JPS60139679A - ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 - Google Patents
２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体Info
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- JPS60139679A JPS60139679A JP58251934A JP25193483A JPS60139679A JP S60139679 A JPS60139679 A JP S60139679A JP 58251934 A JP58251934 A JP 58251934A JP 25193483 A JP25193483 A JP 25193483A JP S60139679 A JPS60139679 A JP S60139679A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
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- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
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-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式ｒＩ）で表わされる新規ベンゾチア
ゾリン銹導体およびその塩類に関する。
ゾリン銹導体およびその塩類に関する。
〔式中。
Ｒ１は低級アルカノイル基またはホルミル基を示す。
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、ハロゲンＷ子、ニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基またはスルファモイル基から選択される一つ
または複数の基を示す。
ヒドロキシ基、ハロゲンＷ子、ニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基またはスルファモイル基から選択される一つ
または複数の基を示す。
Ｒはベンジルカルボニル基、α−ヒドロキシベンジル基
、置換ベンゾイル基、置換ベンジルカルボニル基または
置換α−ヒドロキシベンジル基を示し、骸置換暴は低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子から
選択される一つまたは複数の基を示す。
、置換ベンゾイル基、置換ベンジルカルボニル基または
置換α−ヒドロキシベンジル基を示し、骸置換暴は低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子から
選択される一つまたは複数の基を示す。
Ｐはフェノキシ−低級アルキレン基またはナフチルオキ
レー低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基はさ
らに水酸基で置換されていてもよいＯ Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子から選択される一つまたは複数の基を
示す。
レー低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基はさ
らに水酸基で置換されていてもよいＯ Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子から選択される一つまたは複数の基を
示す。
Ｒ’１ＨＩＪｔフルキル基、シクロヘキシル基、ペンツ
イルオキシ−低級アルキレン基または子から選択される
一つまたは複数の基で置換されていてもよい。
イルオキシ−低級アルキレン基または子から選択される
一つまたは複数の基で置換されていてもよい。
Ｒ８はベンゾイルオキシ−低級アルキレン基また原子か
ら選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよ
い。
ら選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよ
い。
ｍ ｔｉ １〜６を示す。
ｎは３〜５を示す。以下同じ。〕
本発明化合物〔１″３は血小板凝集阻害作用、カルシウ
ム拮抗作用等の薬理作用を有し、狭心症、不整脈、血栓
症等の治療薬として有用な化合物である。ベンゾチアゾ
リン誘導体についての報告は数多くあるが１本発明化合
物の主骨格をなす２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
に関しては、特願昭５６−１４４１４８号、特願昭５７
−１５３２８９号等に記載されているにすぎない。本発
明者らはコレラの２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
について、さらに改良すべく鋭意研究した結果、優れた
薬理作用を有する新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘
導体を見い出した。
ム拮抗作用等の薬理作用を有し、狭心症、不整脈、血栓
症等の治療薬として有用な化合物である。ベンゾチアゾ
リン誘導体についての報告は数多くあるが１本発明化合
物の主骨格をなす２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
に関しては、特願昭５６−１４４１４８号、特願昭５７
−１５３２８９号等に記載されているにすぎない。本発
明者らはコレラの２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体
について、さらに改良すべく鋭意研究した結果、優れた
薬理作用を有する新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘
導体を見い出した。
本発明化合物〔■〕の合成ｉの一例として９式〔口〕で
示される化合物とＨ−Ｒ”で示されるアミン誘導体との
反応がある。
示される化合物とＨ−Ｒ”で示されるアミン誘導体との
