque le composé est préparé à partir du pipéronal, soit cinq étapes lorsqu'il est préparé à partir du 4,5-dihydroxybenzaldéhyde.

La titulaire a découvert un procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole et de son dérivé 3-alkyIé à partir d'un composé chimique nouveau, répondant à la formule:

dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle éventuellement substitué. R" désigne hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en C1-C4. Dans le cas où le groupement R'

(I)

R' '

(II)

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est un groupement benzyle, il n'est pas nécessaire d'opérer en deux étapes comme dans le cas du composé I dans lequel R = benzyloxy.

Un objet de l'invention est donc constitué par le procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son dérivé 3-alkylé mettant en œuvre comme intermédiaire de synthèse le composé répondant à la formule II.

Un autre objet de l'invention est constitué par les intermédiaires de synthèse permettant de préparer le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé et répondant en particulier à la formule II.

D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et dès exemples qui suivent.

Le procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son dérivé 3-alkylé est essentiellement caractérisé par le fait que l'on soumet le composé répondant à la formule II à l'action de l'hydrogène sous pression, ou à une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

L'action de l'hydrogène est effectuée sous une pression comprise entre 105 et 106 Pascals et de préférence comprise entre 4 x 105 et 6 x 105 Pascals.

Le catalyseur d'hydrogénation peut être constitué par exemple par du palladium ou du rhodium sur un support tel que du charbon.

Les solvants ou mélanges de solvants utilisés ne participent pas à la réaction et sont choisis par exemple parmi les alcools tels que le méthanol, I'éthanol, l'isopropanol; les esters tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopropyle, ou bien encore parmi le diméthylformamide, le tetrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme. On peut également utiliser ces solvants en mélange avec de l'eau.

La température de réaction est de préférence comprise entre 50 et 150°C, et en particulier entre 80 et 100°C.

La réaction par transfert d'hydrogène met en œuvre un agent de transfert tel que du cyclohexène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du palladium ou du rhodium sur un support inerte et de préférence sur charbon contenant 3 à 10% de métal, en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que définis ci-dessus.

Grâce au procédé de l'invention, il est possible de préparer le 5,6-dihydroxyindole suivant un procédé en une étape de débenzylation et de cyclisation, en partant plus particulièrement du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophénylacétonitrile couvert par la formule II.

La mise en œuvre, dans le procédé conforme à l'invention, de la réduction catalytique débenzylante ou non, permet l'obtention de quantités importantes de produit et la réaction par transfert d'hydrogène ne nécessite pas l'utilisation d'un matériel particulier.

Le composé de formule II utilisé conformément à l'invention, est essentiellement préparé suivant le schéma réactionnel suivant:

3

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CH3(

(IV)

H2CN BzOv

Etape 2^

Bz0y

(V)

(VI)

Etape 3

»

Bz°^^/CH2CN

TT

NO2

(II - R' = Benzyl (Bz) R" = H

Etape 4\

II -

R' = H R" = H

NO2 Etape 6\ HO

H-CN

II - R" R"

alkyle Bz

II - R" = alkyle R' = H

Il est à noter que le composé intermédiaire de formule II est préparé, conformément à l'invention, à partir de Phomovératronitrile qui est un produit industriel peu onéreux, ce qui constitue un autre avantage de l'invention.

Etape 1 ;

Le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule V peut être préparé par déméthylation de l'homovéra-tronîtrile au moyen de chlorhydrate de pyridine. Le rendement de cette réaction est particulièrement amélioré en préparant in situ le chlorhydrate de pyridine et en le régénérant au fur et à mesure de l'avancement de la réaction par ajout d'acide chlorhydrique gazeux au milieu réactionnel constitué initialement par un mélange d'homovêratronitrile et de pyridine dans les proportions d'environ 2 moles de pyridine pour 1 mole d'homovêratronitrile. Cette façon de procéder permet notamment d'éviter une manipulation du chlorhydrate de pyridine (hygroscopique et onéreux) et permet une économie en quantité de moles de chlorhydrate de pyridine par mole d'homovêratronitrile. L'extraction du composé V par un solvant organique nécessite, à rendement égal, une quantité inférieure de solvant d'extraction.

