DE3248957T1

DE3248957T1 - Benzothiazolinverbindungen

Info

Publication number: DE3248957T1
Application number: DE823248957T
Authority: DE
Inventors: Tadashi Sakai Osaka Iso; Jun-ichi Takarazuka Hyogo Iwao; Masayuki Ibaraki Osaka Oya
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-09-12
Filing date: 1982-09-10
Publication date: 1983-10-20
Also published as: CA1169860A; GB2115815B; NL8220310A; US4552969A; ES522386A0; FI831431L; US4558125A; SE8302352L; WO1983000865A1; ES515655A0; NO831653L; BE894358A; DK164403B; FR2512820B1; GB8311096D0; GB2115815A; DK211283A; FI68232B; ATA904882A; AT379592B

Description

R eine oder mehrere Gruppe(n), ausgewählt unter Wasserstoff,

Niedrigalky1, Niedrigalkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Halogenniedrigalky1 und Sulfamoyl bedeutet,

» -^(c»₂'„-v . -O_N-_R ⁶. -ry, -_N—

oder -COR ist,

4 5

R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Niedrigalky1, Cyclohexyl oder substituiertes Nitroalkyl bedeuten, worin der Substituent bzw. die Substituenten ausgewählt ist/sind unter Hydroxy, Phenyl, Pyridyl, Piperidyl oder Phenylcarbonyl und der Phenylkern wiederum substituiert sein kann durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter
Niedrigalky1, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino und Niedrigalkylamino,

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Fury!carbonyl ist, wovon jedes Alkyl, Alka-

32

- Jt -

noyl und Alkenoyl durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Hydroxy, Phenyl und Phenylcarbonyloxy,substituiert sein kann und der Phenylkern wiederum durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Niedrigalkyl, Hydroxy, Halogenniedrigalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino und Niedrigalkylamino substituiert sein kann,

R Wasserstoff, Hydroxy, Phenylniedrigalkyl oder Benzoyl bedeutet,

R Hydroxy, Niedrigalkoxy. -N , -N N-R oder "N 0

bedeutet, ^c

Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
m 0 oder 1 ist,
η 0 oder 1 ist,
ρ 4 oder 5 ist,

worin die Bezeichnungen Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Niedrigalkanoyl sich auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehen.

Das gleiche soll nachfolgend gelten.

Hintergrund der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue BenzothiazolinDerivate, worin der Substituent in 3-Stellung am Benzothiazolinring Niedrigalkanoyl ist und derjenige in 2—Stellung Phenyl ist, das wiederum durch eine Äthergruppe in beliebiger Stellung substituiert sein kann. 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate wurden von H. Breuer et al (US-PS 3 720 683), H. D. Cossey et al (J.Chem. Soc, 1965, 954) und P. J. Palmer et al (J. Med. Chem., 14, 248) beschrieben. Die US-PS von Breuer et al betrifft 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate, worin der Phenylkern durch Alkyl etc., jedoch nicht durch eine Kthergruppe substituiert ist und die pharmakologischen Wirkungen sind antiinflaminatorisch und antimikrobiral.

Cossey et al und Palmer et al beschrieben 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate, worin der Phenylkern durch eine Äthergruppe substituiert ist, jedoch ist der Substituent der 3-Stellung nicht Niedrigalkanoyl sondern Wasserstoff, Alkyl, Benzyl etc. und die pharmakologische Wirkung ist antimikrobiral.

Eingehendere Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft Benzothiazolin-Derivate der Formel I

?^H 3 OZ-(CH)-P*

[U

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Benzothiazolin-Derivate, worin der Substituent in 3-Stellung am Benzothiazolinring Niedrigalkanoyl ist und derjenige in 2-Stellung Phenyl ist, das wiederum durch eine Äthergruppe in beliebiger Stellung substituiert ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur in der chemischen Struktur neu sondern erwiesen sich auch als wertvoll für die Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen und eine derartige Wirkung auf cardiovaskuläre Erkrankungen wurde bei den bekannten Benzothiazolin-Derivaten nicht gefunden.

Cardiovaskuläre Erkrankungen sind Angina cordis, Arrhythmia, Thrombosis etc. und man verwendet A-Blocker, einen Inhibitor für die Blutplättchehaggregation, einen Calciumantagonisten etc. als therapeutisches Mittel. Anhand pharmakologischer Tests ist es erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überlegene Blutplättehen-Aggregations-Gegenwirkung und CaIciumantagonisierung besitzen, so daß sie für cardiovaskuläre Erkrankungen verwendbar sind.

■ - 4- -

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt zusammengefaßt.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III

Oz

^0H
+X-Z-(CH)_1n-R³

R²

HD im]

worin X Halogen bedeutet (das gleiche soll nachfolgend gelten), oder die zu der vorstehenden Reaktionsfolge umgestellte Reaktion, d.h. die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit dem Aminderivat

Aminderivat

Ί
R I

[IV]

worin Y Halogen, Carboxy oder Formyl bedeutet und Y und -OH unter Bildung eines Epoxyrings verknüpft sein können;

das Aminderivat HN , HN N-R HN O oder HN (CH^) ist,

ir

q 0 oder 1 ist. ■ ■ ■ \

Das gleiche soll nachfolgend gelten.

Die Verfahren werden im einzelnen wie folgt erläutert.

