JPH01190632A - ベンゾチアゼピン誘導体の医薬への応用 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の医薬への応用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、血小板活性化因子（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）の阻害
物質である３−ヒト−ロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（２−メチルアミノエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−５８−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンに
導体を含有する治療用組成物に関する。
ｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）の阻害
物質である３−ヒト−ロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（２−メチルアミノエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−５８−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンに
導体を含有する治療用組成物に関する。
さらに、本発明は、血小板活性化因子に由来する疾患の
治療方法に関するものである。
治療方法に関するものである。
本発明に使用できる化合物群は、米国特許筒４゜７２９
．９９４号に記載されている。本発明に係る化合物は、
式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ，−Ｃ４アルカノイル
基であり、 ｎは２〜４であり、 Ｒ２は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アセチル、ヒド
ロキシ、メルカプト、Ｃ，−Ｃ４アルコキシまたはアル
キルチす、ベンジルオキシ、アミン、およびアセチルア
ミ７基の中から選ばれる１個〜３個の置換分を有するこ
ともあるフェニル基であるか、またはナフチル基、チエ
ニル基またはピリジル基のいずれかである］ で示される化合物に相当する。
．９９４号に記載されている。本発明に係る化合物は、
式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ，−Ｃ４アルカノイル
基であり、 ｎは２〜４であり、 Ｒ２は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アセチル、ヒド
ロキシ、メルカプト、Ｃ，−Ｃ４アルコキシまたはアル
キルチす、ベンジルオキシ、アミン、およびアセチルア
ミ７基の中から選ばれる１個〜３個の置換分を有するこ
ともあるフェニル基であるか、またはナフチル基、チエ
ニル基またはピリジル基のいずれかである］ で示される化合物に相当する。
式（１）で示される化合物は、遊離塩基の状態または酸
付加塩の形態で存在することができる。
付加塩の形態で存在することができる。
２−および３−位の炭素原子は不斉炭素であるので、本
発明に係る化合物は、各種のジアステレオマー、ラセミ
体またはいずれかの純粋な形態で存在し得る。それらの
各種の形態も本発明の範囲内に属する。
発明に係る化合物は、各種のジアステレオマー、ラセミ
体またはいずれかの純粋な形態で存在し得る。それらの
各種の形態も本発明の範囲内に属する。
式（１）で示される化合物は下記の反応式に従って製造
することができる。
することができる。
１番目の方法は、式（■１）で示されるペンゾチアゼヒ
；ノン［式中、Ｒ１は前記の定義と同意義である］を式
（Ｖ）で示されるハロゲン化アミン［式中、ｎおよびＲ
２は前記の定義と同意義であり、Ｘは塩素または臭素な
どのハロゲン原子である］と反応させることからなる。
；ノン［式中、Ｒ１は前記の定義と同意義である］を式
（Ｖ）で示されるハロゲン化アミン［式中、ｎおよびＲ
２は前記の定義と同意義であり、Ｘは塩素または臭素な
どのハロゲン原子である］と反応させることからなる。
２番目の方法は、式（Ｖｌｌ＋）で示されるペンゾチア
セピノン［°式中、Ｒ１は前記の定義と同意義である］
を式（Ｉｌｌ）で示されるノ＼ロゲン化誘導体［式中、
ｎおよびＲ２は前記の定義と同意義であり、Ｘは塩素ま
たは臭素などの）＼ロゲン原子である］と反応させるこ
とからなる。
セピノン［°式中、Ｒ１は前記の定義と同意義である］
を式（Ｉｌｌ）で示されるノ＼ロゲン化誘導体［式中、
ｎおよびＲ２は前記の定義と同意義であり、Ｘは塩素ま
たは臭素などの）＼ロゲン原子である］と反応させるこ
とからなる。
アミンおよびハロゲン化誘導体に関するこれら２つの反
応は常法通りであり、さらに当業界周知の条件によって
進行する。即ち、この反応は、例えばアセトンまたは２
−ブタノンなどの非プロトン系溶媒中に於いて、還流温
度で、遊離した酸と結合させるための塩基、例えば炭酸
カリウムを存在させ、要すれば相間移動触媒、例えばヨ
ウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下に進行ス
る。Ｒ１がハロゲン原子である式（１）で示される化合
物が、既知のアシル化法によってＲ１がアルカノイル基
である式（１）の化合物に変換できるこ七は明白であり
、またこれの逆変換も加水分解によって可能であること
も自明である。
応は常法通りであり、さらに当業界周知の条件によって
進行する。即ち、この反応は、例えばアセトンまたは２
−ブタノンなどの非プロトン系溶媒中に於いて、還流温
度で、遊離した酸と結合させるための塩基、例えば炭酸
カリウムを存在させ、要すれば相間移動触媒、例えばヨ
ウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下に進行ス
る。Ｒ１がハロゲン原子である式（１）で示される化合
物が、既知のアシル化法によってＲ１がアルカノイル基
である式（１）の化合物に変換できるこ七は明白であり
、またこれの逆変換も加水分解によって可能であること
も自明である。
反応式＝１
＋１０＼（ＣＩＩ＊）。／Ｒ’ （ＩＩ）Ｘ＼（。１
１．）。／Ｒ２（ｎＴ） （■）（■） １１３Ｃ／Ｎ＼（Ｃ１１，）ｎ／１１１反応式−２ 式（ｖｌ）で示されるベンゾチアゼピノン類は、例えば
Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｔ Ｂｕｌｌ、、 １８．２２８
１ （１９７０）、Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌ
ｌ、、 １９．５９５（１９７１）およびＨｅ１ｖ、Ｃ
ｈｉｍ、Ａｃｔａ、６７．９１６（１９８４）に記載さ
れている。式（Ｖｌｌｌ）で示されるベンゾチアゼピノ
ン類は、例えばＣｈｅｍ、 Ｐ ｈａｒｍ。
１．）。／Ｒ２（ｎＴ） （■）（■） １１３Ｃ／Ｎ＼（Ｃ１１，）ｎ／１１１反応式−２ 式（ｖｌ）で示されるベンゾチアゼピノン類は、例えば
Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｔ Ｂｕｌｌ、、 １８．２２８
１ （１９７０）、Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌ
ｌ、、 １９．５９５（１９７１）およびＨｅ１ｖ、Ｃ
ｈｉｍ、Ａｃｔａ、６７．９１６（１９８４）に記載さ
れている。式（Ｖｌｌｌ）で示されるベンゾチアゼピノ
ン類は、例えばＣｈｅｍ、 Ｐ ｈａｒｍ。
Ｂｕ＋＋、、２６．２８８９（１９７８）、Ｊ 、 Ｐ
ｈａｒｍａｃ。
ｈａｒｍａｃ。
ｂｉｏ、 Ｄｙｎ、、 ７．２４ （１９７８）および
Ｊ 、 Ｃａｒｄ ｉｏｖ。
Ｊ 、 Ｃａｒｄ ｉｏｖ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、７，１５２（１９８４）に記載
されている。
されている。
式（Ｖ）で示されるハロゲン化アミンは、例えば、塩化
チオニルなどのハロゲン化剤を作用させることによって
式（ＩＶ）で示される対応するアルコールから製造する
