CA1300643C - Intermediaires de synthese permettant de preparer le 5,6-dihydroxyindole et son derive 3-alkyle - Google Patents
Intermediaires de synthese permettant de preparer le 5,6-dihydroxyindole et son derive 3-alkyleInfo
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule: <IMG> (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle. Les composés de formule (II) sont utiles à titre d'intermédiaires de synthèse permettant de préparer le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé.
Description
i30064~
La présente demande est une division de la demande canadienne No. 551.349, deposee le 9 novembre 1987 et relative à un nouveau procédé de préparation de 5,6-dihy-droxyindoles.
Le 5,6-dihydroxyindole est bien connu dans l'état de la technique pour jouer un rôle prépondérant dans la mélanogénèse. Il interviendrait dans le processus de la formation des eumélanines à partir de la 3,4-dihydroxy-phénylalanine [J. Biol. Chem. 172,83 (1948); Nature 276,627 (1978)].
Le 5,6-dihydroxyindole a éte decrit et utilise dans des compositions tinctoriaies pour la teinture des fibres keratiniques et en particulier des cheveux humains.
Ceci fait notamment l'objet des brevets français Nos.
1.133.594, 1.264.707, 2,390.158 au nom de la Demanderesse et No. 2.536.993.
Les procedes de preparation connus ne permettent pas de preparer ce composé de manière satisfaisante, tout au moins à une echelle industrielle à partir de matières 20 premières peu chères.
Les procédes de preparation du 5,6-dihydroxyindole couramment cites mettent en oeuvre le 2,~ -dinitrostyrène disubstitue en position 4 et 5, et repondant à la formule:
R ~ CH=CH-NO2 R ~ NO2 ~I) 13006~3 dans laquelle R désigne un groupement acetoxy, benzyloxy ou hydroxy.
Le 5,6-dihydroxyindo]e est prepare à partir de ces composés par des procedes comportant une ou deux etapes.
Les procedes en une etape mettent en oeuvre une reduction cyclisante par l'hydrogène en presence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans le cas où R
designe un groupement hydroxy.
Les procedes connus à deux etapes sont essen-tiellement les suivants:
Dans un premier temps, par reduction cyclisante,on prepare le 5,6- diacetoxyindole et le 5,6-dibenzyl-oxyindole. Dans le cas du 5,6-dibenzyloxyindole la reduction cyclisante est effectuee par le fer en presence d'acide acetique. Dans un deuxième temps, le 5,6-dihydroxyindole est obtenu:
- soit par desacetylation du 5,6-diacetoxyindole.
Cette operation effectuee en milieu alcalin ne permet pas d'obtenir le compose attendu dans de bonnes conditions, compte tenu de son oxydabilite et ceci malgre la presence d'antioxydant tel que : Na2S2O4, - soit par debenzylation du 5,6-dibenzyloxindole sous pression d'hydrogène en presence de catalyseur tel que le palladium sur charbon. J.C.S. 2223 (1948); J. of heterocyclic compounds 2, 387 (1965).
L'ordre des etapes peut être inverse, on peut en effet dans un premier temps preparer le 4,5-dihydroxy 2, ~ -dinitrostyrène:
- soit par desacetylation du 4,5-diacetoxy 2, ~ -dinitrostyrène, 13~0643 - soit par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2, ~ -dinitrostyrène, dans ce cas la débenzylation est effectuée par l'acide trifluoroacétique. Dans un deuxième temps le 5,6-dihydroxyindole est obtenu à partir du 4,5-dihydroxy 2,~-dinitrostyrène comme indiqué ci-dessus (brevet américain No.
4.595.765).
L'utilisation des composes de formule (I) à titre de produit de depart, presente cependant d'autres problèmes.
Les préparations de ces composés sont, soit longues et délicates à mettre en oeuvre, sur des quantités importantes, à partir du pipéronal qui est le composé industriel le plus couramment envisagé, soit effectuées à partir d'un composé
industriel plus onereux, le 4,5-dihydroxybenzaldehyde.
On peut citer à ce sujet les procédés décrits dans J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93,1318 (1960); J. of heterocycl. Compounds 2,387 (1965); J.O.C. 45,2750 (1980); le brevet américain No. 4.595.765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985).
Les différents procédes de l'état de la technique de préparation du 5,6-dihydroxyindole mettent en oeuvre sept à huit etapes lorsque le compose est prepare à partir du pipéronal, soit cinq étapes lorsqu'il est préparé à partir du 4,5-dihydroxybenzaldéhyde.
La Demanderesse a découvert un procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole et de son dérive 3-alkyle à partir d'un composé chimique nouveau, répondant à la formule: R"
I
R'O ~ CHCN (II) ~
R'O No2 ~006~3 dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en Cl-C4. Dans le cas où le groupement R' est un groupement benzyle, il n'est pas nécessaire d'opérer en deux étapes comme dans le cas du composé (I) dans lequel R désigne un groupement benzyloxy.
La presente lnvention vise les intermediaires de synthèse permettant de préparer le 5,6-dihydroxyindole ou son derive 3-alkylé et répondant en particulier à la formule (II) ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (II).
La preparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son derive 3-alkylé à partir du composé de formule (II) est realisee en soumettant le compose de formule (II) à l'action de l'hydrogène sous pression, ou à une operation de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en presence d'un catalyseur d'hydrogenation.
L'action de l'hydrogène est effectuee sous une 20pression comprise de preférence entre 105 et 106 Pascals et plus preferablement entre 4x105 et 6x105 Pascals.
Le catalyseur d'hydrogenation peut être constitue par exemple par du palladium ou du rhodium sur un support tel que du charbon.
