NO831653L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzothiazolinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzothiazolinforbindelserInfo
- Publication number
- NO831653L NO831653L NO831653A NO831653A NO831653L NO 831653 L NO831653 L NO 831653L NO 831653 A NO831653 A NO 831653A NO 831653 A NO831653 A NO 831653A NO 831653 L NO831653 L NO 831653L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzothiazoline
- acetyl
- compounds
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- GONNODDLBXQHIK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propoxy]-5-nitrophenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GONNODDLBXQHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQBFSOTZOGUQEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C WQBFSOTZOGUQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVJSDFNMDMUHDO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[3-[cyclohexyl(methyl)amino]propoxy]-5-nitrophenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(C2N(C3=CC=CC=C3S2)C(C)=O)C=1OCCCN(C)C1CCCCC1 DVJSDFNMDMUHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBIKZDSHFQGUMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[3-[cyclohexyl(methyl)amino]propoxy]phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound C=1C=CC=C(C2N(C3=CC=CC=C3S2)C(C)=O)C=1OCCCN(C)C1CCCCC1 XBIKZDSHFQGUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGLFWGJQCMSLJD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[4-[4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]-5-methoxyphenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(C)=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 AGLFWGJQCMSLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSUAZGPZFCMAMK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[5-[cyclohexyl(methyl)amino]pentoxy]-5-methoxyphenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(C)=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCN(C)C1CCCCC1 KSUAZGPZFCMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGWMWBRDGQAYGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[6-[cyclohexyl(methyl)amino]hexoxy]-5-methoxyphenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(C)=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCCCN(C)C1CCCCC1 PGWMWBRDGQAYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCRQXBHHKLESAN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[4-[cyclohexyl(methyl)amino]butoxy]-3,5-dimethoxyphenyl]-2H-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1C(SC2=C1C=CC=C2)C2=CC(=C(C(=C2)OC)OCCCCN(C)C2CCCCC2)OC QCRQXBHHKLESAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTCKJOLLQMJYIA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-nitro-2-[3-(pyridin-3-ylmethylamino)propoxy]phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCCNCC1=CC=CN=C1 XTCKJOLLQMJYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XBHOUXSGHYZCNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 XBHOUXSGHYZCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBGBDJWLVSPTLA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-hydroxyphenyl)-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1O SBGBDJWLVSPTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVSWJHHWDHNFD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(3-chloropropoxy)phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCCCCl GPVSWJHHWDHNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXJNOUNWIUGTEN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-acetyl-2h-1,3-benzothiazol-2-yl)phenoxy]butanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCCCC(O)=O SXJNOUNWIUGTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSBUHSGPDBSLFR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[2-[2-[3-(methylamino)propoxy]phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CNCCCOC1=CC=CC=C1C1N(C(C)=O)C2=CC=CC=C2S1 PSBUHSGPDBSLFR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VNQCPVKUMSFXFN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCNCC1 VNQCPVKUMSFXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPNQBUXJFXPKA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(3-aminopropoxy)phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCCCN JNPNQBUXJFXPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVFWLFAIJXSEY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCC(O)CCl XBVFWLFAIJXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDUORQJINOLHT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(5-bromopentoxy)-5-methoxyphenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCBr)C(C2N(C3=CC=CC=C3S2)C(C)=O)=C1 AKDUORQJINOLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHASJOWLBMVOOQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCC1CO1 IHASJOWLBMVOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLWWEQIGTXCIM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCOC1=CC=CC=C1C1N(C(C)=O)C2=CC=CC=C2S1 MTLWWEQIGTXCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAANQPCIQBLSAH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC=C1C1N(C(C)=O)C2=CC=CC=C2S1 GAANQPCIQBLSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEZDTSGMPDCBEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C AEZDTSGMPDCBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXUXNQFBYNYFN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-(3-chloropropoxy)-4-hydroxyphenyl]-2h-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=C(O)C(OCCCCl)=C1 BVXUXNQFBYNYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFOXUUCJRQAJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-acetyl-2h-1,3-benzothiazol-2-yl)phenoxy]propanal Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCCC=O CGFOXUUCJRQAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIAPZCDFGNVFW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-acetyl-2h-1,3-benzothiazol-2-yl)phenoxy]-1-morpholin-4-ylbutan-1-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C1C1=CC=CC=C1OCCCC(=O)N1CCOCC1 JUIAPZCDFGNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004530 effect on cardiovascular disease Effects 0.000 description 1
- REJXASMKRGEMLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3-acetyl-2h-1,3-benzothiazol-2-yl)phenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1C1N(C(C)=O)C2=CC=CC=C2S1 REJXASMKRGEMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021401 pellet diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzothiazolin-forbindelser av den generelle formel (I):
hvor
R"*" er lavere alkanoyl,
R 2er én eller flere grupper valgt blant hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, halogen-lavere-alkyl og sulfamoyl,
4 5 R og R , som kan være like eller ulike, er hydrogen, lavere alkyl, cyclohexyl eller substituert lavere alkyl, hvor substituenten(e) er valgt blant hydroxy, fenyl, pyridyl, piperidyl og fenylcarbonyl, idet fenylkjernen i sin tur kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant laVere alkyl, hydroxy, halogen, lavere alkoxy, nitro, cyano, acetamino og lavere alkylamino, R er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkanoyl med 2-8 carbonatomer, alkenoyl inneholdende 2-8 carbonatomer eller furylcarbonyl, idet hver av gruppene alkyl, alkanoyl og alkenoyl kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant hydroxy, fenyl og fenylcarbonyl-oxy, hvor fenylkjernen i sin tur kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant lavere alkyl, hydroxy, halogen, lavere alkoxy, nitro, cyano, acetamino og lavere-alkylamino, R 7 er hydrogen, hydroxy, fenyl-lavere-alkyl eller benzoyl, R ger hydroxy, lavere alkoxy,
Z er rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1-6 carbon atomer,
m er 0 eller 1,
n er 0 eller 1 og
p er 4 eller 5,
idet .betegnelsene lavere alkyl, lavere alkoxy og lavere alkanoyl refererer seg til grupper med 1-6 carbonatomer.
Oppfinnelsen angår likeledes fremstillingen av salter av disse benzothiazolin-forbindelser.
De nye forbindelser er benzothiazolinderivater hvor substituenten i benzothiazolinringens 3-stilling er lavere alkanoyl og den i 2-stillingen er fenyl, som i sin tur er substituert med en ethergruppe i en hvilken som helst stilling.
2-Fenylbenzothiazolin-derivater er blitt beskrevet i US patentskrift nr. 3.720.683 samt av H.D. Cossey et al. (J. Chem. Soc, 1965, 954) og P..J. Palmer et al. (J. Med Chem. , 14, 248). I nevnte US patentskrift beskrives 2-fenylbenzothiazolin-derivater i hvilke fenylkjernen er substituert med alkyl, osv., men ikke med noen ethergruppe, og den farmakologiske virkning er antiinflammatorisk og antimikrobiell. Cossey et al. og Palmer et al. har beskrevet 2-fenylbenzothiazolin-derivater i hvilke fenylkjernen er substituert med en ethergruppe, men substituenten i .3-stillingen er ikke lavere alkanoyl, men derimot hydrogen, alkyl,benzyl, osv., og den farmakologiske virkning er en antimikrobiell virkning.
De nye forbindelser er ikke bare nye med hensyn til kjemisk struktur, men de har også vist seg å være nyttige
ved behandling av cardiovaskulære sykdommer, og en slik virkning på cardiovaskulæresykdommer er ikke blitt påvist for de kjente benzothiazolin-derivater. Cardiovaskulære sykdommer er angina cordis, arrhytmia, thrombosis, osv., og (3-blokke-rende midler, blodplateaggregeringsinhibitorer, kalsiumanta-gonister, osv., benyttes som terapeutisk middel.
Farmakologiske undersøkelser har vist at de nye forbindelser har en forbedret anti-blodplateaggregerende virkning og kalsium-antagonisering, slik at de er anvendelige for behandling av cardiovaskulære sykdommer.
Sammenfatningsvis kan forbindelsene fremstilles som følger: Omsetning av en forbindelse av formel (II) med en forbindelse av formel (III)
hvor X er halogen,
eller
omsetning av en forbindelse av formel (IV) med et aminderivat
hvor Y er halogen, carboxy eller formyl, og Y og -0H kan være forbundet med hverandre til en epoxyring, aminderivatet er eller
og q er 0 eller 1.
