JPH0568470B2 - - Google Patents

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JPH0568470B2
JPH0568470B2 JP59024138A JP2413884A JPH0568470B2 JP H0568470 B2 JPH0568470 B2 JP H0568470B2 JP 59024138 A JP59024138 A JP 59024138A JP 2413884 A JP2413884 A JP 2413884A JP H0568470 B2 JPH0568470 B2 JP H0568470B2
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JP
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compound
oxo
dihydro
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JP59024138A
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Junichi Iwao
Tadashi Iso
Masayuki Ooya
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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【発明の詳細な説明】
本発明は式〔〕で表わされる化合物およびそ
の塩類、ならびにそれらを有効成分とする心血管
系疾患治療剤に関する。
【化】 〔式中、 R1はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシ
ルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
【式】を示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
ルコキシ基、アシルオキシ基、低級アルキルアミ
ノ基または低級アルコキシカルボニルオキシ基を
示す。 R3は
【式】を示す。 R4およびR5は同一かまたは異なつて、ヒドロ
キシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニト
ロオキシ基、
【式】
【式】
【式】または
【式】を示す。 R6およびR7は同一かまたは異なつて、水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはフ
エニル−低級アルキル基またはフエニルオキシ−
低級アルキル基を示し、該フエニル環はヒドロキ
シ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または
アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。 R8は水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボ
キシ基、フエニル基、フエニルカルボニル基、フ
エニル−低級アルキル基、フエニル−低級アルカ
ノイル基またはフエニルカルボニル低級アルキル
基を示し、該低級アルキル基および低級アルカノ
イル基はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
テトラヒドロピラニルオキシ基で置換されていて
もよく、また該フエニル環は低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原
子、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示
す。 Ａ，ＢおよびＺは同一かまたは異なつて、低級
アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。 ｎは０または１を示す。 但し、ｎが０を示すとき、R1は
【式】またはヒドロキシ基 を示す。以下同じ。〕 本発明化合物は、３−オキソ−１，４−ベンゾ
チアジンを主骨格とし、ベンゾチアジン環の２位
が置換フエニル基で置換されている新規化合物で
ある。２−フエニル−３−オキソ−１，４−ベン
ゾチアジン誘導体に関して、J.Krapcho（U.S.
Pat.No.3166554およびBrit.Pat.No.960612）、
Stearns等（U.S.Pat.No.3555155）およびStanley
O.等（Can.Pat.No.717979）等が報告している。J.
KrapchoのU.S.Pat.およびBrit.Pat.はフエニル基
が無置換であるかまたはハロゲン原子で置換され
た２−フエニル−３−オキソ−１，４−ベンゾチ
アジンに関する特許であり、その薬理効果はパー
キンソン病の治療に関するものである。Stearns
等のU.S.Pat.は２−（アルコキシフエニル）ベン
ゾチアジン誘導体に関する特許で、その薬理効果
は殺虫剤に関するものである。Stanley等のCan.
Pat.は２−（無置換フエニル）ベンゾチアジン誘
導体に関する特許で、その薬理効果は抗コリン作
用および抗ヒスタミン作用に関するものである。 本発明化合物は化学構造上新規であるばかりで
なく、既知の２−フエニル−３−オキソ−１，４
−ベンゾチアジン誘導体において知られていなか
つた心血管系疾患に対する効果という新規な薬理
効果を示すものである。 心血管系疾患としては、狭心症、不整脈、血栓
症等があり、β−ブロツカ−、血小板凝集阻害
剤、カルシウム拮抗剤等が治療剤として用いられ
る。薬理試験により、本発明化合物がすぐれた血
小板凝集抑制効果及びカルシウム拮抗作用を有す
る事が明らかとなつた。本発明化合物は心血管系
疾患の治療剤として有用なものである。 本発明化合物の製造方法について説明する。ま
ず第一段階として下記反応式にて示される反応を
行う。
【化】 〔式中、Ｘはハロゲン原子またはメタンスルホ
ニルオキシ基を示す。〕 本反応はフリーデルクラフト様の反応であり、
特に、触媒を用いなくても進行するが、必要に応
じて塩化アルミニウムの様なルイス酸を触媒とし
て用いても良い。 さらに置換基の種類によつて、必要に応じ、以
下の反応〔(1)〜(3)〕を引き続いて行う。 (1) 第１例：式〔〕において、R1がヒドロキ
シ基の場合（式〔〕で示す）。 式〔〕で表わされる化合物と、式〔〕で
表わされるハライドを反応させ式〔〕で表わ
される化合物を得る。
【化】
【化】 〔式中、−OH基とR4は一緒になつて、エポ
キシ環を形成してもよい。〕 上記反応は水素化ナトリウム、ナトリウムエ
トキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下
で行う。 (1)−(a) 上記反応で得られた式〔〕で表わさ
れる化合物において、R4がハロゲン原子の
場合（式〔〕で示す）、必要に応じて式
〔〕で表わされるアミン誘導体と反応させ
ることにより、式〔〕で表わされる化合物
を得る。
【化】
【化】 〔式中、R9は
【式】
【式】
【式】ま たは
【式】を示す。〕 本反応は塩基（炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン等）の存在下、又
は塩基の非存在下、有機溶媒（ベンゼン、エ
タノール、ジメチルホルムアミド等）中、ま
たは溶媒を用いずに行う。また必要に応じ
て、ヨウ化ナトリウムの様な触媒を用いても
よい。 (2) 第２例：式〔〕において、R3が水素原
子の場合（式〔〕で表わす）。 式〔〕で表わされる化合物を式〔〕
で表わされるハライドと反応させて式〔
〕で表わされる化合物を得る。
【化】 本反応は水素化ナトリウム、ナトリウムエ
トキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在
下で行う。 (2)−(a) 式〔〕において、R5がヒドロキ
シ基の場合、必要に応じて、ジアゾアルカン
（ジアゾメタン等）、ハロゲン化アルキルと塩
基、またはアルコールと酸によりエステル化
する。エステル化の際、式〔〕におい
て、R1および／またはR2がヒドロキシ基の
とき、ヒドロキシ基はアルコキシ基に転換さ
れることもある。この場合、該エステルは必
要ならば、さらに塩基によつて加水分解す
る。 (2)−(b) 式〔〕において、R5がヒドロキ
シ基の場合、（式〔〕で示す）、必要に応
じて、式〔〕で表わされる化合物を式
〔〕で表わされるアミン誘導体と反応させ
て、式〔〕で表わされる化合物を得る。
【化】 本反応は、ペプチド合成に汎用されるシヨ
ツテンパウマン法、混合酸無水物法または
DCC法により行う。R1および／またはR2が
ヒドロキシ基の場合には、前もつて低級アル
カノイル基またはテトラヒドロピラニル基で
保護しておいてもよく、それらの保護基は後
で、加水分解により除去することができる。 (2)−(c) 式〔〕において、R1がヒドロキ
シ基の場合（式〔〕で示す）、必要に応
じて、さらに式〔〕で表わされる化合物を
反応させ、式〔〕で表わされる化合物を
得る。
【化】
【化】 本反応は水素化ナトリウム、ナトリウムエ
トキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在
下で行う。 (2)−(d) 式〔〕において、R4がハロゲン
原子の場合（式〔〕で示す）、必要に応
じて、さらに式〔〕で表わされるアミン
誘導体と反応させて、式〔〕で表わされ
る化合物を得る。
【化】
【化】 〔式中、R10は
【式】
【式】
【式】ま たは
【式】を示す。〕 本反応は水酸化ナトリウム、ナトリウムエ
トキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在
下で行う。 (3) 第３例：式〔〕において、R1がヒドロキ
シ基を、R3が水素原子を示し、かつ、
【式】と
【式】が 同じ構造を示す場合。 式〔Ｘ〕で表わされる化合物を式〔
Ｉ〕で表わされるハライドと反応させ、式〔
Ｘ〕で表わされる化合物を得る。
【化】 〔式中、
【式】および
【式】はR11で示す。〕 本反応は過剰のハライド〔〕を用い、
水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水
酸化ナトリウム等の塩基の存在下で行う。 (3)−(a) 式〔〕において、R11がハロゲ
ン原子を含む低級アルキル基を示す場合（式
〔〕で示す）、必要に応じて、さらに式
〔〕で表わされるアミン誘導体と反応させ
て、式〔〕で表わされる化合物を得
る。
【化】 〔式中、AlKは低級アルキレン基を示す。〕 本反応は、式〔〕で表わされるアミン誘
導体を過剰に用いて行う。アミン誘導体は塩
基の役目をする。 本発明化合物は酸の塩とすることができる。酸
の塩は無機または有機酸を用い、通常の方法で得
られる。医薬として許容される塩の例として、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等が挙げられる。本発明化合物はまたナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ
ニウム塩、ジエチルアミン塩、トリエタノールア
ミン塩等の金属塩またはアミン塩とすることがで
きる。本発明化合物は１個以上の不整炭素原子を
有するので、立体異性体が存在するが、それらの
異性体も本発明の範囲に包含される。以下に実施
例を示す。得られた化合物の一覧表を表１〜表13
に示す。 実施例 １ ３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物No.２） ２−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン（30ｇ）とフエノ
ール（17ｇ）の無水塩化メチレン（400ml）溶液
に、氷冷下撹拌しながら塩化アンモニウム（24
ｇ）を少量ずつ加える。氷冷下３時間、さらに室
温で２時間撹拌した後、氷水（500ml）に反応液
を入れる。析出する結晶を取し、標記化合物
30.6ｇ（79％）を得る。 物性は表１に示す。 同様の方法で得られた化合物を表１および表２
に示す。 実施例 ２ ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５
−メトキシフエニル）−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物No.
３） ｐ−メトキシフエノール（37.4ｇ）の無水塩化
メチレン（290ml）溶液に、、２−クロロ−３，４
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン（53.6ｇ）を加え、3.5時間
室温で撹拌する。生成する結晶を取し、標記化
合物56.7ｇ（75％）を得る。 物性は表１に示す。 同様の方法で得られた化合物を表１および表２
に示す。 実施例 ３ ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
（化合物No.６）および ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−２−（４−ヒドロキシフエニル）
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
（化合物No.７） ２−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン（20ｇ）およびフエノール
（７ｇ）の無水塩化メチレン（200ml）溶液に、塩
化アルミニウム（10ｇ）を氷冷下撹拌しながら加
える。反応液を３時間室温で撹拌した後、氷水に
入れる。水層をエーテルで洗浄後、6N水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とする。油状物を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
した残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離精製
し、標記化合物の内、化合物No.６を1.7ｇ（８
％）、化合物No.７を8.5ｇ（40％）得る。 物性は表１に示す。 同様の方法で得られた化合物を表１に示す。 実施例 ４ 〔３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−
５−ニトロフエニル）−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン−４−イル〕酢酸（化合物
No.16） 〔２−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−４−イル〕酢酸（７ｇ）およびｐ−ニトロフエ
ノール（4.6ｇ）の無水塩化メチレン（70ml）溶
液に塩化アルミニウム（4.4ｇ）を加える。反応
液を8.5時間還流下撹拌した後、氷水に入れる。
デカンテーシヨンにより粘稠物を得、その粘稠物
を炭酸カリウム水溶液に溶解し、過する。液
をクロロホルムで洗浄後、濃塩酸で酸性とし、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液を
減圧濃縮し得られる残渣にエタノールおよびベン
ゼンを加え析出する結晶を取して標記化合物４
ｇ（41％）を得る。 物性は表２に示す。 実施例 ５ ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔４−
〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕フ
エニル〕−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合
物No.５） ３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物No.２、14ｇ）および２，３−ジヒドロ
ピラン（37.2ml）の酢酸エチル（120ml）溶液に、
塩化水素を飽和した酢酸エチル（13.6ml）を加え
一夜放置する。飽和重曹水を加え析出する結晶を
取する。液の酢酸エチル層を分取し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。この残渣と
前記の結晶を合わせて、シリカゲルカラムクロマ
トで精製して標記化合物13.6ｇ（73％）を得る。 物性は表１に示す。 実施例 ６ ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−（４−ヒドロキシフエニル）−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
（化合物No.７） 50％水素化ナトリウム（0.37ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（20ml）溶液に、３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２−〔４−〔（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ〕フエニル〕−2H−１，４
−ベンゾチアジン（化合物No.５、３ｇ）の無水ジ
メチルホルムアミド（20ml）溶液を窒素気流下氷
冷撹拌しながら加え、添加後さらに25分間室温で
撹拌する。この溶液に、γ−ジメチルアミノプロ
ピルクロリド（1.53ｇのγ−ジメチルアミノプロ
ピルクロリド塩酸塩と1.35mlのトリエチルアミン
より調製）の無水ジメチルホルムアミド溶液を加
え、室温で2.5時間、75℃で２時間撹拌した後、
Ｎ塩酸と氷水の混液に入れる。水層を酢酸エチル
で洗浄後、30％水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣に酢酸エチルを加え析出する結晶を取
して標記化合物2.05ｇ（68％）を得る。 物性は表１に示す。 同様の方法で得られた化合物を表２および表３
に示す。 実施例 ７ 〔３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−４−イル〕酢酸 メチルエステル（化合
物No.32） 〔３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−４−イル〕酢酸（化合物No.17、2.5ｇ）の
酢酸エチル（10ml）溶液に、ジアゾメタンのエー
テル溶液を加え一夜放置する。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し標
記化合物2.5ｇ（92％）を得る。 物性は表２に示す。 同様の方法で得られた化合物を表２に示す。 実施例 ８ 〔３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキ
シフエニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン−４−イル〕酢酸 メチルエステル
（化合物No.29） 〔３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン−４−イル〕酢酸（化合物No.
