CH411820A - Procédé de préparation de nouveaux composés hépariniques utilisables, notamment, pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux composés hépariniques utilisables, notamment, pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine

Info

Publication number
CH411820A
CH411820A CH875963A CH875963A CH411820A CH 411820 A CH411820 A CH 411820A CH 875963 A CH875963 A CH 875963A CH 875963 A CH875963 A CH 875963A CH 411820 A CH411820 A CH 411820A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
acid
anhydride
heparin
alkali metal
Prior art date
Application number
CH875963A
Other languages
English (en)
Inventor
Nomine Gerard
Bucourt Robert
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH411820A publication Critical patent/CH411820A/fr

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux composés   hépariniquesutilisables, notamment,   
 pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés, les N- (sulfo  benzoyl)-N-désulfa-héparines    et leurs sels de métaux alcalins, lesquels sont utilisables notamment pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine.

   Les   N-sulfobenzoyl)-N-désulfo-héparines répondent à    la formule générale :
EMI1.1     
   damslaqueiUc    R représente de l'hydrogène ou un atome de métal alcalin,   Rt,      R > "R3 et R4 représen-    tent simultanément ou distinctement un atome   d'hy-      drogène ou    un groupe   sulfonique    libre ou salifie, étant exclu Rt =   R2    = R3 = R4 = hydrogène, alors que n est environ 10.



   On connaît déjà des dérivés   N-acylés    de la Ndésulfo-héparine, tels que la   N-benzoyl-N-désulfo-    héparine, la   N-p-nitro-benzoyl-N-désulfo-héparine,    la
N-3,   5Ziméthyl-benzoyl-N-désulio-héparine,    etc., décrits dans le brevet suisse   N"385812 possédant    une activité anticoagulante minime.



   D'autre part, on sait également que la   transfo-    mation de la N-désulfo-héparine en urée substituée conduit comme décrit dans le brevet français   N  1344156 à des composés, tels que la n-butyl-hé-    parylurée, la   phényl-héparylurée    ou la   a-naphthyl-hé-      parylurée,    dotés d'une activité anticoagulante peu prononcée.



   Il a été trouvé maintenant que les   N-    (sulfoben   zoyl)-N-désulfo4iéparines et leurs sels alcalins, obte-    nus selon le procédé objet de l'invention, possèdent une activité anticoagulante nette et plus particulièrement une action anticoagulante prolongée, pouvant se manifester pendant 6 à 10 heures après le moment d'administration.



   Le procédé de préparation de ces composés est    caractérisé en c* que l'on transforme la N-désulfo-    héparine en un sel d'ammonium quaternaire à   lon-    gue chaîne de carbones, fait réagir sur ce sel d'am 
 Dans ses modes d'exécution, le procédé de pré  paration    des   N-sulfobenzoyl)-N-désulfo-héplarines    peut être caractérisé par les points suivants :

  
Les sels d'ammonium quaternaires convenant par
 ticulièrement pour la préparation des sels   d'am-   
   monium quatcrnaires de    la   N-désulfo-héparine   
 sont de préférence   l'hyamine    2389 qui est le chlo
 rure de trimÚthyl-(mÚthyl-dodÚcyl-benzyl)-ammo
 nium, l'Aquad 2C ou chlorure de dilauryl-dimé
 thylammonium et notamment   l'hyamine    1622 ou
 chlorure de   benzyl-diméthyl-2- [2- (p-1, 1,    3,   3-tétra-       méthyl-butyl-phénoxy)-éthoxy]-éthylammonium ;

      -l'anhydride ou l'anhydride mixte d'un acide ben
   zoïque      mono-ou polysulfoné que l'on    fait réagir
 sur le sel d'ammonium quaternaire de la   N-dé-   
   sulfo-héparine    est de préférence l'anhydride o-sul
   fobenzaique,    l'anhydride d'acide 2, 4-disulfoben
 zo¯que, l'anhydride mixte de l'acide 3,   5-disulfo-   
 benzoïque et de   l'acide éthoxy    carbonique, ou
 l'anhydride mixte de l'acide m-sulfobenzoique et
 de l'acide   éthoxy    carbonique ;

   -l'acylate. inférieur   d'un    métal alcalin que l'on em
 ploie pour l'obtention de sels alcalins de   N- (sulfo-   
   benzoyl)-N¯désulfo-héparines    est de préférence
 l'acétate de sodium.