Fremstillingsmetodene vil nedenfor bli beskrevet i detalj. Omsetningen av hydroxyderivatet av formel (II) med halogenidet av formel (III) krever ingen spesielle betingelser, og kjente metoder som er generelt anvendelige for omsetning av et hydroxyderivat med et halogenid, kan anvendes. Imidlertid ut-føres reaksjonen fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. dimethylformamid) i nærvær av en base (f.eks. NaH). Omsetningen av forbindelsen av formel (IV) med aminderivatet lar seg inndele i de følgende reaksjoner a)-d).
Det er ikke nødvendig med spesielle betingelser for å utføre de ovennevnte reaksjoner. Metoder som er generelt anvendelige for omsetning av et aminderivat med et halogenid, et carboxyl-syrederivat, et aldehyd-derivat eller et epoxyderivat, kan benyttes.
De nye forbindelser kan overføres til salter med syrer. Disse salter lar seg fremstille etter generelle metoder, under anvendelse av uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på
i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av forbindelsene er hydrokloridsaltet, svovelsyresaltet, fosforsyresaltet, melkesyresaltet, maleinsyresaltet, fumarsyresaltet, methan- sulfonsyresaltet, p-toluensulfonsyresaltet, oxalsyresaltet osv.
Forbindelsene av formel (I) foreligger i stereoisomere former, som følge av tilstedeværelsen av ett eller flere asymmetriske carbonatomer, og disse isomere innbefattes innen-for rammen av oppfinnelsen.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser. En rekke av de nye forbindelser er oppført med identifikasjonsdata i tabeller I - IX.
Fortolkningen av NMR-spektrene i tabell X er foretatt med basis i nummereringen i formel (IX):
Protoner (aromatiske), som ikke er tildelt noen bestemt stilling, er betegnet som aromatisk H (Ar-H).
Protonene i gruppen -OCH^er angitt som -OCH^(P) når gruppen er bundet i C2<1->Cg'-stilling i formelen (IX), og er angitt som -OCH^(A) når gruppen er bundet til en fenylgruppe som er substituent på amindelen av syregruppen.
Eksempel 1
3-acetyl-2-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-fenyl]-benzothiazolin- hydroklorid ( Forbindelse nr. 86)
1,31 g 3-acetyl-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl ]-benzothiazolin og 4,21 ml t-butylamin ble oppløst i 10 ml ethanol, og oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble det tilsatt 2 ml 2N HCl/ethylacetat til reaksjonsblandingen, og oppløsningen ble konsentrert i vakuum. Til residuet ble det tilsatt ether for å danne krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk 1,3 g (81%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell VII.
Forbindelsene som er oppført i tabell VII ble fremstilt på tilsvarende måte som ovenfor, under anvendelse av de til-
svarende aminderivater.
Eksempel 2
2- acetyl-2-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-fenyl]-benzothiazolin- hydroklorid ( Forbindelse nr. 86)
1,64 g 3-acetyl-2 ~[2-< 2 , 3-epoxypropoxy)-fenyl] -benzothiazolin, 1,82 g 3-acetyl-2-[2-(3-klor-2-hydroxypropoxy)-fenyl]-benzothiazolin og 10 ml t-butylamin ble oppløst i 30 ml ethanol, og oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Oppløsningen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Til oppløsningen ble det tilsatt 2 N HCl/ether for å danne krystaller. Krystallene ble frafiltrert, hvorved det ble erholdt 3,5 g (80%) av den ønskede forbindelse.
De fysikalske data for krystallene er de samme som for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.
Eksempel 3
3- acetyl-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-fenyl]-benzothiazolin ( Forbindelse nr. 7)
Til en oppslemning av 0,26 g natriumhydrid i vandig DMF ble en oppløsning av 1,36 g 3-acetyl-2-(2-hydroxyfenyl)-benzothiazolin i 5 ml vannfritt DMF tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble en oppløsning av 0,61 g 3-dimethylaminopropylklorid i 10 ml vannfritt DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 80°C, vasket med n-hexan etter avkjøling og hellet over isvann. Den utskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med IN NaOH-oppløsning, vann og mettet natriumkloridoppløs-ning i den nevnte rekkefølge og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Ethylacetat ble avdrevet i vakuum, hvorved man fikk 1,0 g (56%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell I.
Forbindelsene som er oppført i tabeller I, II og III, ble fremstilt på tilsvarende måte som ovenfor, under anvendelse av de tilsvarende benzothiazolin-derivater og substituerte
aminoalkylhalogenider.
