CN1019972C - 制备5，6-二羟基吲哚及其3-烷基衍生物和中间体化合物的方法 - Google Patents

制备5，6-二羟基吲哚及其3-烷基衍生物和中间体化合物的方法 Download PDF

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Abstract

制备5，6-二羟基吲哚的方法，即用下式Ⅱ的化合物

Description

本发明是关于一种制备5，6-二羟基吲哚类的新方法。
在现有技术中，众所周知5，6-二羟基吲哚被认为在黑素生产中有重要的作用。显然，它包括在由3，4-二羟基苯丙氨酸生产真黑素的方法中[J·Biol·Chem·172，83（1948）;Nature276，627（1978）]。
在染料组合物中已经报导并且使用了5，6-二羟基吲哚。如在染角质纤维上，特别是在人发上。尤其，它是本申请人的法国专利1，333，594、1，264，707、2，390，158和法国专利2，536，997的内容。
已知的方法不能使这种化合物以一种满意的手段从廉价的原料中制备，至少在工业规模上不行。一般地涉及制备5，6-二羟基吲哚的方法使用2， B-二硝基苯乙烯，它在4和5位上二取代，相应于式（1）
其中R代表一个乙酰氧基、苄氧基或羟基基团。
从这些化合物中通过一个步骤或二个步骤的方法制备5，6-二羟基吲哚。
一步法使用一种环化还原作用，在一种催化剂的存在下，如活性碳上附着钯的催化剂，用氢来进行还原。在这种情况中，R表示一个羟基基团。
已知的两步法基本上如下：
在第一阶段里，通过一个环化还原作用制备5，6-二乙酰氧基吲哚和5，6-二苄氧基吲哚。在5，6-二苄氧基吲哚的情况下，在乙酸存在下使用铁进行环化还原作用。在第二阶段里，通过下述方法获得5，6-二羟基吲哚;
或者通过5，6-二乙酰氧基吲哚的脱酰化作用。这个操作在碱性介质中进行。考虑到易于氧化，在满意的条件下并且在抗氧化剂如Na2S2O4的存在下也不能得到期望的化合物。
或者在一种催化剂的存在下，如附着在活性碳上的钯存在下，在氢压下通过5，6-二苄氧基吲哚的脱苄基化作用。J·C·S·2223（1948）;J·of    heterocyclic    Compounds
2，387（1965）。
步骤的次序可以颠倒，事实上在第一阶段里可以制备4，5-二羟基-2，B-二硝基苯乙烯：
或者通过4，5-二乙酰氧基-2，B-二硝基苯乙烯的脱乙酰化作用或者通过4，5-二苄氧基-2，B-二硝基苯乙烯的脱苄基化作用;在这种情况下通过三氟乙酸进行脱苄基化作用。在第二阶段里，如上所示（US-A-4，595，765）从4，5-二羟基-2，B-二硝基苯乙烯中得到5，6-二羟基吲哚。
然而，使用式Ⅰ化合物作为一种原料产生了另外的一些问题。制备这些化合物或者耗费时间并且难以进行，由胡椒醛起始需要大量的常常被考虑的工业化合物;或者是用一种更昂贵的工业化合物4，5-二羟基苯甲醛作为起始物。
有关这个内容在J·C·S·2223（1948）;Chem·Ber·93，1318（1960）;J·of    heterocyclic    Compounds    2，387（1965）;J·O·C.45，2750（1980）;Patent    US-A-4，595，765和Synthetic    Communications    15，321-329（1985）描述的方法中指出。
现有技术有各种制备5，6-二羟基吲哚的方法。从胡椒醛制备要用7到8个步骤，从4，5-二羟基苯甲醛制备需要5个步骤。
申请人已经发现了一种相应于下式（（Ⅱ）的新化合物来制备5，6-二羟基吲哚和它的3-烷基衍生物的方法。
Figure 871073722_IMG6
（Ⅱ）中R′代表一个氢原子或一个任意取代的苄基基团并且R″代表氢或者代表烷基，优选的是C1-C4的烷基。在基团R′是一个苄基基团的情况下，它不需要二个步骤，如同在化合物Ⅰ的情况，此时R＝苄氧基。
因此本发明的一个目的是使用相应于式Ⅱ的化合物作为合成中间体来制备5，6-二羟基吲哚或制备它的3-烷基衍生物的方法。
本发明的另外一个目的是能制备5，6-二羟基吲哚特别是相应于式Ⅱ的合成中间体化合物。
本发明的其它目的从阅读以下的说明和实施例将是显而易见的。
制备5，6-二羟基吲哚和它的3-烷基衍生物的方法主要基本特征在于相应于式Ⅱ的化合物在压力下经历氢的作用或者在一种溶剂介质和在一种氢化作用催化剂存在下经历氢转移作用。
在压力为105和106帕斯卡之间进行用氢的反 应。最好压力在4×105和6×105帕斯卡之间。
氢化作用催化剂可以是活性炭为载体的钯或铑。
使用的溶剂或溶剂混合物不参与反应，它可以从醇类选择，如甲醇、乙醇或异丙醇;从酯类选择，如乙酸乙酯或乙酸异丙酯;或者再从二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或二甘醇二甲醚中选择，也可以使用这些溶剂与水的混合物。
反应温度选择在50℃和150℃之间，尤其是在80℃和100℃之间。