ことができる。式（ＩＶ）で示されるアミノアルコール
それ自体は、既知の方法、例えば２−クロロエタノール
で処理することによって式（Ｖｌｌ）で示されるアミン
から、あるいは２−メチルアミンエタノールで処理する
ことによって式（ＩＩ＋）で示されるノクロゲン化誘導
体から製造することができる。
チオニルなどのハロゲン化剤を作用させることによって
式（ＩＶ）で示される対応するアルコールから製造する
ことができる。式（ＩＶ）で示されるアミノアルコール
それ自体は、既知の方法、例えば２−クロロエタノール
で処理することによって式（Ｖｌｌ）で示されるアミン
から、あるいは２−メチルアミンエタノールで処理する
ことによって式（ＩＩ＋）で示されるノクロゲン化誘導
体から製造することができる。
式（Ｉ Ｉ ＋）および式（Ｖｌｌ）で示される化合物
群は、文献に記載されており、それらの殆どの化合物は
市販されている。市販されていない式（ＩＩ＋）の化合
物でも式（１１）のアルコール類から容易に入手できる
。
群は、文献に記載されており、それらの殆どの化合物は
市販されている。市販されていない式（ＩＩ＋）の化合
物でも式（１１）のアルコール類から容易に入手できる
。
このように、本発明で使用できる化合物の製造方法につ
いて説明したので、以下にその実施例を記載する。元素
分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルを利用して、得
られた生成物の構造を同定した。各実施例に括弧書きで
示した番号は、後記第１表中の番号に対応している。
いて説明したので、以下にその実施例を記載する。元素
分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルを利用して、得
られた生成物の構造を同定した。各実施例に括弧書きで
示した番号は、後記第１表中の番号に対応している。
実施例１（化合物番号２０）
（±）−シス−５−［２−（Ｎ−［２−（３゜４−ジメ
トキシフェニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−３
−ヒドロキシ−２〜（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オ
ン リ ２− ＩＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチルコメチルアミノ）エタノール３．４−ジメトキ
シ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン９．７６ｇ （０
，０５モル）、炭酸カリウムｌＯｇ （０，０７モル）
、２−ブロモエタノール９ｇ （０，０７２モル）およ
び２−ブタノン７０雇の混合物を、還流下に６時間加熱
した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、得ら
れた残渣をジクロロメタン中に取り、この溶液をＩＮ水
酸化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して減圧
下に蒸発させた。生成物１１．５ｇを単離し、さらに精
製をすることなく、これを使用した。
トキシフェニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−３
−ヒドロキシ−２〜（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オ
ン リ ２− ＩＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチルコメチルアミノ）エタノール３．４−ジメトキ
シ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン９．７６ｇ （０
，０５モル）、炭酸カリウムｌＯｇ （０，０７モル）
、２−ブロモエタノール９ｇ （０，０７２モル）およ
び２−ブタノン７０雇の混合物を、還流下に６時間加熱
した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、得ら
れた残渣をジクロロメタン中に取り、この溶液をＩＮ水
酸化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して減圧
下に蒸発させた。生成物１１．５ｇを単離し、さらに精
製をすることなく、これを使用した。
ｂ）Ｎ−（２−クロロエチル）−３，４−ジメトキシ−
Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン２− ＩＮ−［２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミノ）
エタノール５．２ｇ（０，０２１７モル）をクロロホル
ム１００＋１！に溶解し、クロロホルム１ＯｘＱ中、塩
化チオニル５１１２溶液を加え、得られた混合物を６０
°Ｃで２時間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残渣をエーテル中に取り、溶液を水冷水で洗浄し、次
いで１０％強度の水酸化ナトリウムで洗浄した。
Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン２− ＩＮ−［２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミノ）
エタノール５．２ｇ（０，０２１７モル）をクロロホル
ム１００＋１！に溶解し、クロロホルム１ＯｘＱ中、塩
化チオニル５１１２溶液を加え、得られた混合物を６０
°Ｃで２時間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残渣をエーテル中に取り、溶液を水冷水で洗浄し、次
いで１０％強度の水酸化ナトリウムで洗浄した。
有機層を分離して取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧下に留去して生成物４．２５ｇを単離した
（これをさらに精製することなく使用した）。
、溶媒を減圧下に留去して生成物４．２５ｇを単離した
（これをさらに精製することなく使用した）。
Ｃ） （±）−シス−５−［２−（Ｎ−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミ刈 エチ
ル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５辻−１＋５−ベンゾチアゼピン
−４−オン （＋）−シス−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−５８−１゜５−ベンゾチ
アゼピン−４−オン４．２ｇ （０，０１４モル）、Ｎ
−（２−クロロエチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メ
チルベンゼンエタンアミン４．２６ｇ （０，０１６５
モル）、炭酸カリウム４１７ｇ（０，０３モル）および
２−ブタノン１００１Ｑを２００ｆｆ１２容量の反応器
に入れ、この混合物を還流下に１８時間加熱した。温度
を保って熱濾過し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣をジクロロメタンに取り、溶液を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去し、得られた残渣をシリカカラムのりＱマ
ドグラフィーにかけて精製した。粗製の塩基性物質５．
８２ｇを単離し、塩酸塩を調製した。最終的に、（±）
−シス−５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−５８−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸
塩５．６９ｇを単離した（融点＝２０８°Ｃ）。
４−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミ刈 エチ
ル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５辻−１＋５−ベンゾチアゼピン