Die Umsetzung des Hydroxyderivats der Formel II mit dem Halogenid der Formel III erfordert keine speziellen Bedingungen und man kann bekannte Methoden, die allgemein für eine Umsetzung eines Hydroxyderivats mit einem Halogenid verwendet werden,

anwenden, jedoch Wird vorzugsweise die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel(ζYB. Dimethylformamid) in Gegenwart von Base (z.B. NaOH) durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit dem Aminderlvat ist in die fol genden Reaktionen a) - d) aufgeteilt.

OH "⁰'²" ^(CH)

~^X

—>

^ (CH₂) -COOH + Aminderivat —> [i]

[VI]

OH

Aminderivat

O—S

i Γ2

¹ . IC

-Z-CH—CH₀

[VIII]

Aminderivat

Spezielle Bedingungen sind für die vorstehenden Reaktionen unnötig. Verfahren, die allgemein für eine Umsetzung eines Aminderivats mit einem Halogenid, einem Carbonsäurederivat, einem Aldehydderivat oder einem Epoxyderivat verwendet werden, können angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Säuresalze übergeführt werden. Diese Salze werden nach üblichen Methoden unter Verwendung anorganischer oder organischer Säuren erhalten,

Beispiele für pharmazeutisch, verträgliche Salze der Verbindungen sind das Chlorwasserstoffsäuresalz, das Schwefelsäuresalz, das Phosphorsäuresalz, das Milchsäuresalz, das Maleinsäuresalz, das Fumarsäuresalz, das Methansulfonsäuresalz, das p-Toluolsulfonsäuresalz, das Oxalsäuresalz etc.

Die Verbindungen der Formel I umfassen aufgrund des Vorliegens von ein oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen Stereoisomere und diese Isomeren werden von der Erfindung umfaßt.

Beispiele werden nachstehend angegeben und die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Tabellen I bis IX tabellarisch angeführt.

Die Zuordnungen der NMR-Spektren in Tabelle X werden gemäß den Bezifferungen der Formel IX vorgenommen.

[IX]

Nicht zugeordnete Protonen (aromatische) werden jedoch als aromatisches H (Ar-H) bezeichnet. Das Proton der -OCH,-Gruppe wird als -OCH₃(P) zugeordnet, wenn die Gruppe an die C₂ ¹ - Cg'-Stellung der Formel IX gebunden ist und als -OCH₃(A) zugeordnet, wenn die Gruppe an die Phenylgruppe gebunden ist, die der Substituent des Aminteils der Seitenkette ist.

Beispiel 1; 3-Acetyl-2-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyiy-benzothiazolinhydrochlorid (Verbindung Nr. 86)

Man löst 1,31g 3-Acetyl-2-/2-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl7-benzothiazolin und 4,21 ml tert.-Butylamin in 10 ml Äthanol und kocht die Lösung eine Stunde am Rückfluß. Nach Kühlen gibt man 2 ml 2N HCl/Äthylacetat zu der Reaktionsxnischung und engt die Lösung im Vakuum ein. Zu dem Rückstand gibt man Äther zu,

ft ·

V I*

um Kristalle zu bilden. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, um 1,3 g (81%) Titelverbindung zu ergeben.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle VII angegeben.

Die in Tabelle VII gezeigten Verbindungen werden unter Verwendung entsprechender Aminderivate nach einer Methode hergestellt, die ähnlich ist der vorstehend beschriebenen.

Beispiel 2; 3-Acetyl-2-/2-(3-tert.-butylamlno-2-hydroxypropoxy)-phenyl7~benzothiazolin~hydrochlorid (Verbindung Nr. 86)

Man löst 1,64 g 3-Acetyl-2-/2-(2,3-epoxypropoxy) -phenyl./-benzothiazole, 1,82 g 3-Acetyl-2-/2-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-benzothiazolin und 10 ml tert.-Butylamin in 30 ml Äthanol und kocht die Lösung 3 Stunden am Rückfluß. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung gibt man 2N HCl/A'ther zu, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle werden filtriert, um 3,5 g (80 %) an Titelverbindung zu erhalten.

Die physikalische Konstante der Kristalle ist die gleiche wie für die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung.

Beispiel 3; 3-Acetyl-2-/2-(3-dimethylaminopropoxy)-phenyl/-benzothiazolin (Verbindung Nr. 7)

Man gibt zu der Suspension von 0,26 g Natriumhydrid in wasserfreiem DMF die Lösung von 1,36 g 3-Acetyl-2-(2-hydroxyphenyl)-benzothiazolin in 5 ml wasserfreiem DMF tropfenweise unter Stickstoff atmosphäre bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man die Lösung von 0,61 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 10 ml wasserfreiem DMF. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 80^pC gerührt und mit η-Hexan nach Kühlung gewaschen und in Eiswasser gegossen. Das abgetrennte

öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit N-NaOH-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Äthylacetat im Vakuum, um 1,0 g (56 %) Titelverbindung zu erhalten.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle I angegeben.

Die in den Tabellen I, II und III angegebenen Verbindungen werden nach einer Methode ähnlich der vorstehend beschriebenen unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und substituierter Aminoalkylhalogenide hergestellt.

Beispiel 4 ; 3-Acetyl-2-/*2- (3-aminopropoxy) -phenyl/-benzothiazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 1)

Indem man im Verfahren von Beispiel 3 das 3-Dimethylaminopropylchlorid durch 0,83 g 3-Aminopropylbromid ersetzt, erhält man 1,2 g an Titelverbindung.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle I angegeben.