Les solvants ou melanges de solvants utilises ne participent pas à la reaction et sont choisis par exemple parmi les alcools tels que le methanol, l'ethanol, l'isopro-panol; les esters tels que l'acetate d'ethyle ou d'isopro-1~'3006'~3 pyle, ou bien encore parmi le dimethylformamide, le tetrahydrofuranne, le dioxanne, ie diglyme. On peut egalement utiliser ces solvants en melange avec de l'eau.
La température de reaction est de preference comprise entre 50 et 150~, et en particulier entre ~0 et 100~.
La reaction par transfert d'hydrogene met en oeuvre un agent de transfert tel que du cyclohexène, en presence d'un catalyseur d'hydrogenation comme par exemple du 10 palladium ou du rhodium sur un support inerteet de preference sur charbon contenant 3 à 10~ de metal, en presence d'un solvant ou d'un melange de solvants tels que definis ci-dessus.
Grâce à ce procédé, il est possible de preparer le 5,6-dihydroxyindole suivant un procedé en une etape de debenzylation et de cyclisation, en partant plus particuliè-rement du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophenylacetonitrile couver~
par la formule (II).
La mise en oeuvre de la reduction catalytique 20 debenzylante ou non, permet l'obtention de quantites importantes de produit et la reaction par transfert d'hydrogène ne necessite pas l'utilisation d'un materiel particulier.
Au cours de la mise en oeuvre du procede de preparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son derive 3-alkyle, la Demanderesse a constate la formation d'un autre interme-diaire nouveau, le 2-amino 4,5-dihydroxyphenylacetonitrile de formule (III):
1300~43 HO ~ CHCN
HO ~ NH2 (III) dans laquelle R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
Le 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (III) peut être isolé si au cours de la mise en oeuvre du procédé, on opère à une temperature comprise entre 20 et 50~C au cours de l'hydrogenation catalytique du compose de formule (II).
Le prbcédé de préparation des composés de formule (II), conforme à l'invention, est essentiellement caractéri-sée par le fait que:
a) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R"
désigne un atome d'hydrogène, on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule:
HO ~ CH2CN
~ (V) HO
un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
Bz O ~
~ 11 (VI) BzO ~
.
130064;3 que l'on soumet à une réaction de nitration;
b) pour la preparation d'un composé de formule(II) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, on soumet le composé obtenu à l'étape (a) à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène; ou c) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R" désigne un groupement alkyle, on fait réagir sur le composé obtenu à l'étape (a) un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de for~ule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R" désigne un radical alkyle.
Le schéma réactionnel est le suivant:
CH30~f H2CN HO~ CH2CN BzO~CH2CN
CH3 ~ EtaDe 1~ ~ EtaDe 2 (IV) (V)(VI) ~0 BzO ~CH2CN HO ~,CH2CN
Etape 3> ~ Eta~e 4~
BzO N~2 Ho ~ ~02 II - R' = Benzyle(Bz)II - R ' = H
R~ = H/ R" = H
/
R " "
XR / BzO ~ CH-CNHO ~ r ~ CRH-CN
Etape 5) BzO N~2Eta~e 6~ HO'' N~2 I I - R" = alXyleII - R" = alkyle R' = 3z . R' = H
i3(~0~;43 Il est à noter que le composé intermédiaire de formule (II) est préparé, conformément à l'invention, à
partir de l'homovératronitrile qui est un produit industriel peu onéreux, ce qui constitue un autre avantage de l'in-vention.
Etape 1: Le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) peut être préparé par déméthylation de l'homovératronitrile au moyen de chlorhydrate de pyridine. Le rendement de cet-te réaction est particulièrement amélioré en préparant in situ 10 le chlorhydrate de pyridine et en le régénérant au fur et à
mesure de l'avancement de la réaction par ajout d'acide chlorhydrique gazeux au milieu réactionnel constitué
initialement par un mélange d'homovératronitrile et de pyridine dans les proportions d'environ 2 moles de pyridine pour 1 mole d'homovératronitrile. Cette facon de procéder permet notamment d'éviter une manipulation du chlorhydrate de pyridine (hygroscopique et onéreux) et permet une économie en quantité de moles de chlorhydrate de pyridine par mole d'homovératronitrile. L'extraction du composé de formule (V) 20 par un solvant organique nécessite, à rendement égal, une quantité inférieure de solvant d'extraction.
Etapes 2 et 3: On fait réagir sur le 4,5-dihydroxy-phenyl-acétonitrile de formule (V), un halogénure de benzyle en présence d'un solvant comme par exemple le diméthylformamide et d'un agent alcalin tel que du carbonate de potassium, pour obtenir le 4,5-dibenzyl-oxyphénylacétonitrile répondant à la formule (VI). Ce composé est ensuite nitré, scit par de l'acide nitrique concentré dans l'acide acétique, soit par de 13()0643 l'acide nltrique dilué pour obtenir le 4,5-dibenzyloxy 2-nitro phénylacétonitrile de formule (II) dans laquelle R' désigne benzyle et R" désigne hydrogène.
Etape 4: Le 4,5-dihydroxy 2-nitrophénylacétonitrile peut etre préparé par débenzyla-tion du 4,5-dibenzyloxy 2-nitro-phenylacétonitrile en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, par transfert d'hydrogène. On utilise de préférence le cyclohexène comme agent de transfert en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
Le temps de réaction est d'environ 1 heure à 1 heure 30.
Etape 5: On soumet le composé de formule (II) (R'= benzyl et R" = hydrogène) à un traitement par un halogenure d'alkyle et de preference un iodure d'alkyle en Cl-C4, en presence d'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium et d'un solvant comme le dimethylformamide, le formamide ou la N-methylpyrrolidone. On obtient le compose de for~ule (II), dans lequel R" désigne alkyle en Cl-C4.