氢转移反应使用一种转移剂，如环己烷，在一种氢化作用催化剂存在下，如在惰性载体上的钯或铑，最好是含有3%到10%金属的活性碳存在下，在上述的一种溶剂或溶剂混合物中进行。
根据本发明的方法，通过一步脱苄基化作用和环化作用步骤，尤其用式Ⅱ所概括的化合物起始能够制备5，6-二羟基吲哚和它的3-烷基衍生物。
根据本发明的方法，使用脱苄基化或其它催化还原方法可以得到大量的产物。氢转移反应不需要使用特殊的设备。
根据本发明，在实施过程中，申请人发现生成了另外一种式Ⅱ的新中间体：
根据本发明的方法，在实施过程中，在催化氢化作用进行时，如果在20℃和50℃之间的温度进行，能够分离出式Ⅱ的化合物。
根据本发明，使用式Ⅱ的化合物主要从以下反应路线来制备：
Figure 871073722_IMG8
根据本发明应该注意的是式Ⅱ的中间体化合物是从3，4-二甲氧基苯乙腈制得，这是一种廉价的工业品，并且这点构成了本发明的另一个优点。
步骤1：式Ⅴ的4，5-二羟基苯乙腈可以使用盐酸吡啶通过3，4-二甲氧基苯乙腈的脱甲基化作用制备。在原位反应时制备盐酸吡啶，把气体氯化氢加到最初由3，4-二甲氧基苯乙腈和吡啶组成的混合物里，反应收率有很大的提高。该反应混合物组成最初比例大约是1摩尔的3，4-二甲氧基苯乙腈对2摩尔的吡啶。这个步骤使反应可能避免使用盐酸吡啶（易湿且昂贵）并且减少了每摩尔，3，4-二甲氧基苯乙腈所需要用的盐酸吡啶摩尔数。用一种有机溶剂萃取化合物Ⅴ，在等产率下，需要较少量的萃取溶剂。
步骤2和3：在一种溶剂，如二甲基甲酰胺存在下并且在碱性介质碳酸钾存在下，式Ⅴ的4，5-二羟基苯乙腈与苄氯反应生成化学式Ⅵ的4，5-二苄氧基苯乙腈。然后对这个化合物硝化，或者在乙酸中 使用浓硝酸或者使用稀硝酸硝化，生成式Ⅱ的4，5-二苄氧基-2-硝基苯乙腈（R′＝苄氧基、R″＝氢）。
步骤4：4，5-二苄氧基-2-硝基苯乙腈在醇或醇水介质中用氢转移可以制备4，5-二羟基-2-硝基苯乙腈。在催化剂如活性碳上附着钯存在下，最好使用环己烷作为转移剂。
步骤5：在碱性剂存在下如碳酸钾存在下，在一种溶剂中如二甲基甲酰胺、甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶剂，用烷基卤，最好用（C1-C4）烷基碘处理化合物Ⅱ（R′＝苄基、R″＝氢）。这样得到了式Ⅱ的化合物，其中R′是苄基R″是烷基。
步骤6：通过化合物Ⅱ的脱苄基化作用，其中R′代表苄基R″代表烷基，进行与步骤4相同的反应得到了一种式Ⅱ的化合物其中R′是氢，R″是烷基。
反应时间大约是1小时到1个半小时。
根据本发明的方法，可以使用简单的化学操作，从3，4-二甲氧基苯乙腈高产率地制备化合物Ⅱ（产率为60%到75%）。
根据本发明通过以下方法制备的5，6-二羟基吲哚或它的3-烷基衍生物特别适用于人造角质纤维染料组合物，更适于染整人发。
以下诸实施例在于进一步说明本发明，然而本发明不限于此。
实施例1
4，5-二羟基苯乙腈（Ⅴ）的制备
氯化氢气体泡状通过161ml吡啶中含有2摩尔（345g）的3，4-二甲氧基苯乙腈的悬浮液，同时在氮氛下搅拌。当温度到达115℃并且成为稳定态时，停止鼓泡。加热反应介质170℃3小时。这个期间氯化氢泡状通过5到10分钟后，约间歇半小时。当反应结束时，将反应混合物倾倒在一个冰和水（1.2kg）的混合物里。
得到的预期化合物用乙酸乙酰萃取。合并乙酸乙酯层，用水洗，然后在碳酸钠上干燥。真空条件下蒸发出乙酸乙酯可以得到292g预期产品。产品在25℃熔化。
用这种方法得到干燥的萃取物，也可直接用于以下步骤。
实施例2
4，5-二苄氧基苯乙腈（Ⅵ）的制备
在745ml二甲基甲酰胺中含有一摩尔（149g）步骤1制备的4，5-二羟基苯乙腈和二摩尔的碳酸钾（276g）和2.2摩尔（278.5g）的苄基氯，加热到105-110℃约30分钟。在反应完毕后用2.5kg的冰和水混合物稀释反应混合物。在迅速搅拌下用盐酸中和反应混合物。沉淀出预期的产物、过滤、用水洗，并与乙醇然后和异丙醇混合成膏状物。
干燥后，得到预期的270g产物。它在58℃溶化。
以这种方式得到的产物能够直接在以下步骤中使用。
分析从异丙醚重结晶的一种样品给出以下的结果：
分析C22H19NO2的计算值 测定值
C    80.22    80.26
H    5.81    5.81
N    4.25    4.20
O    9.72    9.80
实施例3
2-硝基-4，5-二苄氧基苯乙腈（化合物Ⅱ其中R′＝苄基）的制备
A）通过在乙酸中硝化作用
制备在300ml乙酸中含有0.22摩尔（72.4g）的4，5-二苄氧基苯乙腈的溶液。
滴加22ml的硝酸（d＝1.52），温度升高到31℃。放热中止后，再继续搅拌15分钟。反应混合物冷却以后，沉淀出期望的产物。过滤后，用乙酸和异丙醚洗、进而干燥，得到65.8g期望的产物，其熔点为124℃。
B）通过稀硝酸进行硝化作用