−４−オン （＋）−シス−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−５８−１゜５−ベンゾチ
アゼピン−４−オン４．２ｇ （０，０１４モル）、Ｎ
−（２−クロロエチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メ
チルベンゼンエタンアミン４．２６ｇ （０，０１６５
モル）、炭酸カリウム４１７ｇ（０，０３モル）および
２−ブタノン１００１Ｑを２００ｆｆ１２容量の反応器
に入れ、この混合物を還流下に１８時間加熱した。温度
を保って熱濾過し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣をジクロロメタンに取り、溶液を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去し、得られた残渣をシリカカラムのりＱマ
ドグラフィーにかけて精製した。粗製の塩基性物質５．
８２ｇを単離し、塩酸塩を調製した。最終的に、（±）
−シス−５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−５８−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸
塩５．６９ｇを単離した（融点＝２０８°Ｃ）。
実施例２（化合物番号２２）
（±）−シス−３−アセチルオキシ−５−［２−＋Ｎ−
［２−（３，４〜ジメトキシフエニル）エチルコメチル
アミノ）エチル］ −２−＜４−メトキシフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５其−１゜５−ベンゾチアゼピン−
４−オン （＋）−シス−５−［２−ＩＮ−［２−（３゜４−ジメ
トキシフェニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オ
ン４．３７ｇ （０，００８４モル）を、１００°Ｃに
於いて４時間、無水酢酸３０ｉｆｆおよび酢酸３０１１
！＆で処理した。溶媒を留去し、得られた残渣をトルエ
ンに３同人れることによって、無水酢酸の痕跡をすべて
取り除き、その溶媒を留去し、得られた残渣をエーテル
に取り、溶ｌｆｋを水冷した重炭酸すＩ−１）ラム水溶
液で洗浄し、乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、次いで得
られた残渣を１当量のフマル酸で処理した。（±）−シ
ス−アセチルオキシ−５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミ刈エチル］
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−５０−１，５−ペンツチアゼピン−４−オン・中性フ
マル酸塩４．２８ｇを単離した（融点：１３２°Ｃ）。
［２−（３，４〜ジメトキシフエニル）エチルコメチル
アミノ）エチル］ −２−＜４−メトキシフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５其−１゜５−ベンゾチアゼピン−
４−オン （＋）−シス−５−［２−ＩＮ−［２−（３゜４−ジメ
トキシフェニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オ
ン４．３７ｇ （０，００８４モル）を、１００°Ｃに
於いて４時間、無水酢酸３０ｉｆｆおよび酢酸３０１１
！＆で処理した。溶媒を留去し、得られた残渣をトルエ
ンに３同人れることによって、無水酢酸の痕跡をすべて
取り除き、その溶媒を留去し、得られた残渣をエーテル
に取り、溶ｌｆｋを水冷した重炭酸すＩ−１）ラム水溶
液で洗浄し、乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、次いで得
られた残渣を１当量のフマル酸で処理した。（±）−シ
ス−アセチルオキシ−５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミ刈エチル］
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−５０−１，５−ペンツチアゼピン−４−オン・中性フ
マル酸塩４．２８ｇを単離した（融点：１３２°Ｃ）。
実施例３（化合物番号３）
（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
５−［２−ＩＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−５８−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４−オンａ） ２− ＩＮ−［２−（３−メ
トキシフェニル）エチルコメチルアミノ）エタノールβ
−ブロモ−３−（メトキシ）エチルベンゼン６ｇ （０
，０２８モル）、２−メチルアミノエタノール３．７ｇ
（０，０４９モル）、炭酸カリウム６．７ｇ （０，
０４８モル）および２−ブタノン２００ｙｒＱの混合物
を２００ｍ１２容量の反応器に入れ、得られた混合物を
７０°Ｃで６時間加熱した。これを濾過し、得られた癌
液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り、この溶
液をＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウムで乾
燥して減圧下に蒸発させた。生成物６．１ｇを単離し、
これをさらに精製することなく使用した。
５−［２−ＩＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−５８−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４−オンａ） ２− ＩＮ−［２−（３−メ
トキシフェニル）エチルコメチルアミノ）エタノールβ
−ブロモ−３−（メトキシ）エチルベンゼン６ｇ （０
，０２８モル）、２−メチルアミノエタノール３．７ｇ
（０，０４９モル）、炭酸カリウム６．７ｇ （０，
０４８モル）および２−ブタノン２００ｙｒＱの混合物
を２００ｍ１２容量の反応器に入れ、得られた混合物を
７０°Ｃで６時間加熱した。これを濾過し、得られた癌
液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り、この溶
液をＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウムで乾
燥して減圧下に蒸発させた。生成物６．１ｇを単離し、
これをさらに精製することなく使用した。
ｂ）Ｎ−（２−クロロエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メ
チルベンゼンエタンアミン 実施例１ｂ）に記載の方法と同様の方法によって、２−
ＩＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチルコメチ
ルアミノ）エタノール５．７ｇ （０゜０２７モル）を
塩化チオニル７．３ｘＱと反応させ、生成物５．７ｇを
単離した。
チルベンゼンエタンアミン 実施例１ｂ）に記載の方法と同様の方法によって、２−
ＩＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチルコメチ
ルアミノ）エタノール５．７ｇ （０゜０２７モル）を
塩化チオニル７．３ｘＱと反応させ、生成物５．７ｇを
単離した。
Ｃ’） （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチ
ルオキシ−５−［２−ＩＮ−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−２−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−５１１−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−５１−
１−１、５−ベンゾチアゼピン−４−オン３．０１ ｇ
（０，０１モル） 、Ｎ−（２−クロロエチル）−３
−メトキシ−Ｎ−メチルベンセンエタンアミン２．６ｇ
（０，０１１モル）、炭酸カリウム２．１５ｇ （０
，０１５モル）および２−ブタノン７０ＭＱを２００ｘ
