JPS59148771A - ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents
ベンゾチアジン誘導体Info
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- JPS59148771A JPS59148771A JP58020990A JP2099083A JPS59148771A JP S59148771 A JPS59148771 A JP S59148771A JP 58020990 A JP58020990 A JP 58020990A JP 2099083 A JP2099083 A JP 2099083A JP S59148771 A JPS59148771 A JP S59148771A
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- JP
- Japan
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- group
- formula
- compound
- hydrogen atom
- lower alkyl
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式〔■〕で表わされる２−（置換フェニル）−
３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体およびその
塩類に関する。
３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体およびその
塩類に関する。
１
〔式中。
Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示す０Ｒ４およ
びＲ５は同一が又は異なって、水素原子。
びＲ５は同一が又は異なって、水素原子。
低級アルキルｍ、低ｎシクロアルキル基、アラルキル基
捷たは低級アルコキシ置換アラルキル基を示す。
捷たは低級アルコキシ置換アラルキル基を示す。
Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基
、置換低級アルキル基または置換低級アルカノイル基を
示し、該置換基は水酸基、フェニル基、ヘンソイ／１４
．低１アルコキシフエニル基捷たは低級アルコキシベン
ゾイル基から選択される１つ又はそれ以上の基を示す。
、置換低級アルキル基または置換低級アルカノイル基を
示し、該置換基は水酸基、フェニル基、ヘンソイ／１４
．低１アルコキシフエニル基捷たは低級アルコキシベン
ゾイル基から選択される１つ又はそれ以上の基を示す。
Ｒ７け水素原子、水酸基、アラルキル基またはベンゾイ
ル基を示す。
ル基を示す。
Ｚけ１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレンｔ 示ｆ。
キレンｔ 示ｆ。
ｍは０または１’（ｒ−示す。
ｎば０またはＪを示す。以下同じ。〕
本発明化合物は３〜オキソ−１，４−ベンツチアジンを
主骨格とし、ベンゾチアジン環の２−位に置換フェニル
基を有する新規化合物で、血小板凝集抑制作用およびカ
ルンウム拮抗作用を有し、狭心症、不整脈、血栓症等の
心血管系疾患の治療に有用な化合物である。
主骨格とし、ベンゾチアジン環の２−位に置換フェニル
基を有する新規化合物で、血小板凝集抑制作用およびカ
ルンウム拮抗作用を有し、狭心症、不整脈、血栓症等の
心血管系疾患の治療に有用な化合物である。
２−フェニル−３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘
導体に関ｌ、て、 Ｊ、Ｋｒａｐｃｈｏ（Ｕ、 Ｓ、
Ｐａｔ、Ｎ。
導体に関ｌ、て、 Ｊ、Ｋｒａｐｃｈｏ（Ｕ、 Ｓ、
Ｐａｔ、Ｎ。
３、Ｊ ６６，５５４及びＢｒ１ｔ、Ｐａｔ、Ｎｏ、９
６０，６１２ ） 。
６０，６１２ ） 。
５ｔｅａｒｎｓ等（Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、３，５５５
，１５５ ） 。
，１５５ ） 。
５ｔａｎｌｅｙ Ｏ，等（Ｃａｎ、 Ｐａ ｔ、 Ｎｏ
、７１７，９７９ ）が報告している。
、７１７，９７９ ）が報告している。
Ｊ、Ｋｒａｐｃｈｏの米国及び英国特許はベンゾチアジ
ン環の２−フェニル基の置換基か水素原子または・・ロ
ゲン原子である化合物で、バーキンノン病の治療薬に関
するものである。５ｔｅａｒｎｓ等の米！Ｊｉｌ ４！
ｒｉＱ：は２−フェニル基の置換基がアルコキノノ１（
の化合物で殺虫剤に関するものであり、 Ｓ ｔａｎｌ