Etape 6: On procède comme decrit à l'étape 4 par débenzyla-tion du composé de formule (II) dans laquelle R' désigne benzyle et R" un groupement alkyle. On obtient le composé de formule tII) dans laquelle R' désigne hydrogène et R" désigne alkyle.
Le procédé conforme à l'invention permet ainsi de préparer avec un bon rendement (60 à 75~) le composé de formule (II) à partir de l'homoveratronitrile par des operations chimiques simples.
_g_ Le 5,6-dihydroxyindole ou son derive 3-alkyle prepare à partir du compose de formule (II) est particulière-ment approprie pour etre utilisé dans des compositi,ons tinctoriales pour fibres keratiniques humaines et plus particulièrement pour la teinture des cheveux humains.
Les exemples suivants sont destlnes à illustrer l'invention sans pour autant presenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
Preparation du 4,5 dihydroxyphenylacetonitrile (V) On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 2 moles (354 g) d'homoveratronitrile dans 161 ml de pyridine sous agitation et atmosphère d'azote.
Dès que la temperature atteint 115 C et se stabilise, on arrête le barbotagei le milieu reactionel est chau~fe à 170~C
pendant 3 heures. Pendant cette periode, on fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 5 à 10 minutes toutes les demi-heures environ. La reaction terminee, le milieu reactionnel est verse dans un melange glace/eau (1,2 kg).
Le compose attendu est extrait à l'acetate ' d'ethyle. Les phases acetate d'ethyle sont rassemblees lavees a l'eau et sechees sur sulfate de soude. Après evapora-tion de l'acetate d'ethyle sous vide, on obtient 292 g du produit attendu. Il fond à 125 C.
L'extrait sec ainsi obtenu est directement utilisable pour l'etape suivante.
~3()0643 Préparation du 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile (VI) On porte à 105-110~C pendant 30 minutes envircn, le mélange cons-titué d'une mole (149 g) de 4,5-dihydroxyphé-nylacétonitrile préparé à l'étape 1, de deux moles de carbonate de potassium (276 g) et de 2,2 moles (278,5 g) de chlo~re de benzyle dans 745 ml de diméthylformamide. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est dilué par 2,5 kg d'un mélange glace/eau, neutralisé à l'acide chlor-hydrique, sous vive agitation. Le produit attendu, qui aprécipité, est essoré, lavé à l'eau, réempâté dans l'éthanol puis dans l'éther isopropylique.
Après séchage, on obtient 270 g du produit attendu. Il fond à 58~C.
Le produit ainsi obtenu est directement utilisable pour l'étape suivante:
L'analyse d'un échantillon recristallisé de l'ether isopropylique donne les résultats suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
C 80,22 80,26 H 5,81 5,81 N 4,25 4,20 O 9,72 9,80 Preparation du 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile (composé de formule (II) avec R' = benzyle) A/ par nitration dans l'acide acétique On prépare une solution de 0,22 mole (72,4 g) de 4,5-dibenzy-loxyphénylacétonitrile dans 300 ml d'acide acétique.
130~)643 On ajoute goutte à goutte 22 ml d'acide nitrique (d = 1,52).
La température atteint 31 C. Après la fin de l'exother-micité, on agite 15 minutes supplementaires. Après refroidissement du milieu réactionnel, le produit attendu précipite. On obtient après essorage, lavage à l'acide acétique, à l'é-ther isopropylique, puis séchage, 65,8 g du produit attendu, qui fond à 124~C.
B/ par nitration à l'acide nitrique dilué
A 40 ml d'acide nitrique (d = 1,40) et 40 ml d'eau, on ajoute par portion, sous agitation 0,05 mole (16,45 g) de 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile à une température de 63~C-65~C.
Le produit precipite au fur et à mesure de l'ajout. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire à 60~C, le milieu réactionnel est refroidi. Le précipite est essore, lavé à
l'eau puis séché sous vide en présence de pentaoxyde de phosphore. On obtient 18,3 g de produit attendu qui fond à
-; 124~C.
Le composé peut être avantageusement recristallisé
de l'acide acetique ou de l'acetate d'ethyle.
L'analyse d'un echantillon recristallise de l'ethanol donne les resultats suivants:
AnalyseCalcule pour Trouve C22H18N2~4 C 70,58 70,50 H 4,85 4,82 N 7,48 7,35 O 17,09 17,05 1~006~3 Préparation du 2-nitro 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile A 30 ml d'éthanol à 96 additionnes de 15 ml de cyclohexène, on ajoute sous agitation 0,75 g de palladium à
10~ sur charbon additionne de 3 g de charbon, puis 0,02 mole (7,5 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile; le melange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux.
On élimine le catalyseur par filtration. Après evaporation au 1/4 du filtrat, puis dilution par l'eau, le produit attendu précipite. On obtient apres essorage, lavage a l'eau puis séchage, 3 g du produit attendu; il fond à
186~C.
Après recristallisation d'un mélange ethanol-eau, -~ puis eau, l'analyse élementaire donne les resultats suivants:
Analyse Calcule pour Trouve C 49,48 49,33 H 3,09 3,11 N 14,43 14,42 20 O 32,99 32,80 Préparation du 5,6-dihydroxyindole A/ par transfert d'hydrogene A 300 ml d'isopropanol additionnés de 200 ml de cyclohexène et de 30 ml d'eau, on ajoute sous agitation 0,2 mole (74,8 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile preparé a l'exemple 3 et 44,6 g de palladium à 10~ sur charbon; le melange reactionnel est chauffe 4 heures au reflux.