14、2.5ｇ）およびフツ化ホウ素酸１滴の酢酸エ
チル（20ml）溶液に、撹拌しながらジアゾメタン
のエーテル溶液を加え一夜放置する。反応液を減
圧濃縮し標記化合物1.9ｇ（70％）を得る。 物性は表２に示す。 同様の方法で得られた化合物を表２に示す。 実施例 ９ 〔３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキ
シフエニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン−４−イル〕酢酸（化合物No.20） 〔３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキ
シフエニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン−４−イル〕酢酸 メチルエステル（化
合物No.29、1.4ｇ）のメタノール（20ml）溶液に、
撹拌しながら2N水酸化ナトリウム溶液（４ml）
を加え１時間撹拌する。この反応液に水（50ml）
を加えた後Ｎ塩酸で酸性とする。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し得られる
残渣にベンゼンを加え析出する結晶を取して標
記化合物0.85ｇ（63％）を得る。 物性は表２に示す。 同様の方法で得られた化合物を表２に示す。 実施例 10 〔２−（４−アセトキシフエニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン−４−イル〕酢酸（化合物No.26） 〔３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−４−イル〕酢酸（化合物No.17、49.2ｇ）の
ピリジン（150ml）溶液に、無水酢酸（22ml）を
加え一夜放置する。反応液を6N塩酸と氷の混液
に入れ遊離する油状物を酢酸エチルで抽出する。
有機層をＮ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮する。残渣にベンゼンおよびエー
テルを加え析出する結晶を取して標記化合物
34.9ｇ（63％）を得る。 物性は表２に示す。 同様の方法で得られた化合物を表２に示す。 実施例 11 〔２−（４−アセトキシフエニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン−４−イル〕アセタミド（化合物No.37） 〔２−（４−アセトキシフエニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−４−イル〕酢酸（化合物No.26、4.6ｇ）お
よびトリエチルアミン（1.8ml）の塩化メチレン
（45ml）溶液に、撹拌しながらクロロ炭酸イソブ
チル（1.7ml）を−12℃で滴下する。滴下終了後
同温度で10分間撹拌後、濃アンモニア水（7.2ml）
を加える。反応液を室温で30分間撹拌後飽和重曹
水、次いでＮ塩酸で洗浄する。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物3.5
ｇ（76％）を得る。 物性は表３に示す。 同様の方法で得られた化合物を表３に示す。 実施例 12 〔３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン−４−イル〕アセタミド（化合物No.35） 〔２−（４−アセトキシフエニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−４−イル〕アセタミド（化合物No.37、3.5
ｇ）をジオキサン（20ml）とエタノール（30ml）
の混液に溶解後、2N水酸化ナトリウム溶液（25
ml）を氷冷下撹拌しながら加える。５分間撹拌を
続けた後、6N塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣にベンゼン
を加え析出する結晶を取して標記化合物2.4ｇ
（78％）を得る。 物性は表３に示す。 同様の方法で得られた化合物を表３に示す。 実施例 13 ３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−４−モルホリノカルボニルメチル−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化
合物No.45） 〔２−（４−アセトキシフエニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−４−イル〕酢酸（化合物No.26、４ｇ）およ
びトリエチルアミン（1.6ml）の無水塩化メチレ
ン（40ml）溶液に、−12℃で撹拌しながらクロロ
炭酸イソブチル（1.5ml）を滴下し、滴下終了後
同温度で15分間撹拌する。反応液にモルホリン
（4.9ml）を加えた後室温で1.5時間撹拌する。反
応液を2N水酸化ナトリウム溶液に入れ、水層を
Ｎ塩酸で酸性とし、析出する結晶を取する。結
晶を重曹水、水、次いでエタノールで洗浄し標記
カルボニル基2.08ｇ（48％）を得る。 物性は表３に示す。 同様の方法で得られた化合物を表３に示す。 実施例 14 ３，４−ジヒドロ−４−（４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジノカルボニルメチル〕−２−
（４−ヒドロキシフエニル）−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン（化合物No.44） 〔２−（４−アセトキシフエニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−４−イル〕酢酸（化合物No.26、2.9ｇ）お
よびトリエチルアミン（1.2ml）の無水塩化メチ
レン（30ml）溶液に、−18℃で撹拌しながらクロ
ロ炭酸イソブチル（1.1ml）を滴下し、滴下終了
後同温度で20分間撹拌する。反応液に１−〔２−
〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕エチ
ル〕ピペラジン（2.6ml）を加えた後室温で2.5時
間撹拌する。反応液をＮ塩素入れ、酢酸エチルで
洗浄する。水層を2N水素化ナトリウム溶液でア
ルカリ性とした後１時間攪拌する。遊離する油状
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥減圧濃縮する。残
渣にクロロホルムを加え析出する結晶を取して
標記化合物2.4ｇ（69％）を得る。 物性は表３に示す。 実施例 15 ３，４−ジヒドロ−２−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合
物No.10） ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５
−メトキシフエニル）−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン（化合物No.１、5.2ｇ）のメタ
ノール（30ml）溶液に、Ｎ水酸化ナトリウム（26
ml）およびエピクロロヒドリン（７ml）を攪拌し
ながら加え、50℃で30分さらに室温で一夜攪拌す
る。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食
塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトで
精製し標記化合物2.9ｇ（47％）を得る。 物性は表１に示す。 同様の方法で得られた化合物を表１および表３
に示す。 実施例 16 〔３，４−ジヒドロ−２−（２−〔２，３−エポ
キシプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン−４
−イル〕アセタミド（化合物No.39） 50％水素化ナトリウム（0.19ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（５ml）溶液に、〔３，４−ジヒ
ドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエ
ニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−４−イル〕アセタミド（化合物No.34、1.5ｇ）
の無水ジメチルホルムアミド（15ml）溶液を窒素
気流下で加え、次いでエピクロロヒドリン（1.4
ml）を加える。反応液を室温で１時間、50℃で30
分間攪拌した後、氷水に入れた酢酸エチルで抽出
する。有機層を水、Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水
の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残渣にメタノールおよびイソプロピ
ルエーテルを加え析出する結晶を取して標記化
合物1.39ｇ（80％）を得る。 物性は表３に示す。 同様の方法で得られた化合物を表１および表３
に示す。 実施例 17 ２−〔２−（３−クロロプロポキシ）−５−メト
キシフエニル〕−３，４−ジヒドロ−2H−１，
４−ベンゾチアジン（化合物No.46） 50％水素化ナトリウム（6.2ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド溶液に、３，４−ジヒドロ−２−
（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物
No.１、28.7ｇ）の無水ジメチルホルムアミド
（100ml）溶液を攪拌下滴下し、次いで３−クロロ
プロピルプロミド（31.5ｇ）の無水エタノール
（50ml）溶液を加え６時間攪拌する。反応液を水