ｅｙ等のカナダ特許は２−フェニル基の置換基が水素
原子で、抗コリン作用および抗ヒスタミン作用を有する
化合物に関するものである。
ン環の２−フェニル基の置換基か水素原子または・・ロ
ゲン原子である化合物で、バーキンノン病の治療薬に関
するものである。５ｔｅａｒｎｓ等の米！Ｊｉｌ ４！
ｒｉＱ：は２−フェニル基の置換基がアルコキノノ１（
の化合物で殺虫剤に関するものであり、 Ｓ ｔａｎｌ
ｅｙ等のカナダ特許は２−フェニル基の置換基が水素
原子で、抗コリン作用および抗ヒスタミン作用を有する
化合物に関するものである。
本発明化合物は化学構造上新規であるのみでなく、既知
の３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体において
知られていなかった心血管系疾患の治療剤という新しい
分野に属するものである６、式〔■〕で表わされる本発
明化合物は下記ａ）〜Ｃ）の方法により製造することが
できる。
の３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体において
知られていなかった心血管系疾患の治療剤という新しい
分野に属するものである６、式〔■〕で表わされる本発
明化合物は下記ａ）〜Ｃ）の方法により製造することが
できる。
ａ）式〔■〕で表わされるヒドロキシ誘導体と式〔１０
で表わされるハロゲン化物を塩基の存在下反応させる方
法。
で表わされるハロゲン化物を塩基の存在下反応させる方
法。
１
団］ １１１Ｄｒ 式中、 Ｘ
ｉＪハロゲン原Ｔまたはメタンスルボニルオキシ基を
示す。以下同じ。〕 ｂ）式〔ＩＪ〕で表わされるヒドロキシ誘導体と式ｒｌ
Ｆ］で表わされる。ハロゲン化物を塩基の存在下反応で
せ７次いで式〔■〕で表わされる生成物に式〔■〕で表
わされるアミン誘導体を反応式せる方法。
ｉＪハロゲン原Ｔまたはメタンスルボニルオキシ基を
示す。以下同じ。〕 ｂ）式〔ＩＪ〕で表わされるヒドロキシ誘導体と式ｒｌ
Ｆ］で表わされる。ハロゲン化物を塩基の存在下反応で
せ７次いで式〔■〕で表わされる生成物に式〔■〕で表
わされるアミン誘導体を反応式せる方法。
１
〔口〕 〔
■〕〔■〕＋Ｈ−Ｒ１−・ 〔■〕 ［〜１〕。
■〕〔■〕＋Ｈ−Ｒ１−・ 〔■〕 ［〜１〕。
〔式中、ＹＨハロゲン原子を示す。以下同じ。〕Ｃ）式
〔［ｌ）で表わされる化合物と式〔■〕で表わされるエ
ポキ７誘導体を反応させ式［１’ｌ）で表わされる化合
物を得１次いで式〔■〕で表わされる化合物Ｃて式［Ｖ
ｌｌで表わされるアミン誘導体を反応させる方法。
〔［ｌ）で表わされる化合物と式〔■〕で表わされるエ
ポキ７誘導体を反応させ式［１’ｌ）で表わされる化合
物を得１次いで式〔■〕で表わされる化合物Ｃて式［Ｖ
ｌｌで表わされるアミン誘導体を反応させる方法。
Ｒ１
〔旧 ｃｖ＋ｎ
覗
１
α１［
圃 ＋ Ｈ−Ｒ３−〔■〕
ｒＶｌ’ｌ）
本発明化合物は有機酸または無機酸の塩も包含する。
医薬として許容される塩と１−ては塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュ
ウ液塩、コハク酸塩、゛安息香酸塩等が挙げられる。
ン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュ
ウ液塩、コハク酸塩、゛安息香酸塩等が挙げられる。
本発明化合物は１つ以上の不整炭素を有するので立体異
性体が存在するが、それらの異性体はいずれも本発明に
包含婆れる。
性体が存在するが、それらの異性体はいずれも本発明に
包含婆れる。
本発明化合物の代表的実施例を以下に示す。表１〜表６
に示す化合物は本発明化合物グｙ例である。
に示す化合物は本発明化合物グｙ例である。
表７ Ｋ示すＮＭＲデータにおける各プロトンの帰属は
下式［ＩＸ］の番号に従う。化１２．帰属Ｉ、ていない
芳香族プロトンＵＡｒ−Ｈと総称する。−Ｎ［ＩＸ］ 表８に本発明化合物の元素分析値の一例を示す。
下式［ＩＸ］の番号に従う。化１２．帰属Ｉ、ていない
芳香族プロトンＵＡｒ−Ｈと総称する。−Ｎ［ＩＸ］ 表８に本発明化合物の元素分析値の一例を示す。
実施例】。
２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフ
ェニル］−，２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、−３（’
４Ｈ）−オンの製造（化合物Ｎｏ、４）２−（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（２８，７ｙ）の無水Ｄ
ＭＦ（１００ｍｅ）溶液を５０チ水素化ナトリウム（６
，２７）の無水ＤＭＦ （２０ｍｅ ）懸濁液に撹拌Ｌ
２なから滴下する。滴下終了後。