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.



   Exemple 1
Préparai du sel de sodium de la N- (2-sulfoben   zoyl)-N-désulfo-héparine :   
 On introduit   0,    07 g de   N-désulfo-hépadne    dans 50 cm3 d'eau, puis   ajoute 250 om3 d'une solution    aqueuse à   ld n/o d'Hyamine 1622, homogénéise    le précipité formé, laisse au repos pendant une heure environ, essore et lave à   l'eau.    On obtient 28, 5 g de sel d'Hyamine de   N-désulfo-héparine    que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse.



  On introduit, sous agitation, 3 g de composé ci-dessus dans   60cm3 de stébrahydrofuran    et agite jusqu'à dissolution. Puis, on ajoute successivement, et sous agitation, 3 cm3 de   triéthylamine    et 1, 5 g d'anhydride o-sulfobenzoïque. On continue l'agitation pendant quinze heures à température ambiante. On évapore ensuite à sec sous vide, reprend le résidu par 30 cm3 de   n-butanol    aqueux, extrait la solution n-butanolique à plusieurs reprises par une solution d'acétate de sodium à   20  /0,    filtre les extraits réunis, verse le filtrat dans le méthanol, laisse au repos pendant une heure environ, essore le précipité formé, le lave au méthanol et sèche. On obtient 1, 047 g de sel de sodium de la   N- (2-sulfobenzoyl)-N-désulfo-héparine.   



  Spectre U. V. : (acide chlorhydrique N/10)   absorp-    tion à 266 et 272   mt    correspondant à 1, 3-1, 4. 10-3 moles   d'acide o-sutfobenzoïque par gramme.   



   Ce produit est soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool, l'éther,   l'acétone,    le benzène, et le chloroforme. Les acides dilués aqueux l'hydrolysent. Les alcalis dilués aqueux le dégradent.



  Analyse : (C76H77O77N4S11Na15)n = (2, 976,   12) n   
Calculé   : S    11,   85 0/o   
Trouvé   : S    11,   4  /o   
 Ce composé n'est pas décrit t dans la littérature.



   Activité anticoagulante : 36, 5 ¯1, 5 UAT/mg.



   Exemple 2
Préparation du   sel de sodium de la N- (2, 4-disulfo-   
 benzoyl)-N-désulfo-héparine :
 On dissout 17,   88    g. de sel de potassium de   N-dé-      sulfo-héparine    dans   100 cm3 d'eau, puis    ajoute   500cm3 dI'une solution aqueuse d'Hyarnine    1622 à monium quaternaire l'anhydride ou un anhydride mixte d'un acide benzoïque mono-ou polysulfoné et transforme finalement, le cas échéant, l'amide   résul-    tant en sel   d'un    métal alcalin par action d'un acylate infÚrieur de mÚtal alcalin. 40
 Le schéma suivant résume les réactions suivantes :

  
EMI2.1     


<tb>  <SEP> /COOH <SEP> CHgOSOgR <SEP> \3 <SEP> COOH <SEP> CH., <SEP> OS03R
<tb>  <SEP> sel <SEP> d'ammonium <SEP> quaternaire <SEP> à
<tb>  <SEP> OH <SEP> OH <SEP> OH <SEP> longue <SEP> chdine
<tb>  <SEP> sel <SEP> d'ammonium <SEP> quaternaire <SEP> de
<tb>  <SEP> O <SEP> H <SEP> OH <SEP> NH2 <SEP> la <SEP> N-désulfo-héparine
<tb> w
<tb>  <SEP> H, <SEP> SO3H
<tb> 2) <SEP> Sel <SEP> d'ammonium <SEP> qua-anhydride <SEP> d'acide <SEP> Amine <SEP> N- <SEP> (sulfo-benzoyl)-N-dé
<tb>  <SEP> ternaire <SEP> de <SEP> la <SEP> N-+ <SEP> benzoïque <SEP> sulfone <SEP> sulfo-héparine
<tb>  <SEP> désulfo-héparine <SEP> tertiaire
<tb> 3) <SEP> N- <SEP> (sulfobenzoyl)- <SEP> acylate <SEP> inférieur <SEP> N- <SEP> (sulfobenzoyl)