（800ml）に入れ酢酸エチル（300ml）で抽出する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、標記化合物15.6ｇ（43
％）を得る。 物性は表４に示す。 同様の方法で得られた化合物を表４、表５およ
び表９に示す。 実施例 18 ３，４−ジヒドロ−２−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フエニル〕−４−メチル−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化
合物No.72） 50％水素化ナトリウム（1.2ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（５ml）溶液に、窒素気流下攪拌
しながら３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン（化合物No.４、3.0ｇ）
および３−ジメチルアミノプロピルクロリド
（2.1ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（12ml）溶
液を滴下し、室温で１時間、85〜90℃で3.5時間
攪拌後水（100ml）に入れベンゼンで抽出する。
有機層をＮ水酸化カリウム溶液、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物1.5ｇ（38％）を得る。 物性は表７に示す。 同様の方法で得られた化合物を表６、表７およ
び表９〜12に示す。 実施例 19 ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−
〔４−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）ブト
キシ〕フエニル〕−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩
（化合物No.63） ３，４−ジヒドロ−２−〔２−（４−ブロモブト
キシ）−５−メトキシフエニル〕−４−メチル−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合
物No.50、1.1ｇ）およびＮ−メチルシクロヘキシ
ルアミン（3.4ｇ）をベンゼン（１ml）に溶解し、
105〜110℃で２時間攪拌する。反応液を冷却後、
Ｎ塩酸（30ml）を加えクロロホルムで抽出する。
有機層をＮ塩酸、水、Ｎ水酸化ナトリウム溶液の
順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、シ
ユウ酸（0.3ｇ）の酢酸エチル（10ml）溶液を攪
拌しながら加える。析出する結晶を取し標記化
合物1.1ｇ（78％）を得る。 物性は表６に示す。 同様の方法で得られた化合物を表６〜11に示
す。 実施例 20 ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−
〔３−〔４−（３，４，５−トリメトキシフエネ
チル）ピペラジノ〕プロポキシ〕フエニル〕−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
塩酸塩（化合物No.74） ２−〔２−（３−クロロプロポキシ）−５−メト
キシフエニル〕−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン（1.0ｇ）および
ヨウ化ナトリウム（0.4ｇ）をアセトン（10ml）
に溶解し、30分間還流する。沈殿物を過し、
液を減圧濃縮する。得られる残渣に１−（３，４，
５−トリメトキシフエネチル）ピペラジン（1.0
ｇ）、炭酸ナトリウム（0.5ｇ）およびトルエン
（５ml）を加え４時間還流する。冷却後、クロロ
ホルム（30ml）を加え有機層をＮ塩酸、Ｎ水酸化
ナトリウム、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液を加
え、析出する結晶を取して標記化合物1.2ｇ
（64％）を得る。 物性は表８に示す。 同様の方法で得られた化合物を表６〜12に示
す。 実施例 21 ２−〔４−（３−クロロプロポキシ）フエニル〕
−３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン（化合物No.88） 50％水素化ナトリウム（0.33ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（10ml）溶液に、３，４−ジヒド
ロ−４−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−
（４−ヒドロキシフエニル）−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン（化合物No.７、2.15ｇ）
の無水ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を攪拌
しながら滴下し、滴下終了後15分間攪拌する。こ
の反応液に１−ブロモ−３−クロロプロパン
（2.27ｇ）の無水エタノール（７ml）溶液を加え、
室温で２時間、40℃で３時間攪拌する。反応液を
氷水に入れ酢酸エチルで抽出する。有機層をＮ水
酸化ナトリウム溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し標
記化合物1.31ｇ（50％）を得る。 物性は表10に示す。 同様の方法で得られた化合物を表４、表５，表
10および表11に示す。 実施例 22 ４−（６−クロロヘキシル）−２−〔４−（６−ク
ロロヘキシルオキシ）フエニル〕−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン（化合物No.87） 50％水素化ナトリウム（1.0ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（５ml）溶液に、窒素気流下攪拌
しながら３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン（化合物No.２、2.6ｇ）の無水ジメチル
ホルムアミド（12ml）溶液を滴下し、滴下終了後
５分間攪拌する。反応液にメタンスルホン酸６−
クロロヘキシルエステル（5.1ｇ）を加え室温で
３時間攪拌後氷水に入れる。生成物を酢酸エチル
で抽出し、有機層をＮ水酸化カリウム溶液、水、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトで精製し標記化合物3.5ｇ（70％）を得
る。 物性は表10に示す。 同様の方法で得られた化合物を表９および表10
に示す。 実施例 23 ３，４−ジヒドロ−２−〔２−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−４
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン二シユウ酸塩
（化合物No.82） 50％水素化ナトリウム（３ｇ）の無水ジメチル
ホルムアミド溶液に攪拌しながら無水エタノール
（10ml）を滴下する。この溶液に３，４−ジヒド
ロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニ
ル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
（化合物No.１、４ｇ）の無水ジメチルホルムアミ
ド（15ml）溶液を加え、次いでγ−ジメチルアミ
ノプロピルクロリド塩酸塩（５ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（12ml）溶液を加える。反応液を
60℃で5.5時間攪拌後水に入れ、酢酸エチルで抽
出する。有機層をＮ水酸化カリウム溶液、水、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物の遊離型4.2ｇ（66％）
を得る。この生成物を酢酸エチルに溶解後、シユ
ウ酸を加えて標記化合物5.1ｇ（57％）を得る。 物性は表９に示す。 同様の方法により得られた化合物を表９および
表10に示す。 実施例 24 ３，４−ジヒドロ−４−（５−ジメチルアミノ
ペンチル）−２−〔２−（５−ジメチルアミノペ
ンチルオキシ）−５−メトキシフエニル〕−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン二クエ
ン酸塩（化合物No.84） ４−（５−プロモペンチル）−２−〔２−（５−プ
ロモペンチルオキシ）−５−メトキシフエニル〕−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−
ベンゾチアジン（化合物No.80、0.55ｇ）、40％ジ
メチルアミン水溶液（1.3ml）およびベンゼン
（１ml）の混液を4.5時間還流下攪拌する。反応液
にクロロホルムを加え、有機層を水、Ｎ水酸化カ
リウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物の遊
離型0.3ｇ（62％）を得る。この生成物を酢酸エ
チルに溶解後クエン酸を加え標記化合物0.35ｇ
（41％）を得る。 物性は表９に示す。 同様の方法により得られた化合物を表９および
表10に示す。 実施例 25 〔３，４−ジヒドロ−２−〔２−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン−
４−イル〕アセタミド（化合物No.93） 〔２−〔２−（３−クロロプロポキシ）−５−メ
トキシフエニル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−４−イル〕アセタミド（化合物No.