Ｃ容量の反応器に入れ、この混合物を還流下に１７時間
加熱した。温度を保って熱濾過し、溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣を１００℃に於いて３時間、無水酢酸
２５ｊ１１２および酢酸２５ｘ（ｌで素早く処理した。
ルオキシ−５−［２−ＩＮ−［２−（３−メトキシフェ
ニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−２−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−５１１−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−５１−
１−１、５−ベンゾチアゼピン−４−オン３．０１ ｇ
（０，０１モル） 、Ｎ−（２−クロロエチル）−３
−メトキシ−Ｎ−メチルベンセンエタンアミン２．６ｇ
（０，０１１モル）、炭酸カリウム２．１５ｇ （０
，０１５モル）および２−ブタノン７０ＭＱを２００ｘ
Ｃ容量の反応器に入れ、この混合物を還流下に１７時間
加熱した。温度を保って熱濾過し、溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣を１００℃に於いて３時間、無水酢酸
２５ｊ１１２および酢酸２５ｘ（ｌで素早く処理した。
溶媒を留去し、得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン
２：ｌの混液で溶出するシリカカラムのクロマトグラフ
ィーによって精製した。３．８５ｇの塩基性物質を得、
これをシュウ酸塩に調製した。これにより、最終的に、
（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
５−［２−ＩＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノ）エチル］ −２−（４−メトキシフ
ェニル）−２゜３−ジヒドロ−５１’ｌ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩３．９８ｇを単離
した（融点：１７５−１７６℃）。
２：ｌの混液で溶出するシリカカラムのクロマトグラフ
ィーによって精製した。３．８５ｇの塩基性物質を得、
これをシュウ酸塩に調製した。これにより、最終的に、
（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
５−［２−ＩＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチ
ルコメチルアミノ）エチル］ −２−（４−メトキシフ
ェニル）−２゜３−ジヒドロ−５１’ｌ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩３．９８ｇを単離
した（融点：１７５−１７６℃）。
実施例４（化合物番号２３）
（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチルコメチルアミ刈 エチル］−２−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル”） −５−（２−メチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン３．５ｇ（０，００８モル）
、β−ブロモ−３，４−（ジメトキシ）エチルベンゼン
２．９ｇ（０，０１２モル）、炭酸カリウム４．４２ｇ
および２−ブタノン１００ｔｘＱの混合物を還流下に９
時間加熱した。この混合物の冷却を許容し、濾過し、得
られた濾液を蒸発させ、残渣をシリカカラムのクロマト
グラフィーによって精製した。純粋なフラクションをエ
タノールに溶解し、シュウ酸０．４３１ｇで処理し、析
出した塩を濾取し、エタノールから再結晶した。これに
より、最終的に、（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−
アセチルオキシ−５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチルコメチルアミノ） エチル］
−２−（４−、’トキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−５旦−１゜５−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュ
ウ酸塩２゜４２ｇを単離した（融点：１６４°Ｃ）。
５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチルコメチルアミ刈 エチル］−２−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル”） −５−（２−メチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン３．５ｇ（０，００８モル）
、β−ブロモ−３，４−（ジメトキシ）エチルベンゼン
２．９ｇ（０，０１２モル）、炭酸カリウム４．４２ｇ
および２−ブタノン１００ｔｘＱの混合物を還流下に９
時間加熱した。この混合物の冷却を許容し、濾過し、得
られた濾液を蒸発させ、残渣をシリカカラムのクロマト
グラフィーによって精製した。純粋なフラクションをエ
タノールに溶解し、シュウ酸０．４３１ｇで処理し、析
出した塩を濾取し、エタノールから再結晶した。これに
より、最終的に、（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−
アセチルオキシ−５−［２−＋Ｎ−［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチルコメチルアミノ） エチル］
−２−（４−、’トキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−５旦−１゜５−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュ
ウ酸塩２゜４２ｇを単離した（融点：１６４°Ｃ）。
実施例５（化合物番号３７）
（＋）−シス−３−アセチルオキシ−５−［２−ＩＮ−
［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピルコメチ
ルアミノ）エチル］ −２−（４−メトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４−オン４ｇ（０，００９１５モル）、炭
酸カリウム５ｇ （０，０３６６モル）、γ−ブロモー
３．４−（ジメトキシ）プロピルベンゼン３５ｇおよび
２−ブタノン１００ｎρの混合物を２５０ｄ容量の丸底
フラスコに入れ、この混合物を還流下に２４時間加熱し
た。
［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピルコメチ
ルアミノ）エチル］ −２−（４−メトキシフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４−オン４ｇ（０，００９１５モル）、炭
酸カリウム５ｇ （０，０３６６モル）、γ−ブロモー
３．４−（ジメトキシ）プロピルベンゼン３５ｇおよび
２−ブタノン１００ｎρの混合物を２５０ｄ容量の丸底
フラスコに入れ、この混合物を還流下に２４時間加熱し
た。
この混合物の冷却を許容し、溶媒を減圧下に留去し、得
られた油状残渣をクロロホルム８０１１Ｑ中に取り、得
られた溶液を水５０ＭＱで洗浄し、水層を分離してクロ
ロホルム２０ｍＱで３回抽出した。次いで、これらの有
機層をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
。得られた油状残渣を、ジクロロメタン／メタノール９
７ ： ３混液で溶出するシリカカラムのクロマトグラ
フィーによって精製した。得られた純粋なフラクション
をイソプロピルアルコール５０ｘ（ｌに溶解シ、シュウ
酸０．３ｇで処理した。生成した塩を濾取し、イソプロ
ピルアルコールから再結晶し、乾燥した。
られた油状残渣をクロロホルム８０１１Ｑ中に取り、得
られた溶液を水５０ＭＱで洗浄し、水層を分離してクロ
ロホルム２０ｍＱで３回抽出した。次いで、これらの有