ェニル］−，２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、−３（’
４Ｈ）−オンの製造（化合物Ｎｏ、４）２−（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（２８，７ｙ）の無水Ｄ
ＭＦ（１００ｍｅ）溶液を５０チ水素化ナトリウム（６
，２７）の無水ＤＭＦ （２０ｍｅ ）懸濁液に撹拌Ｌ
２なから滴下する。滴下終了後。
３−クロロプロピルプロミド（３１，５グ）の無水エタ
ノール（５０ｐｒｅ ）溶液を加え、６時間撹拌を続け
る。反応液を水（８００’ｍｅ ）中に注ぎ入れ。
ノール（５０ｐｒｅ ）溶液を加え、６時間撹拌を続け
る。反応液を水（８００’ｍｅ ）中に注ぎ入れ。
酢酸エテル（３０’Ｏｍｆりで抽出する。酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で洗浄し７．無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮１、油状物を得る。この油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製して標記化合物１５．６
ｙ（４３％）を得る８、実施例２゜ ２−Ｃ４−Ｃ３−ジメチルアミンプロポキン）フェニル
シー４−メチル−２Ｈ−ｊ、４−ベンゾチアジン−３（
４Ｈ）−オンの製：ｉｉｉ （化合物Ｎｏ、 ｌ ｌ
）２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−，２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（３，
０９）と３−ジメチルアミ７ノグロビルクロリド（２，
１ｙ）ノ無水ＤＭＦ （１２ｍｅ ）溶液ヲ５０裂水素
化ナトリウム（１，２７）の無水Ｉ）ＭＦ ＜ ５ｍｅ
）懸濁液に窒素雰囲気下撹拌１−ながら滴下する。
を水、飽和食塩水で洗浄し７．無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮１、油状物を得る。この油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製して標記化合物１５．６
ｙ（４３％）を得る８、実施例２゜ ２−Ｃ４−Ｃ３−ジメチルアミンプロポキン）フェニル
シー４−メチル−２Ｈ−ｊ、４−ベンゾチアジン−３（
４Ｈ）−オンの製：ｉｉｉ （化合物Ｎｏ、 ｌ ｌ
）２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−，２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（３，
０９）と３−ジメチルアミ７ノグロビルクロリド（２，
１ｙ）ノ無水ＤＭＦ （１２ｍｅ ）溶液ヲ５０裂水素
化ナトリウム（１，２７）の無水Ｉ）ＭＦ ＜ ５ｍｅ
）懸濁液に窒素雰囲気下撹拌１−ながら滴下する。
滴下終了後、室温１時間、さらＩＣ８５−’９０°Ｃで
３．５時間撹拌を続ける。反応液を水（１００ｍｆ’）
に注ぎ入れ、ベンゼン（８０ｍｅ）で抽出する。ベンゼ
ン層をＮＫＯＨ，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮１．て油状物を得鈴この油状物を
シリカゲルカラムクロマトにより精製して標記化合物１
．５ ｙ（３８％）を得る。
３．５時間撹拌を続ける。反応液を水（１００ｍｆ’）
に注ぎ入れ、ベンゼン（８０ｍｅ）で抽出する。ベンゼ
ン層をＮＫＯＨ，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮１．て油状物を得鈴この油状物を
シリカゲルカラムクロマトにより精製して標記化合物１
．５ ｙ（３８％）を得る。
実施ｙＩＪ３゜
２−し５−メトキシ−２−Ｃ４−（Ｎ−メチルソクロへ
キシルアミノ）ブトキシ〕フェニル〕−４−メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン シュ
ウ酸塩の製造〔化合物Ｎｏ、 ２３ ）２−４２−（４
−ブロモブトキン）−５−メトキシフェニル〕−’２Ｈ
、−］ 、 ］４′−ベンツ゛チアジンー３４Ｈ）−オ
ン（Ｌｌ ｙ）とＮ−メチルシクロヘキフルアミン（３
，４り）のベンゼン（１，ｍｅ ）溶液を１０５−１１
０°Ｃで２時間撹拌−ｆる。冷却後ＮＨＣｌ （３０ｍ
ｅ ）を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
層ｔＮＨｃｌ 、水、ＮＮａＯＨの順で洗浄し、無水Ｗ