反応がある。
〔式中、ｘｔｔハ四ゲン原子を示す。〕上記反応には特
に必要な条件はなく、一般にアミン誘導体とハライドと
の反応に用いられる方法を利用することができる。例え
ば１式（ＩＩ）で示されるハライドとアミン誘導体を混
合して加熱する方法や有機溶媒中でトリエチルアミン等
の塩基の存在下で反応させる方法等が用いられる。
に必要な条件はなく、一般にアミン誘導体とハライドと
の反応に用いられる方法を利用することができる。例え
ば１式（ＩＩ）で示されるハライドとアミン誘導体を混
合して加熱する方法や有機溶媒中でトリエチルアミン等
の塩基の存在下で反応させる方法等が用いられる。
本発明化合物〔■〕は讃付加塩の形態とすることができ
る。酸付加塩は無機酸または有機酸を使用し常法にて得
られる。医薬として許容される塩を形成する適当な酸の
例として、塩酸、硫酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、パラトルエ□ンスルホンｌ１１２等が挙げられる
。
る。酸付加塩は無機酸または有機酸を使用し常法にて得
られる。医薬として許容される塩を形成する適当な酸の
例として、塩酸、硫酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、パラトルエ□ンスルホンｌ１１２等が挙げられる
。
本発明化合物ＣＤは１個またはそれ以上の不整炭素原子
を有するので立体異性体が存在する。これらはいずれも
本発明の範囲に包含される。
を有するので立体異性体が存在する。これらはいずれも
本発明の範囲に包含される。
以下に実施例を示す。
ＮＭＲにおける各プロトンの帰属は下記式［１１）の番
号に従う。但し、帰属していない芳香族プロトンはアロ
マチック■と総称する。
号に従う。但し、帰属していない芳香族プロトンはアロ
マチック■と総称する。
また、−〇〇九基は上式ｒｕｎのＣａ２位から０６准１
でのフェニル基に置換されている場合は→Ｃ）Ｌ、ＣＰ
）。
でのフェニル基に置換されている場合は→Ｃ）Ｌ、ＣＰ
）。
側鎖アミン部に置換されている場合Ｉｔ −０ＣＲ，（
Ａ）と＃属した。
Ａ）と＃属した。
実施例１゜
３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−Ｃ４−
（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキ
シ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン・シェラ酸塩の製造 ３−アセチル−２−［２−（４−クロロブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，６０ｙ）
と４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン（１，７
８９＞を１１０〜３２０’Ｃで２時間加熱撹拌する。室
温に本どしクロロホルム（３０−）に溶解する。クロロ
ホルム層を１規定塩酸、′ｌ規定水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
脱水する。
（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキ
シ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン・シェラ酸塩の製造 ３−アセチル−２−［２−（４−クロロブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，６０ｙ）
と４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン（１，７
８９＞を１１０〜３２０’Ｃで２時間加熱撹拌する。室
温に本どしクロロホルム（３０−）に溶解する。クロロ
ホルム層を１規定塩酸、′ｌ規定水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
脱水する。
クロロホルムを減圧留去し、得られる油状残渣にシュウ
酸ｔｏ、ａ６Ｆ）のメタノール（５−）溶液を加えるこ
とによシ標記化合物１．２１ｙ（収率４５チ）を得る。
酸ｔｏ、ａ６Ｆ）のメタノール（５−）溶液を加えるこ
とによシ標記化合物１．２１ｙ（収率４５チ）を得る。
融点９７〜１０３℃（メタノール−アセトニトリル）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、国 ） １６６４．１５９７．１４６５，１３７７．１２７６Ｎ
ＭＢ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ａ ） ３．８８（３Ｈ，ｓ 、−０ＣＨ３（Ａ））。
Ｒ（ＫＢｒ、国 ） １６６４．１５９７．１４６５，１３７７．１２７６Ｎ
ＭＢ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ａ ） ３．８８（３Ｈ，ｓ 、−０ＣＨ３（Ａ））。
３．９２〜４．３２ （２Ｈ、ｍ 、 −ＱＣ）；）
。
。
６ 、３６〜６−７３ （３Ｈ１ｍ −Ｃａ１Ｒ及び−
ＣＯＪＸ２）。
ＣＯＪＸ２）。
６．７３〜７．３９ （８Ｈ、’ｍ’、 Ｃ２’−Ｈ及
びアｇｙ’ｗチックＨ）。
びアｇｙ’ｗチックＨ）。
７．７３〜８．２２ （３Ｈ、ｍ 、 Ｃ，、−Ｈ及び
実施例１と同様の操作にて次の化合物を得る０゜３−７
セチルー２−Ｃ２−、Ｃ４−［４−Ｃ２−ヒドロキシ−
３−（ｌ−ナフチルオキシ）プロピル３′−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ）−５−メトキシフェニル〕ベンゾチ
アシリン・二マレイン酸塩 収率８０９６ 融点１７４〜１７５℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＊−”） ３３９２．１６６５．１６１５．１５７１．１４８４゜
１４６２．１３７６、Ｊ３５４，１２６Ｌ １２０６゜
１０９９．８６３，７６６．７４，６”ＮＭＲ（０Ｍ８
０−ｄ６．Ｊ） １．５７〜２．０３（４Ｈ、ｍ 、−０ＣＲ２（０！！
２）、ＯＲ，Ｎぐ）。
実施例１と同様の操作にて次の化合物を得る０゜３−７