Beispiel 5: 3-Acetyl-2-/"2- (3-diäthylaminopropoxy) -phenyl7~ benzothiazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 10)

Zu der Lösung von 3,48 g 3-Acetyl-2-/"2-(3-chlorpropoxyphenyl/-benzothiazolin in 20 ml Äthanol gibt man 10,3 ml Diäthylamin und kocht die Mischung 2 Stunden am Rückfluß. Nach Entfernen des Äthanols und des Überschusses an Diäthylamin im Vakuum gibt man zu dem Rückstand Äthylacetat und Wasser. Die organische Schicht wird mit N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die saure Schicht mit N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das erhaltene öl

32Λ8957

in Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat, um 3,4 g (80 %) Titelverbindung zu erhalten .

Die physikalischen Daten sind in Tabelle I angegeben.

Die in den Tabellen I, II, III und VIII angegebenen Verbindungen werden nach einem Verfahren analog dem vorstehend beschriebenen unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und Aminderivate hergestellt.

Beispiel 6 ; 3-Acetyl-2-/"2- (3-methylaminopropoxy) -phenyiy-benzothiazolin-fumarat (Verbindung Nr. 2)

Zu der Lösung von 6,55 g 3-Äcetyl-2-/2-(3-oxopropoxy)-phenyl/-benzothiazolin in 100 ml Methanol gibt mann 8,10 g Methylaminhydrochlorid und 10,0 g Molekularsieb (3A) in in feine Stücke zerschlagener Form. Zu der Suspension gibt man 1,26 g Natriumcyanoborhydrid und rührt die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 2N-Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionsmischung zu und entfernt das Methanol in Vakuum. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen und mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das entstandene öl wird in Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man Fumarsäure und Äthylacetat> um 4,9 g (65 %) TitelVerbindung zu erhalten.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle I angegeben.

Beispiel 7: 3-Acetyl-2-/"2-/f5- (N-cyclohexyl-N-methylamino) pentyloxy^-S-methoxyphenyiy-benzothlazolin-fumarat (Verbindung Nr. 21)

Indem man in dem Verfahren von Beispiel 5 anstelle von 3-Acety1-2-/2-(3-chlorpropoxy)-phenyl/-benzothiazolin 4,50 g

-Al-

3-Acetyl-2~/2-(5-brompentyloxy)-S-methoxyphenylJ-benzothiazolin und anstelle von Diäthylamin 3,40 g N-Methy1cyclohexylarain verwendet, erhält man 4,2 g (70 %) Titelverbindung.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle I angegeben.

Die in Tabelle I gezeigten Verbindungen werden unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und Aminderivate nach einem Verfahren hergestellt, das dem vorstehend beschriebenen analog ist.

Beispiel 8: 3-Acetyl-2-/3-Z3-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-propoxy7~4-hydroxyphenyl7-benzothiazolin-fumarat (Verbindung Nr. 37)

Man rührt 3,64 g 3~Acetyl-2-/3-(3-chlorpropoxy)-4-hydroxyphenyl7-benzothiazole und 3,40 g N-Methylcyclohexylamin eine Stunde bei 100⁰C. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit N-Chlorwasserstoffsäure, N-Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Das ölige Produkt wird in 20 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung gibt man 0,71 g Fumarsäure in 3 ml Methanol, um 2,78 g (50 %) Titelverbindung zu erhalten.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle II angegeben.

Die in den Tabellen II und III gezeigten Verbindungen werden unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und Aminderivate nach einer Methode analog der vorstehend beschriebenen hergestellt.

- yr-

Beispiel 9; 3-Acetyl-2-/^r2-Z2-A-(3,4-dimethoxyphenäthyl) -1-piperazinylZ-athoxyy-phenyiy-benzothiazolin-diroaleat (Verbindung Nr. 57)

Man rührt 3,34 g 3-Acetyl-2-/2-(2-chloräthoxy)-phenyl7-benzothiazolin und 5,01 g 1-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-piperazin eine Stunde bei 110⁰C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in SO ml Chloroform gelöst, die Lösung mit N-Chlorwasserstoff säure, N-Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Chloroform im Vakuum und löst das erhaltene Ul in 50 ml Äthylacetat. Zu der Lösung gibt man 2,32 g Maleinsäure in 30 ml Äthylacetat, um 6,24 g (80 %) Titelverbindung zu erhalten.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle IV angegeben.

Die in den Tabellen I, IV, V, VI und VIII gezeigten Verbindungen werden unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und Aminderivate nach einer Methode analog der vorstehend, beschriebenen erhalten.

Beispiel 10: 3-Acetyl-2-/2-/3-(äthoxycarbonyl)~propoxy7-phenyl7-benzothlazolin (Verbindung Nr. 97)

Zu der Suspension von 1,59 g Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem DMF gibt man die Lösung von 8,13 g 3-Acetyl-2-(2-hydroxyphenyU-benzothiazolin in 30 ml wasserfreiem DMF tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe wird die Reaktiönsmischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Zu der Reaktionsmischung gibt man die Lösung von 4,95 g Äthyl-4-chlorbutyrat in 15 ml wasserfreiem DMF und rührt 5 Stunden bei 70°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.