Eksempel 4
3-acetyl-2-[2-(3-aminopropoxy)-fenyl]-benzothiazolin-hydro-klorid ( Forbindelse nr. 1)
Ved anvendelse av 0,83 g 3-aminopropylbromid i stedet for 3-dimethylaminopropylklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble det erholdt 1,2 g av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell I.
Eksempel 5
3-acetyl-2-[2-(3-diethylaminopropoxy)-fenyl]-benzothiazolin-hydroklorid ( Forbindelse nr. 10)
Til en oppløsning av 3,48 g 3-acetyl-2-[2-(3-klorpropoxy)-fenyl]-benzothiazolin i 20 ml ethanol ble det tilsatt 10,3 ml diethylamin, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter fjerning av ethanolen og overskudd av diethylamin i vakuum ble ethylacetat og vann tilsatt til residuet. Det organiske skikt ble ekstrahert med IN saltsyre, og det sure skikt ble gjort alkalisk med IN natriumhydroxydopp-løsning og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og den resulterende olje ble oppløst i methanol. Til oppløsningen ble det tilsatt saltsyre i ethylacetat, hvorved man fikk 3,4 g (80%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell I.
De forbindelser som er oppført i tabeller I, II, III og VIII fremstilles på tilsvarende måte som angitt ovenfor, under anvendelse av de tilsvarende benzothiazolinderivater og aminderivater.
Eksempel 6
3-acetyl-2-[2-(3-methylaminopropoxy)-fenyl]-benzothiazolin-fumarat ( Forbindelse nr. 2)
Til en oppløsning av 6,55 g 3-acetyl-2-[2-(3-oxopropoxy)-fenyl]-benzothiazolin i 100 ml methanol ble det tilsatt 8,10 g methylaminhydroklorid og 10,0 g malt molekylsikt (3A). Til suspensjonen ble 1,26 g natriumcyanborhydrid tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 2N saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen, og methanolen ble avdrevet under vakuum. Det vandige skikt ble vasket med ethylacetat og gjort alkalisk med 2N natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet i vakuum, og den resulterende olje ble oppløst i methanol. Ved tilsetning av fumarsyre og ethylacetat til oppløsningen ble det erholdt 4,9 g (65%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell I.
Eksem pel 7
3-acetyl-2-[2-[5-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-pentyloxy]-5- methoxyfenyl]- benzothiazolin- fumarat ( Forbindelse nr. 21)
Ved anvendelse av 4,50 g 3-acetyl-2-[2-(5-brompentyl-oxy)-5-methoxyfenyl]-benzothiazolin i stedet for 3-acetyl-2-[2-(3-klorpropoxy)-fenyl]-benzothiazolin og 3,40 g N-methylcyclohexylamin i stedet for diethylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 fikk man 4,2 g (70%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell I.
De forbindelser som er oppført i tabell I, fremstilles
på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor, under anvendelse av de tilsvarende benzothiazolinderivater og aminderivater.
Eksempel 8
3-acetyl-2-[3-[3-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-propoxy]-4-hydroxyfenyl]- benzothiazolin- fumarat ( Forbindelse nr. 37)
3,64 g 3-acetyl-2-[3-(3-klorpropoxy)-4-hydroxyfenyl]-benzothiazolin og 3,40 N-methylcyclohexylamin omrøres ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppløst i 50 ml kloroform, og oppløsningen ble vasket med IN saltsyre, IN natriumhydroxydoppløsning og mettet natriumkloridoppløsning i den nevnte rekkefølge og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Kloroformen ble avdrevet i vakuum, og residuet ble renset ved søylekromatografering på silika-gel. Det oljeaktige produkt ble oppløst i 21 ml ethylacetat.
Til oppløsningen ble tilsatt 0,71 g fumarsyre i 3 ml methanol, hvorved det ble erholdt 2,78 g (50%) av den ønskede forbindelse.
Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell II.
Forbindelsene som er oppført i tabeller II og III, fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor, under anvendelse av de tilsvarende benzothiazolinderivater og aminderivater.
E ksempel 9
3-acetyl-2-[2-[2-[4-(3,5-dimethoxyfenethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]- fenyl]- benzothiazolin- dimaleat ( Forbindelse nr. 77)
3,34 g 3-acetyl-2-[2-(2-klorethoxy)-fenyl-benzothiazolin og 5,01 g 1-(3,4-dimethoxyfenethyl)-piperazin omrøres ved 110°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppløst i 50 ml kloroform, og oppløsningen ble vasket med IN saltsyre, IN natriumhydroxydoppløsning og mettet natriumkloridoppløsning i den nevnte rekkefølge og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Kloroformen ble avdrevet i vakuum, og den resulterende olje ble oppløst i 50 ml ethylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 2,32 g malein-syre i 30 ml ethylacetat, hvorved man fikk 6,24 g (80%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell IV.