セチルー２−Ｃ２−、Ｃ４−［４−Ｃ２−ヒドロキシ−
３−（ｌ−ナフチルオキシ）プロピル３′−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ）−５−メトキシフェニル〕ベンゾチ
アシリン・二マレイン酸塩 収率８０９６ 融点１７４〜１７５℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＊−”） ３３９２．１６６５．１６１５．１５７１．１４８４゜
１４６２．１３７６、Ｊ３５４，１２６Ｌ １２０６゜
１０９９．８６３，７６６．７４，６”ＮＭＲ（０Ｍ８
０−ｄ６．Ｊ） １．５７〜２．０３（４Ｈ、ｍ 、−０ＣＲ２（０！！
２）、ＯＲ，Ｎぐ）。
３．７４〜４．５７ （６Ｈ、ｍ ： −ＯＣＨ，−及
び６−１０（４Ｈ，！ｌ、シ×２）。
び６−１０（４Ｈ，！ｌ、シ×２）。
６−４２ （ｌＨ−ｄ 、Ｊ＝２−ＯＨｚ 、Ｃａ１Ｈ
） 。
） 。
６．６０〜８．４０ （］ ４Ｈ、ｎｔ 、 Ｃ，−Ｈ
及びアロマチックＨ）。
及びアロマチックＨ）。
８．５０−１０．６７ （４１、Ｍ 、 −ＣＯ２ＨＸ
４ ）−２−Ｃ２−（４−（Ｎ−＜ ２− インダニル） −Ｎ−メチルアミノ〕シトキシ〕−５−
メトキシツエニル〕歳ンゾチアプリン・シェラ−蒙塩 収率６０％ 融点１９２．５〜（１９４℃分解（メタノール−アセト
ニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ＋ ） １７３５．１６７３，１６０１，１４９１，１４６４゜
１４２７，１３７３． １２’ｌ’ｌ、１２０６，７４
５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） １．５０〜２．１３ （４Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ２（Ｃ
Ｈ，、）２ＣＨＪＣ）。
４ ）−２−Ｃ２−（４−（Ｎ−＜ ２− インダニル） −Ｎ−メチルアミノ〕シトキシ〕−５−
メトキシツエニル〕歳ンゾチアプリン・シェラ−蒙塩 収率６０％ 融点１９２．５〜（１９４℃分解（メタノール−アセト
ニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ＋ ） １７３５．１６７３，１６０１，１４９１，１４６４゜
１４２７，１３７３． １２’ｌ’ｌ、１２０６，７４
５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） １．５０〜２．１３ （４Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ２（Ｃ
Ｈ，、）２ＣＨＪＣ）。
２．２０ （３Ｈ、ｓ 、Ｃｏ ＣＨ３） 。
６−４５ （Ｉ Ｈ、＜ｌ −Ｊ＝２−５ Ｈｚ 、Ｃ
ａＩＨ） −６，６０〜７．４３ （］ ＯＨ、ｍ 、
Ｃ２−Ｈ及びアロマチック）Ｉ）。
ａＩＨ） −６，６０〜７．４３ （］ ＯＨ、ｍ 、
Ｃ２−Ｈ及びアロマチック）Ｉ）。
７．５７〜８．２０（ＩＨ，ｍ、Ｃ４−Ｈ）。
１１．０９（２Ｈ，ｂｒ ｔｓ 、−ＣＯ２ＨｘＺ）２
−Ｃ２−＋４−Ｃ４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−
３−ホルミルベンゾチアゾリン・フマル酸塩− 収率４５％ 融点１６０〜１６１℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ 、ｍ−’） １７１２．１６７］、１５９２，１５７７．１４９？。
−Ｃ２−＋４−Ｃ４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−
３−ホルミルベンゾチアゾリン・フマル酸塩− 収率４５％ 融点１６０〜１６１℃分解（メタノール−アセトニトリ
ル） Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ 、ｍ−’） １７１２．１６７］、１５９２，１５７７．１４９？。
１４７０．１３５３，１２７４，１２］２，１１５５゜
１０３３．７４４ ３．５８（３Ｈ，ａ、−００隻（Ｐ））。
１０３３．７４４ ３．５８（３Ｈ，ａ、−００隻（Ｐ））。
３．８０〜４．２７（２Ｈ，ｍ 、 −０ＣｋＬ２−）
。
。
６．３３〜８．２０ （１２Ｈ、ｍ 、 Ｃ２−Ｈ及び
アロマチックＨ）。
アロマチックＨ）。
８．２３〜８．６７ （２Ｈ、ｂｒ 、−ＣＯ，ＨＸ２
） 。
） 。
８．４７及び８．９３（ＩＨ，夫々８．−Ｃ旦Ｏ）実施
例２゜ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−（４−
（４−メチルベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ
〕フェニル〕ベンゾチアソリン・マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−５（４−ブロモブトキシ）−
５−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，３１ｙ
）と４−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン（１，２
２ｐ）を８０〜９０℃で１時間加熱撹拌する。室温にも
どしたのち、実施例１と同様の処理を行い、標記化合物
１．０１ ｆ （収率５０％）を得る。
例２゜ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−（４−
（４−メチルベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ
〕フェニル〕ベンゾチアソリン・マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−５（４−ブロモブトキシ）−
５−メトキシフェニル〕ペンゾチアソリン（１，３１ｙ
）と４−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン（１，２
２ｐ）を８０〜９０℃で１時間加熱撹拌する。室温にも
どしたのち、実施例１と同様の処理を行い、標記化合物