機層をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
。得られた油状残渣を、ジクロロメタン／メタノール９
７ ： ３混液で溶出するシリカカラムのクロマトグラ
フィーによって精製した。得られた純粋なフラクション
をイソプロピルアルコール５０ｘ（ｌに溶解シ、シュウ
酸０．３ｇで処理した。生成した塩を濾取し、イソプロ
ピルアルコールから再結晶し、乾燥した。
これにより、最終的に、（＋）−シス−３−アセチルオ
キシ−５−［２−（Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）プロピルコメチルアミノ）エチル］ −２−（
４〜メトキシフエニル）−２゜３−ジヒドロ−５１（−
１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩１ｇ
を単離した（融点：８５°Ｃ）。
キシ−５−［２−（Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）プロピルコメチルアミノ）エチル］ −２−（
４〜メトキシフエニル）−２゜３−ジヒドロ−５１（−
１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩１ｇ
を単離した（融点：８５°Ｃ）。
実施例６（化合物番号３１）
（＋）〜シスー３−アセチルオ牛シー２−（４−メトキ
シフェニル）、−５−［２−（Ｎ−［２−（２−ナフチ
ル）エチルコメチルアミノ）エチル］−２．３−ジヒド
ロー５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキンフェニル”） −５−（２＝メチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン３．５ｇ （０，００８モル
）、β−ブロモ−２−エチルナフタレン２．８２ｇ （
０，０１２モル）、炭酸カリウム３．３ｇ （０，０２
４モル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．
１５ｇおよび２−ブタノン４０ＭＱの混合物を還流下に
２２時間加熱した。この混合物の冷却を許容し、濾過し
、溶媒を減圧下に留去し、得られた油状残渣５．３ｇを
７リカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、得
られた純粋なフラクションをイソプロピルアルコールに
溶解し、１当量のシュウ酸で処理した。生成した塩を濾
取し、イソプロピルアルコールから再結晶し、乾燥した
。これにより、最終１白に、（＋）−シス−３−アセチ
ルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−
ｉＮ−［２−（２−ナフチル）エチルコメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４−オン・シュウ酸塩３．１ｇを単離した（
融点＋１１２−１１４°Ｃ）。
シフェニル）、−５−［２−（Ｎ−［２−（２−ナフチ
ル）エチルコメチルアミノ）エチル］−２．３−ジヒド
ロー５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキンフェニル”） −５−（２＝メチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン３．５ｇ （０，００８モル
）、β−ブロモ−２−エチルナフタレン２．８２ｇ （
０，０１２モル）、炭酸カリウム３．３ｇ （０，０２
４モル）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．
１５ｇおよび２−ブタノン４０ＭＱの混合物を還流下に
２２時間加熱した。この混合物の冷却を許容し、濾過し
、溶媒を減圧下に留去し、得られた油状残渣５．３ｇを
７リカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、得
られた純粋なフラクションをイソプロピルアルコールに
溶解し、１当量のシュウ酸で処理した。生成した塩を濾
取し、イソプロピルアルコールから再結晶し、乾燥した
。これにより、最終１白に、（＋）−シス−３−アセチ
ルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−
ｉＮ−［２−（２−ナフチル）エチルコメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４−オン・シュウ酸塩３．１ｇを単離した（
融点＋１１２−１１４°Ｃ）。
実施例７（化合物番号３３）
（＋）−シス−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（３−チエニル
）エチルコメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−５Ｈ−１，５−ベンゾチアセビン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３３）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２＝メチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４−オン３．５ｇ （０，００８モル）、
β−ブロモ−３−エチルチオフェン２．２９ｇ （０，
０１２モル）、炭酸カリウム４．４２ｇ （０，０３２
モル）および２−ブタノン３５ＪＩｇの混合物を還流下
に６時間加熱した。この混合物の冷却を許容し、濾過し
、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られ
た油状残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーによっ
て精製し、得られた純粋なフラクションをイソプロピル
アルコールに溶解し、１当量のシコウ酸で処理した。生
成した塩を濾取し、イソプロピルアルコールから再結晶
し、乾燥した。これにより、最終的に、（＋）−シス−
３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
５−［２−ｔＮ−［２−（３−チエニル）エチル］メチ
ルアミ刈 エチル］−２．３−ジヒドロー５比−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩２゜５ｇを
単離したく融点： １７２−１７３℃）。
シフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（３−チエニル
）エチルコメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−５Ｈ−１，５−ベンゾチアセビン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３３）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２＝メチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４−オン３．５ｇ （０，００８モル）、
β−ブロモ−３−エチルチオフェン２．２９ｇ （０，
０１２モル）、炭酸カリウム４．４２ｇ （０，０３２
モル）および２−ブタノン３５ＪＩｇの混合物を還流下
に６時間加熱した。この混合物の冷却を許容し、濾過し
、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られ
た油状残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーによっ
て精製し、得られた純粋なフラクションをイソプロピル
アルコールに溶解し、１当量のシコウ酸で処理した。生
成した塩を濾取し、イソプロピルアルコールから再結晶
し、乾燥した。これにより、最終的に、（＋）−シス−
３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
５−［２−ｔＮ−［２−（３−チエニル）エチル］メチ
ルアミ刈 エチル］−２．３−ジヒドロー５比−１，５