~3001643 On élimine le catalyseur par filtration. On évapore à sec le filtrat; l'extrait sec ainsi obtenu est dissout à chaud dans 500 ml d'éther isopropylique additionné
de charbon. On filtre à chaud; le filtrat est évaporé à sec;
l'extrait sec ainsi obtenu (24 g) est constitué par le produit attendu. Il fond à 142~C.
B/ par réduction catalytique On prepare dans un autoclave le milieu reactionnel en ajoutant à 120 ml d'ethanol additionnés de 3 ml d'eau, 0,04 mole (15 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile, 1,5 g de palladium à 10% sur charbon et 1,5 g de charbon. On chauffe pendant 2 heures sous agitation à 80 C sous une pression de 4.105 Pa d'hydrogène. Après refroidissement, le mélange reactionnel, traité de la même manière que ci-dessus, conduit avec un rendement equivalent, au 5,6-dihydroxyindole.
On opère de la même manière qu'indique à l'exemple SB en remplaçant le 4,5-dibenzyloxyphenylacëtonitrile, par le 4,5-dihydroxyphenylacétonitrile.
Préparation du 2-amino 4,5-dihydroxyphenylacetonitrile On opère de la même manière qu'au cours de la préparation du 5,6-dihydroxyindole (exemple 5B), la temperature de la reaction etant de 35~-40~C. La reaction est arrêtee lorsque l'on n'observe plus de consommation d'hydrogène. Après elimination du catalyseur, par filtration à chaud, le filtrat est evaporé à sec. Il est repris par de l'acetate d'ethyle bouillant; par filtration à chaud on elimine un insoluble. Le filtrat ainsi obtenu est dilue par environ 2 fois son volume d'éther de pétrole. Le produit attendu précipite. Après essorage, puis lavage à ]'alcool chaud, il se décompose à 200~C.
- Spectre de masse m/Z = 164 (M+) - RMN H solvant : DMSO d6; référence : TMS
déplacements chimique ~Cn) 3,61 ppm 2H (singulet) 6,20 ppm lH (singulet) 6,SS ppm lH (singulet) massif vers 7 ppm NH2,OH
- RMN C solvant : DMSO d6; référence TMS
déplacements chimiques (ppm) 18, 13 ppm (C7), 103,98 ppm (CS), 104,74 (Cl); 116,32 ppm (C2); 119,24 ppm (C8); 136,S2 ppm (C3); 138,70 ppm (C6);
14S,S7 ppm (C4).
correspondant à la formule:
HO ~ CH - CN
HO ~ \NH2 Préparation du 2'-(2-nitro 4,S dibenzyloxy)phényl propio-nitrile A 0,27 mole (100 g) de 2-nitro-4,S dibenzyloxy acétonitrile et 44,3 g de carbonate de potassium dans S00 ml 30 de diméthylformamide, porté à 35 C, on ajoute goutte à goutte en 2 heures, 45,5 g d'iodure de méthyle la température étant maintenue entre 38 C et 40 C. Le chauffage est maintenu une heure après la fin de l'addition. Le melange réactionnel est refroidi puis dilue, avec précaution, par un mélange glace-eau. Le produit attendu precipite. Après essorage, lavage à l'eau jusqu'à neutralite, puis séchage sous vide en présence de P2O5, il est cristallisé dans l'acide acétique.
Il fond à 145 C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats 10 suivants:
Analyse Calculé pour Trouve C23H20N2~4 ' C 71,12 71,16 H 5,19 5,17 N 7,21 7,16 16,48 16,46 Preparation du _-méthyl 5,6-dihydroxyindole On porte sous une pression de 7 bars d'hydrogène le milieu reactionnel préparé par ajout à 300 ml de méthanol de 0,77 mole (300 g) de 2'-(2-nitro-4,5-diben~yloxy)phenyl-propionitrile et de 60 g de palladium à 10~ sur charbon et 50% humide. L'exothermicité est très vive et la température est maintenue à 100 C par refroidissement. Après 1 h 30 à
90~C, la consommation d'hydrogène cesse. Le milieu réactionnel refroidi est filtré sous azote afin d'éliminer le catalyseur. Le filtrat évapore à sec est partiellement dissout à chaud en présence de noir animal dans l'éther ~300Ç;43 isopropylique. Après filtration, le filtrat est evapore à
sec. L'extrait sec ainsi obtenu après sechage sous vide, puis cristallisation, fond à 152~C.
L'analyse du produit obtenu donne ]es resultats suivants:
AnalyseCalculé pour Trouvé
C 66,25 66,23 H 5,52 5,53 N 8,58 8,65 0 19,63 19,48
La présente demande est une division de la demande canadienne No. 551.349, deposee le 9 novembre 1987 et relative à un nouveau procédé de préparation de 5,6-dihy-droxyindoles.
Le 5,6-dihydroxyindole est bien connu dans l'état de la technique pour jouer un rôle prépondérant dans la mélanogénèse. Il interviendrait dans le processus de la formation des eumélanines à partir de la 3,4-dihydroxy-phénylalanine [J. Biol. Chem. 172,83 (1948); Nature 276,627 (1978)].
Le 5,6-dihydroxyindole a éte decrit et utilise dans des compositions tinctoriaies pour la teinture des fibres keratiniques et en particulier des cheveux humains.
Ceci fait notamment l'objet des brevets français Nos.
1.133.594, 1.264.707, 2,390.158 au nom de la Demanderesse et No. 2.536.993.
Les procedes de preparation connus ne permettent pas de preparer ce composé de manière satisfaisante, tout au moins à une echelle industrielle à partir de matières 20 premières peu chères.