De forbindelser som oppført i tabeller I, IV, V, VI og VIII, fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor, under anvendelse av de tilsvarende benzothiazolinderivater og aminderivater.
Eksempel 10
3-acetyl-2-[2-[3-(ethoxycarbonyl)-propoxy]-fenyl]-benzothiazolin ( Forbindelse nr. 97)
Til en suspensjon av 1,59 g natriumhydrid i 30 ml vannfritt DMF ble ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 8,13 g 3-acetyl-2-(2-hydroxyfenyl)-benzothiazolin i 30 ml vannfritt DMF under nitrogenatmosfære og ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen tilsettes en oppløs-ning av 4,95 g ethyl-4-klorbutyrat i 15 ml vannfritt DMF, og blandingen omrøres i 5 timer ved 70°C. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen over i isvann, hvor-etter den ekstraheres med ethylacetat.
Det organiske skikt ble vasket med IN kaliumhydroxyd-oppløsning, vann, IN saltsyre og mettet natriumkloridoppløs-ning i den nevnte rekkefølge og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet, og den resulterende olje ble renset ved søylekromatografering på silika-gel, hvorved man fikk 8,67 g (75%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell IX.
Eksempel 11
3-acetyl-2-[2-[3-(carboxy)-propoxy]-fenyl]-benzothiazolin ( Forbindelse nr. 96)
Til en oppløsning av 7,71 g 2-acetyl-2-[2-[3-(ethoxy-carbonyl)-propoxy]-fenyl]-benzothiazolin i 50 ml methanol ble det tilsatt 2N natriumhydroxydoppløsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Methanolen ble avdrevet i vakuum. Residuet ble surgjort med 2N saltsyre, hvorved man fikk 5,72 g (80%) av den ønskede forbindelse.Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell IX.
Eksem pel 12
3-acetyl-2-[2-[3-(morfolinocarbonyl)-propoxy]-fenyl]-benzothiazolin ( Forbindelse nr. 100)
Til en oppløsning av 1,79 g 3-acetyl-2-[2-[3-(carboxy)-propoxy]-fenyl]-benzothiazolin og 0,51 g triethylamin i 20 ml vannfritt methylenklorid ble det tilsatt dråpevis 0,68 g isobutylklorformiat under omrøring ved -13°C, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter ved denne temperatur. Til oppløsningen ble det så tilsatt dråpevis 0,44 g morfolin i 5 ml methylenklorid.
Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time under avkjøling med isvann og i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med 5%-ig citronsyreoppløsning, vann, IN kaliumhydroxydoppløsning og mettet natriumklorid-oppløsning i den nevnte rekkefølge og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet i vakuum, hvorved man fikk 1,60 g (75%) av den ønskede forbindelse. Fysikalske data for forbindelsen er gitt i tabell IX.
De forbindelser som er oppført i tabell IX, fremstilles på tilsvarende måte som ovenfor, under anvendelse av de til-
Farmakologiske egenskaper
Kalsium-antagonister har ikke bare potensielt gunstig virkning ved behandling av mange sykdommer, men tjener også som verdifulle hjelpemidler i forskningen for å belyse sammen-koblingen av exitasjon og kontraksjon i forskjellige muskel-typer (A. Fleckenstein, Ann, Rev. Pharmacol., 17_, 149-166, 1977). Den kalsium-antagonistiske virkning av de nye forbindelser ble derfor undersøkt.
Farmakologisk Forsøk I
Virkningspotensialene på de glatte muskler i livmoren, teania coli og portåren er avhengige av kalsiumioner, og derfor er preparater av disse glatte muskler anvendelige for å bedømme kalsium-antagonister. Den kalsium-antagonistiske virkning av forbindelsene ble målt ved hjelp av en metode hvor det ble benyttet et preparat av teania coli fra marsvin.
Isolert teania coli fra marsvin ble oppslemmet i et 20 ml organbad med Krebs-oppløsning ved 32°C, og suspensjonen ble gjennomboblet med 5% carbondioxyd og oxygen. Etter like-vekt ble muskelen vasket med Ca<++->fri Krebs-oppløsning, og da muskelen var blitt avspent til grunnivået, ble den oppslemmet i Ca<++->fri Krebs-oppløsning med høy K-verdi.