0.05摩尔（16.45g）的4，5-二苄氧基苯乙腈，在63℃-65℃搅拌下分批添加到40ml的硝酸（d＝1.40）和40ml的水中。随着添加、沉淀出产品。在60℃搅拌，添加10分钟后冷却反应混合物。过滤出沉淀物，用水洗。在五氧化二磷存在下，真空干燥，得到18.3g的预期产物，熔点为124℃。
这个化合物易于从乙酸或乙酸乙酯中重结晶。
分析从乙醇中重结晶的样品给出以下的结果：
分析C22H18N2O4的计算值 测定值
C    70.58    70.50
H    4.85    4.82
N    7.48    7.35
O    17.04    17.05
实施例4
2-硝基-4，5-二羟基苯乙腈的制备
0.75g附着在活性碳上浓度为10%的钯，加入3g活性碳，进而将0.02摩尔（7.5g）的2-硝基-4，5-二苄氧基苯乙腈，在边搅拌下加到30ml    90℃的乙醇中，该乙醇含有15ml环己烷。反应浓合物在回流的条件下加热一小时。
过滤去除催化剂。蒸发过滤物到1/4后用水稀释，则沉淀出预期的产物。过滤后，水洗和干燥，得到3g期望的产物，熔点为186℃。
从乙醇和水的一种混合物重结晶后，用水洗，其元素分析给出以下结果：
分析C8H6N2O4计算值 测定值
C    49.48    49.33
H    3.09    3.11
N    14.43    14.42
O    32.99    32.80
实施例5
5，6-二羟基吲哚的制备
A）通过氢转移
实施例3制备的0.2摩尔（74.8g）的2-硝基-4，5-二苄氧基苯乙腈和44.6g附着在活性碳上浓度为10%的钯，在搅拌下把它们加入到300ml的异丙醇中，该异丙醇含有200ml的环己烷和30ml水;加热反应混合物回流4小时。
过滤去除催化剂，滤液蒸发至干;把用这种方法得到的干燥萃取物溶解在500ml已添加过活性碳的热异丙醇中;液体热过滤;滤液蒸发至干，这种方法得到包括预期产物（24g）的干燥萃取物，其熔点为142℃。
B）通过催化还原
在一个高压釜中，通过把0.04摩尔（15g）的2-硝基-4，5-二苄氧基苯乙腈，1.5g附着在活性碳上浓度为10%的钯和1.5g活性碳添加到含有3ml水的120ml乙醇中来制备反应混合物。不断搅拌反应混合物，在4×105帕斯卡的氢压下，加热到80℃2小时。冷却之后，用如上的同样方法处理反应混合物得到等量产率的5，6-二羟基吲哚。
实施例6
使用实施例5B中指明的同样方法，用4，5-二羟基苯乙腈来代替4，5-二苄氧基苯乙腈。
实施例7
2-氨基-4，5-二羟基苯乙腈的制备
使用的方法与制备5，6-二羟基吲哚（实施例5B）相同，其反应温度35℃-40℃。当观察到没有氢进一步消耗时，停止反应。热过滤去除催化剂后，将滤液蒸发至干，再一次用沸腾的热乙酸乙酯处理;过滤去除不溶物。用这种方法得到的滤液用近似于它两倍体积的石油醚稀释。所期望的产物沉淀后、过滤、用热乙醇洗，在200℃分解。
-质谱 m/z＝164（M+）
-′H NMR：溶剂：DMSO-d6;参比：TMS
化学位移（Cn）
3.61PPm    2H（单峰）
6.20PPm    1H（单峰）
6.55PPm    1H（单峰）
在约7PPm NH2，OH未分离的谱带
-13C NMR：溶液DMSO-d6;参比：TMS
化学位移（PPm）
18.3PPm（C7），103.98PPm（C5），
104.74（C1）;116.32PPm（C2）;
119.24PPm（C8）;136.52PPm（C3）;
138.70PPm（C6）;145.57PPm（C4）。
相应的化学式：
实施例8
2′-（2-硝基4，5-二苄氧基）苯丙腈的制备
45.5g甲基碘在2小时内滴加到0.27摩尔（100g）的2-硝基-4，5-二苄氧基乙腈和含有44.3g碳酸钾，加热到35℃500ml的二甲基甲酰胺 中，温度保持38℃和40℃之间，在一小时内添加完毕。冷却反应混合物，并且用冰和水稀释，则预期的产物沉淀出来。挤压之后用水洗直至成为中性。并且在五氧化二磷存在下真空干燥，使其在乙酸中结晶。它在145℃熔化。
所得产品的分析给出如下结果：
分析C23H20N2O4的计算值 测定值
C    71.12    71.16
H    5.19    5.17
N    7.21    7.16
O    16.48    16.46
实施例9
3-甲基5，6-二羟基吲哚的制备
通过添加300ml的0.77摩尔（300g）的2′-（2-硝基4，5-二苄氧基）苯丙腈和60g附着在50%湿度活性碳浓度为10%的铯制备反应混合物，该反应混合物置于7个巴压力的氢中。
该反应强烈放热，在冷却的条件下保持100℃。在90℃，1.5小时后氢气消耗停止。冷却了的反应混合物在氮气下过滤以去除催化剂。
在兽炭黑存在下，把蒸发至干的滤液部分地溶解在热的异丙醚中。过滤后蒸发滤液至干。
分析所得的干燥的萃取物，给出如下结果：
分析C12H9NO2的计算值 测定值
C    66.25    66.23
H    5.52    5.53
N    8.5    8.65
O    19.63    19.48