−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩２゜５ｇを
単離したく融点： １７２−１７３℃）。
実施例８（化合物番号３５）
（＋）−シス−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（３−ピリジル
）エチルコメチルアミ／１エチルコー２，３−ジヒドロ
−５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４−オン５ｇ（０，０１１モル）、β−ブ
ロモ−３−エチルピリジン４．６ｇ （０，０１６モル
）、炭酸カリウム７゜９ｇ （０，０５５モル）、ヨウ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．２１ｇおよび２
−ブタノン６０ｘ（ｌの混合物を還流下に７２時間加熱
した。
シフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（３−ピリジル
）エチルコメチルアミ／１エチルコー２，３−ジヒドロ
−５旦−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−メチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−５旦−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４−オン５ｇ（０，０１１モル）、β−ブ
ロモ−３−エチルピリジン４．６ｇ （０，０１６モル
）、炭酸カリウム７゜９ｇ （０，０５５モル）、ヨウ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．２１ｇおよび２
−ブタノン６０ｘ（ｌの混合物を還流下に７２時間加熱
した。
この混合物の冷却を許容し、濾過し、水で洗浄し、乾燥
し、次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた油状残渣を
シリカ力づムのクロマトグラフィーによって精製し、得
られた純粋なフラクションをインプロピルアルコールに
溶解し、２当量のシュウ酸で処理した。生成した塩を濾
取し、イソプロピルアルコールから再結晶し、乾燥した
。これによ’） 、ｌＩ’！的に、（＋）−シス−３−
アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル） −５
−［２−＋Ｉｌ−［２−（３−ピリジル）エチルコメチ
ルアミ刈 エチルｌ−２，３−ジヒドロ−５１１−１，
′５−ベンゾチアゼピンー４−オン・ニシュウ酸塩２ｇ
を単離した（融点＋ １７０−１７２℃）。
し、次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた油状残渣を
シリカ力づムのクロマトグラフィーによって精製し、得
られた純粋なフラクションをインプロピルアルコールに
溶解し、２当量のシュウ酸で処理した。生成した塩を濾
取し、イソプロピルアルコールから再結晶し、乾燥した
。これによ’） 、ｌＩ’！的に、（＋）−シス−３−
アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル） −５
−［２−＋Ｉｌ−［２−（３−ピリジル）エチルコメチ
ルアミ刈 エチルｌ−２，３−ジヒドロ−５１１−１，
′５−ベンゾチアゼピンー４−オン・ニシュウ酸塩２ｇ
を単離した（融点＋ １７０−１７２℃）。
以下の第１表に、本発明に係る化合物の幾つかの化学構
造および物理学的特性を示す。
造および物理学的特性を示す。
１１３Ｃ／Ｎ＼（ＣＩＬ）ｎ／”
！１考
第１表（続き）
第１表（続き）
第１表（続き）
※：Ｏｘ、 シュウ酸塩
ｄｉｏｘ、 ニシュウ酸塩
ｍａｌ、 マレイン酸塩
ＩＣ＋ 塩酸塩
ｒｏｍ、 フマル酸塩
ｍｅｇ、 メタンスルホン酸塩
本発明に使用できる化合物が治療用物質であることを証
明するために、以下のように薬理学的試験を行った。
明するために、以下のように薬理学的試験を行った。
第１の試験では、本発明に係る化合物のカルシウム拮抗
作用が証明された。使用した実験プロトコールは、ゴツ
トフレインド（Ｇｏｄｒｒａｉｎｄ）およびカーμ（Ｋ
ａｂａ）によって使用された実験プロトコールの変法
［脱分極した動脈性平滑筋に於けるカルシウムおよびア
ドレナリンにより誘発された筋収縮の阻害または反転、
Ｂｒ、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃ、、 ３６゜Ｅ）４９
−５６０］である。
作用が証明された。使用した実験プロトコールは、ゴツ
トフレインド（Ｇｏｄｒｒａｉｎｄ）およびカーμ（Ｋ
ａｂａ）によって使用された実験プロトコールの変法
［脱分極した動脈性平滑筋に於けるカルシウムおよびア
ドレナリンにより誘発された筋収縮の阻害または反転、
Ｂｒ、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃ、、 ３６゜Ｅ）４９
−５６０］である。
実験は、ウサギ胸部動脈の切片に基づいて行った。［フ
ァーブス舎ドウ・ブルゴーニュ（Ｐａｕｖｅｓｄｅ Ｂ
ｏｕｒｇｏｇｎｅ）Ｊ種の動物（平均体重１．５ｋｇ）
を頚部脱臼および瀉血して殺した。胸部動脈を素早く切
除し、酸素を含んだクレブス（Ｋｒｅｂｓ）の重炭酸塩
媒質（９５％０．＋５％ＣＯ，）中に入れた。
ァーブス舎ドウ・ブルゴーニュ（Ｐａｕｖｅｓｄｅ Ｂ
ｏｕｒｇｏｇｎｅ）Ｊ種の動物（平均体重１．５ｋｇ）
を頚部脱臼および瀉血して殺した。胸部動脈を素早く切
除し、酸素を含んだクレブス（Ｋｒｅｂｓ）の重炭酸塩
媒質（９５％０．＋５％ＣＯ，）中に入れた。
長さ約ＩＣＩの動脈の切片を調製し、酸素を含んだクレ
ブスの重炭酸塩溶液（ｐＨ＝７．４）（３７’Ｃ）を含
有させた２０１１２容量の器官セル（ｏｒｇａｎｅｅｌ
１）に取り付けた。２つのＵ字型金属製鈎（フック）
−これは切片と同じ長さであるーを後者の管内に入れた
。フックの一方をセルの基部に取り付けた。他方のフッ
クを等張力ゲージ（グラスＦＴ０３）に接続し、連続的
なプレアンブリファイア−（グラス７Ｐ１）を介してペ
ン書きオシログラフ（グラス７９Ｂ）上に動脈切片の収
縮性応答を記録できるようにした。この方法は、螺旋形
またはリング形の組織標本と比べて、血管の構造的完全
性をより重視しており、さらに収縮性応答の放射状成分
のみを記録するという利点を有しており、これらは機能
的見地から興味深い現象を表すものである（動脈血圧の
調節）。この標本に対して初期張力４ｇを適用した。
ブスの重炭酸塩溶液（ｐＨ＝７．４）（３７’Ｃ）を含
有させた２０１１２容量の器官セル（ｏｒｇａｎｅｅｌ
１）に取り付けた。２つのＵ字型金属製鈎（フック）
−これは切片と同じ長さであるーを後者の管内に入れた
。フックの一方をセルの基部に取り付けた。他方のフッ
クを等張力ゲージ（グラスＦＴ０３）に接続し、連続的
なプレアンブリファイア−（グラス７Ｐ１）を介してペ
ン書きオシログラフ（グラス７９Ｂ）上に動脈切片の収
縮性応答を記録できるようにした。この方法は、螺旋形
またはリング形の組織標本と比べて、血管の構造的完全
性をより重視しており、さらに収縮性応答の放射状成分
のみを記録するという利点を有しており、これらは機能
的見地から興味深い現象を表すものである（動脈血圧の
調節）。この標本に対して初期張力４ｇを適用した。
血管のα−およびβ−アドレナリン作動性レセプターの
活性化に関連した収縮性応答を消去するために、フェノ
キシベンザミン（１μＭ）およびプロプラノロール（１
μＭ）を異なるクレブス媒質に加えた。
活性化に関連した収縮性応答を消去するために、フェノ
キシベンザミン（１μＭ）およびプロプラノロール（１
μＭ）を異なるクレブス媒質に加えた。
クレブス重炭酸塩中で１時間安定化させた後、動脈切片
に適用した張力を２ｇに減じた。３０分時間を延長した
後、標本を、カルシウム不含のタレブスの重炭酸塩溶液
中、ＥＤＴＡ （２００ｇＭ）およびプロプラノロール
（ｌμＭ）を存在させ、１０分間インキュベートした。
に適用した張力を２ｇに減じた。３０分時間を延長した
後、標本を、カルシウム不含のタレブスの重炭酸塩溶液
中、ＥＤＴＡ （２００ｇＭ）およびプロプラノロール
（ｌμＭ）を存在させ、１０分間インキュベートした。