Ｌ酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮］、て油状物を得る。
キシルアミノ）ブトキシ〕フェニル〕−４−メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン シュ
ウ酸塩の製造〔化合物Ｎｏ、 ２３ ）２−４２−（４
−ブロモブトキン）−５−メトキシフェニル〕−’２Ｈ
、−］ 、 ］４′−ベンツ゛チアジンー３４Ｈ）−オ
ン（Ｌｌ ｙ）とＮ−メチルシクロヘキフルアミン（３
，４り）のベンゼン（１，ｍｅ ）溶液を１０５−１１
０°Ｃで２時間撹拌−ｆる。冷却後ＮＨＣｌ （３０ｍ
ｅ ）を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
層ｔＮＨｃｌ 、水、ＮＮａＯＨの順で洗浄し、無水Ｗ
Ｌ酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮］、て油状物を得る。
この油状物を酢酸エチル（３０ｍｅ ’）に溶解後、シ
ュウｖ（０，３Ｆ ）の酢酸工チル（］Ｏｍｅ）溶液を
撹拌しながら加え析出する結晶を戸取する。エタノール
より再結晶【７て標記化合物１．１ ｐ （７８％）を
得る。
ュウｖ（０，３Ｆ ）の酢酸工チル（］Ｏｍｅ）溶液を
撹拌しながら加え析出する結晶を戸取する。エタノール
より再結晶【７て標記化合物１．１ ｐ （７８％）を
得る。
実施例４゜
２−〔５−メトキシ−２−４３−Ｃ４！−Ｃ３゜４．５
−トリメトキンフェネチル）ピペラジノ〕プロポキン〕
フェニル〕−２Ｈ−１，４−ペンツチアシノー３ Ｃ４
Ｈ）−オン２塩醗塩の製造（化合物１妬２８） ２−〔２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフ
ェニル、：）−２Ｈ−１，４−ペンゾチアシ／−３（４
，Ｈ）−オン（１，（１ｇ）とヨウ化ナトリウム（０，
４ｙ）のアセトン（ｌＯｍｅ）溶液を３０分間還流ｌ、
た後、沈殿物を戸去１減圧濃縮する。残渣に３．４．５
−トリメトキシフェネチルピペラジン（１，０ｙ）、炭
酸ナトリウム（０，５ｙ）及びトルエン（５ｍｅ ）を
加え、４時間還流する。冷却後。
−トリメトキンフェネチル）ピペラジノ〕プロポキン〕
フェニル〕−２Ｈ−１，４−ペンツチアシノー３ Ｃ４
Ｈ）−オン２塩醗塩の製造（化合物１妬２８） ２−〔２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフ
ェニル、：）−２Ｈ−１，４−ペンゾチアシ／−３（４
，Ｈ）−オン（１，（１ｇ）とヨウ化ナトリウム（０，
４ｙ）のアセトン（ｌＯｍｅ）溶液を３０分間還流ｌ、
た後、沈殿物を戸去１減圧濃縮する。残渣に３．４．５
−トリメトキシフェネチルピペラジン（１，０ｙ）、炭
酸ナトリウム（０，５ｙ）及びトルエン（５ｍｅ ）を
加え、４時間還流する。冷却後。
反応液にクロロホルム（３０ｍ＋りを加えた後。
ＮＨＣｌ 、ＮＮａＯＨ、飽和食塩水の順で洗浄し。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮〔２て油状物を得
る。この油状物を酢酸エチルに溶解後、塩酸＝酢酸エチ
ル溶液を撹拌し７ながら加え析出する結晶を戸数する。
る。この油状物を酢酸エチルに溶解後、塩酸＝酢酸エチ
ル溶液を撹拌し７ながら加え析出する結晶を戸数する。
エタノールより再結晶して標記化合物、１．２り（６４
％）を得る。
％）を得る。
実施例５゜
２−Ｃ２７（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシブロポキシ）−５−メトキシフェニル〕−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの製造（化合
物１・Ｊｏ、 ３４ ） ２−（２−ヒドロキン−５−メトキシフェニル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（５，２
９）ノメタ／−ルＣ３’Ｑｍｅ）溶液ｔ’ｒＮ’ＮａＯ
Ｉ−１（２６ｍｆ’）とエピクロルヒドリン（’７ｍｆ
’）を加え。
キシブロポキシ）−５−メトキシフェニル〕−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの製造（化合
物１・Ｊｏ、 ３４ ） ２−（２−ヒドロキン−５−メトキシフェニル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（５，２
９）ノメタ／−ルＣ３’Ｑｍｅ）溶液ｔ’ｒＮ’ＮａＯ
Ｉ−１（２６ｍｆ’）とエピクロルヒドリン（’７ｍｆ
’）を加え。