  
<tb>  <SEP> N-désulfo-héparine <SEP>  >  <SEP> N-désulfo-hépaLAne
<tb>  <SEP> alcalin <SEP> sel <SEP> de <SEP> métal <SEP> alcalin
<tb>    10  /o, homogénéise    le mélange réactionnel, laisse au repos pendant une à deux heures environ, essore le précipité, le lave à l'eau et sèche sous vide. On   ob-    tient   56    g de sel d'Hyamine de   N-désulfo-héparine    (A).



   D'autre part, on prépare le sel d'Hyamine   d'anhy-    dride d'acide 2,   4-disulfobenzöïque    (B), de la manière suivante : on dissout 70 g de sel de sodium d'acide 2,   4-disulfobenzoique    dans 700 cm3 d'eau et 70 cm3 d'acide formique. Puis on ajoute   1550cm3    d'une solution aqueuse d'Hyamine à   10  /o,    extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, réunit les extraits, les évapore, chasse l'eau par entraînement avec le benzène, reprend le résidu sec par 700cm3 de trichloréthylène, porte au reflux jusqu'à dissolution, laisse refroidir vers 50-600 C et introduit sous agi   tation 105 cm3 de chlorure de thionyle.

   On continue    l'agitation pendant deux heures environ à   une tempé-    rature située entre 75 à   800      C,    distille au commencement sous pression normale, puis sous vide jusqu'à ce qu'il n'y reste que des traces de chlorure de thionyle. On reprend ensuite le résidu par   700    cm3 de   tétrahydrofuran,    traite la solution au noir animal, fil  tre et    obtient la   solution tétrahydrofuranique    du sel d'Hyamine de l'anhydride d'acide 2,   4-disulfobenzoi-    que (B), que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse.



   On introduit sous agitation   49    g de sel d'Hyamine 1622 de   N-désullò-héparine    (A) dans 1000 cm de   tétrahydrofuran    puis ajoute, après dissolution à tem  pérature    ambiante la solution B préparée comme décrit précédemment et soumet le mélange réactionnel à l'agitation pendant dix-sept heures environ à tem  pérature ambiante.    On évapore ensuite à sec sous vide, sans dépasser   r 5Oo C,    reprend le résidu par   50û cmz de      n-butanol    aqueux, extrait à plusieurs reprises par une solution aqueuse d'acétate de sodium à   20  /0, réunit    les extraits, les filtre,

   ajoute 750   cm3    de méthanol et laisse au repos une heure à deux heures environ, puis filtre le précipité formé, le lave successivement au méthanol et à l'éther, sèche et   ob-    tient le sel de sodium de la N- (2, 4-disulfobenzoyl)-N  désulfo-héparine    brute. On purifie ce produit par passage d'une solution aqueuse de celui-ci sur une résine échangeuse d'anions fortement basique telle que celle possédant une structure fonctionnelle   d'ammo-    nium quaternaire.



   On passe, sur la résine, la totalité de la solution aqueuse préparée ci-dessus mais ne recueille que la fraction donnant un test positif de précipitation à   l'Hyamine, rince    la colonne à l'eau distillée, réunit les   6luts,    les traite au noir animal, filtre, neutralise le filtrat par addition d'acide acétique, puis ajuste le pH à 7, 8 par la lessive de soude, précipite par addition de méthanol, sépare le précipité, l'essore, le lave successivement au méthanol et à l'éther, le sèche et obtient   16, 7    g de sel de sodium de la N- (2, 4-di  sulfobenzoyl)-N-désulfo-héparine.   



   Teneur en soufre : 12, 65   zozo    (théorie : 14,   18  /o).   



  Spectre U. V. : (en solution dans ClH N/10)
   X      max.    221   mt    E1% 1cm = 107
   Amax. 263mF Eie/ =    11, 2
 ? max. 270 mÁ E1% 1cm = 12, 4
 ? max 277 mÁ E1% 1cm = 11,1
 Activité anticoagulante :   66,    2 UAT/mg.