92、1.5ｇ）およびヨウ化カリウム（0.3ｇ）のジ
メチルホルムアミド（５ml）溶液に、40％ジメチ
ルアミン水溶液（2.4ml）を加える。反応液を60
℃で2.5時間攪拌後水に入れ酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮する。残渣にベンゼンを加え析出
する結晶を取して標記化合物1.22ｇ（80％）を
得る。 物性は表11に示す。 同様の方法により得られた化合物を表11および
表12に示す。 実施例 26 ３，４−ジヒドロ−４−〔〔４−（エトキシカル
ボニル）ピペラジノ〕カルボニルメチル〕−２
−〔４−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペラジノ〕ピロポキシ〕フエニル〕−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物
No.104） ２−〔４−（３−クロロプロポキシ）フエニル〕
−３，４−ジヒドロ−４−〔〔４−（エトキシカル
ボニル）ピペラジノ〕カルボニルメチル〕−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物
No.103、0.9ｇ）およびヨウ化ナトリウム（0.25
ｇ）のアセトン（５ml）溶液を１時間還流し、沈
殿物を過後、液を減圧濃縮する。残渣に４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペラジノ（0.7ｇ）、
炭酸カリウム（0.51ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（５ml）を加え50℃で１時間攪拌する。反応
液を水に入れクロロホルムで抽出する。有機層を
水で洗浄し、無水硝酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製
し標記化合物0.79ｇ（66％）を得る。 物性は表12に示す。 実施例 27 ２−〔２−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン（化合物No.105） ３，４−ジヒドロ−２−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物No.
10、0.8ｇ）およびtert−ブチルアミン（2.5ml）
をエタノール（15ml）に溶解し、1.5時間還流す
る。冷却後減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶
解する。この溶液を2N塩酸、水、Ｎ水酸化ナト
リウム溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮して標記化合物0.9ｇ（93％）を
得る。 物性は表13に示す。 同様の方法で得られた化合物を表13に示す。 実施例 28 ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−フエナシルピペラ
ジノ）プロポキシ〕フエニル〕−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン二
マレイン酸塩（化合物No.107） ３，４−ジヒドロ−２−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン（化合物No.11、1.6ｇ）およびフエナシルピペ
ラジン（1.0ｇ）のトルエン（１ml）溶液を110〜
120℃で1.5時間攪拌する。冷却後2N塩酸（10ml）
を加え攪拌し、上澄をデカンテーシヨン法で取り
除く。得られる粘稠物にクロロホルム（30ml）お
よびＮ水酸化ナトリウム溶液（15ml）を加え、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解後マレイン酸（1.1
ｇ）を加える。析出する結晶を取して標記化合
物3.0ｇ（84％）を得る。 物性は表13に示す。 実施例 29 ３，４−ジヒドロ−２−〔２−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕−４
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン二シユウ酸塩
（化合物No.82） 50％水素化ナトリウム（0.24ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（５ml）溶液に、窒素気流下攪拌
しながら３，４−ジヒドロ−２−〔２−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）−５−メトキシフエニル〕
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
（化合物No.55、0.74ｇ）の無水ジメチルホルムア
ミド（５ml）溶液を滴下し、10分間攪拌を続け
る。この反応液にγ−ジメチルアミノプロピルク
ロリド塩酸塩（0.47ｇ）の無水ジメチルホルムア
ミド（３ml）溶液を加え、室温で一夜攪拌する。
反応液を水に入れ酢酸エチルで抽出する。有機層
をＮ水酸化カリウム溶液、水、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製す
る。生成物を酢酸エチルに溶解後シユウ酸を加え
標記化合物1.1ｇ（87％）を得る。 物性は表９に示す。 実施例１〜29に記載したのと同様の方法で以下
の化合物を得ることができる。 ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔２−〔３−（Ｎ−メチルシクロヘ
キシルアミノ）プロポキシ〕−５−メトキシフエ
ニル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔２−〔４−（Ｎ−メチルシクロヘ
キシルアミノ）プトキシ〕−５−メトキシフエニ
ル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−〔２−（４−ジメチルア
ミノブトキシ）−５−メトキシフエニル〕−４−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔４−〔３−（Ｎ−メチルシクロヘ
キシルアミノ）プロポキシ〕フエニル〕−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔４−〔４−（Ｎ−メチルシクロヘ
キシルアミノ）ブトキシ〕フエニル〕−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔４−ジメチルア
ミトブトキシ）フエニル〕−４−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン ２−〔２−〔４−（４−ベンゾイルピペリジノ）
ブトキシ〕−５−メトキシフエニル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔５−メトキシ−２−〔４−〔４−
（３，４，５−トリメトキシフエネチル）ピペラ
ジノ〕ブトキシ〕フエニル〕−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔２−〔４−〔４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジノ〕ブトキシ〕−５−メト
キシフエニル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン ２−〔４−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フエニル〕−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔３−（Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミノ）プロポキシ〕フエニ
ル〕−４−〔３−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミ
ノ）プロピル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔３−（Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミノ）プロポキシ〕フエニ
ル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フエニル〕−４−〔２−〔４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−２−オキソ
エチル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン 〔３，４−ジヒドロ−２−〔２−〔４−（Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミノ）ブトキシ〕−５−メ
トキシフエニル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−４−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セタミド ３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔３−〔４−〔２−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニル）エチ
ル〕ピペラジノ〕プロポキシ〕フエニル〕−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔４−〔４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕ブトキシ〕フ
エニル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン ２−〔４−〔４−（４−ベンゾイルピペリジノ）