Die organische Schicht wird mit N-Natriumhydroxidlösung, Wasser, N-Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung

ι α *

in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und das erhaltene öl durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 8,67 g (75 %) Titelverbindung zu ergeben.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle IX angegeben.

Beispiel 11; 3-Acetyl-2~/2-^3~(carboxy)-propoxyZ-phenyl/-benzothiazolin (Verbindung Nr. 96)

Zu der Lösung von 7,71 g 3-Acetyl-2-/.2-Z3-äthoxycarbonyl) propoxy_?-phenyl7-benzothiazolin in 50 ml Methanol gibt man 2N-Natriumhydroxidlösung und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Methanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 2N-Chlorwa8serstoffsäure angesäuert, um 5,72 g (80 %) Titelverbindung zu ergeben.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle IX angegeben.

Beispiel 12; 3-Acetyl-2-/"2~/.3- (morpholinocarbonyl) -propoxy/-phenylV-benzothiazolin (Verbindung Nr. 100)

Zu der Lösung von 1,79 g 3-Acetyl-2-/2-/^3-(carboxy)-propoxy/-phenyl7-benzothiazolin und 0,51 g Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 0,68 g Isobutylchlorformiat tropfenweise unter Rühren bei -13°C und rührt weitere 10 Minuten bei der gleichen Temperatur. Zu der Lösung gibt man tropfenweise 0,44 g Morpholin in 5 ml Methylenchlorid. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde unter Eiswasserkühlung und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 5 %-iger Citronensäurelösung, Wasser, N-Kaliumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um 1,60 g (75 %) Titelverbindung zu ergeben.

Die physikalischen Daten sind in Tabelle IX angegeben.

Die in Tabelle IX gezeigten Verbindungen werden unter Verwendung entsprechender Aminderivate nach einer Methode analog der vorstehend beschriebenen hergestellt.

-H-

!Si

if

Γ*
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10

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P-

ιη to

10 V H P-

O

«9· (N

CD VO

r CO ιΟ

CO CM

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbin- ₂
dung Nr. ^R

Herstel- Aus-. lungsmeth. beute ^r (Bsp. Nr.) (%) F(⁰C)

isasungs-

XR(KBr, cm"¹)

3-OCH,

-CH,

-CH.

221-222 (MeOH)

3410, 166S, 1580, 1465, 1375, 1343, 1270, 1232, 1060, 1030, 753, 740

15*¹ 3-OCH,

-CH.

3-OCH,

-CH,

3-OCH,

-CH.

199-200

3420, 2930, 1675, 1575, 1460, 1375, 1268, 753, 740

amorph 197-198

3400, 2930, 1710, 1665, 1575, 1460,

1370, 1268, 1055, 745

3550, 3460, 2950, 1675, 1660, 1482,

1466, 1380, 1272, 1055, 775, 750

5-OCH,

-CH,

165.5-166
(MeOH)

3430, 1672, 1580, 1492, 1465, 1373, 1207, 1053., 870, 749

*4

5-OCH.

-cn.

191.5-192 (ZerS.) 3420, 3180, 2860, 1769, 1670, 1498,

) 1460, 1380, 1368, 1300, 1280, 1209, , 1060, 750, 715 ν

(
(CH-CN - MeOH)

*⁴

5-OCH₃

147-148
(CH₃CN)

3420, 1670, 1493, 1463, 1372, 1275, , 1240, 1208, 1037, 743, 720

*²

155.5-157.5

3420, 2930, 1670, 1466/ 1380, 1275, 1207

•4

5-OCH₃ -CH₃

135-137

3440, 1675, 1493, 1465, 1380, 1280, 1210, 1040, 750, 720, 700

23 5-OCH₃ -CH₃

amorph

3424, 1664, 1493, 1463, 1377, 1321, 1272, 1262, 1236, 1208, 1155, 1028 748

5-OCH,

amorph

3336, 1664, 1493, 1464, 1397, 1274, 1208, 1036, 748

CO fs)

OCH3

25*¹ S-OCIt -(Π) -ClI ΟΙ -^-OCH 4

amorph

3424, 1668, 1510, 1496, 1466, 1272, 1262, 1237, 1208, 1025, 750

libelle I (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Herstel- Auslungsmeth. beute (Bsp. Nr.) (%) F(⁰C)
i

IR(KBr, cm"¹)

5-Cl

-CH,

193-195.5
( (Me₂CH)₂O -

3420, 1678, 1466, 1376, 1226 1110, 1035, 764

3-NO₂

-CH₃

103-106

3420, 1668, 1598, 1528, 1464, 1376, 1348, 1319, 1270, 1225, 742

-CH₃

-CH,

,,. .,. ,_ . 3420, 1670, 1610, 1591, 1515,

(mS CHCnT^ ¹⁴⁶³' ¹³⁷⁹' ¹³⁴°' ¹²⁶⁸· ¹²²⁵' (MeOH - CH₃CN) _{1078>
1O32> 980f 745}

*²

5-NO₂

-CH₃ 168-169 (Zers.)