Etapes 2 et 3:

On fait réagir sur le 4,5-dihydroxy-phénylacétonitrile de formule V, un halogénure de benzyle en présence d'un solvant comme par exemple le diméthylformamide et d'un agent alcalin tel que du carbonate de potassium, pour obtenir le 4,5-dibenzyl-oxyphénylacétonitrile répondant à la formule VI. Ce composé est ensuite nitré, soit par de l'acide nitrique concentré dans l'acide acétique, soit par de l'acide nitrique dilué pour obtenir le 4,5-dibenzyloxy 2-nitro phénylacétonitrile de formule (H) dans laquelle R' désigne benzyle et R" désigne hydrogène.

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Etape 4:

Le 4,5-dihydroxy 2-nitrophénylacétonitrile peut être préparé par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophénylacétonitrile en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, par transfert d'hydrogène. On utilise de préférence le cyclohexène comme agent de transfert en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.

Le temps de réaction est d'environ 1 heure à 1 heure 30.

Etape 5:

On soumet le composé (II) (R'=benzyl) et (R"=hydrogène) à un traitement par un halogénure d'alkyle et de préférence un iodure d'alkyle en C1-C4, en présence d'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium et d'un solvant comme le diméthylformamïde, le formamide ou la N-méthylpyrrolidone. On obtient le composé de formule (II), dans lequel R" désigne alkyle en C1-C4 et R' désigne benzyle.

Etape 6:

On procède comme décrit à l'étape 4 par débenzylation du composé de formule II dans laquelle R' désigne benzyle et R" un groupement alkyle. On obtient le composé de formule II dans laquelle R' désigne hydrogène et R" désigne alkyle.

Le procédé conforme à l'invention permet ainsi de préparer avec un bon rendement (60 à 75%) le composé Il à partir de l'homovératronitrile par des opérations chimiques simples.

Le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé préparé suivant le procédé conforme à l'invention, est particulièrement approprié pour être utilisé dans des compositions tinctoriales pour fibres kératiniques humaines et plus particulièrement pour la teinture des cheveux humains.

Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.

EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1

Préparation du 4.5 dihvdroxvphénvlacétonitrile (V)

On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 2 moles (354 g) d'homovêratronitrile dans 161 ml de pyridine sous agitation et atmosphère d'azote. Dès que la température atteint 115°C et se stabilise, on arrête le barbotage; le milieu réactionnel est chauffé à 170°C pendant 3 heures. Pendant cette période, on fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 5 à 10 minutes toutes les demi-heures environ. La réaction terminée, le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace/eau (1,2 kg).

Le composé attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de soude. Après évaporation de l'acétate d'éthyle sous vide, on obtient 292 g du produit attendu. II fond à 125°C.

L'extrait sec ainsi obtenu est directement utilisable pour l'étape suivante.

EXEMPLE 2

Préparation du 4.5-dibenzvloxvphénvIacétonitrile (VI)

On porte à 105-110°C pendant 30 minutes environ, le mélange constitué d'une mole (149 g) de 4,5-dihy-droxyphénylacétonitrile préparé à l'étape 1, de deux moles de carbonate de potassium (276 g) et de 2,2 moles (278,5 g) de chlorure de benzyle dans 745 ml de diméthylformamide. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est dilué par 2,5 kg d'un mélange glace/eau, neutralisé à l'acide chlorhydrique, sous vive agitation. Le produit attendu, qui a précipité, est essoré, lavé à l'eau, réempâté dans l'éthanol puis dans l'éther isopropylique.

Après séchage, on obtient 270 g du produit attendu. II fond à 58°G.

Le produit ainsi obtenu est directement utilisable pour l'étape suivante.

L'analyse d'un échantillon recristallisé de l'éther isopropylique donne les résultats suivants:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

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Analyse

Calculé pour C22H19NO2

Trouvé

C

80,22

80,26

H

5,81

N

4,25

4,20

O

9,72

9,80

EXEMPLE 3

Préparation du 2-nitro 4.5-dibenzvioxvphénvlacétonitrile (composé II avec R =benzyle)

A/ par nitration dans Facide acétique

On prépare une solution de 0,22 mole (72,4 g) de 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrîle dans 300 ml d'acide acétique.