Les procédes de preparation du 5,6-dihydroxyindole couramment cites mettent en oeuvre le 2,~ -dinitrostyrène disubstitue en position 4 et 5, et repondant à la formule:
R ~ CH=CH-NO2 R ~ NO2 ~I) 13006~3 dans laquelle R désigne un groupement acetoxy, benzyloxy ou hydroxy.
Le 5,6-dihydroxyindo]e est prepare à partir de ces composés par des procedes comportant une ou deux etapes.
Les procedes en une etape mettent en oeuvre une reduction cyclisante par l'hydrogène en presence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans le cas où R
designe un groupement hydroxy.
Les procedes connus à deux etapes sont essen-tiellement les suivants:
Dans un premier temps, par reduction cyclisante,on prepare le 5,6- diacetoxyindole et le 5,6-dibenzyl-oxyindole. Dans le cas du 5,6-dibenzyloxyindole la reduction cyclisante est effectuee par le fer en presence d'acide acetique. Dans un deuxième temps, le 5,6-dihydroxyindole est obtenu:
- soit par desacetylation du 5,6-diacetoxyindole.
Cette operation effectuee en milieu alcalin ne permet pas d'obtenir le compose attendu dans de bonnes conditions, compte tenu de son oxydabilite et ceci malgre la presence d'antioxydant tel que : Na2S2O4, - soit par debenzylation du 5,6-dibenzyloxindole sous pression d'hydrogène en presence de catalyseur tel que le palladium sur charbon. J.C.S. 2223 (1948); J. of heterocyclic compounds 2, 387 (1965).
L'ordre des etapes peut être inverse, on peut en effet dans un premier temps preparer le 4,5-dihydroxy 2, ~ -dinitrostyrène:
- soit par desacetylation du 4,5-diacetoxy 2, ~ -dinitrostyrène, 13~0643 - soit par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2, ~ -dinitrostyrène, dans ce cas la débenzylation est effectuée par l'acide trifluoroacétique. Dans un deuxième temps le 5,6-dihydroxyindole est obtenu à partir du 4,5-dihydroxy 2,~-dinitrostyrène comme indiqué ci-dessus (brevet américain No.
4.595.765).
L'utilisation des composes de formule (I) à titre de produit de depart, presente cependant d'autres problèmes.
Les préparations de ces composés sont, soit longues et délicates à mettre en oeuvre, sur des quantités importantes, à partir du pipéronal qui est le composé industriel le plus couramment envisagé, soit effectuées à partir d'un composé
industriel plus onereux, le 4,5-dihydroxybenzaldehyde.
On peut citer à ce sujet les procédés décrits dans J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93,1318 (1960); J. of heterocycl. Compounds 2,387 (1965); J.O.C. 45,2750 (1980); le brevet américain No. 4.595.765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985).
Les différents procédes de l'état de la technique de préparation du 5,6-dihydroxyindole mettent en oeuvre sept à huit etapes lorsque le compose est prepare à partir du pipéronal, soit cinq étapes lorsqu'il est préparé à partir du 4,5-dihydroxybenzaldéhyde.
La Demanderesse a découvert un procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole et de son dérive 3-alkyle à partir d'un composé chimique nouveau, répondant à la formule: R"
I
R'O ~ CHCN (II) ~
R'O No2 ~006~3 dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en Cl-C4. Dans le cas où le groupement R' est un groupement benzyle, il n'est pas nécessaire d'opérer en deux étapes comme dans le cas du composé (I) dans lequel R désigne un groupement benzyloxy.
La presente lnvention vise les intermediaires de synthèse permettant de préparer le 5,6-dihydroxyindole ou son derive 3-alkylé et répondant en particulier à la formule (II) ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (II).
La preparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son derive 3-alkylé à partir du composé de formule (II) est realisee en soumettant le compose de formule (II) à l'action de l'hydrogène sous pression, ou à une operation de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en presence d'un catalyseur d'hydrogenation.
L'action de l'hydrogène est effectuee sous une 20pression comprise de preférence entre 105 et 106 Pascals et plus preferablement entre 4x105 et 6x105 Pascals.
Le catalyseur d'hydrogenation peut être constitue par exemple par du palladium ou du rhodium sur un support tel que du charbon.
Les solvants ou melanges de solvants utilises ne participent pas à la reaction et sont choisis par exemple parmi les alcools tels que le methanol, l'ethanol, l'isopro-panol; les esters tels que l'acetate d'ethyle ou d'isopro-1~'3006'~3 pyle, ou bien encore parmi le dimethylformamide, le tetrahydrofuranne, le dioxanne, ie diglyme. On peut egalement utiliser ces solvants en melange avec de l'eau.
La température de reaction est de preference comprise entre 50 et 150~, et en particulier entre ~0 et 100~.
La reaction par transfert d'hydrogene met en oeuvre un agent de transfert tel que du cyclohexène, en presence d'un catalyseur d'hydrogenation comme par exemple du 10 palladium ou du rhodium sur un support inerteet de preference sur charbon contenant 3 à 10~ de metal, en presence d'un solvant ou d'un melange de solvants tels que definis ci-dessus.
Grâce à ce procédé, il est possible de preparer le 5,6-dihydroxyindole suivant un procedé en une etape de debenzylation et de cyclisation, en partant plus particuliè-rement du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophenylacetonitrile couver~
par la formule (II).
La mise en oeuvre de la reduction catalytique 20 debenzylante ou non, permet l'obtention de quantites importantes de produit et la reaction par transfert d'hydrogène ne necessite pas l'utilisation d'un materiel particulier.