(MeOH - CH₃CM)

3460, 1693, 1670, 1588, 1512, 1461, 1375, 1336, 1265, 1212 1074, 741

17fi 517Bi7prS \ ³⁴²⁰' ¹⁶⁹⁵ · ¹⁵⁹¹' ¹⁵¹°« ¹⁴⁶⁵'

(Si⁹I¹S₃SSf"⁰ ^₅ ⁹-¹³⁴¹·¹²⁶⁷'^l226'^lo79·

5-NO₂

-CH₃ 172-174 iZers \ ³⁴³⁰' ¹⁷¹⁰' ¹⁶⁷⁵· ¹⁵⁹¹· ^151X»

(iloH CH Cm^ ¹⁴⁶⁷· ^l380' ¹³³⁶' ¹²⁶⁵' ¹²³°·

(MeOH - CH₃CN) _{χ g8 7/J?}

5-NOj

-CH₃ 17fl-ieO ίΤβτ^, \ ³⁴³⁰' ¹⁷¹⁵' ¹⁶⁷⁹· ¹⁵⁹¹' ¹⁵¹¹·

,M JS'' ¹⁴⁶¹' ¹³⁷⁷· ¹³³⁵' ¹²⁶⁸' ¹²²⁷· (MeOH -CH₃CN) _{1077| g82} ₉

*⁵

83-85
(AcOEt)

3400, 3290, 1678, 1612, 1592, 1580, 1522, 1466, 134 8, 1338, 1268, 1080, 748

*²

5-NO,

-CH,

157-159
(MeOH -

3420, 1705, 1677, 1570, 1530,

1463, 1370, 1340, 1294, 1273

1213, 1194, 1162, 1062, 981, ', 763, 738

*1 Hydrochlorid *2 Fuitarat *3 Maleat *4 Qxalat *5 Monohydrat

, *2

38 4-OCH₃

39

AO*² 6 no

^{40 6 N0}2

4-NO -CH

^{4 tO}2 ^C1I3

„4 0-(CH₂)-M^ \

Verbin

^r2

R⁴

^r5

r

Herstel-

Aus-

F(⁰C)
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-CH₃

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mittel

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1510, 1480,
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-CH₃

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, 1460, 1380, 1340,1255,1135,1020,750

115-117

³⁴²°' ¹⁶⁶²' ¹⁶°⁶' ¹⁵"' ¹⁴⁶⁴' 1375, 1343, 1314, 1272, 745

65

βα-73 69-73

3430,1665,1610,1580,1510, 1468.1378,1318,1290,1226. 748

*1 Funarat

*2 Hydrochlorid

-JT-

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Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Herstel- Aus (Bsp. Nr.)

ZR(KBr, ce"¹)

3-NO_n

3-OCH S-CXM,

-CH,

3-OCH 5-OCH,

-CH,

3-OCH

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-CH,

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-CH,

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amorph

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amorph

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3410, 2940, 16S6, 1582, 1452,

1412, 1368, 1318, 1220, 1112, 740

3440, 2950, 1664, 1588, 1462,

1420, 1380, 1338, 1236, 1124, 752

3420, 2932, 1664, 1589, 1458, 1419, 1379, 1327, 1271, 1229, 1122

*1 Hydrochlorid

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Tabelle IV (Fortsetzung)

Verbin-.

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66

68

5-OCH

5-OCH.

5-OCH ³

5-θσΐ.

Herstel- Aus- unkristallisalungsmeth. beute sationslösungs-(Bsp. Nr.) (%) mittel

^m**^r'

188-189
(MeOH-CH₁CN)

3430, 1670, 1618, 1570, 1465, 1380,1354,1260,1240,1210. 1027,865

-CH CH-OH 186-187 (ZeTS.)

(MeOH - CH₃OI)

3480, 1700, 1672, 1620, 1575, 1490, 1468, 1380, 1359, 1276, 1210, 1070, 8Ü5, 746

-CH CH

239-240 (ZerS.)

3420, 1674, 1588, 1500, 1460, 1420, 1376, 1232, 1212, 1120, 1040, 758

3HCO.

-CH, ²

.OCH3 ιρίη« πι mt
(EtOH-CH₃CiI)

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-Cl!

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5-OCH

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130-131 (ZeTS.) 1515, 1499, 1463, 1372, 1272,

(AcOEt) 1260, 1231, 1207, 1140, 1023, 980, 750

72

•6

5-OCH₃

(E)

3

9

70

175-176 (Zers.!
(CH₃CN)

3430,
I 1373,
975,

1641
1260
863,

, 1580,
, 1207,
745

1509,
1136,

1462,
1022,

73

•2

5-HO₂

-(C₂,

3

9

75

176.5-177.5
(MeOIl - CH₃CN)

3420,
1460,
065,

1676
1380
748

, 1610,
,1342,

1580,
1272,

1510,
1080,

Q-OCH₃

7^CH3

Tabelle IV (Fortsetzung)

Verbindung Nr. _R ² — inc-

F( C)

τ ja. χ- χ. Umkristallisa-

_r lungsiteth.beute tionslösungs-

(Bsp. Nr.) (%) mittel

IR(ICBr, cm"¹).

74*² 5-NO,

-CH₂CH₂

,OCH₃ >-OCH„

3420, 1660, 1573, 1508, 1461,

156.5-158 (ZeTS.) 1378, 1338, 1262, 1231, 1189,

1138, 1075, 1020. 860, 741, 710

(MeOH - CH₃CN)

75*⁷ 5-NO,

70

90-92.5

3450, 1650, 1590, 1466, 1340, 1270, 748, 712

5-NO.

5-NO,

-CH₂CH-

OH 75

70

144-145 (Zers.)