ブトキシ〕フエニル〕−３，４−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−２−〔４−〔４−（２−
ヒドロキシ−２−フエニルエチル）ピペラジノ〕
ブトキシ〕−５−メトキシフエニル〕−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔２−〔４−〔４−（２−ヒドロキ
シ−２−フエニルエチル）ピペラジノ〕ブトキ
シ〕−５−メトキシフエニル〕−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン 実施例 30 ３，４−ジヒドロ−４−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−２−〔４−〔３−（Ｎ−メチルシ
クロヘキシルアミノ）プロポキシ〕フエニル〕
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
二シユウ酸塩 ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合
物No.７、3.0ｇ）および60％水素化ナトリウム
（0.39ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（22ml）
に、１−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）−３
−メシルオキシプロパン（2.8ｇの塩酸塩の無水
ジメチルホルムアミド（20ml）溶液にトリエチル
アミン（1.3ml）を加え、室温で20分間攪拌後
過して調製）を加え、50〜60℃で2.5時間攪拌す
る。反応液を6N塩酸と氷水との混液に入れ、酢
酸エチルで洗浄する。水層を5N水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物を活性アルミナカラムクロマトで精製
する。得られる油状物の酢酸エチル溶液にシユウ
酸の酢酸エチル溶液を加え、析出する結晶を取
して標記化合物4.5ｇ（76％）を得る。 融点137−140℃（分解）、（エタノール） IR（KBr、cm-1）：3380，2632，1711，1614，
1507，1442，1393，1303，1274，1214，
1103，753，717，494 上記と同様の方法を用い、以下の化合物が得ら
れる。 ３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−〔５−メトキシ−２−〔３−（Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミノ）プロポキシ〕
フエニル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン 二シユウ酸塩 融点202−204℃（分解）、（エタノール） IR（KBr、cm-1）：3400，2640，1715，1698，
1652，1464，1396，1308，1275，1206，
1106，1035，753，717 実施例 31 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５
−メトキシフエニル）−４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン 60％水素化ナトリウム（2.3ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（30ml）溶液に、３，４−ジヒド
ロキシ−２−〔５−メトキシ−２−〔（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシ〕フエニル〕−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（20.0ｇ、
融点145〜153℃）の無水ジメチルホルムアミド
（30ml）溶液、次いで３−ブロモ−１−プロパノ
ール（8.2ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（20
ml）溶液を攪拌下加え、40〜55℃で２時間攪拌す
る。反応液を水（800ml）に入れ酢酸エチル（600
ml）で抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣をメタノール（500ml）に溶解し、
パラトルエンスルホン酸（18.5ｇ）の水（500ml）
溶液を加え、20分間攪拌する。反応液を減圧濃縮
後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトで精製して標記化合物17.4ｇ（95％）を得
る。 融点157−159℃ IR（KBr、cm-1）：3372，1641，1582，1503，
1444，1425，1381，1209，1032，818，751 実施例 32 ２−〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキ
シフエニル〕−３，４−ジヒドロ−４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン 60％水素化ナトリウム（1.1ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（10ml）溶液に、３，４−ジヒド
ロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニ
ル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（9.0ｇ）の無
水ジメチルホルムアミド（20ml）溶液、次いで
１，４−ジブロモブタン（16.9ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（20ml）溶液を加え、80〜90℃で
40分間攪拌する。反応液を水に入れ酢酸エチルで
抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製して
標記化合物10.1ｇ（81％）を得る。 IR（neat、cm-1）：3436，1656，1584，1497，
1475，1445，1378，1307，1274，1238，
1213，1041，750 実施例 37 ３，４−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−２−〔５−メトキシ−２−〔４−〔Ｎ−メ
チル−（３，４，５−トリメトキシフエネチル）
アミノ〕ブトキシ〕フエニル〕−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 ２−〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキ
シフエニル〕−３，４−ジヒドロ−４−（３−ヒド
ロキシプロピル）−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン（5.0ｇ）、炭酸ナトリウム（2.2ｇ）
およびＮ−メチル−（３，４，５−トリメトキシ
フエネチル）アミン（3.5ｇ）のジメチルホルム
アミド（30ml）溶液を55〜60℃で２時間攪拌す
る。反応液を水に入れ、6N塩酸で酸性としクロ
ロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮後酢酸エ
チルに溶解し、Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順で洗浄する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製する。得られる油状物
を酢酸エチルに溶解し、シユウ酸の酢酸エチル溶
液を加え、析出する結晶を取して標記化合物
6.1ｇ（94％）を得る。 融点144−146℃（エタノール） IR（KBr、cm-1）：3384，1717，1648，1586，
1496，1456，1418，1375，1275，1233，
1217，1118，1035 実施例 39 ２−〔４−（３−クロロプロポキシ）フエニル〕
−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２−
〔４−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）エチル〕ピペラジノ〕−２−オキソエチ
ル−2H−１，４−ベンゾチアジン ３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−３−オキソ−４−〔２−〔４−〔２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル〕ピペ
ラジノ〕−２−オキソエチル−2H−１，４−ベン
ゾチアジン（2.17ｇ、実施例11と同様の方法で非
晶性粉末として得られる。IR（KBr，cm-1）
3304，1655，1611，1588，1512，1120，1061）の
無水ジメチルホルムアミド（15ml）溶液を、60％
水素化ナトリウム（0.19ｇ）の無水ジメチルホル
ムアミド（５ml）溶液に窒素雰囲気下加え、15分
間攪拌し、次いで１−プロモ−３−クロロプロパ
ン（１ml）を加え1.5時間攪拌する。反応液を水
（100ml）に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトで精製して、標記化合物1.4ｇ（55.3％）を
得る。 IR（KBr、cm-1）：2924，1654，1509，1446，
1375，1280，1236，1178，1118，1029 実施例 40 ３，４−ジヒドロ−２−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フエニル〕−４−〔２−〔４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ〕−２−オ
キソエチル〕−３オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン 二塩酸塩 ２−〔４−（３−クロロプロポキシ）フエニル〕