Muskelen ble utsatt for forsøksforbindelser i 5 minutter, før det ble tilsatt CaCl-, og den kontraksjon som ble -4 fremkalt av CaCl2(3xl0 M), ble registrert isotonisk. Den kalsium-antagonistiske virkning ble representert ved den konsentrasjon av forsøksforbindelsen som frembragte 50% hemning av den Ca<++->fremkalte kontraksjon (ICcr.) .
o U
Som vist i tabell XI oppviste de nye forbindelser kalsium-antagonistisk virkning.
Blodplater spiller en betydelig rolle ikke bare ved hæmostasis men også ved thrombosis. En overdreven tendens til aggregering av blodplater fører til en økning i antallet av sirkulerende blodplateaggregater, hvilket kan bidra til ut-vikling av cardio-arrhytmia,stansning av hjertefunksjonen eller myocardial infarkt. Disse cardiovaskulære sykdommer kan forhindres ved at blodplateaggregeringen hindres. De nye forbindelsers innvirkning på blodplateaggregering in vitro ble derfor undersøkt, og det viste seg at forbindelsene har virkning med hensyn til å hindre aggregering av blodplatene.
Farmakologisk Forsøk II
Det ble tatt blod fra en bedøvet kanin, under anvendelse av 0,1 volumdel.3,8%-ig natriumcitrat som antikoagulerings-middel. Blodplaterikt plasma (PRP) ble isolert ved sentrifu-gering ved 650 rpm i 10 minutter ved romtemperatur. Etter forhåndsinkubering av prp (0,25 ml) med forskjellige konsentra-sjoner av forsøksforbindelser (14 pl) i 1 minutt ved 37°C,
ble collagen (sluttkonsentrasjon 3jjg/ml) eller ADP (sluttkonsentrasjon 3pM) tilsatt for å avstedkomme aggregering,
og aggregasjonsprofilene ble overvåket ved hjelp av et seks kanalers RIKADENKI aggregometer. Ved kontrollforsøket ble det benyttet saltoppløsning i stedet for forsøksforbindelsen.
Antiaggregasjonsaktiviteten ble representert ved den konsentrasjon av forsøksforbindelsen som medførte 50% hemning av kontrollresponsen.
Som vist i tabell XII oppviste de nye forbindelser en hemmende virkning på blodplateaggregeringen.
Toksisitetsforsøk
Den akutte toksisitet av de nye forbindelser er angitt i tabell XIII (bestemt ut fra dyreforsøk).
Hannrotter av stammen ddy-SLC (4 uker gamle, kroppsvekt 19 - 21 g) ble anbragt i et bur med konstant temperatur og fuktighet (23 - 1°C, 55<±>5%) og fikk fritt ta til seg av en pelletdiett og vann i 1 uke. Rotter som oppviste normal vekst, ble utvalgt til forsøket.
Forsøksforbindelsen ble oppslemmet i en 0,5%-ig suspensjon av tragantgummi og administrert oralt i en dose av 0,5 ml/20 g kroppsvekt.