Au cours de la mise en oeuvre du procede de preparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son derive 3-alkyle, la Demanderesse a constate la formation d'un autre interme-diaire nouveau, le 2-amino 4,5-dihydroxyphenylacetonitrile de formule (III):
1300~43 HO ~ CHCN
HO ~ NH2 (III) dans laquelle R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
Le 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (III) peut être isolé si au cours de la mise en oeuvre du procédé, on opère à une temperature comprise entre 20 et 50~C au cours de l'hydrogenation catalytique du compose de formule (II).
Le prbcédé de préparation des composés de formule (II), conforme à l'invention, est essentiellement caractéri-sée par le fait que:
a) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R"
désigne un atome d'hydrogène, on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule:
HO ~ CH2CN
~ (V) HO
un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
Bz O ~
~ 11 (VI) BzO ~
.
130064;3 que l'on soumet à une réaction de nitration;
b) pour la preparation d'un composé de formule(II) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, on soumet le composé obtenu à l'étape (a) à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène; ou c) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R" désigne un groupement alkyle, on fait réagir sur le composé obtenu à l'étape (a) un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de for~ule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R" désigne un radical alkyle.
Le schéma réactionnel est le suivant:
CH30~f H2CN HO~ CH2CN BzO~CH2CN
CH3 ~ EtaDe 1~ ~ EtaDe 2 (IV) (V)(VI) ~0 BzO ~CH2CN HO ~,CH2CN
Etape 3> ~ Eta~e 4~
BzO N~2 Ho ~ ~02 II - R' = Benzyle(Bz)II - R ' = H
R~ = H/ R" = H
/
R " "
XR / BzO ~ CH-CNHO ~ r ~ CRH-CN
Etape 5) BzO N~2Eta~e 6~ HO'' N~2 I I - R" = alXyleII - R" = alkyle R' = 3z . R' = H
i3(~0~;43 Il est à noter que le composé intermédiaire de formule (II) est préparé, conformément à l'invention, à
partir de l'homovératronitrile qui est un produit industriel peu onéreux, ce qui constitue un autre avantage de l'in-vention.
Etape 1: Le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) peut être préparé par déméthylation de l'homovératronitrile au moyen de chlorhydrate de pyridine. Le rendement de cet-te réaction est particulièrement amélioré en préparant in situ 10 le chlorhydrate de pyridine et en le régénérant au fur et à
mesure de l'avancement de la réaction par ajout d'acide chlorhydrique gazeux au milieu réactionnel constitué
initialement par un mélange d'homovératronitrile et de pyridine dans les proportions d'environ 2 moles de pyridine pour 1 mole d'homovératronitrile. Cette facon de procéder permet notamment d'éviter une manipulation du chlorhydrate de pyridine (hygroscopique et onéreux) et permet une économie en quantité de moles de chlorhydrate de pyridine par mole d'homovératronitrile. L'extraction du composé de formule (V) 20 par un solvant organique nécessite, à rendement égal, une quantité inférieure de solvant d'extraction.
Etapes 2 et 3: On fait réagir sur le 4,5-dihydroxy-phenyl-acétonitrile de formule (V), un halogénure de benzyle en présence d'un solvant comme par exemple le diméthylformamide et d'un agent alcalin tel que du carbonate de potassium, pour obtenir le 4,5-dibenzyl-oxyphénylacétonitrile répondant à la formule (VI). Ce composé est ensuite nitré, scit par de l'acide nitrique concentré dans l'acide acétique, soit par de 13()0643 l'acide nltrique dilué pour obtenir le 4,5-dibenzyloxy 2-nitro phénylacétonitrile de formule (II) dans laquelle R' désigne benzyle et R" désigne hydrogène.
Etape 4: Le 4,5-dihydroxy 2-nitrophénylacétonitrile peut etre préparé par débenzyla-tion du 4,5-dibenzyloxy 2-nitro-phenylacétonitrile en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, par transfert d'hydrogène. On utilise de préférence le cyclohexène comme agent de transfert en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
Le temps de réaction est d'environ 1 heure à 1 heure 30.
Etape 5: On soumet le composé de formule (II) (R'= benzyl et R" = hydrogène) à un traitement par un halogenure d'alkyle et de preference un iodure d'alkyle en Cl-C4, en presence d'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium et d'un solvant comme le dimethylformamide, le formamide ou la N-methylpyrrolidone. On obtient le compose de for~ule (II), dans lequel R" désigne alkyle en Cl-C4.
Etape 6: On procède comme decrit à l'étape 4 par débenzyla-tion du composé de formule (II) dans laquelle R' désigne benzyle et R" un groupement alkyle. On obtient le composé de formule tII) dans laquelle R' désigne hydrogène et R" désigne alkyle.
Le procédé conforme à l'invention permet ainsi de préparer avec un bon rendement (60 à 75~) le composé de formule (II) à partir de l'homoveratronitrile par des operations chimiques simples.
_g_ Le 5,6-dihydroxyindole ou son derive 3-alkyle prepare à partir du compose de formule (II) est particulière-ment approprie pour etre utilisé dans des compositi,ons tinctoriales pour fibres keratiniques humaines et plus particulièrement pour la teinture des cheveux humains.
Les exemples suivants sont destlnes à illustrer l'invention sans pour autant presenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
Preparation du 4,5 dihydroxyphenylacetonitrile (V) On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 2 moles (354 g) d'homoveratronitrile dans 161 ml de pyridine sous agitation et atmosphère d'azote.
Dès que la temperature atteint 115 C et se stabilise, on arrête le barbotagei le milieu reactionel est chau~fe à 170~C
pendant 3 heures. Pendant cette periode, on fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 5 à 10 minutes toutes les demi-heures environ. La reaction terminee, le milieu reactionnel est verse dans un melange glace/eau (1,2 kg).