５０°Ｃで３０分間撹拌【７をら（（−夜室温で撹拌す
る。反応液に酢酸エチルを加え有機層を分取する。
る。反応液に酢酸エチルを加え有機層を分取する。
有機層を飽和食塩水で洗浄〔２，無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物を７す力ゲルカラ
ムクロマトにより精製１．２−〔２−（２゜３−エポキ
シプロポキシ）−５−メトキシフェニルｍｌ−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン２．９ ｙ−
（４７％）を得る。（融点：１４１〜１４４℃、ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−１）：３］８４，３０４４゜３６６
３、 １２３７，１２０９．７９８）上記エポキシ体（
０，８ｆ７ ）とｔｅ ｒｔ −フｆ ルアミン（２，
５ｍｅ ）をエタノ−／しく １５ｍｅ ）ＶＣ溶ｊＱ
￥１．。
乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物を７す力ゲルカラ
ムクロマトにより精製１．２−〔２−（２゜３−エポキ
シプロポキシ）−５−メトキシフェニルｍｌ−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン２．９ ｙ−
（４７％）を得る。（融点：１４１〜１４４℃、ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−１）：３］８４，３０４４゜３６６
３、 １２３７，１２０９．７９８）上記エポキシ体（
０，８ｆ７ ）とｔｅ ｒｔ −フｆ ルアミン（２，
５ｍｅ ）をエタノ−／しく １５ｍｅ ）ＶＣ溶ｊＱ
￥１．。
１．５時間還流する。冷却後反応液を減圧凝縮する。
残渣をクロロホルムに溶解し、２ＮＨＣ１，水。
ＮＮ−ａＯＨの順で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥ルた後減圧濃縮（、て標記化合物０．９ｇＩ
（９３％）を得る。
ウムで乾燥ルた後減圧濃縮（、て標記化合物０．９ｇＩ
（９３％）を得る。
実施例６．
２− ［−５−−メトキシ−２−〔２−ヒドロキ／、−
３−（４−フェナシルピペラジノ）プロポキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン ２・マレイン酸塩の製造（化合物１’
４０．３６） ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４−
メチル−２Ｈ＝１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オン（，５，ｌ ｆ ）のメタノール（１５ｍｌ’）溶
液にＮ ＮａＯＨ（２０ｍｅ ）とエピクロルヒドリン
（７ｍｅ ）を加え５０℃で３０分間、さらに室温で一
夜撹拌する。析出する結晶を戸取（７て２−〔２−（２
，３−一エポキ／プロポキン）−５−メトキシフェニル
クー４−メチル−２Ｈ−］、］４−ベンゾチアジンー３
４Ｈ）−オン５．１グ（８４％）を得る。
３−（４−フェナシルピペラジノ）プロポキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン ２・マレイン酸塩の製造（化合物１’
４０．３６） ２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４−
メチル−２Ｈ＝１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オン（，５，ｌ ｆ ）のメタノール（１５ｍｌ’）溶
液にＮ ＮａＯＨ（２０ｍｅ ）とエピクロルヒドリン
（７ｍｅ ）を加え５０℃で３０分間、さらに室温で一
夜撹拌する。析出する結晶を戸取（７て２−〔２−（２
，３−一エポキ／プロポキン）−５−メトキシフェニル
クー４−メチル−２Ｈ−］、］４−ベンゾチアジンー３
４Ｈ）−オン５．１グ（８４％）を得る。
（融点：１３９〜Ｊ４３℃、ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＊−’）
：３０５０．３６４３．］ ２４２，１２］７，８］４
）上記エポキシ体（１，６ｆ！ ）とフェナフルビベラ
ジ／（１，ＯＦ）をトルｘ ン（１ｍｅ ） ＶＣｇ解
１−１゜１１０〜１２０ ℃で１．５時間撹拌する。冷
却後反応液に２ＮＨＣ１（］ Ｏｍｅ ）を加え撹拌す
る。上澄？ｙ １（Ｙ Ｏ除きイｎられる樹脂状物にク
ロロポルム（３０。
：３０５０．３６４３．］ ２４２，１２］７，８］４
）上記エポキシ体（１，６ｆ！ ）とフェナフルビベラ