−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２−〔４
−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
エチル〕ピペラジノ〕−２−オキソエチル〕−2H
−１，４−ベンゾチアジン（1.2ｇ）およびヨウ
化カリウム（0.2ｇ）のエタノール（10ml）溶液
に、40％ジメチルアミン水溶液（1.2ml）および
ジメチルホルムアミド（５ml）を加え５時間還流
する。反応液を水に入れ酢酸エチルで抽出する。
有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール（20ml）
および2N塩酸（10ml）を加え20分間攪拌する。
反応液を水に入れ酢酸エチルで洗浄し、水層を水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトで精製する。得られる油
状物を酢酸エチルとエタノールとの混液に溶解
し、塩化水素の酢酸エチル溶液を加えて標記化合
物0.3ｇ（21.2％）を得る。 IR（KBr、cm-1）：3380，2928，2668，1653，
1648，1509，1473，1465，1458，1446，
1377，1241 実施例 41 〔２−〔２−（４−ブロモトブトキシ）−５−メ
トキシフエニル〕−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン−４−イ
ル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド 60％水素化ナトリウム（0.4ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（10ml）溶液に窒素雰囲気下
〔３，４−ジヒドロ−２（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシフエニル）−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−４−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セタミド（化合物No.41、3.7ｇ）の無水ジメチル
ホルムアミド（15ml）溶液を加え15分間攪拌し、
次いで１，４−ジブロモブタン（1.8ml）の無水
ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を加え50℃で
2.5時間攪拌する。反応液を水に入れ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣にベンゼン
を加え析出する結晶を取して標記化合物3.7ｇ
（72.4％）を得る。 融点191.5−194.5℃ IR（KBr、cm-1）：2920，1655，1647，1495，
1480，1445，1426，1377，1318，1284，
1264，1222，1149 実施例 42 〔３，４−ジヒドロ−２−〔２−〔４−（Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミノ）ブトキシ〕−５−
メトキシフエニル〕−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン−４−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセタミド フマル酸塩 〔２−〔２−（４−ブロモトキシ）−５−メトキ
シフエニル〕−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン−４−イル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセタミド（3.3ｇ）およびＮ−メ
チルシクロヘキシルアミン（4.2ml）をエタノー
ル（10ml）とジメチルホルムアミド（15ml）との
混液に溶解し、50℃で２時間攪拌する。反応液を
Ｎ塩酸に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、フマル酸の
酢酸エチル−メタノール（１：１）溶液を加え、
析出する結晶を取して標記化合物2.3ｇ（53％）
を得る。 融点177−179℃（分解）、（エタノール） IR（KBr、cm-1）：1649，1494，1477，1447
1375，1312，1263，1222，1035，644 実施例 44 ２−〔２−（４−ブロモトブトキシ）−５−メト
キシ−４−ニトロフエニル〕−３，４−ジヒド
ロ−４−（３−ニトロオキシプロピル）−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン ２−〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキ
シフエニル〕−３，４−ジヒドロ−４−（３−ヒド
ロキシプロピル）−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン（4.5ｇ）のアセトニトリル（30ml）
溶液に無水酢酸（2.7ml）と発煙硝酸（1.2ml）の
混液を冷却しながら加え１時間攪拌する。反応液
を氷水に入れ、飽和重曹水で中和した後、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し
て、標記化合物3.7ｇ（69％）を得る。 IR（neat、cm-1）：1664，1625，1583，1516，
1445，1377，1345，1317，1275，1215，
1027，863，751 実施例 45 ３，４−ジヒドロ−２−〔２−〔４−〔Ｎ−メチ
ル−（３，４，５−トリメトキシフエネチル）
アミノ〕ブトキシ〕−５−メトキシ−４−ニト
ロフエニル〕−４−（３−ニトロオキシプロピ
ル）−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン シユウ酸塩 ２−〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキ
シ−４−ニトロフエニル〕−３，４−ジヒドロ−
４−（３−ニトロオキシプロピル）−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン（1.5ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（20ml）溶液に、３，４，５−ト
リメトキシフエネチルアミン（0.96ｇ）および炭
酸ナトリウム（0.61ｇ）を加え50〜60℃で２時間
攪拌する。反応液にクロロホルムを加え、その混
液をＮ−塩酸で洗浄する。有機層をＮ−水酸化ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトを用い精製す
る。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、シユ
ウ酸を加え析出する結晶を取して標記化合物
1.42ｇ（67％）を得る。 融点81−84℃（酢酸エチル） IR（KBr、cm-1）：3410，1716，1654，1618，
1585，1500，1457，1395，1275，1211，
1118，1002，859，751
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 ＊：２分子のアセトンを含む
【表】
【表】
【表】 薬理作用 カルシウム拮抗剤は、多くの疾患の治療に効果
があるだけでなく、種々の筋における興奮−収縮
連関を説明する為の有用な研究試料ともなる。
（A.Fleckenstein，Ann.Rev.Pharmacol.，17，
149〜166，1977）。 そこで、本発明化合物のカルシウム拮抗作用を
調べた。 薬理試験 子宮、結腸紐および門脈の平滑筋における活動
電位はカルシウムイオンに依存するので、これら
の平滑筋標本はカルシウム拮抗剤の薬効検定に有
用である。モルモツトの結腸紐標本を用いる方法
で化合物のカルシウム拮抗活性を測定した。 krebs液を満たした臓器浴に32℃で摘出したモ
ルモツト結腸紐を懸垂し、５％の炭酸ガスを含ん
だ酸素を吹き込む。平衡に達した後、筋をCa++
除去krebs液で洗う。筋が元のレベルまで弛緩し
た時、高濃度のカリウムを添加したCa++除去
krebs液に懸垂する。 筋をCaCl2添加前に５分間被検化合物で前処置
しCaCl2（３×10-4Ｍ）によつて引きおこされた収
縮を等張性に記録した。 カルシウム拮抗活性は、Ca++により引きおこ
された収縮の50％抑制（IC50を示す被検化合物の
濃度で表わした。 表14に示す様に、本発明化合物はカルシウム拮
抗活性を示した。 血中の血小板は止血に重要な役割をはたすが、
血栓症にも重要な要因となる。 血小板の高凝集作用は、循環する血小板の凝集
塊の数を増加させ、不整脈、心博動停止や心筋梗
塞を引きおこす。これらの心血管系疾患は血小板
凝集を抑制する事により防ぐことができる。そこ
で、被検化合物のin vitroにおける血小板凝集に
対する効果を検定し、それらが抗血小板凝集活性
を有する事を見い出した。 薬理試験 抗凝固剤として3.8％のクエン酸ナトリウムを
血液の0.1倍量用いて、麻酔した家兎から血液を
採取した。 室温で10分間650rpmで遠心分離することによ
り多血小板血漿（PRP）を単離した。 PRP（0.25ml）を種々の濃度の被検化合物（14μ
）で37℃、１分間前処置した後、コラーゲン
（3μｇ／ml：最終濃度）又はADP（3μM：最終濃
度）を加え、凝集を起し、その凝集パターンを６
−チヤンネル アグレゴメーター（理化電気）で
記録した。 コントロール実験は被検化合物の代りに生理食
塩水を用いて行つた。 抗凝集活性はコントロールに対する50％抑制を
引きおこす被検化合物の濃度で示した。 表15に示す様に、本発明化合物は抗凝集活性を