１．０１ ｆ （収率５０％）を得る。
融点１７５〜１７８℃
ＩＲ（ＫＢｒ、側 ）
１６７］、１６０４，１５７７．１４９３，１４６５゜
１３７９．１２７β、１２０８ ’ ２−４２ （３Ｈ＊ ａ ｍ −Ｃ＞ＣＨ３） ＋
３．６７ （３Ｈ、ｓ 、 −０ＣＲ３（Ｐ）） 。
１３７９．１２７β、１２０８ ’ ２−４２ （３Ｈ＊ ａ ｍ −Ｃ＞ＣＨ３） ＋
３．６７ （３Ｈ、ｓ 、 −０ＣＲ３（Ｐ）） 。
３．９７〜４．３５（２Ｈ，ｍ、−ＱＣ）Ｌ２−）。
６．１２（２Ｈ，ａ、￥）。
６−４６（２Ｈ−ｄ 、Ｊ＝＝２．４Ｈｚ 、Ｃ６ｔ
Ｈ）。
Ｈ）。
６．０５〜７．４０ （，５Ｈ，ｍ、アロマチック旧。
実施例２と同様の操作、にて次の化合物を得る。
３−アセチル−２−Ｃ２−ｒ ４−［４−（４−クロロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率９０％ 融点１７７．５〜１７９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｓ＋ ） １６７］ 、 、１．５，７８．１４９８． ｌ ４６
５．１３７７゜１２７８、 ］ ２（ｊ８゜ ＮＭＲ（０Ｍ８０−ｄ、、Ｊ） ：Ｃ５３（３Ｈ、ｓ −０ＣＲｓ（Ｐ）） 。
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率９０％ 融点１７７．５〜１７９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｓ＋ ） １６７］ 、 、１．５，７８．１４９８． ｌ ４６
５．１３７７゜１２７８、 ］ ２（ｊ８゜ ＮＭＲ（０Ｍ８０−ｄ、、Ｊ） ：Ｃ５３（３Ｈ、ｓ −０ＣＲｓ（Ｐ）） 。
４．０６ （２Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ，−） 。
６．０４ （２Ｈ、ｓ 、 旦ｘ状） 。
６−４５ （ｌ Ｈ、ｄ 、Ｊ＝３−ＧＨｚ 、０６／
Ｈ） 。
Ｈ） 。
６．６７〜７．３８ （５Ｈ，ｍ 、アｏ−ｒチックＨ
）。
）。
３−アセチル−２−（２−Ｃ４−Ｃ４−（α−ヒドロキ
シベンジル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率４５％ 融点１８４〜１８８℃（メタノール−アセトニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、（！ＩＩ−’） ３３７０、１６３８．１５７１．１４８７．１４７６゜
４５７ ３．８０〜４．２０ （２１１（、ｍ 、 −ＯＣＨ，
−） 。
シベンジル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メト
キシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率４５％ 融点１８４〜１８８℃（メタノール−アセトニトリル） ＩＲ（ＫＢｒ、（！ＩＩ−’） ３３７０、１６３８．１５７１．１４８７．１４７６゜
４５７ ３．８０〜４．２０ （２１１（、ｍ 、 −ＯＣＨ，
−） 。
４．８３−５．７３（ＩＩ（、ｂｙ、−０ＬＩ）。
５．９７ （２Ｈ、ｓ 、 ”：：７１．” ） 。
６．３５〜７．４７ （１２Ｈ、ｍ 、 Ｃ２−Ｈ及び
アｏマチックＨ）。
アｏマチックＨ）。
７−６０〜８．１０ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 Ｃ，−Ｈ）３
−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−（２−フェニルチアゾリ
ジン−３−イル）ブトキシクー５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン・塩ｅｌＮ収率５０％ 融点１９９〜２００．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、σ ） ３７００〜３１００．２８００〜２１００．１６７（１
゜１４９８．１４６３，１３７８，１２７３，１２］Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）。
−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−（２−フェニルチアゾリ
ジン−３−イル）ブトキシクー５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン・塩ｅｌＮ収率５０％ 融点１９９〜２００．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、σ ） ３７００〜３１００．２８００〜２１００．１６７（１
゜１４９８．１４６３，１３７８，１２７３，１２］Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）。
１．４４〜２．２９（４Ｈ，ｍ、−００％（＝ＣＨ，）
、’Ｃ％Ｎぐ）。
、’Ｃ％Ｎぐ）。
２．２０ （３Ｈ、ｓ、 、 −Ｃ００ｇ３） 。
２．６８〜４．２１ （８Ｈ、ｍ 、 −０ＣＲ，−及
び３．５７ （３Ｈ、８、−０ＣＲ，（Ｐ））。
び３．５７ （３Ｈ、８、−０ＣＲ，（Ｐ））。
６．４ ４ （ｌ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ”２−５Ｈｚ’−
ｃ６＃−）Ｉ ） 。
ｃ６＃−）Ｉ ） 。
６．７７〜８．０８ （］ ２１１ 、 ｍ’す（、−
Ｈ及びアｏ”ｖチック旧、 ′ １ １．２３〜１ ２．８（１（’ｉ Ｈ−、Ｗ −Ｈ
Ｃｌ’）・３−了セチル−２−〔５−メトキシ−２−〔
４−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル〕チア
ゾリジン、−３−イル〕ブトキシ〕フェニル〕ぺ、ンゾ
チアゾリン・塩、液塩 収率６０％ 融点１．４８〜１５］、”Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ 、備−”） ３７００〜３１１１０．２８００〜２２００．、］ ６
６４゜１５９．１．］４９８，１４６４．１４２４，１
３７７゜１３２７．１２７３，１２０．８．１１２２・