3410, 1661, 1572, 1508, 1462, 1378, 1337, 1267, 1225, 1074, 1011, 860, 741

153-155 (Zers.)

(EtOH)

3392, 1654, 1576, 1508, 1465, 1381, 1340, 1270, 1192, 1077, 1013, 863, 745, 701

λ,

00

*8

5-NO,

-CH₂CC

)-0H

75

199-202 (Zers.)

(DHSO - H O)

3400, 1663, 1647, 1597, 1510, 1463, 1398, 1380, 1339, 1271, 1225, 1168, 718

•4
79 5-NO,

5-NO,

-co-O

60

75

181-183
(MeOH - CH₃CM)

3492, 3400, 1671, 1618. 1593, 1513, 1484, 1466, 1384, 1339, 1273, 1229, 1080, 759, 742

3410, 1662, 1514, 1460, 1374,

147-150 (Zers.) 1338, 1291, 1236, 1139, 1098, (MeOH - H₂O) 1060, 1021, 951, 747

*1 Dihydrochlorid *2 Dtmaleat *3 Fumarat-•7 Oxalat ·Β Dioxalat *4 Hydrochloric! *5 Difumarat - *6 Maleat

Tabelle V

(CH₂) j-N^^N-R

Verbindung Nr.

Herstel- Aus-

_r lungsneth. beute

(Bsp. Nr.) . (%)

F(⁰C)

lstall isa
ionslösungsittel

ZR(KBr,

■ *

81 4-OCH,

-CH₂CH₂

OCH₃ 168-169

(MeOH - CH₃CN)

3450, 1682, 1620, 1580, 1515, 1460, 1375, 1359, 1336, 1260, 1240, 1139, 1027, 865, 745

Dimaleat

Verbindung Nr.

82

83*

β/

3-OCH₃

3-OCII₃

3-OCI! 5-OCH₃

Tabelle VI

OCH₃

Herstel- Aus_r lungsmeth. beute (Bsp. Nr.) (%)

F ("Cl

risfcailisaoTslosunqs-

tel

IR(KBr, cm

-1.

3420, 1712, 1660, 1575, 1509,

175-177 (Zers.) i_{462/ 1373# 13OOf 1260f 1233/} (MeOH - CH₃CM) 1171, 1024, 970, 757

164-165

(MeOH - CH CN)

3430, 1665, 1619, 1570, 1510, 1460, 1375, 1353, 1325, 1256, 1235, 1132, 1025, 865

167-168

(MeOH - CIl CN)

3430, 1670, 1570, 1450, 1370, 1355, 1325, 1255, 1240, 1130, 1025, 865, 750

3450, 1670, 1577, 1499, 1460, 163,5-165,5 1379, 1328, 1261, 1236, 1122,

1024, 866

*1 Difumarat *2 Dimaleat

Tabelle VII

Verbindung Nr.

Herstellunosmethode ' beute (Bsp. Nr.) (%)

lisa-

__cnslösungsmittel

IR(KBr, cm"¹)

-C(CH₃)

ai

188-192 (CHCl₃ -

3350, 2980, 2790, 1672, 1660» 1470, 1384, 1224, 750

-CH,

-(HJ

35

208-210

322S, 2940, 1686, 1464, 1382, 744

-CH,

-CH₂CH₃

30

75

143-146

3350, 2940, 1672, 1464, 1382, 748

amorph

3400, 2930, 1658, 1600, 1460, 1380, 1326, 1274, 1234, 1102, 1028, 750

• Hydrochlorid

Die Verbindung 87a ist das Diastereanere der Verbindung 87b

CD

UH K

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Pharmakologische Aktivitäten

Die Calcium-Antagonisten besitzen nicht nur potentiell vorteil hafte Wirkungen bei der Behandlung zahlreicher Erkrankungen, sondern dienen auch als wertvolle Forschungsmittel, um die Kupplung von Erregung und Kontraktion bei zahlreichen Muskeltypen aufzuklären (A. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol., 17, 149-166, 1977). Es wurde daher die Calcium-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.

Pharmakologischer Test I

Die Wirkungspotentiale auf die glatten Muskeln des Uterus, Taenia coli und der Vena portae hängen von den CaIciurnionen ab und daher sind diese Präparate glatter Muskeln für die Untersuchung von Calcium-Antagonisten nützlich. Es wurde die Calcium-antagonistische Aktivität der Verbindungen nach der Methode untersucht, die ein Meerschweinchen-Taenia coli-Präparat anwendet.

Man suspendierte isolierte Meerschweinchen-Taenia coli in einem 20 ml Organbad mit Krebs-Lösung bei 32°C und leitete 5 % Kohlendioxid in Sauerstoff ein. Nach Gleichgewichtseinstellung wurde der Muskel mit Ca -freier Krebs-Lösung gewaschen und nachdem sich der Muskel auf das basale Niveau entspannt ha
suspendiert.

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Der Muskel wurde den Testverbindungen während 5 Minuten vor der Zugabe von CaCl- ausgesetzt und die durch CaCl₂ (3 χ 10 M) hervorgerufene Kontraktion wurde isotonisch aufgezeichnet. Die Calcium-antagonistische Aktivität wurde durch die Konzentration der Testverbindung veranschaulicht, die eine 50 %-ige Inhibierung der Ca -herbeigeführten Kontraktion zeigte

Wie in Tabelle XI angegeben, besaßen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Calcium-antagonistische Aktivität.