有する。 表 14 カルシウム拮抗活性 化合物 IC50〔Ｍ〕 化合物No.89 8.3×10-6 実施例42の化合物 2.7×10-6 表 15 抗凝集活性 化合物 IC50〔Ｍ〕 化合物No.８ 3.0×10-5 〃 No.82 3.0×10-6 〃 No.89 2.4×10-5 〃 No.97 3.0×10-5 実施例42の化合物 3.0×10-5 毒性試験 本考案化合物の急性毒性を表16に示す。 （動物） 雄性ddy−SLC系マウス（４周令、19〜21ｇ）
を定温定湿（23±１℃、55±５％）の飼育室に入
れ、一週間自由にペレツト状の飼料および水を与
えた。正常発育を示すマウスを試験用に選んだ。 （投与方法） 被検化合物を0.5％トラガント懸濁液に懸濁さ
せ、0.5ml／20ｇ体重の量を経口投与した。 表 16 化合物 LD50（mg／Kg） 化合物No.82 ＞500 本化合物は経口でも非経口でも投与することが
できる。剤型としては、錠剤、カプセル、顆粒、
散剤、坐剤、注射剤等があげられる。投与量は症
状、剤型等によつて決められるが、通常、１日１
〜5000mg好ましくは10〜1000mgを１回又は数回に
分け投与する。 以下に製剤例を示す。 製剤例 ａ 錠剤 化合物No.82 30mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロース カルシウム
７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg 化合物No.89 50mg 乳糖 120mg 結晶セルロース 60mg カルボキシメチルセルロース カルシウム
７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg 化合物No.97 60mg 乳糖 120mg 結晶セルロース 60mg カルボキシメチルセルロース カルシウム
７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 化合物No.99 40mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロース カルシウム
７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 化合物No.100 70mg 乳糖 110mg 結晶セルロース 60mg カルボキシメチルセルロース カルシウム
７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 錠剤は通常のフイルムコーテイングを行つても
よく、さらに糖衣を行なうこともできる。 ｂ 顆粒剤 化合物No.34 30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 計 500mg 化合物No.35 50mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 365mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 計 500mg ｃ 散剤 化合物No.36 30mg 乳糖 500mg デンプン 440mg コロイダル シリカ 30mg 計 1000mg 化合物No.41 50mg 乳糖 480mg デンプン 440mg コロイダル シリカ 30mg 計 1000mg ｄ カプセル剤 化合物No.42 30mg 乳糖 102mg 結晶セルロース 56mg コロイダル シリカ ２mg 計 190mg 化合物No.８ 50mg グリセリン 329.98mg パラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕で表わされる化合物およびその塩
    類。 【化】 〔式中、 R1はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシ
    ルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ
    基、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
    【式】を示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
    ルコキシ基、アシルオキシ基、低級アルキルアミ
    ノ基または低級アルコキシカルボニルオキシ基を
    示す。 R3は【式】を示す。 R4およびR5は同一かまたは異なつて、ヒドロ
    キシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニト
    ロオキシ基、【式】【式】 【式】または【式】を示す。 R6およびR7は同一かまたは異なつて、水素原
    子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはフ
    エニル−低級アルキル基を示し、該フエニル環は
    ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコ
    キシ基で置換されていてもよい。 R8は水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
    ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボ
    キシ基、フエニル基、フエニルカルボニル基、フ
    エニル−低級アルキル基、フエニル−低級アルカ
    ノイル基またはフエニルカルボニル低級アルキル
    基を示し、該低級アルキル基および低級アルカノ
    イル基はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カル
    ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲ
    ン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
    テトラヒドロピラニルオキシ基で置換されていて
    もよく、また該フエニル環は低級アルキル基、ヒ
    ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
    ル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原
    子、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示
    す。 Ａ，ＢおよびＺは同一かまたは異なつて、低級
    アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。 ｎは０または１を示す。 但し、ｎが０を示すとき、R1は
    【式】またはヒドロキシ基 を示す。〕 ２ 式〔〕で表わされる化合物およびその塩類
    を有効成分とする心血管系疾患治療剤。 【化】 〔式中、 R1はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシ
    ルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ
    基、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
    【式】を示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
    ルコキシ基、アシルオキシ基、低級アルキルアミ
    ノ基または低級アルコキシカルボニルオキシ基を
    示す。 R3は【式】を示す。 R4およびR5は同一かまたは異なつて、ヒドロ
    キシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニト
    ロオキシ基、【式】【式】 【式】または【式】を示す。 R6およびR7は同一かまたは異なつて、水素原
    子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはフ
    エニル−低級アルキル基を示し、該フエニル環は
    ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコ
    キシ基で置換されていてもよい。 R8は水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
    ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボ
    キシ基、フエニル基、フエニルカルボニル基、フ
    エニル−低級アルキル基、フエニル−低級アルカ
    ノイル基またはフエニルカルボニル低級アルキル
    基を示し、該低級アルキル基および低級アルカノ
    イル基はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カル
    ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲ
    ン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
    テトラヒドロピラニルオキシ基で置換されていて
    もよく、また該フエニル環は低級アルキル基、ヒ
    ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
    ル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原
    子、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示
    す。 Ａ，ＢおよびＺは同一かまたは異なつて、低級
    アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。 ｎは０または１を示す。 但し、ｎが０を示すとき、R1は
    【式】またはヒドロキシ基 を示す。〕
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