ジ／（１，ＯＦ）をトルｘ ン（１ｍｅ ） ＶＣｇ解
１−１゜１１０〜１２０ ℃で１．５時間撹拌する。冷
却後反応液に２ＮＨＣ１（］ Ｏｍｅ ）を加え撹拌す
る。上澄？ｙ １（Ｙ Ｏ除きイｎられる樹脂状物にク
ロロポルム（３０。
ｍｅ ）とＮ ＮａＯＨ（］ ５ ｍｅ ）を加え、有
機層を分取する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をＣ１，酸エチルに溶解
（１，。
機層を分取する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をＣ１，酸エチルに溶解
（１，。
マレイン酸（］、１ｙ）の酢酸エチル溶液を加える。
析出する結晶をＰ取（、て標記化合物３．Ｏｆ （８４
％）を得る。
％）を得る。
本発明化合物は血小板凝集抑制作用およびカルシウム拮
抗作用を有するが、その−例を以下に示すＯ 薬理作用ｌ カルシウム拮抗剤は、多くの疾患の治療に効果があるだ
けでなく９種々の筋における興奮−収縮連関を説明する
為の有用な研究試料ともなる。）（Ａ、 Ｆｌｅｃｋｅ
ｎｓ ｔｅｉｎ 、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏ １． 。
抗作用を有するが、その−例を以下に示すＯ 薬理作用ｌ カルシウム拮抗剤は、多くの疾患の治療に効果があるだ
けでなく９種々の筋における興奮−収縮連関を説明する
為の有用な研究試料ともなる。）（Ａ、 Ｆｌｅｃｋｅ
ｎｓ ｔｅｉｎ 、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏ １． 。
１７．１４９〜１６６．１９７７）０
そこで１本発明化合物のカルシウム拮抗作用を調べた。
試験方法
子宮、結腸紐および門脈の平滑筋における活動電位はカ
ルシウムイオンに依存するので、これらの平滑筋標本は
カルシウム拮抗剤の薬効検定に有用である。モルモット
の結腸紐標本を用いる方法で化合物のカルシウム拮抗活
性を測定［、、た。
ルシウムイオンに依存するので、これらの平滑筋標本は
カルシウム拮抗剤の薬効検定に有用である。モルモット
の結腸紐標本を用いる方法で化合物のカルシウム拮抗活
性を測定［、、た。
Ｋｒｅｂｓ液を満た１、た臓器浴に３２℃で摘出Ｉ、た
モルモット結腸紐を懸垂り、、５％の炭醪ガスを含んだ
酸素を吹き込む。平衡に一達した後、筋をＣａ＋ ＋除
去Ｋｒｅｂｓ液で洗う。筋が元のレベル１で弛緩ｌまた
時、高ａ度のカリウムを添加したＣａ＋＋除去に、ｒｅ
ｂｓ液に懸垂する。
モルモット結腸紐を懸垂り、、５％の炭醪ガスを含んだ
酸素を吹き込む。平衡に一達した後、筋をＣａ＋ ＋除
去Ｋｒｅｂｓ液で洗う。筋が元のレベル１で弛緩ｌまた
時、高ａ度のカリウムを添加したＣａ＋＋除去に、ｒｅ
ｂｓ液に懸垂する。
筋をＣａＣｌ２添加前に５分間被検化合物で前処置Ｌ
、 ＣａＣ１２（３Ｘ ］ Ｆ’Ｍ ）によって引きお
こされた収縮を等優性に記録シ７．た。
、 ＣａＣ１２（３Ｘ ］ Ｆ’Ｍ ）によって引きお
こされた収縮を等優性に記録シ７．た。
カルシウム拮抗活性１ｄ 、 Ｃａ”Ｉｃより引きおこ
された収縮の５０％抑制（工Ｃ３ｏ）を示す被検化合物
の濃度で表わした。
された収縮の５０％抑制（工Ｃ３ｏ）を示す被検化合物
の濃度で表わした。
表９号示す様１テ１本発明化合物はカルシウム拮抗活性
を示した。
を示した。
表９
カルシウム拮抗活性
２２ １．６ ｘ ｌ ０−６２７
１．８ ｘ ＩＦ’ 薬理作用２゜ 血中の血小板は止血に重要な役割をはだすが。
１．８ ｘ ＩＦ’ 薬理作用２゜ 血中の血小板は止血に重要な役割をはだすが。
血栓症にも重要な要因となる。
血小板の高凝集作用は、循環する血小板の凝集塊の数を
増加させ、不整脈、８搏動停止や心筋梗塞を引きおこす
。これらの心血管系疾患は血小板凝集を抑制する事によ
り防ぐことができる。そこで、被検化合物σｉｎ ｖｉ
ｔｒｏにおける血小板凝集に対する効果を検定Ｉ５．そ
れらが抗血小板凝集活性を有−する事を見い出した。
増加させ、不整脈、８搏動停止や心筋梗塞を引きおこす
。これらの心血管系疾患は血小板凝集を抑制する事によ
り防ぐことができる。そこで、被検化合物σｉｎ ｖｉ
ｔｒｏにおける血小板凝集に対する効果を検定Ｉ５．そ
れらが抗血小板凝集活性を有−する事を見い出した。
試験方法
抗凝固剤として３，８％のクエン酸ナト＼リウムを血液
の０．１倍量用いて、麻酔した家兎から血液を採取した
。
の０．１倍量用いて、麻酔した家兎から血液を採取した
。
室温で１０分間６５０ｒｐｍで遠心分離することにより
多血小板血漿（ＰＲＰ）を単離した。
多血小板血漿（ＰＲＰ）を単離した。
Ｐ ＲＰ （０，２５ｎｒｅ ）を種々の濃度の被検化