On ajoute goutte à goutte 22 ml d'acide nitrique (d=1,52). La température atteint 31 °C. Après la fin de l'exothermicité, on agite 15 minutes supplémentaires. Après refroidissement du milieu réactionnel, le produit attendu précipite. On obtient après essorage, lavage à l'acide acétique, à l'éther isopropylique, puis séchage, 65,8 g du produit attendu, qui fond à 124°C.

B/ par nitration à l'acide nitrique dilué

A 40 ml d'acide nitrique (d=1,40) et 40 ml d'eau, on ajoute par portion, sous agitation 0,05 mole (16,45 g) de 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile à une température de 63°C-65°C. Le produit précipite au fur et à mesure de l'ajout. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire à 60°C, le milieu réactionnel est refroidi. Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis séché sous vide en présence de pentaoxyde de phosphore. On obtient 18,3 g de produit attendu qui fond à 124°C.

Le composé peut être avantageusement recristallisé de l'acide acétique ou de l'acétate d'éthyle. L'analyse d'un échantillon recristallisé de l'éthanol donne les résultats suivants:

Analyse

Calculé pour C22H18N2O4

Trouvé

C

70,58

70,50

H

4,85

4,82

N

7,48

7,35

O

17,09

17,05

EXEMPLE4

Préparation du 2-nitro 4.5-dihvdroxvphénvlacétonitrile

A 30 ml d'éthanol à 96° additionnés de 15 ml de cyclohexène, on ajoute sous agitation 0,75 g de palladium à 10% sur charbon additionné de 3 g de charbon, puis 0,02 mole (7,5 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyIoxy-phénylacétonitrile; le mélange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux.

On élimine le catalyseur par filtration. Après évaporation au 1/4 du filtrat, puis dilution par l'eau, le produit attendu précipite. On obtient après essorage, lavage à l'eau puis séchage, 3 g du produit attendu; il fond à 186°C.

Après recristallisation d'un mélange éthanol-eau, puis eau, l'analyse élémentaire donne les résultats suivants;

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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60

65

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Analyse

Calculé pour C8H6N2O4

Trouvé

C

49,48

49,33

H

3,09

3,11

N

14,43

14,42

O

32,99

32,80

EXEMPLE 5

Préparation du 5.6-dihvdroxvindole

A/ par transfert d'hvdroaène

A 300 ml d'isopropanol additionnés de 200 mi de cyciohexène et de 30 ml d'eau, on ajoute sous agitation 0,2 mole (74,8 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitriIe préparé à l'exemple 3 et 44,6 g de palladium à 10% sur charbon; le mélange réactionnel est chauffé 4 heures au reflux.

On élimine le catalyseur par filtratïon. On évapore à sec le filtrat; l'extrait sec ainsi obtenu est dissous à chaud dans 500 ml d'éther isopropylique additionné de charbon. On filtre à chaud; le filtrat est évaporé à sec; l'extrait sec ainsi obtenu (24 g) est constitué par le produit attendu. Il fond à 142°C.

B/ par réduction catalvtiaue

On prépare dans un autoclave le milieu réactionnel en ajoutant à 120 ml d'éthanol additionnés de 3 ml d'eau, 0,04 mole (15 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile, 1,5 g de palladium à 10% sur charbon et 1,5 g de charbon. On chauffe pendant 2 heures sous agitation à 80°C sous une pression de 4-10S Pa d'hydrogène. Après refroidissement, le mélange réactionnel, traité de la même manière que ci-dessus, conduit avec un rendement équivalent, au 5,6-dihydroxyindole.

EXEMPLE 6

On opère de la même manière qu'indiqué à l'exemple 5b en remplaçant le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile, par le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile.

EXEMPLE 7

Préparation du 2'-(2-nitro 4.5 dibenzvloxviphénvl oropionitrile

A 0,27 mole (100 g) de 2-nitro-4,5 dibenzyloxy acétonitrile et 44,3 g de carbonate de potassium dans 500 ml de diméthylformamîde, porté à 35°C, on ajoute goutte à goutte en 2 heures, 45,5 g d'iodure de mé-thyle la température étant maintenue entre 38°C et 40°C. Le chauffage est maintenu une heure après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est refroidi puis dilué, avec précaution, par un mélange glace-eau. Le produit attendu précipite. Après essorage, lavage à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchage sous vide en présence de P2O5, il est cristallisé dans l'acide acétique. Il fond à 145°C.