Forbindelsene kan administreres enten oralt eller paren-teralt. De kan gis i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere, stikkpiller, injeksjonsoppløsninger, osv. Dosen av-passes etter symptomene, doseringsformen osv., men vanligvis vil den daglige dose være fra 1 til 5000 mg, fortrinnsvis fra 10 til 1000 mg, i én enkelt dose eller fordelt på noen få doser.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk, virksomme benzothiazolin-forbindelser,av den generelle formel (I):
hvor
R er lavere alkanoyl,
R 2er én eller flere grupper valgt blant hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, halogen-lavere-alkyl og sulfamoyl,
4 5 R og R , som kan være like eller ulike, er hydrogen, lavere alkyl, cyclohexyl eller substituert lavere alkyl, hvor substituenten(e) er valgt blant hydroxy, fenyl, pyridyl, piperidyl og fenylcarbonyl, idet fenylkjernen i sin tur kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant lavere alkyl, hydroxy, halogen, lavere alkoxy, nitro, cyano, acetamino og lavere alkylamino,
R er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkanoyl med 2-8 carbonatomer, alkenoyl inneholdende 2-8 carbonatomer eller furylcarbonyl, idet hver av gruppene alkyl, alkanoyl og alkenoyl kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant hydroxy, fenyl og fenylcarbonyl-oxy, hvor fenylkjernen i sin tur kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant lavere alkyl, hydroxy, halogen, lavere alkoxy, nitro, cyano, acetamino og lavere-alkylamino,
R 7 er hydrogen, hydroxy, fenyl-lavere-alkyl eller benzoyl,
R 8 er hydroxy, lavere alkoxy,
Z er rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1-6 carbon
atomer,
m er 0 eller 1,
n er 0 eller 1 og
p er 4 eller 5,
idet .betegnelsene lavere alkyl, lavere alkoxy og lavere alkanoyl refererer seg til grupper med 1-6. carbonatomer,
og saltene av disse forbindelser,karakterisert vedat en forbindelse av formel (II) omsettes med en forbindelse av formel (III):
hvor X er halogen,
eller -... • en forbindelse av formel (IV) omsettes- med et aminderivat:
hvor Y er halogen, carboxy eller formyl, og Y og -0H kan være forbundet med hverandre til en epoxyring,
hvor
aminderivatet er
eller
og hvor g er 0 eller 1.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor n er 0.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor m er 1, n er 1 og Z er -CH^-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R"<*>" er acetyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av for-2 bindelser av formél (I) hvor R er hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R 2er methoxy eller nitro.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av for-4 5 bindelser av formel (I) hvor R er methyl og R er cyclohexyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av for-2 bindelser av formel (I) hvor R er benzyl og p er 5.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av for-4 5 bindelser av formel (I) hvor R er methyl og R er 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av for-4 5 bindelser av formel (I) hvor R er hydrogen og R 3-pyridyl-methyl.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R 6er 2-(2,3-dimethoxyfenyl)-ethyl eller 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-ethyl.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-acetyl-2-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-fenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[2-[3-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-propoxy]-fenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[2-[5-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-pentoxy]-5-methoxyfenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[2—[6—(N-cyclohexyl-N-methylamino)-hexyloxy]-5-methoxyfenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[4-[3-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-propoxy]-3,5-dimethoxyfenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2[4-[4-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-butoxy]-3,5-dimethoxyfenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[2-[3-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-propoxy]-5-nitrofenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[2-[3-(4-benzylpiperidyl)-propoxy]-5-nitrofenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-piperazinyl]-butoxy]-5-methoxyfenyl]-benzothiazolin,
3-acetyl-2-[2-[4-[4-[2- 3,4,5-trimethoxyfenyl)-ethyl]-piper-azinyl] -butoxy]-5-methoxyfenyl]-benzothiazolin, 3-acetyl-2-[2-12-[4-[N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-N-methylamino]-butoxy]-3-methoxyfenyl]-benzothiazolin, eller 3-acetyl-2-[5-nitro-2-[3-[(3-pyridylmethyl)-amino]-propoxy]-fenyl]-benzothiazolin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56144148A JPS5846079A (ja) | 1981-09-12 | 1981-09-12 | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831653L true NO831653L (no) | 1983-05-10 |
Family
ID=15355326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831653A NO831653L (no) | 1981-09-12 | 1983-05-10 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzothiazolinforbindelser |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4479949A (no) |
| JP (1) | JPS5846079A (no) |
| AT (1) | AT379592B (no) |
| AU (1) | AU541223B2 (no) |
| BE (1) | BE894358A (no) |
| CA (1) | CA1169860A (no) |
| CH (1) | CH654001A5 (no) |
| DE (1) | DE3248957T1 (no) |
| DK (1) | DK164403C (no) |
| ES (2) | ES8308552A1 (no) |
| FI (1) | FI68232C (no) |
| FR (1) | FR2512820B1 (no) |
| GB (1) | GB2115815B (no) |
| IT (1) | IT1196423B (no) |
| NL (1) | NL8220310A (no) |
| NO (1) | NO831653L (no) |
| SE (1) | SE444681B (no) |