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−、ｄ、、ａ）。
Ｈ及びアｏ”ｖチック旧、 ′ １ １．２３〜１ ２．８（１（’ｉ Ｈ−、Ｗ −Ｈ
Ｃｌ’）・３−了セチル−２−〔５−メトキシ−２−〔
４−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル〕チア
ゾリジン、−３−イル〕ブトキシ〕フェニル〕ぺ、ンゾ
チアゾリン・塩、液塩 収率６０％ 融点１．４８〜１５］、”Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ 、備−”） ３７００〜３１１１０．２８００〜２２００．、］ ６
６４゜１５９．１．］４９８，１４６４．１４２４，１
３７７゜１３２７．１２７３，１２０．８．１１２２・
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−、ｄ、、ａ）。
苅、４５〜２．３．１ （４−Ｈ、ｍ 、 −０ＣＨ２
（ＯＨ２）、Ｃ）Ｉ２ＮＱ。
（ＯＨ２）、Ｃ）Ｉ２ＮＱ。
２．１’８ （３Ｅ 、 ｓ 、 −ＣＯＣＨ３） 。
’２．５４〜４．２３（８Ｈ，ｍ、−０Ｃ）（、−及び
３．６４ ’（３’Ｈ、畠、−６０ら（Ａ））。
３．６４ ’（３’Ｈ、畠、−６０ら（Ａ））。
Ｌ’７９ （６Ｈ、ｔｒ 、’ＱＣ祝（Ａ）Ｘ２）。
’ ６−３ Ｇｊ （Ｉｎ −ｄ −Ｊ＝２−５１１ｚ
、 Ｃ６１Ｈ） −６，６３７７，３４（８Ｈ、ｍ
、 Ｃ，−−Ｈ及びプロマチツク■）。
、 Ｃ６１Ｈ） −６，６３７７，３４（８Ｈ、ｍ
、 Ｃ，−−Ｈ及びプロマチツク■）。
７．７２〜８．１３ （Ｉ Ｈ、’ｍ 、Ｃ４−Ｈ）
。
。
１１．９６〜１３．０４（ＩＨ，ｂｒ、ＨＣＩ）・３−
アセチル−’２−Ｃ２−Ｃ５−ＣＮ−（２−ベンゾイル
オキシエチル） −Ｎ−シクロヘキシル〕了ミノ〕ペン
チルオキシ−５−メトキシフェニル〕ペンゾチ了ゾリン
・塩酸塩 収率４５％ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋ ） ２９２８、］７１９，１６６５．１４９４．１４６４゜
１３７６．１２７０，１２０８，１１０６．７１２ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｊ ） ０．８４〜２−３３ （１６Ｈ−ｍ、ＯＣＨ２（Ｃ）１
２）ｍＣＨとＣ貼）。
アセチル−’２−Ｃ２−Ｃ５−ＣＮ−（２−ベンゾイル
オキシエチル） −Ｎ−シクロヘキシル〕了ミノ〕ペン
チルオキシ−５−メトキシフェニル〕ペンゾチ了ゾリン
・塩酸塩 収率４５％ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋ ） ２９２８、］７１９，１６６５．１４９４．１４６４゜
１３７６．１２７０，１２０８，１１０６．７１２ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｊ ） ０．８４〜２−３３ （１６Ｈ−ｍ、ＯＣＨ２（Ｃ）１
２）ｍＣＨとＣ貼）。
■
３．５５ （３Ｈ，ｓ、−ＱＣ）Ｌ、ＣＰ））。
３．８２〜４．２１（２Ｈ，ｍ、 −０Ｃｆ％−）。
４．５８〜４．９２ （２Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ２０ＣＯ
−） 。
−） 。
６．４２ （Ｉ Ｈ＝ ｄ −Ｊ” ２．５Ｈｚ 、
ＣａＩＨ） 。
ＣａＩＨ） 。
６．６４〜７．６８ （９Ｈ、ｍ 、 Ｃ，−Ｈ及びア
ロマチック実施例３゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ、：１−５−
メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩の
製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（４−ブロモブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン（１，５３ｙ）
と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ１ジ／（０，
７３１ｉりのｊ−１／ −ｋ （４ｗｅ ）溶液に、ト
リエチルアミン（０，３５ｐ）を加え、１．５時間加熱
還流する。室温にもどしクロロホルム（２０ｄ）に溶解
し、ｌ規定塩酸、水、飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄稜。
ロマチック実施例３゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ、：１−５−
メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩の
製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（４−ブロモブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン（１，５３ｙ）
と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ１ジ／（０，
７３１ｉりのｊ−１／ −ｋ （４ｗｅ ）溶液に、ト
リエチルアミン（０，３５ｐ）を加え、１．５時間加熱
還流する。室温にもどしクロロホルム（２０ｄ）に溶解
し、ｌ規定塩酸、水、飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄稜。
無水硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを減圧
留去して得られる油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
で精製する。得られた油状物（Ｌ２８ｆ）を酸敗エチル
（５ｗＩｌ）に溶解し、マレイン酸（０−２６ｐ）の酢
酸エチ長（５ｄ）溶液を加えることにより標記化合物１
．３１Ｆ（収率５５％）を得る。
留去して得られる油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