L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

Analyse

Calculé pour C23H20N2O4

Trouvé

C

71,12

71,16

H

5,19

5,17

N

7,21

7,16

O

16,48

16,46

EXEMPLE 8

Préparation du 3-méthvl 5.6-dihvdroxvindole

On porte sous une pression de 7 bars d'hydrogène le milieu réactionnel préparé par ajout à 300 ml de méthanol de 0,77 mole (300 g) de 2'-(2-nitro-4,5-dibenzyloxy)phénylpropionitrile et de 60 g de palladium à

7

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10

15

20

25

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40

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10% sur charbon et 50% humide. L'exothermicité est très vive et la température est maintenue à 100°C par refroidissement Après 1 h 30 à 90°C, la consommation d'hydrogène cesse. Le milieu réactionnel refroidi est filtré sous azote afin d'éliminer le catalyseur. Le filtrat évaporé à sec est partiellement dissout à chaud en présence de noir animal dans l'éther isopropylique. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec. L'extrait sec ainsi obtenu après séchage sous vide, puis cristallisation, fond à 152°C.

L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

Analyse

Calculé pour C9H9NO2

Trouvé

C

66,25

66,23

H

5,25

5,53

N

8,58

8,65

O

19,63

19,48

Claims

Revendications

1. Composé répondant à la formule dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle éventuellement substitué, R" désigne hydrogène ou un groupement alkyle.

2. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) selon la revendication 1 dans laquelle R' désigne un radical benzyle éventuellement substitué caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-di-hydroxyphénylacétonîtrile de formule:

CH2CN

(V)

un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxy-phénylacétonitrile de formule:

ce composé étant soumis à une réaction de nitration.

3. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) selon la revendication 1 dans laquelle R' désigne un radical benzyle, caractérisé par le fait que l'on soumet à une déméthylation au moyen de chlorhydrate de pyridine, l'homoveratronitrile de formule

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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pour obtenir un composé de formule

HO

CH2CN

(V)

tel que défini à la revendication 2 et que l'on traite ensuite ledit composé de formule (V) conformément au procédé selon la revendication 2.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par te fait que le chlorhydrate de pyridine est préparé in situ et régénéré au cours de la réaction par addition d'acide chlorhydrique.

5. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) selon la revendication 1 dans laquelle R' désigne l'hydrogène, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle éventuellement substitué conformément au procédé selon la revendication 2 ou 3, et que l'on soumet ensuite à une réaction de débenzylation par transfert de l'hydrogène le produit ainsi obtenu.

6. Procédé de préparation des composés de formule (II) selon la revendication 1 dans lesquels R' désigne alkyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le composé de formule (II) dans lequel R' hydrogène, un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin.

7. Utilisation d'un composé de formule (II) selon la revendication 1 comme produit de départ pour la préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son dérivé 3-alkylé, caractérisé par le fait que l'on soumet le composé de formule (II), soit à l'action de l'hydrogène sous pression, soit à une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'action de l'hydrogène est en mise en œuvre à une pression comprise entre 105 et 106 Pascals et de préférence entre 4 x 105 et 6 x 105 Pascals.

9. Utilisation selon la revendication 7 ou 8, caractérisé par le fait que l'action de l'hydrogène est mise en œuvre à une température de 50 à 150°C et de préférence entre 80 et 100°C.

10. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le transfert d'hydrogène est mise en œuvre avec du cyclohexène.

11. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisée par le fait que le milieu solvant est constitué de solvants ou de mélanges de solvants ne participant pas à la réaction, choisis parmi les alcools, les esters, le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le dioxanne, le diglyme et leurs mélanges avec de l'eau.

12. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 11, caractérisée par le fait que le catalyseur est choisi parmi le palladium ou le rhodium sur support inerte.

13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée par le fait que le support est constitué par du charbon.

14. Utilisation selon l'un quelconque des revendications 7 à 13, caractérisé par le fait que le composé de formule II est le 4,5-dibenzyloxy-2-nitrophényl-acétonitrile et en ce qu'on transforme ce dernier en une seule étape de débenzylation et de cyclisation en 5,6-dihydroxyindole.

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