- so -

Die Blutplättchen spielen nicht nur bei der Hämostasie eine Rolle sondern auch bei der Thrombose. Die Plättchen-Hyperaggregierbarkeit führt zu einer Zunahme der Anzahl der zirkulierenden Plättchen-Aggregate, die zu der Entwicklung cardialer Arrythmien, Herzstillstand oder myocardialem Infarkt beitragen kann. Diese cardiovasculären Erkrankungen können durch Inhibierung der Plättchenaggregation verhindert werden. Aus diesem Grund wurde der Einfluß der Testverbindungen auf die Plättchenaggregation in vitro untersucht und es wurde gefunden, daß diese eine antiaggregatorische Aktivität aufweisen.

Pharmakologischer Test II

Man entnahm Blut aus einem anästhesierten Kaninchen unter Verwendung von 0,1 Volumina 3,8 %-igem Natriumeitrat als Anticoagulans. Man isolierte plättchenreiches Plasma (PRP) durch Zentrifugation bei 650 Upm während 10 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Präinkubation von PRP (0,25 ml) mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen (14 μΐ) während einer Minute bei 37°C wurde Collagen (3 ug/ml : Endkonzentration) oder ADP (3 μΜ : Endkonzentration) zugegeben, um die Aggregation zu induzieren und die Aggregationsprofile wurden mit einem RIKADENKI sechs-Kanalaggregometer überwacht. Der Kontrollversuch enthielt Salzlösung anstelle der Testverbindung.

Die antiaggregatorische Aktivität wurde durch die Konzentration der Testverbindung veranschaulicht, die eine 50 %-ige Inhibierung der Kontroll-Reaktion zeigte.

Wie in Tabelle XII gezeigt, besaßen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiaggregatorische Aktivität.

Tabelle XI Calciumantagonistische Aktivität

Verbindung Nr. jq

23 6.6 χ 10~⁷

33 5.2 χ 10"⁷

63 6.4 χ 10"⁷

67 4.7 χ 10"⁷

Tabelle XII Antiaggregatorische Aktivität

Verbindung Nr. ^IC50

8 4.6 χ ΙΟ"⁶

21 1.3 χ ΙΟ"⁶

22 1.1 χ 10~⁶ 29 3.2 χ ΙΟ"⁶

54 3.1 χ ΙΟ"⁶

55 2.0 χ ΙΟ"⁶ 95 2.7 χ ΙΟ"⁶

- S2 --SS- Toxizitätstest

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in Tabelle XIII gezeigt.

(Tier)

Männliche Ratten vom ddy-SLC Stamm (4 Wochen alt, Gewicht 19 - 21 g) wurden in einen Brutraum konstanter Temperatur und Feuchtigkeit (23±1°C, 55±5 %) eingebracht und frei mit einer Pelletdiät und Wasser ad libitum während einer Woche versorgt. Die Ratten, die ein normales Wachstum zeigten, wurden für den Test ausgewählt

(Verabreichungsweg)

Die Testverbindungen wurden in 0,5 %-iger Traganth-Suspension suspendiert und oral in einer Dosis von 0,5 ml/20 g Körpergewicht verabreicht.

Tabelle XIII

Verbindung Nr. LD₅₀(mg/Kg)

29 >2,000

63 £3,000

67 >l,000

Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosisformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionen etc. Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Symptom, der Dosierungsförm etc. eingestellt, jedoch beträgt die gewöhnliche tägliche Dosis 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg in einer Dosis oder einigen aufgeteilten Dosen.

\J C H V» yJ \J I

-~5r3 -

Formulierungsbeispiele werden nachstehend gezeigt Formulierungsbeispiele

a) Tablette	30 mg
Verbindung 8	150 mg
Lactose	50 mg
kristalline Cellulose	7 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	3 mg
Magnesiumstearat	240 mg
Insgesamt	50 mg
Verbindung 21	120 mg
Lactose	60 mg
kristalline Cellulose	7 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	3 mg
Magnesiumstearat .	240 mg
Insgesamt	60 mg
Verbindung 22	120 mg
Lactose	60 mg
kristalline Cellulose	.7 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	3 mg
Magnesiumstearat	250 mg
Insgesamt	- 40 mg
Verbindung 23	150 mg
Lactose	50 mg
kristalline Cellulose	7 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	3 mg
Magnesiumstearat

Insgesamt 250 mg

- 54 -55-

Verbindung 33 70 mg

Lactose 110 mg

kristalline Cellulose 60 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Insgesamt 250 mg

Die Tabletten können mit üblichen Filmüberzügen und weiter mit Zuckerüberzügen behandelt werden.

b) Granulat

^{30 mg}

Verbindung 63

olidon

³⁸⁵
Hydroxypropylcellulose

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose

Talk ¹⁰

Insgesamt · 500 mg

Verbindung 29 50 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose 365 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talk 10 mg

Insgesamt · 500 mg c) Pulver

Verbindung	54	30 mg
Lactose		500 mg
Stärke		440 mg
kolloidales	Siliciumdioxid	30 mg

Insgesamt 1000 mg

v/ t- -T \/ ν w ι

-SS-

Verbindung 67 50 mg

Lactose 480 mg

Stärke 440 mg

kolloidales Siliciumdioxid 30 mg

Insgesamt 1000 mg

d) Kapseln

Verbindung 55 30 mg

Lactose 102 mg

kristalline Cellulose 56 mg

kolloidales Siliciumdioxid 2 mg

Insgesamt 190 mg

Verbindung 95 · 50 mg

Glycerin 329,8 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg

Insgesamt 380 mg

Verwertbarkeit auf industriellem Gebiet

Die Erfindung stellt neue Verbindungen zur Verfügung, die als therapeutische Mittel verwendbar sind.