で精製する。得られた油状物（Ｌ２８ｆ）を酸敗エチル
（５ｗＩｌ）に溶解し、マレイン酸（０−２６ｐ）の酢
酸エチ長（５ｄ）溶液を加えることにより標記化合物１
．３１Ｆ（収率５５％）を得る。
融点１４６〜１４９℃（酸量エチルーエタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ、ｍ−”） １６７１．１５９４，１４９４，１４６２，１３７５゜
１３４８．１２７４，１２３２．１２０８６、。３ （
２Ｈ、ｓ 、 ト４）’ 。
（ＫＢｒ、ｍ−”） １６７１．１５９４，１４９４，１４６２，１３７５゜
１３４８．１２７４，１２３２．１２０８６、。３ （
２Ｈ、ｓ 、 ト４）’ 。
６．４３ （Ｉ Ｈ，、ｄ 、 Ｊ＝２−５Ｈｚ −Ｃ
ａｔ Ｈ） １６．６０〜７．２２（７Ｈ，ｍ、、アｏ
マチツ！Ｈ）。
ａｔ Ｈ） １６．６０〜７．２２（７Ｈ，ｍ、、アｏ
マチツ！Ｈ）。
実施例３と同様の操作にて次の化合物を得る。
３−アセチル−２−ｒ ２−Ｃ４−（４−ベンジルカル
ボニル−１−ピペリジル）フトキシ〕−５−メトキシフ
ェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率５５チ □ 融点１５２〜１５４℃（メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ 、（Ｉｌｌ−”） ’ ３４００、］７’０６．］６６９，１５７１，１４９０
゜４５８ ３．７．９〜４．２６． （２Ｈ、ｍ、 、 −〇〇Ｈ
２−） 。
ボニル−１−ピペリジル）フトキシ〕−５−メトキシフ
ェニル〕ベンゾチアゾリン・マレイン酸塩 収率５５チ □ 融点１５２〜１５４℃（メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ 、（Ｉｌｌ−”） ’ ３４００、］７’０６．］６６９，１５７１，１４９０
゜４５８ ３．７．９〜４．２６． （２Ｈ、ｍ、 、 −〇〇Ｈ
２−） 。
３．８９ （２Ｈ、ｓ 、 −ＣＯＣＩ％ −） 。
６．０３ （２Ｈ、ｓ 、 ■）） 。
６−１２ （Ｉ Ｈ＝ ｄ １ｌ＝２−ＯＨｚ ＩＣ５
ｔ Ｈ） −６，２６〜７．３６（１１Ｂ、ｍ’；Ｃ［
Ｈ及びアｏ−ｒチックＨ）。
ｔ Ｈ） −６，２６〜７．３６（１１Ｂ、ｍ’；Ｃ［
Ｈ及びアｏ−ｒチックＨ）。
７．５８〜８．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ 、 Ｃ４−Ｈ）笑
施例４゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ３−４４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕プロポキシ〕−５−二
トロフェニル〕ベンゾチアゾリンの製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（３−クロロプロポ＊シ）−
５−ニトロフェニル〕ペンゾチ了ソリン（３，９３ｙ）
のアセトン（２０ｍ）溶液にヨウ化す） ＩＪウム（１
，５０ｙ）を加え、２時間加熱還流する。室温にもどし
、アセトンを減圧留去したのちベンゼン（２０ｍｌ’）
および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（４
，２０ｙ）を加え、９時間加熱還流する。室温にもどし
、クロロホルム（１００ｗｅ）を加える。クロロホルム
層を１規定塩醗、】規定水散化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水する
。クロロホルムを減圧留去して得られる油状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し標記化合物３．１０ ｆ
（収率５５％）をする。
施例４゜ ３−アセチル−２−Ｃ２−Ｃ３−４４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジル〕プロポキシ〕−５−二
トロフェニル〕ベンゾチアゾリンの製造 ３−アセチル−２−Ｃ２−（３−クロロプロポ＊シ）−
５−ニトロフェニル〕ペンゾチ了ソリン（３，９３ｙ）
のアセトン（２０ｍ）溶液にヨウ化す） ＩＪウム（１
，５０ｙ）を加え、２時間加熱還流する。室温にもどし
、アセトンを減圧留去したのちベンゼン（２０ｍｌ’）
および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（４
，２０ｙ）を加え、９時間加熱還流する。室温にもどし
、クロロホルム（１００ｗｅ）を加える。クロロホルム
層を１規定塩醗、】規定水散化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水する
。クロロホルムを減圧留去して得られる油状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し標記化合物３．１０ ｆ
（収率５５％）をする。
融点１６９〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＊−１）
１６６５．１５８８，１５０８，１４８９．１４６０゜
１４４９．１３７６．１３３０．１２６２ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．ａ） ４．２５ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ 、−ＯＣ
％−） 。
１４４９．１３７６．１３３０．１２６２ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．ａ） ４．２５ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ 、−ＯＣ
％−） 。
６．８３〜８．３０（１２Ｈ，ｍ、Ｃ２−Ｈ及びアｏ”
ｑチック■Ｉ） 出願人 参天製薬株式会社 代理人 滝 川 敏 雄
ｑチック■Ｉ） 出願人 参天製薬株式会社 代理人 滝 川 敏 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式〔Ｉ）で表わされる化合物およびその塩類。 〔式中、 、 Ｒ１は低級アルカノイル基またはホルミル基を示す。 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲノ低級