Le compose attendu est extrait à l'acetate ' d'ethyle. Les phases acetate d'ethyle sont rassemblees lavees a l'eau et sechees sur sulfate de soude. Après evapora-tion de l'acetate d'ethyle sous vide, on obtient 292 g du produit attendu. Il fond à 125 C.
L'extrait sec ainsi obtenu est directement utilisable pour l'etape suivante.
~3()0643 Préparation du 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile (VI) On porte à 105-110~C pendant 30 minutes envircn, le mélange cons-titué d'une mole (149 g) de 4,5-dihydroxyphé-nylacétonitrile préparé à l'étape 1, de deux moles de carbonate de potassium (276 g) et de 2,2 moles (278,5 g) de chlo~re de benzyle dans 745 ml de diméthylformamide. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est dilué par 2,5 kg d'un mélange glace/eau, neutralisé à l'acide chlor-hydrique, sous vive agitation. Le produit attendu, qui aprécipité, est essoré, lavé à l'eau, réempâté dans l'éthanol puis dans l'éther isopropylique.
Après séchage, on obtient 270 g du produit attendu. Il fond à 58~C.
Le produit ainsi obtenu est directement utilisable pour l'étape suivante:
L'analyse d'un échantillon recristallisé de l'ether isopropylique donne les résultats suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
C 80,22 80,26 H 5,81 5,81 N 4,25 4,20 O 9,72 9,80 Preparation du 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile (composé de formule (II) avec R' = benzyle) A/ par nitration dans l'acide acétique On prépare une solution de 0,22 mole (72,4 g) de 4,5-dibenzy-loxyphénylacétonitrile dans 300 ml d'acide acétique.
130~)643 On ajoute goutte à goutte 22 ml d'acide nitrique (d = 1,52).
La température atteint 31 C. Après la fin de l'exother-micité, on agite 15 minutes supplementaires. Après refroidissement du milieu réactionnel, le produit attendu précipite. On obtient après essorage, lavage à l'acide acétique, à l'é-ther isopropylique, puis séchage, 65,8 g du produit attendu, qui fond à 124~C.
B/ par nitration à l'acide nitrique dilué
A 40 ml d'acide nitrique (d = 1,40) et 40 ml d'eau, on ajoute par portion, sous agitation 0,05 mole (16,45 g) de 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile à une température de 63~C-65~C.
Le produit precipite au fur et à mesure de l'ajout. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire à 60~C, le milieu réactionnel est refroidi. Le précipite est essore, lavé à
l'eau puis séché sous vide en présence de pentaoxyde de phosphore. On obtient 18,3 g de produit attendu qui fond à
-; 124~C.
Le composé peut être avantageusement recristallisé
de l'acide acetique ou de l'acetate d'ethyle.
L'analyse d'un echantillon recristallise de l'ethanol donne les resultats suivants:
AnalyseCalcule pour Trouve C22H18N2~4 C 70,58 70,50 H 4,85 4,82 N 7,48 7,35 O 17,09 17,05 1~006~3 Préparation du 2-nitro 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile A 30 ml d'éthanol à 96 additionnes de 15 ml de cyclohexène, on ajoute sous agitation 0,75 g de palladium à
10~ sur charbon additionne de 3 g de charbon, puis 0,02 mole (7,5 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile; le melange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux.
On élimine le catalyseur par filtration. Après evaporation au 1/4 du filtrat, puis dilution par l'eau, le produit attendu précipite. On obtient apres essorage, lavage a l'eau puis séchage, 3 g du produit attendu; il fond à
186~C.
Après recristallisation d'un mélange ethanol-eau, -~ puis eau, l'analyse élementaire donne les resultats suivants:
Analyse Calcule pour Trouve C 49,48 49,33 H 3,09 3,11 N 14,43 14,42 20 O 32,99 32,80 Préparation du 5,6-dihydroxyindole A/ par transfert d'hydrogene A 300 ml d'isopropanol additionnés de 200 ml de cyclohexène et de 30 ml d'eau, on ajoute sous agitation 0,2 mole (74,8 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile preparé a l'exemple 3 et 44,6 g de palladium à 10~ sur charbon; le melange reactionnel est chauffe 4 heures au reflux.
~3001643 On élimine le catalyseur par filtration. On évapore à sec le filtrat; l'extrait sec ainsi obtenu est dissout à chaud dans 500 ml d'éther isopropylique additionné
de charbon. On filtre à chaud; le filtrat est évaporé à sec;
l'extrait sec ainsi obtenu (24 g) est constitué par le produit attendu. Il fond à 142~C.
B/ par réduction catalytique On prepare dans un autoclave le milieu reactionnel en ajoutant à 120 ml d'ethanol additionnés de 3 ml d'eau, 0,04 mole (15 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile, 1,5 g de palladium à 10% sur charbon et 1,5 g de charbon. On chauffe pendant 2 heures sous agitation à 80 C sous une pression de 4.105 Pa d'hydrogène. Après refroidissement, le mélange reactionnel, traité de la même manière que ci-dessus, conduit avec un rendement equivalent, au 5,6-dihydroxyindole.
On opère de la même manière qu'indique à l'exemple SB en remplaçant le 4,5-dibenzyloxyphenylacëtonitrile, par le 4,5-dihydroxyphenylacétonitrile.
Préparation du 2-amino 4,5-dihydroxyphenylacetonitrile On opère de la même manière qu'au cours de la préparation du 5,6-dihydroxyindole (exemple 5B), la temperature de la reaction etant de 35~-40~C. La reaction est arrêtee lorsque l'on n'observe plus de consommation d'hydrogène. Après elimination du catalyseur, par filtration à chaud, le filtrat est evaporé à sec. Il est repris par de l'acetate d'ethyle bouillant; par filtration à chaud on elimine un insoluble. Le filtrat ainsi obtenu est dilue par environ 2 fois son volume d'éther de pétrole. Le produit attendu précipite. Après essorage, puis lavage à ]'alcool chaud, il se décompose à 200~C.