   Le produit est soluble dans   l'eau,    insoluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.



   Ce composé   n'est    pas décrit dans la littérature.



   Exemple 3
Préparation de la   N- (3, 5-disulfobenzoyl)-N-désulfo-   
 héparine (sel de sodium) : a) Préparation de l'anhydride mixte de l'acide 3,   5-       disulfobenzoique :   
 Dans une fiole conique de   500 cm3,    on dissout 3, 75 g de 3,   5-disulfobenzoate de potassium    dans 50cm3 d'eau distillÚe. Le   pH    de la solution est ajusté à 10 par addition de potasse. On ajoute alors   160    cm3 d'une solution à   10 0/o    d'Hyamine 1622. Le sel   d'Hy-    amine de l'acide 3,   5-disulfobenzoique précipite.    On le recueille par fiLtration, puis l'épuise à 2 reprises par   100 cm3    de chlorure de méthylène.

   La solution organique. est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. L'extrait   sec est redissous    dans 30   cm3    de   tétrahydrofuran.    La solution est transvasée dans un ballon à trois tubulures et   refroi-    die entre   0'et + 5     C sous agitation et   sous atmo-    sphère   d'azote.    On ajuste le pH à 10 par addition de   0 ;, 1 cm3    de   triéthylamine    puis ajoute 0, 75   cm3    de   chlorofonmiate d'éthyle.    On maintient l'agitation en atmosphère d'azote.

   Au bout de quinze minutes, on ajoute 1, 5 cm3 d'une solution de formiate   de. triéthyl-    amine à   10 0/o    dans le   tétrahydrofuran    qui décompose l'excès de   chlorofonrmiate d'éthyle.    On obtient ainsi une solution d'anhydride mixte de l'acide 3,   5-disulfo-    benzoïque. b) Préparation de la N- (3, 5-disulfobenzoyl)-N
   désulfo-héparine    :
 On ajoute à la solution d'anhydride mixte préparée selon a) la solution suivante :
   Nldésulfo-héparin, ate d'Hyamine      1622    2 g
   Tétrahydrofuran      30    cm3
   Tnéthylamine    0, 5   CMB   
 On agite, ensuite sous barbotage d'azote.

   La solution   est ensuite évaporée à soc sous    vide. On obtient la   N- (3, 5-disulfobenzoyl)-N-désulfo-héparine sous    forme d'un résidu amorphe. c) Préparation du sel de sodium de la N- (3, 5
   disulfobenzoyl)-N-désulfo-héparine    :
 Le résidu obtenu selon b) est dissous dans 30   cm3    de   butanol saturé d'eau.    On épuise cette solution à trois reprises avec 5 cm3 d'une solution aqueuse à   20"/o d'acétate    de sodium. La solution aqueuse est filtrée puis versée dans   100 eus    de méthanol. Le sel de sodium de la   N-(3, 5disul1fobenzoyl)-N-désulfo-    héparine précipite.

   On le recueille par filtration, l'essore, le lave par du méthanol à   20"/od'ean    et le sèche. On obtient ainsi 0, 5 à 0, 55 g de sel de sodium, soit un rendement de 55 à   60/o. ! Le produit    a été obtenu avec un taux d'amidification variant entre 82 et   95  /o.   



  Spectre U. V. : (acide chlorhydrique   N/10)    inflexions à 270 à 230   mssl    environ.



  Activité anticoagulante : 31       3 UAT/mg.



   Le spectre U. V. indique la présence de 0, 97 à 1,   13.    10-3 mol. d'acide 3,   5-dulfabnzoique    par gramme de produit (théorie :   1, 18. 10-3/g).   



   Ce composé   n'est pas décrit dans la littérature.   



   Exemple 4
Préparation   de la N-3-sulfobenzoyl)-N-désulfo-   
 héparine (sel de sodium) : a) Préparation du m-sulfobenzoate d'Hyaminel622 :
 Dans un   Erlenmeyer    de   300cm3, on introduit    successivement 5, 2 g   de m-sulfobenzoate    de sodium, 125 cm3 d'eau distillée et 2, 5 cm3 de lessive de soude.