アルキレ基またはスルツブモイル基から選択される一つ
または複数の基を示す０ ベンジル基、置換ベンゾイル基、置換ベンジルカルボニ
ル基または置換α−ヒドロキシベンジル基を示し、該置
換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲ
ン原子から選択される一つまたは複数の基を示す。 Ｒ５はフェノキシ−低級アルキレン基またはナフチルオ
キシ−低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基は
さらに水酸基で置換されていてもよいＯ Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子から選択される一つまたは複数の基を
示す。 Ｒ’ａ低級アルキル基、シクロヘキシル基、ベンゾイル
オキシ−低級アルキレン基まタハ子から選択される一つ
または複数の基で置換されていてもよいＯ Ｒ８はベンゾイルオキシ−低級アルキレン基またアルキ
ル基、低級アルカノイル基またはハロゲン原子から選択
される一つまたは複数の基で置換されていてもよいＯ ｍけ１〜６を示す。 ｎけ３〜５を示す。〕
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58251934A JPS60139679A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
| US06/679,466 US4547513A (en) | 1983-12-27 | 1984-12-07 | 2-Arylbenzothiazoline derivatives and their use in treating angina cordis |
| GB08432034A GB2152046B (en) | 1983-12-27 | 1984-12-19 | 2-arylbenzothiazoline derivatives |
| DE19843446992 DE3446992A1 (de) | 1983-12-27 | 1984-12-21 | 2-arylbenzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| KR1019840008366A KR910004432B1 (ko) | 1983-12-27 | 1984-12-26 | 2-아릴벤조티아졸린 유도체의 제조방법 |
| ES539066A ES8603850A1 (es) | 1983-12-27 | 1984-12-26 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de benzotiazolina. |
| IT24269/84A IT1179549B (it) | 1983-12-27 | 1984-12-27 | Derivati della 2-aribenzotiazolina |
| FR8419865A FR2557109B1 (fr) | 1983-12-27 | 1984-12-27 | Nouveaux derives de 2-arylbenzothiazoline utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58251934A JPS60139679A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60139679A true JPS60139679A (ja) | 1985-07-24 |
| JPH0545587B2 JPH0545587B2 (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=17230142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58251934A Granted JPS60139679A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547513A (ja) |
| JP (1) | JPS60139679A (ja) |
| KR (1) | KR910004432B1 (ja) |
| DE (1) | DE3446992A1 (ja) |
| ES (1) | ES8603850A1 (ja) |
| FR (1) | FR2557109B1 (ja) |
| GB (1) | GB2152046B (ja) |
| IT (1) | IT1179549B (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62221680A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 |
| JPS62221679A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン誘導体 |
| WO2003082840A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | κ-OPIOID RECEPTOR AGONIST COMPRISING 2-PHENYLBENZOTHIAZOLINE DERIVATIVE |
| WO2005002622A1 (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛閾値低下抑制剤 |