合物（１４μｅ）で３７°Ｃ，１分間前処置した後、コ
ラーゲ７ （’ ３７４ ／ ｍｅ ：最終濃度）又１
ｒＪ ＡＤＰ （３ｔｔＭ：最終濃度）を加え、凝集を
起し、その凝集パターンを６−チャンネル アブレボメ
ーター（理化電気）で記録した。
合物（１４μｅ）で３７°Ｃ，１分間前処置した後、コ
ラーゲ７ （’ ３７４ ／ ｍｅ ：最終濃度）又１
ｒＪ ＡＤＰ （３ｔｔＭ：最終濃度）を加え、凝集を
起し、その凝集パターンを６−チャンネル アブレボメ
ーター（理化電気）で記録した。
コントロール実験は被検化合物の代りに生理食塩水を用
いて行った。
いて行った。
抗凝集活性はコントロールに対する５０％抑制を引きお
こす被検化合物の濃度で示した０表１０に示す様に９本
発明化合物は抗凝集活性を有する。
こす被検化合物の濃度で示した０表１０に示す様に９本
発明化合物は抗凝集活性を有する。
表 ＩＯ
抗凝集活性
１０ １．６ ｘ４ Ｆ６
本化合物は経口でも非経口でも投与１−ることかできる
。剤型としては１錠剤、カプセル、顆へ。
。剤型としては１錠剤、カプセル、顆へ。
散剤、全開、注射剤等があげられる。投与量は症状、剤
型′ｆＦｔｃよって決められるが１通′帛、 ｌ にＩ
Ｉ〜５，０００■好ましくは１０〜１，０００■を１
回又は数回に分は投与する。
型′ｆＦｔｃよって決められるが１通′帛、 ｌ にＩ
Ｉ〜５，０００■好ましくは１０〜１，０００■を１
回又は数回に分は投与する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式〔Ｉ〕で表わされ名化合物およびその塩類。 ■ １ 〔式中。 Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示す。。 Ｒ２は水素原子または低級アルコキシ基を示−ｔ。 Ｒ４およびＲ５け同一か又は異なって、水素原介低級ア
ルキル基、低級シクロｔ〜ルキル基、アラルキル基また
は低級アルコキシ置換アラルキル基を示す。 Ｒ６１−を水素原子、低級アルキル基、低級アルカメイ
ル基、置換低級アルキル基または置換低級アルカノイル
基を示し、該置換基は水散基、フエ、＝ ル基’、 ヘ
ンソイル基、低ｉアルコキシフェニル基または低級アル
コキシベンゾイル基から選択でれる１つ又はそれ以上の
基を示す。 Ｒ７は水素原子、水酸基、アラルキル基またはベンゾイ
ル基を示す。 Ｚは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレンを示す。 ｍは０または１を示す。 ｎは０またはｌを示す。」
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58020990A JPS59148771A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ベンゾチアジン誘導体 |
| US06/571,467 US4584300A (en) | 1983-02-07 | 1984-01-17 | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| CA000445634A CA1245650A (en) | 1983-02-07 | 1984-01-19 | Processes for preparing novel benzothiazine derivatives |
| AU23767/84A AU570667B2 (en) | 1983-02-07 | 1984-01-25 | 2-phenyl-3-oxo-3,4-dihydro-benzothiazine(1,4) derivatives |
| KR1019840000429A KR910005706B1 (ko) | 1983-02-07 | 1984-01-31 | 벤조티아진 유도체의 제조방법 |
| ES529462A ES8601942A1 (es) | 1983-02-07 | 1984-02-03 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de benzotiazina |
| FI840482A FI81344C (fi) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 2-fenyl-3-oxo-1,4-bensotiazinderivat. |
| NO840434A NO164169C (no) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater. |