     Le m-sulfobenzoate    de sodium se dissout rapidement.



  On obtient une solution alcaline de pH voisin de 10.



  On ajoute alors 220 cm3 d'une solution aqueuse à   10"/o    d'Hyamine 1622. Le m-sulfobenzoate d'Hyamine 1622 précipite. Le précipité amorphe séparé par filtration est épuisé à deux reprises par 100   cm3    de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée à   l'eau,    séchée sur sulfate de sodium et   éva-    porée à sec à la pression atmosphérique.

   Le résidu sec de sel d'Hyamine 1622 est   redissous    dans 50 cm3 environ de   tétrahydrofuran.    Après complète dissolution, on amène au volume exact de 100 cm3 avec du tétrahydrofuran. b) Préparation de l'anhydride mixte :
 Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 50 cm3 de la solution   tétrahydrofuranique    de   m-sulfo-    benzoate   d'Hy. amine 1622 préparée selon    a). On refroidit à 5o C       1 sous agitation et sous atmosphère d'azote.

   On ajuste le pH de la solution à 10 avec de la   triéthylamine    puis on introduit 1 cm3 de chlo  roformiate      d'éthyle redistillé.    La température du milieu monte légèrement puis revient Ó 5¯ C.On maintient alors trente minutes à cette température. On ajoute ensuite 3 cm3 d'une solution de formiate de   triéthylamine à 10  /o dans, le °étrahydrofuran.   



   On obtient ainsi une solution d'anhydride mixte de   d'acide m-sulfobenzoïque.    c) Préparation de la   N-(3-sulfobenzoyl)-N-désulfo-   
 héparine (sel de sodium) :
 On ajoute à la solution d'anhydride mixte de   l'acide m-sulfobenzoique    30   cm3      d'une      solution tétra-    hydrofuranique à   10  /0    de   Ndésulfo-héparinate    d'Hyamine   1622.    On rince le récipient ayant contenu le   N-désulfo-héparinate d'Hyamine    1622 par 10cm3 de   tétrahydrofuran.    On agite le mélange pendant une heure   à + 5"C sous atmosphère      d'azote.    Le mélange réactionnel est ensuite 

  évaporé à sec sous vide. Le résidu amorphe est   redissous    dans 50 cm3 de   butanol    saturé   d'eau.    La solution de   N- (m-sulfobenzoyl)-N-      désulfo-héparine    est alors épuisée par   10 cm3, 10 cm3    et enfin 5   cm3    d'une solution aqueuse à   20"/o d'acé-      ta, te de sodium.    La phase aqueuse décantée est filtrée et versée dans   100    cm3 de méthanol. Le précipité de sel de sodium est enfin séparé par filtration, essoré, lave et séché.

   On obtient ainsi 1, 05 g de   N- (3-sulfo-      benzoyl)-N-désulfo-héparine    (sel de sodium), soit un rendement de   75  /o.   



  Teneur en NH2  <    4"/o (exprimé en N-désuifo"    héparine) ; S 11,   5"/o (théorie    : 11, 88).



  Spectre U. V. (acide chlorhydrique   N/10)    :
 inflexions vers 230mÁ E1% 1cm = 79, 5
 inflexions vers 270mÁ E1% 1cm = 6, 6
 Cette absorption correspond à 1, 06. 10-3 mol/g d'acide   m-sulfobenzoique (théorie    : 1, 35. 10-3). Le taux   d'amidification    est donc de l'ordre de   80  /o.   



  Activité anticoagulante : 29 UAT/mg.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les   N- (sulfo-      benzoyl)-N-désulfohhépaxines    peuvent être utilisées pour le traitement des thromboses, des   thrombophlé-    bites, des embolies, des menaces d'infarctus   pulmo-    naire ou cardiaque, des artérites, de l'angine de poitrine, des troubles trophiques   post-phlébitiques.   