| US7642274B2 (en) | 2004-07-02 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229398A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-20 | Adir Et Compagnie | Aminomethylpiperidine compounds |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5846079A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-03-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB825016A (en) * | 1956-11-02 | 1959-12-09 | Crookes Lab Ltd | Therapeutic derivatives of aryl-benzthiazoles |
| US3720683A (en) * | 1970-09-02 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 2-phenyl-3-acylbenzothiazolines and their oxides |
-
1983
- 1983-12-27 JP JP58251934A patent/JPS60139679A/ja active Granted
-
1984
- 1984-12-07 US US06/679,466 patent/US4547513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-19 GB GB08432034A patent/GB2152046B/en not_active Expired
- 1984-12-21 DE DE19843446992 patent/DE3446992A1/de not_active Ceased
- 1984-12-26 KR KR1019840008366A patent/KR910004432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-26 ES ES539066A patent/ES8603850A1/es not_active Expired
- 1984-12-27 FR FR8419865A patent/FR2557109B1/fr not_active Expired
- 1984-12-27 IT IT24269/84A patent/IT1179549B/it active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5846079A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-03-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62221680A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 |
| JPS62221679A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン誘導体 |
| WO2003082840A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | κ-OPIOID RECEPTOR AGONIST COMPRISING 2-PHENYLBENZOTHIAZOLINE DERIVATIVE |
| US7112598B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-09-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | κ opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| US7410987B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-08-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating pain or pruritis by administering κ-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| EP2042173A2 (en) | 2002-03-29 | 2009-04-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| JP2009143940A (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニスト |
| WO2005002622A1 (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛閾値低下抑制剤 |
| US7642274B2 (en) | 2004-07-02 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| KR910004432B1 (ko) | 1991-06-27 |
| FR2557109A1 (fr) | 1985-06-28 |
| FR2557109B1 (fr) | 1987-09-04 |
| GB2152046A (en) | 1985-07-31 |
| IT1179549B (it) | 1987-09-16 |
| IT8424269A0 (it) | 1984-12-27 |
| US4547513A (en) | 1985-10-15 |
| GB8432034D0 (en) | 1985-01-30 |
| KR850004491A (ko) | 1985-07-15 |
| JPH0545587B2 (ja) | 1993-07-09 |
| GB2152046B (en) | 1987-06-03 |
| ES8603850A1 (es) | 1986-01-01 |
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| DE3446992A1 (de) | 1985-07-04 |
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