- Spectre de masse m/Z = 164 (M+) - RMN H solvant : DMSO d6; référence : TMS
déplacements chimique ~Cn) 3,61 ppm 2H (singulet) 6,20 ppm lH (singulet) 6,SS ppm lH (singulet) massif vers 7 ppm NH2,OH
- RMN C solvant : DMSO d6; référence TMS
déplacements chimiques (ppm) 18, 13 ppm (C7), 103,98 ppm (CS), 104,74 (Cl); 116,32 ppm (C2); 119,24 ppm (C8); 136,S2 ppm (C3); 138,70 ppm (C6);
14S,S7 ppm (C4).
correspondant à la formule:
HO ~ CH - CN
HO ~ \NH2 Préparation du 2'-(2-nitro 4,S dibenzyloxy)phényl propio-nitrile A 0,27 mole (100 g) de 2-nitro-4,S dibenzyloxy acétonitrile et 44,3 g de carbonate de potassium dans S00 ml 30 de diméthylformamide, porté à 35 C, on ajoute goutte à goutte en 2 heures, 45,5 g d'iodure de méthyle la température étant maintenue entre 38 C et 40 C. Le chauffage est maintenu une heure après la fin de l'addition. Le melange réactionnel est refroidi puis dilue, avec précaution, par un mélange glace-eau. Le produit attendu precipite. Après essorage, lavage à l'eau jusqu'à neutralite, puis séchage sous vide en présence de P2O5, il est cristallisé dans l'acide acétique.
Il fond à 145 C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats 10 suivants:
Analyse Calculé pour Trouve C23H20N2~4 ' C 71,12 71,16 H 5,19 5,17 N 7,21 7,16 16,48 16,46 Preparation du _-méthyl 5,6-dihydroxyindole On porte sous une pression de 7 bars d'hydrogène le milieu reactionnel préparé par ajout à 300 ml de méthanol de 0,77 mole (300 g) de 2'-(2-nitro-4,5-diben~yloxy)phenyl-propionitrile et de 60 g de palladium à 10~ sur charbon et 50% humide. L'exothermicité est très vive et la température est maintenue à 100 C par refroidissement. Après 1 h 30 à
90~C, la consommation d'hydrogène cesse. Le milieu réactionnel refroidi est filtré sous azote afin d'éliminer le catalyseur. Le filtrat évapore à sec est partiellement dissout à chaud en présence de noir animal dans l'éther ~300Ç;43 isopropylique. Après filtration, le filtrat est evapore à
sec. L'extrait sec ainsi obtenu après sechage sous vide, puis cristallisation, fond à 152~C.
L'analyse du produit obtenu donne ]es resultats suivants:
AnalyseCalculé pour Trouvé
C 66,25 66,23 H 5,52 5,53 N 8,58 8,65 0 19,63 19,48
Claims
Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:-1. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule:
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, caractérisé par le fait que:
a) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R"
désigne un atome d'hydrogène, on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule:
(V) un halogénure de benzyle en presence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration;
b) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, on soumet le composé obtenu à l'étape (a) à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène; ou c) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R" désigne un groupement alkyle, on fait réagir sur le composé obtenu à l'étape (a) un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R" désigne un radical alkyle.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule (V) est préparé par déméthylation de l'homoveratronitrile de formule:
au moyen de chlorhydrate de pyridine.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le chlorhydrate de pyridine est préparé in situ et régénéré au cours de la réaction par addition d'acide chlorhydrique.
4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration pour obtenir le composé désiré.
5. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacéto-nitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, puis on soumet le composé
obtenu à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir le composé désiré.
6. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, puis on fait réagir sur le composé obtenu un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir le compose désiré.
7. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R" désigne un radical alkyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, puis on fait réagir sur le composé obtenu un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, que l'on soumet à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir le composé désiré.
8. Les composés répondant à la formule dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, et X désigne un groupement NO2 ou NH2, sous réserve que lorsque X désigne un groupement NH2, R' désigne un atome d'hydrogène.
9. Composés selon la revendication 8, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule:
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
10. Composés selon la revendication 8, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule:
(III) dans laquelle R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, caractérisé par le fait que:
a) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R"
désigne un atome d'hydrogène, on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule:
(V) un halogénure de benzyle en presence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration;
b) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, on soumet le composé obtenu à l'étape (a) à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène; ou c) pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R" désigne un groupement alkyle, on fait réagir sur le composé obtenu à l'étape (a) un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R" désigne un radical alkyle.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule (V) est préparé par déméthylation de l'homoveratronitrile de formule:
au moyen de chlorhydrate de pyridine.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le chlorhydrate de pyridine est préparé in situ et régénéré au cours de la réaction par addition d'acide chlorhydrique.
4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration pour obtenir le composé désiré.
5. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacéto-nitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, puis on soumet le composé
obtenu à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir le composé désiré.
6. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, puis on fait réagir sur le composé obtenu un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir le compose désiré.
7. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R" désigne un radical alkyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule (V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile de formule (VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, puis on fait réagir sur le composé obtenu un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle et R" désigne un groupement alkyle, que l'on soumet à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir le composé désiré.
8. Les composés répondant à la formule dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, et X désigne un groupement NO2 ou NH2, sous réserve que lorsque X désigne un groupement NH2, R' désigne un atome d'hydrogène.
9. Composés selon la revendication 8, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule:
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
10. Composés selon la revendication 8, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule:
(III) dans laquelle R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
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