| WO (1) | WO1983000865A1 (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56164877A (en) * | 1980-05-23 | 1981-12-18 | Fujitsu Ltd | Manufacture of head for thermal printer |
| JPS5846079A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-03-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
| DK143684A (da) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag | Anvendelse af pyrazolonderivater som lipoxygenasehaemmer ved terapi af isaer ischaemi og hjerterytmeforstyrrelser |
| JPS60139679A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
| JPS60207396A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-18 | ロ−ム株式会社 | 配線基板 |
| JPS61110568A (ja) * | 1984-10-31 | 1986-05-28 | アルカテル・エヌ・ブイ | プリンタ装置 |
| US4728651A (en) * | 1985-10-24 | 1988-03-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antihypertensive thieno-isoxazoles and -pyrazoles |
| JPS62221679A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン誘導体 |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| EP1496053B1 (en) | 2002-03-29 | 2012-06-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Kappa-opioid receptor agonist comprising a 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| US9650351B2 (en) * | 2013-03-22 | 2017-05-16 | Ayumi Pharmaceutical Corporation | Inhibition of IL-2 production |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2996512A (en) * | 1961-08-15 | Therapeutic derivatives of aryl- | ||
| US3117124A (en) * | 1957-03-20 | 1964-01-07 | Olin Mathieson | Benzothiazole, benzothiazine, and benzothiazepine compounds |
| FR1255312A (fr) * | 1957-10-31 | 1961-03-10 | Crookes Lab Ltd | Dérivés des aryl-benzothiazoles et leur mode de préparation |
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| GB1047927A (en) * | 1964-03-09 | 1966-11-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| BE754245A (fr) * | 1969-08-01 | 1970-12-31 | Sumitomo Chemical Co | Derives d'acides phenoxy carboxyliques |
| US3574218A (en) * | 1969-08-11 | 1971-04-06 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives |
| US3720683A (en) * | 1970-09-02 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 2-phenyl-3-acylbenzothiazolines and their oxides |
| JPS5371071A (en) * | 1976-12-08 | 1978-06-24 | Teijin Ltd | Alpha-phenoxyacetic acid derivs. |
| JPS57179175A (en) * | 1981-04-30 | 1982-11-04 | Shinzo Kano | Preparation of 2-benzothiazolinone derivative or salt thereof |
| JPS5846079A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-03-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
-
1981
- 1981-09-12 JP JP56144148A patent/JPS5846079A/ja active Pending
-
1982
- 1982-09-07 IT IT23146/82A patent/IT1196423B/it active
- 1982-09-10 NL NL8220310A patent/NL8220310A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-09-10 CH CH2716/83A patent/CH654001A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 CA CA000411159A patent/CA1169860A/en not_active Expired
- 1982-09-10 AT AT0904882A patent/AT379592B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 BE BE2/59831A patent/BE894358A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 AU AU89026/82A patent/AU541223B2/en not_active Ceased
- 1982-09-10 DE DE823248957T patent/DE3248957T1/de active Granted
- 1982-09-10 US US06/503,160 patent/US4479949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-10 GB GB08311096A patent/GB2115815B/en not_active Expired
- 1982-09-10 WO PCT/JP1982/000363 patent/WO1983000865A1/ja active IP Right Grant
- 1982-09-10 ES ES515655A patent/ES8308552A1/es not_active Expired
- 1982-09-13 FR FR8215454A patent/FR2512820B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-04-26 SE SE8302352A patent/SE444681B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 FI FI831431A patent/FI68232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-10 NO NO831653A patent/NO831653L/no unknown
- 1983-05-11 DK DK211283A patent/DK164403C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 ES ES522386A patent/ES522386A0/es active Granted
-
1984
- 1984-05-21 US US06/612,322 patent/US4552969A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-21 US US06/612,323 patent/US4558125A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4963576A (en) | Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA1193264A (en) | Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives | |
| NO831653L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzothiazolinforbindelser | |
| EP0116368B1 (en) | Benzothiazine derivatives | |
| EP0237573B1 (en) | Novel benzothiazine derivatives | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| US5086051A (en) | 1H, 3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4173634A (en) | Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents | |
| US5008280A (en) | 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4889858A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
| US4237296A (en) | Quaternary tropane ethers | |
| JPS6140674B2 (no) | ||
| IE66008B1 (en) | New thiophene derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US4547513A (en) | 2-Arylbenzothiazoline derivatives and their use in treating angina cordis | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| US4157399A (en) | Benzo(B)thiophenes | |
| JPH0568470B2 (no) | ||
| US2941999A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| US4481207A (en) | 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| HU199813B (en) | Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| US4959359A (en) | Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents | |
| US4590192A (en) | Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use | |
| US3716544A (en) | CERTAIN 6,11-DIHYDRO-11-(3-ALPHA-TROPANYLOXY)-DIBENZO[b,e]THIEPINE-5-OXIDES AND THE CORRESPONDING DIOXIDES AND DERIVATIVES THEREOF |