   Elles possèdent notamment l'avantage sur   l'hépa-    rine d'exercer une action prolongée qui évite les injections intraveineuses répétées ou les perfusions veineuses continues représentant des doses d'héparine très élevées. Elles possèdent, en outre, l'avantage sur les anticoagulants dérivés de la   dicoumarine    d'agir avec rapidité et pendant un délai bien déterminé alors que les dérivés de la dicoumarine qui inhibent t la synthèse de la thrombine dans le foie (antagonistes de la vitamine K) sont d'une action tardive mais dont la durée ne peut être prévue avec certitude.



   Enfin, pour autant qu'on le sache, l'action des
N- (sulfobenzoyl) N-désuNo-héparines se manifeste sur tous les stades de la coagulation, ce qui rend leur action plus sûre et moins dangereuse pour r l'organisme.



   Les   N- (sulfobenzoyl)-N-désulfo-héparines    sont ad  ministrées par voie intraveineuse.    Elles n'agissent pas par voie buccale.



   La posologie utile s'échelonne entre   400    mg et 2 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie   d'admi-      nistration.   



   Action retard par voie intraveineuse
 Cette action a été étudiée chez le lapin. Elle a été mesurée en déterminant le temps de coagulation à intervalles réguliers (2, 4, 6, 8 et 10 heures après l'injection intraveineuse du composé étudié). Les composés ont été administrés aux doses de 10 mg/kg et de   20 mg/kg.    Les résultats suivants ont été obtenus :

   
 Activité anticoagulante
 10 mg/kg 20 mg/kg    ComposÚ administrÚ
 Nombre DurÚe Nombre DurÚe   
 d'UI/kg d'action d'UI/kg d'action
Héparine 1350 4 h 2700 6-7 h   N- (2-sulfobenzoyl)-désulfo-   
 héparine. 340 6 h   680    9 h   N- 4ésulfo-   
 héparine. 250 3 h   N-    (3,   5-distulfobenzoyl)-désulfo-   
 héparine.. 300 2 h 600 3 h   N-(2, 4Zisulfobenzoyl) désulfo-   
 héparine.

   220 6-7 h 440 9-10 h
 Ainsi qu'il ressort de ce tableau, les   N- (sulfo-      benzoyl)-N-désulfo-heparines    possèdent une action anticoagulante prolongée à des doses anticoagulantes (exprimées en Unités Internationales) infiniment plus   faibles    que colles d'héparine nécessaires pour obtenir un effet du même ordre.


Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des N-(sulfobenzoyl)-N-désulfo-hélparines et de leurs sels de métaux alcalins de formule générale : EMI5.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, RI, Rs, R3 et R4 représentent simul- tanément ou distinctement un atome d'hydrogène ou le groupe sulfonique libre ou salifié, étant exclu Ri = Ro = R3 = R4 = hydrogène, et n est environ 10, caractérisé en ce que l'on transforme la N-dé- sulfo-héparine en un sel d'ammonium quaternaire à longue chaîne de carbones,
    fait réagir sur ce sel d'ammonium quaternaire l'anhydride ou un anhydride mixte d'un acide benzoïque mono-ou polysulfoné.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on transforme l'amide résultant en sel d'un métal alcalin par action d'un acylate inférieur de métal alcalin.
    2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que les sels d'ammonium quaternaires utilisés pour la préparation des sels d'ammonium quabernai- res de la NZésulfo-héparine sont le chlorure de tri méthyl-(méthyl-dodécyl-brenzyl)-ammonium, le chlo rure de dilaurylsdiméthyl-ammonium et notamment le chlorure de benzyl-diméthyl-2-[(p-1, 1, 3, 3-tétramé- thyl-butyl-phénoxy)-éthoxy]-éthylammonium.
    3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'anhydride ou l'anhydride mixte d'un acide benzoique mono-ou polysulfone que l'on fait réagir sur le sel d'ammonium quaternaire de la Ndésulio- héparine, est l'anhydride o-swlfobenzoique, l'anhy- dride d'acide 2, 4-disulfobenzoique, l'anhydride mixte de l'acide 3, 5-disulfobenzoique et de l'acide éthoxy carbonique ou l'anhydride mixte de l'acide m-sulfobenzoïque et de l'acide éthoxy carbonique.
    4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'acylate inférieur d'un métal alcalin que l'on emploie pour l'obtention des sels alcalins de N (sulfob. enzoyl)-N-sulfo-héparines, est l'acétate de sodium.
CH875963A 1962-07-27 1963-07-12 Procédé de préparation de nouveaux composés hépariniques utilisables, notamment, pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine CH411820A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR905336A FR2576M (fr) 1962-07-27 1962-07-27 Nouveau médicament notamment pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH411820A true CH411820A (fr) 1966-04-30