次いで、この溶液を、プロプラフ０−ル（１ｇＭ）を含
有したカルシウム不含の脱分極用タレブス媒質（カリウ
ムが豊富であり、ナトリウムを枯渇させた媒質）と置き
換えた。５分後、この溶液に１ｍＭ濃度のカルシウムを
１回加え、３０分の安定化時間を置き、標本が安定した
収縮性を示すようにした。
有したカルシウム不含の脱分極用タレブス媒質（カリウ
ムが豊富であり、ナトリウムを枯渇させた媒質）と置き
換えた。５分後、この溶液に１ｍＭ濃度のカルシウムを
１回加え、３０分の安定化時間を置き、標本が安定した
収縮性を示すようにした。
次いで、この１ｍＭカルシウムによって誘発された収縮
が完全に消失するか、または被検化合物の最大濃度が３
０μＭになるまで、被検化合物を、２つの濃度間の観察
を行うべき３０分（これは、安定状態になるのに通常必
要な時間である）の間隔をおく毎にこのバスに累積量で
投与した。実験の終わりＣ゛こ、各標本の最大弛緩を測
定するために、超最大濃度（ｓｕｐｒａｓａｘｉｌＩＩ
ａｌ）のパパベリン（３００ｇＭ）を加えた。
が完全に消失するか、または被検化合物の最大濃度が３
０μＭになるまで、被検化合物を、２つの濃度間の観察
を行うべき３０分（これは、安定状態になるのに通常必
要な時間である）の間隔をおく毎にこのバスに累積量で
投与した。実験の終わりＣ゛こ、各標本の最大弛緩を測
定するために、超最大濃度（ｓｕｐｒａｓａｘｉｌＩＩ
ａｌ）のパパベリン（３００ｇＭ）を加えた。
３００ｇＭのパパベリンを最終的に加え、３０分後に観
察される最小収縮との違いに基づき、初期収縮（１ｍＭ
ＣａＣＱ、の投与後）および血管拡張性化合物を異な
る累積量で投与した後の収縮に関する絶対値（ｇ）を、
各標本について求めた。
察される最小収縮との違いに基づき、初期収縮（１ｍＭ
ＣａＣＱ、の投与後）および血管拡張性化合物を異な
る累積量で投与した後の収縮に関する絶対値（ｇ）を、
各標本について求めた。
ｌｎＭカルシウムによって誘発された収縮に対する収縮
の減少率（％）を、化合物の投与量毎に各標本について
計算し、得られた個々の弛緩率の平均をとってマ±ＳＥ
Ｍを得た。得られた平均値（平均の標準誤差の逆数で加
重）を数学的シグモイド型曲線モデルを用いて解析した
。カルシウムに対する応答の５０％弛緩を誘発するモル
濃度（ＥＣ６゜）または代わってその真数（ａｎＬｉｌ
ｏｇａｒｉｔｈｍ） （ｐＥＣ，。）を算定した。
の減少率（％）を、化合物の投与量毎に各標本について
計算し、得られた個々の弛緩率の平均をとってマ±ＳＥ
Ｍを得た。得られた平均値（平均の標準誤差の逆数で加
重）を数学的シグモイド型曲線モデルを用いて解析した
。カルシウムに対する応答の５０％弛緩を誘発するモル
濃度（ＥＣ６゜）または代わってその真数（ａｎＬｉｌ
ｏｇａｒｉｔｈｍ） （ｐＥＣ，。）を算定した。
本発明に有用な化合物は、ρＥＣ−ｏ値が５．０〜７，
０のオーダーであった。
０のオーダーであった。
さらに、本発明に有用な化合物を、ｒＰＡＦ（血小板活
性化因子）」の特異的な結合性を阻害する試験にかけた
。
性化因子）」の特異的な結合性を阻害する試験にかけた
。
動物として体重２．５から３ｋｇのウサギを使用し、ベ
ントパルビタールナトリウム（０，２５ｍｇ／ ｋｇ、
静注）で麻酔をかけ、挿管法による人工呼吸を維持させ
た。頚動脈から血液を採取し、クエン酸ベースの抗凝集
剤を含有した管内に捕集した。
ントパルビタールナトリウム（０，２５ｍｇ／ ｋｇ、
静注）で麻酔をかけ、挿管法による人工呼吸を維持させ
た。頚動脈から血液を採取し、クエン酸ベースの抗凝集
剤を含有した管内に捕集した。
この管を１００ｇで１５分間遠心分離し、得られた血小
板の豊富な部類を１５０＋Ｍ塩化ナトリウムおよび２楕
Ｍ ＥＤＴＡを含有するｊｏｓＭ ｌ−リス／ ＨＣ
Ｑ緩衝液（ｐ＋ｔ＝７．５）［緩衝液Ａ］の２容量で希
釈した。４℃にて１，０００ｇで１０分間遠心分離した
後、得られたペレットを緩衝液への２容量で洗浄し、さ
らに遠心分離を行った。
板の豊富な部類を１５０＋Ｍ塩化ナトリウムおよび２楕
Ｍ ＥＤＴＡを含有するｊｏｓＭ ｌ−リス／ ＨＣ
Ｑ緩衝液（ｐ＋ｔ＝７．５）［緩衝液Ａ］の２容量で希
釈した。４℃にて１，０００ｇで１０分間遠心分離した
後、得られたペレットを緩衝液への２容量で洗浄し、さ
らに遠心分離を行った。
血小板の豊富なペレットを、５ｍＭ塩化マグネシウムお
よび２＠ＭＥＤＴＡを含有する水冷緩衝液（１０ｍＭ）
リス／ＨＣｌ２ （ｐＨ＝７．０））中で懸濁し、ホ
モジナイズし、４℃で１０分間、３０、 ＯＯＯｙで遠
心分離した。この操作を繰り返し、得られたペレットを
上記と同じ緩衝液中に捕集し、ホモジナイズし、得られ
た膜（メンプラン）懸濁液を液体窒素で凍結した。この
結合性阻害試験に備え、懸濁液を解凍し、緩衝液で希釈
することで、１３１１２当たり約１５０μｇのタンパク
質の内容物を得た。
よび２＠ＭＥＤＴＡを含有する水冷緩衝液（１０ｍＭ）
リス／ＨＣｌ２ （ｐＨ＝７．０））中で懸濁し、ホ
モジナイズし、４℃で１０分間、３０、 ＯＯＯｙで遠
心分離した。この操作を繰り返し、得られたペレットを
上記と同じ緩衝液中に捕集し、ホモジナイズし、得られ
た膜（メンプラン）懸濁液を液体窒素で凍結した。この
結合性阻害試験に備え、懸濁液を解凍し、緩衝液で希釈
することで、１３１１２当たり約１５０μｇのタンパク
質の内容物を得た。
膜の部分標本量（タンパク質３０μｇ）を、ｌＯ＋Ｍ塩
化マグネシウムおよび０．２５％（Ｗ／ｖ）のウシ血清
アルブミンを含有するｌＱｍＭ トリス／ＨＣＱ緩衝
液（ｐＨ＝７．０）の存在下に、最終審１ｔｔｉＱのｌ
ｎＭ トリチウム標識ＰＡＦ（［’Ｈ］−１−ｏ−ヘ
キサデシルー２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホ
スホリルコリン）と共に２５℃で２時間、インキュベー
トした。膜を集め、ワットマンフィルター上で、真空ポ
ンプに接続したスカトロシ細胞捕集器（Ｓｋａｔｒｏｎ
ｃｅｌｌ ｃｏｌｌｅｃｔ。
化マグネシウムおよび０．２５％（Ｗ／ｖ）のウシ血清
アルブミンを含有するｌＱｍＭ トリス／ＨＣＱ緩衝
液（ｐＨ＝７．０）の存在下に、最終審１ｔｔｉＱのｌ
ｎＭ トリチウム標識ＰＡＦ（［’Ｈ］−１−ｏ−ヘ
キサデシルー２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホ
スホリルコリン）と共に２５℃で２時間、インキュベー
トした。膜を集め、ワットマンフィルター上で、真空ポ
ンプに接続したスカトロシ細胞捕集器（Ｓｋａｔｒｏｎ
ｃｅｌｌ ｃｏｌｌｅｃｔ。
ｒ）を使用し、水冷緩衝液によって、集めた膜を素早く
洗浄することで、インキニベーション反応を停止させた
。このフィルターを乾燥し、シンチグラフイック分光法
によって検定した。得られた特異的な結合性は、１ｇＭ
トリチウム標識ＰＡＦの存在、不存在下に観察される膜
の放射活性に係る両者間の違いによって規定される。
洗浄することで、インキニベーション反応を停止させた
。このフィルターを乾燥し、シンチグラフイック分光法
によって検定した。得られた特異的な結合性は、１ｇＭ
トリチウム標識ＰＡＦの存在、不存在下に観察される膜
の放射活性に係る両者間の違いによって規定される。
この結合性阻害試験を、既述の条件下で、被検化合物の
ｌＩｖなる濃度の存在下に行った。次いで、最小二乗法
によって阻害曲線をプロットしてＩＣ５ｏ濃度（特異的
結合性の５０％を阻害する濃度）を各化合物について算
定した。
ｌＩｖなる濃度の存在下に行った。次いで、最小二乗法
によって阻害曲線をプロットしてＩＣ５ｏ濃度（特異的
結合性の５０％を阻害する濃度）を各化合物について算
定した。
この試験に於ける本発明に係る化合物のＩＣｓ。
値は５〜１０μｍであった。
最後に、本発明に係る化合物を、ｒＰＡＦ−アセーテノ
喧ａｃｅｔｈｅｒ）Ｊ ［Ｉ Ｏ（Ｃｒｅ−Ｃ＋ａ
アルキル）−２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３＝ホ
スホリルコリンコによって誘発される血小板凝集反応の
阻害試験にかけた。
喧ａｃｅｔｈｅｒ）Ｊ ［Ｉ Ｏ（Ｃｒｅ−Ｃ＋ａ
アルキル）−２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３＝ホ
スホリルコリンコによって誘発される血小板凝集反応の