| EP84101235A EP0116368B1 (en) | 1983-02-07 | 1984-02-07 | Benzothiazine derivatives |
| DK053784A DK160150C (da) | 1983-02-07 | 1984-02-07 | Benzothiazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende samme |
| DE8484101235T DE3466987D1 (de) | 1983-02-07 | 1984-02-07 | Benzothiazine derivatives |
| AT84101235T ATE30421T1 (de) | 1983-02-07 | 1984-02-07 | Benzothiazin-derivate. |
| ES544140A ES8706654A1 (es) | 1983-02-07 | 1985-06-13 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de benzotiazina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58020990A JPS59148771A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ベンゾチアジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59148771A true JPS59148771A (ja) | 1984-08-25 |
| JPH0526785B2 JPH0526785B2 (ja) | 1993-04-19 |
Family
ID=12042566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58020990A Granted JPS59148771A (ja) | 1983-02-07 | 1983-02-09 | ベンゾチアジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59148771A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987000838A1 (en) * | 1985-07-29 | 1987-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
| EP0244723A2 (de) * | 1986-04-28 | 1987-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzothiazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO1990015607A1 (fr) * | 1989-06-16 | 1990-12-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament pour l'ameliorations des fonctions cerebrales |
-
1983
- 1983-02-09 JP JP58020990A patent/JPS59148771A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987000838A1 (en) * | 1985-07-29 | 1987-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
| EP0244723A2 (de) * | 1986-04-28 | 1987-11-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzothiazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO1990015607A1 (fr) * | 1989-06-16 | 1990-12-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament pour l'ameliorations des fonctions cerebrales |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0526785B2 (ja) | 1993-04-19 |
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