Family

ID=8784100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH875963A CH411820A (fr) 1962-07-27 1963-07-12 Procédé de préparation de nouveaux composés hépariniques utilisables, notamment, pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3232838A (fr)
CH (1) CH411820A (fr)
DK (1) DK106908C (fr)
ES (1) ES290193A1 (fr)
FR (1) FR2576M (fr)
GB (1) GB976719A (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3506642A (en) * 1967-07-03 1970-04-14 Canada Packers Ltd Stable orally active heparinoid complexes
GB1399824A (en) * 1971-08-16 1975-07-02 Mar Pha Etu Expl Marques Heparin esters
IT1075117B (it) * 1977-02-14 1985-04-22 Fedeli Gianfranco Complesso polisaccaridico arterioso,processo per la sua preparazione e suo impiego in terapia umana

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3118817A (en) * 1961-09-07 1964-01-21 Roussel Uclaf Sodium salt of n-3, 5-disulfamino-benzoyl-n-desulfoheparin

Also Published As

Publication number Publication date
US3232838A (en) 1966-02-01
DK106908C (da) 1967-04-03
GB976719A (en) 1964-12-02
FR2576M (fr) 1964-06-08
ES290193A1 (es) 1963-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0233106B1 (fr) (-)-Benzhydrylsulfinylacétamide, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
EP0097071A1 (fr) Dérivés de benzhydrylsulfinylacétamide et leur utilisation en thérapeutique
CA1312333C (fr) Sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
EP0089894B1 (fr) (Benzimidazolyl-1)-1,N-((hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl) amino-3 butane et ses sels et hydrates à activité bêta-adrénergique, leurs applications thérapeutiques, et procédé pour les préparer
FR2505330A1 (fr) Nouvelle substance carcinostatique a base d&#39;un derive de n-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2-((s)-7-guanidino-3-hydroxyhaptanamido)-2-hydroxyethanamide et son procede de preparation
CH411820A (fr) Procédé de préparation de nouveaux composés hépariniques utilisables, notamment, pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine
CA1060039A (fr) Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques
EP0303545B1 (fr) Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines
EP0842148B1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
CA1034576A (fr) Procedes de preparation de nouveaux derives de la piperazine
EP0042322A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indène, procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant
EP0173585B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation
CA1140155A (fr) PROCEDE DE PREPARATION D&#39;UN NOUVEAU DERIVE DU 1.alpha.,25-DIHYDROXY CHOLECALCIFEROL
CH414585A (fr) Procédé de préparation de nouveaux composés dérivés de l&#39;héparine, utilisables notamment pour le traitement des troubles de la coagulabilité sanguine
EP0005422B1 (fr) Dérivés d&#39;acides oméga-dialkylalkanoiques, leurs procédés de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique
EP0412898A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2547814A1 (fr) Derives de l&#39;acide bicyclo (3.2.1.) octane carboxylique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
CA1129886A (fr) Procede de preparation de n-alcoylamino benzophenones
BE635463A (fr)
EP0065907A1 (fr) ((Tétra- et hexahydro pyridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments
FR2581643A1 (fr) Compositions pharmaceutiques utiles dans le domaine de l&#39;urologie, contenant de l&#39;acetoxy-1 methyl-2 ((piperidino)-2 ethoxy)-4 (methyl-1 ethyl)-5 benzene ou l&#39;un de ses sels
EP0627402B1 (fr) Procédé d&#39;obtention d&#39;acides hydroxyphénylacétiques
FR2505328A1 (fr) N-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide et procede pour sa preparation
WO1992001693A1 (fr) Procede de preparation de sulfinyl pristinamycine ii¿b?
CH627446A5 (fr) Nouveaux derives de la benzamide.