Claims (12)

1、制备5，6-二羟基吲哚或它的3-烷基衍生物的方法，其特征是结构式Ⅱ的化合物
Figure 871073722_IMG2
式中R′代表氢原子或苄基基团，R″代表氢或烷基，在压力下在50-150℃温度下经历氢反应，或者在一种溶剂介质里并且在一种氢催化剂的存在下采用环已烷经历氢的转移操作，当R′为苄基时，在一步脱苄基和环化步骤中得到5，5-二羟基吲哚的3-烷基衍生物。
2、根据权利要求1的方法，其中氢反应压力在105和106帕斯卡之间。
3、根据权利要求2的方法，其中氢反应压力在4×105和6×105帕斯卡之间进行。
4、根据权利要求1的方法，其中氢反应温度是在80℃和100℃之间。
5、根据权利要求1的方法，其中的溶剂介质由溶剂或溶剂混合物组成，它们不参与反应，选自醇类、酯类、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚及它们和水的混合物。
6、根据权利要求1的方法，其中的催化剂选自惰性载体上附着的钯或附着的铑。
7、根据权利要求6的方法，其中的载体是活性炭。
8、根据权利要求1的方法，其中制备R′表示苄基基团、R″表示氢的式（Ⅱ）化合物的方法，包括使式Ⅴ的4，5-二羟基苯乙腈，在一种溶剂和一种碱性介质存在下与苄基卤反应得到的式（Ⅵ）的4，5-二苄氧基苯乙腈
Figure 871073722_IMG3
再使式（Ⅵ）进行硝基化反应。
9、根据权利要求8的方法，其中获得的化合物用氢转移进行脱苄基化反应，产生式（Ⅱ）化合物，其中R′代表H，R″代表氢。
10、根据权利要求8的方法，其中通过3，4-二甲氧基苯乙腈借助于盐酸吡啶来制备式（Ⅴ）化合物：
Figure 871073722_IMG4
11、根据权利要求10的方法，其中的盐酸吡啶是在反应原地制备并且在加氯化氢反应期间再生。
12、根据权利要求1的方法，其中制备R′表示苄基，R″表示烷基的式Ⅱ化合物的方法，包括在一种溶剂介质里在碱试剂存在下使R′表示苄基，R″表示H的或式Ⅱ化合物与烷基卤反应。
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