阻害試験にかけた。
この試験は、ボーン（Ｂｏｒｎ） ［Ｊ 、 Ｐ ｈｙ
ｓｉｏｌ、 ＋ （１９６３）、１旦１．１７８−１９
５］の方法に従ってウサギ血小板に基づいて行った。血
液を動脈穿刺によって抜き取り、血液９容量に対して抗
凝集剤溶液ｌ容量の比率で３．８％強度のクエン酸三ナ
トリウム中に捕集した。次いで、２５０ｇ約ｌＯ分の遠
心分離にかけ、血小板が豊富な血漿を取り出し、血小板
を計数した。
ｓｉｏｌ、 ＋ （１９６３）、１旦１．１７８−１９
５］の方法に従ってウサギ血小板に基づいて行った。血
液を動脈穿刺によって抜き取り、血液９容量に対して抗
凝集剤溶液ｌ容量の比率で３．８％強度のクエン酸三ナ
トリウム中に捕集した。次いで、２５０ｇ約ｌＯ分の遠
心分離にかけ、血小板が豊富な血漿を取り出し、血小板
を計数した。
得られたベレットを、３．６００９約１５分の遠心分離
にかけ、血小板の少ない血漿を得、血小板の豊富な血漿
を血小板の少ない血漿で希釈し、ｌμＱ当たり２００，
０００〜３００．６ ｏ ｏ個の血小板を含有する懸濁
液を得た。最大の逆応答を得るのに必要な最大濃度のＰ
ＡＦ−アセ−チル（通常、１．５から３．３ ｎ ｇ／
酎）を加えて凝集をインビトロで誘発させた。光学密度
の変化を、血小板凝集計（１つのセル当たり血小板の豊
富な血漿３００μＱ、３７°Ｃで１．１０１００ｒｐに
よって、最大凝集の時点が過ぎるまで記録した。
にかけ、血小板の少ない血漿を得、血小板の豊富な血漿
を血小板の少ない血漿で希釈し、ｌμＱ当たり２００，
０００〜３００．６ ｏ ｏ個の血小板を含有する懸濁
液を得た。最大の逆応答を得るのに必要な最大濃度のＰ
ＡＦ−アセ−チル（通常、１．５から３．３ ｎ ｇ／
酎）を加えて凝集をインビトロで誘発させた。光学密度
の変化を、血小板凝集計（１つのセル当たり血小板の豊
富な血漿３００μＱ、３７°Ｃで１．１０１００ｒｐに
よって、最大凝集の時点が過ぎるまで記録した。
この試験の準備として、被検化合物はジメチルスルホキ
シドに溶解し、ＰＡＦ−アセ−チルを添加する前に３７
℃で２分間インキコベートした。
シドに溶解し、ＰＡＦ−アセ−チルを添加する前に３７
℃で２分間インキコベートした。
本化合物の凝集阻害作用を、ＰＡＦ−アセ−チルによっ
て誘発される凝集の５０％を阻害する濃度であるＩＣ，
。濃度として表した。
て誘発される凝集の５０％を阻害する濃度であるＩＣ，
。濃度として表した。
この試験に於ける本発明に係る化合物のＩＣ６゜値は、
１〜１０μＭであった。
１〜１０μＭであった。
これらの薬理試験の結果は、本発明の化合物がカルシウ
ム拮抗性物質（カルシウムアンタゴニスト）テアリ、こ
れら試験結果に照らし、この種の化合物は、このタイプ
の活性物質を必要とする各種の疾患を治療するのに使用
できることを表している。
ム拮抗性物質（カルシウムアンタゴニスト）テアリ、こ
れら試験結果に照らし、この種の化合物は、このタイプ
の活性物質を必要とする各種の疾患を治療するのに使用
できることを表している。
詳細には、本発明の化合物は、カルシウムのトランスメ
ンプランおよび細胞内挙動の調節因子を必要とした疾患
、特に高血圧、狭心症および心不整脈を治療するために
、心臓血管系薬として使用できる。
ンプランおよび細胞内挙動の調節因子を必要とした疾患
、特に高血圧、狭心症および心不整脈を治療するために
、心臓血管系薬として使用できる。
］［ｌｌ小板活性化因子の阻害物質は、さらに抗アテロ
ーム作用、血小板凝集反応阻害作用、抗−心虚血作用、
抗−脳虚血作用、抗偏頭痛作用、抗てんかん作用、抗喘
息作用および抗潰瘍作用などを示す。
ーム作用、血小板凝集反応阻害作用、抗−心虚血作用、
抗−脳虚血作用、抗偏頭痛作用、抗てんかん作用、抗喘
息作用および抗潰瘍作用などを示す。
心臓血管系薬の分野では、これらは単独でまたは他の既
知の活性物質、例えば利尿剤、β−ブロツ１Ｊ−１”’
ｒ７シオテンシン転換酵素阻害剤、およびα、−レセプ
ターアンタゴニストなどと組み合わせて使用することが
できる。
知の活性物質、例えば利尿剤、β−ブロツ１Ｊ−１”’
ｒ７シオテンシン転換酵素阻害剤、およびα、−レセプ
ターアンタゴニストなどと組み合わせて使用することが
できる。
これらの活性を高めるか、あるいは毒性を減じる目的で
活性物質を組み合わせる場合は、癌の治療または移植時
に適用することができる。
活性物質を組み合わせる場合は、癌の治療または移植時
に適用することができる。
本発明の化合物は、経口または非経口投与に適したすべ
ての剤形で存在し得、既知の賦形剤を混合して、例えば
錠剤、ゼラチン硬カプセル剤、糖衣錠剤、カプセル剤、
および経口もしくは注射によって投与するべき溶液剤ま
たは懸濁剤とすることができる。
ての剤形で存在し得、既知の賦形剤を混合して、例えば
錠剤、ゼラチン硬カプセル剤、糖衣錠剤、カプセル剤、
および経口もしくは注射によって投与するべき溶液剤ま
たは懸濁剤とすることができる。
１日投与量は、例えば経口投与で３０〜３００ｍｇであ
り、非経口投与では２５〜ｌｏｏｉｇである。
り、非経口投与では２５〜ｌｏｏｉｇである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、純化したジアステレオマーまたはそれらの混合物の
状態にある式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿２−Ｃ＿４アルカ
ノイル基であり、 ｎは２〜４であり、 Ｒ＾２は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ
、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アセチル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまた
はアルキルチオ、ベンジルオキシ、アミノ、およびアセ
チルアミノ基の中から選ばれる１個〜３個の置換分を有
することもあるフェニル基であるか、またはナフチル基
、チエニル基またはピリジル基のいずれかである］ で示される化合物またはその薬学的に許容される酸との
酸付加塩を含有する、血小板活性化因子阻害物質を含有
する治療用組成物。 ２、純化したジアステレオマーまたはそれらの混合物の
状態にある式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿２−Ｃ＿４アルカ
ノイル基であり、 ｎは２〜４であり、 Ｒ＾２は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ
、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アセチル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまた
はアルキルチオ、ベンジルオキシ、アミノ、およびアセ
チルアミノ基の中から選ばれる１個〜３個の置換分を有
することもあるフェニル基であるか、またはナフチル基
、チエニル基またはピリジル基のいずれかである］ で示される化合物またはその薬学的に許容される酸との
酸付加塩の治療学的有効量を患者に投与することを特徴
とする、血小板活性化因子に由来する疾患の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8717044A FR2624117B1 (fr) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8717044 | 1987-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01190632A true JPH01190632A (ja) | 1989-07-31 |
Family
ID=9357609
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63309755A Pending JPH01190632A (ja) | 1987-12-08 | 1988-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の医薬への応用 |
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