Claims

Patentansprüche

R Niedrigalkanoyl bedeutet,

2
R eine oder mehrere Gruppe(n), ausgewählt unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Halogenniedrigalkyl und Sulfamoyl bedeutet,

R⁷

oder, -COR⁸ ist,

5
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cyclohexyl oder substituiertes Niedrigalkyl bedeuten, worin der Substituent bzw. die Substituenten unter Hydroxy, Phenyl, Pyridyl, Piperidyl, oder Phenylcarbonyl ausgewählt ist bzw. sind und der Phenylkern wiederum durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Niedrigalkyl, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino und Niedrigalkylamino substituiert sein kann,

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 2 bis 8 Kohlen stoffatomen oder Furylcarbonyl ist, ein jeder von Alkyl, Alkanoyl und Alkenoyl durch eine oder mehrere Gruppen,ausgewählt unter Hydroxy, Phenyl und Phenylcarbonyloxy substituiert sein kann und der Phenylkern wiederum durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Niedrigalkyl, Hydroxy, Halogenniedrigalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino

- -57. -

* . Sg'

und Niedrigalkylamino substituiert sein Kann,

Was si ist,

R Wasserstoff, Hydroxy/ Phenyl-Niedrigalkyl oder Benzoyl

R⁴

R Hydroxy, Niedrigalkoxy, _jj -ίΓ*~\ R⁶

oder -N 0 ist,

Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

m 0 oder 1 ist, η 0 oder 1 ist, ρ 4 oder 5 bedeutet,

worin die Bezeichnungen Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Niedrigalkanoyl sich auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin m 0 ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin m 1 ist, η 1 ist und Z -CH₂- bedeutet.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Acetyl ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist.

2-
6. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R Methoxy oder Nitro

bedeutet.

4 5
7. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R Methyl ist und R

Cyclohexyl ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R Benzyl ist und ρ 5 ist,

4 5
9. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R Methyl ist und R

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl bedeutet.

- se -

- s a -

■ ' ' 4
10. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R Wasserstoff ist und

R⁵ 3-Pyridylmethyl bedeutet.
11. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl oder 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl bedeutet .
12. 3-Acetyl-2-/2-(3-tert.-butylaraino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
13. 3-Acetyl-2-^2-Z3-iN-cyclohexyl-N-raethylamino)-propoxy7-phenyl/-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
14. 3-Acetyl-2-/2-/"5- (N-cyclohexyl-N-methylamino) -pentoxy_/-5-methoxyphenyl7-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
15. 3-Acetyl-2-/"2-/"6- (N-cyclohexyl-N-methylamino) -hexyloxy.7-5-methoxyphenyiy-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
16. 3-Acetyl-2-/4-/*3- (N-cyclohexyl-N-methylamino) -propoxy7-3,5-dimethoxyphenyl7~benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
17. 3-Acetyl-2-/4-/3- (N-cyclohexyl-N-methylamino) -butoxy_/-3 / 5-dimethoxyphenyl_/-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
18. 3-Acetyl-2-/2-/3-(N-cyclohexyl-N-methylamino)-propoxy^-S-nitrophenyl7-benzothia-zolin gemäß Anspruch 1.
19. 3-Acety1-2-/2-/3-(4-benzylpiperidyl)-propoxyy-S-nitrophenyl?- benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
20. 3-Acetyl-2-/*2-/4-/4-/2-(3_f4-dimethoxyphenyl)-äthyl/-piperazinyl/-butoxy/-5-methoxyphenyl/-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
21. 3-Acetyl-2-/2-/4-Z4-/2-(3,4,5-trimethoxypheny1)-äthyl/-piperazinyl/-butoxy/-5-methoxyphenyl7-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
22. 3-Acetyl-2-/'2-/4-/N-/f2-(3_/4-dimethoxyphenyl)-äthyl7-N-methylamino/-butoxy7-3-methoxyphenyl7-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
23. 3-Acetyl-2-/~5-nitro^2-/3-/"(3-pyridylmethyl) -amino/-propoxy^- phenyl/-benzothiazolin gemäß Anspruch 1.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III

OH

worin X Halogen bedeutet,

oder ein im Hinblick auf diese Reaktionsfolge umgestelltes Verfahren, nämlich

die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Amin-

derivat

OH

I M^ ^m *<ϊ + Aminderivat -* [i] R¹ R²

iivj

worin

Y Halogen, Carboxy oder Formyl bedeutet und Y und -OH unter Bildung eines Epoxyrings verbunden sein können,

/^r4 γλ Λ

das Aminderivat HN , HN V-R⁶/ HN 0 oder

^XR⁵

^ist'

q 0 oder 1 bedeutet.
25. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer für die Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen ausreichenden Menge.
26. Verfahren zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen, das die Verabreichung einer Zusammensetzung umfaßt, die
eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Exzipienten umfaßt.