WO1989010919A1 - Carbostyril derivatives - Google Patents

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Takao Nishi
Makoto Komatsu
Yasuo Koga
Yoshio Shu
Katsumi Tamura
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel calpostyryl derivative, a salt thereof, a method for producing the same, and a platelet aggregation inhibitor containing the novel calpostyryl derivative as an active ingredient. It is. Background art
  • a carbostyril derivative having a side chain similar to that of R and having a pharmacological action of inhibiting platelet aggregation is disclosed in U.S. Pat. Nos. 4,070,470 and 4,200. No. 16.2.20, weekly 4, 313, 947, 4, 988, 739, 4, 435, 404: British Patent Nos. 1, 5 0 5, 3 05, 2 0 0 2, 7 4 5, 2, 0 7 0, 5 8 8: West German Patent No. 2, 5 2 7, 9 3 7, 2, 8 No. 25,0488.8, Published Japanese Patent No. 3049959.3: Japanese Unexamined Patent Publication No. 51-23271, Japanese Unexamined Patent Publication No.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-58981 Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-123850, Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-15383, Japanese Patent Application No. 58-23 6 2, 2, Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-116, 325, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-35018, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-76864, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-7953 0, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-7793, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-7793, Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-122, 356, Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • a compound having a side chain similar to that of R 2 and having a pharmacological action of inhibiting platelet aggregation, but a compound other than a calbostyryl derivative is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-26555 (quinoline-based).
  • Compounds Japanese Patent Application Laid-Open No. 541-1530 (a xylindole-based compound), Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-14578 (Penzimidazole-2—a xylamine-based compound), These are disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 57-2099281 (a benzoyl compound) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-36444 (a chiral carpostyl compound).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-5744 discloses a carbostyryl derivative having a platelet aggregation inhibitory action.
  • US Pat. No. 3,682,920 discloses a 3,4-dihydroxypostyl derivative having a substituent at the 1-position which is useful as an analgesic. It has been disclosed.
  • the known carbostyryl derivative having the above-mentioned disadvantage has a drawback that the circulatory action such as the action of increasing the heart rate is large. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies to develop new calbostyryl derivatives having less side effects of these known calpostyryl derivatives, particularly, less side effects on the circulatory action, and have completed the present invention. That is, the novel carbostilil derivative of the present invention has excellent platelet aggregation inhibitory action, phosphodiesterase S harmful action, cardiac contractility enhancing action (positive inotropic action), anti-ulcer action, anti-inflammatory action, and cerebral blood flow. increasing action, platelet clumps dissociation effects, which have a scan b Npokisan a 9 antagonism or the like.
  • the characteristics of the compounds of the present invention are that they have a long duration of the above-mentioned actions, are low in toxicity (especially, they have low toxicity to the heart such as cardiovascular thickening and myocardial disorders), have a heart rate increasing effect, and have a high blood pressure.
  • the circulation action such as the descent action is also very weak.
  • the compound of the present invention also has an advantage that it is easily absorbed in the intestinal tract and easily translocated into the blood.
  • the compound of the present invention can be optimally used as an agent for preventing and treating thrombosis such as stroke, cerebral infarction, myocardial infarction, a cerebral circulation improving agent, an anti-inflammatory agent, an anti-asthmatic agent, an inotropic agent and a phosphodiesterase inhibitor. .
  • A represents a lower alkylene group.
  • R 1 is a substituent such as a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a lower alkanol group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, and t Cycloalkyl lower alkyl group, cycloalkyl group, tetrahydrolium which may have a group selected from the group consisting of hydroxy lower alkyl group It has 1 to 3 groups selected from the group consisting of lower alkyl groups, lower alkyl groups, and lower alkyl groups and hydroxyl groups as substituents on the phenyl ring, and lower alkyl groups.
  • R 2 represents a substituent on the heterocyclic ring as a hydroxy lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower group; Alkylamino Lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkyl group, thiocyanate group and lower alkyl amide group 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic lower alkyl group which may have 1 to 3 more selected groups, tetrahydro groups
  • the amino group substituted with the lower alkyl group includes a lower alkanol group, a phenyl lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring, and a lower alkyl group.
  • the phenyl group, the hydroxy lower alkyl group or the lower alkyl group may be further substituted.
  • R 2 is a lower alkyl group having one or two hydroxyl groups, a lower alkyl group having one lower alkanol group, or a lower alkyl group having one lower alkoxy group.
  • R 1 must not be a cycloalkyl lower alkyl group, a cycloalkyl group or a tetrahydroviranyl lower alkyl group.
  • the carbon-carbon bonds at the 3rd and 4th positions of carbostyryl bone ⁇ show a single bond or a double bond.
  • each group represented by R 1 , R 2 and A in the general formula (1) is specifically as follows.
  • the lower alkylene group includes, for example, methylene, ethylene, methylethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene. , Tetra Ram Chile Straight-chain or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms, such as methacrylate, pentamethylene, hexamethylene, 2-methyltrimethylene, and 1-methyltrimethylene group.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group which can be mentioned as a branched alkylene group include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy and the like.
  • Alkoxy moieties such as carpionyl, isopropoxy, lupoxyl, methoxylponyl pentyl, benzyloxyl, and zincoxyl ponyl are carbon-based.
  • Alkoxycarbonyl groups which are several to six straight-chain or branched-chain alkoxy groups, can be mentioned.
  • lower alkoxy group examples include lower-alkyl groups such as acetyl-methyl 2-, acetyl- and methyl 3--acetyl propyl. , 4-acetyl-pentyl, 5-acetyl-pentyl, 6-acetyl-hexyl, dimethyl-2-acetyl-acetyl, 2-Acetyl, 2-Acetyl, 2-Propionil, 3-Propionil X-propyl, 4-propionyl xyl, 5-propionyl, x-pentyl, 6-p-pion, xyloxy, 2-propio Nirokisip Mouth Pill, 2—Butiryloxyshir, 3—Butiryloxysip Pills, 4—Petiryl-produced, 2—Petiryl-produced pills, 2—Isobutyl-produced pills, 4—Isobutyryl-produced 5-year-old tank, 2-pentyl, 2-pentyl The alkan
  • Amino lower alkyl groups include, for example, aminomethyl 1-aminoaminoethyl, 2-aminoaminoethyl, 3-aminoaminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminobutyl. Number of carbon atoms having an amino group as a substituent, such as pentyl, 6-amino hexyl, dimethyl, 2-dimethyl-2, aminoethyl, 2-methyl-3-aminopropyl, etc. 1-6 straight-chain or branched alkyl groups can be mentioned.
  • lower alkylamino lower alkyl group examples include methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, isopropylaminomethyl, butylaminomethyl, tert-butylethyl.
  • Minometyl pentylaminominemethyl, hexylaminomethyl, dimethylaminomethyl, getylaminomethyl, dipropylaminomethyl, diptylaminomethyl, dipentylaminomethyl, dipentylaminomethyl N-methyl-N, N-methyl-N-ethyl-amino-methyl N-methyl-N-butylaminomethyl, N-ethyl-N-propylaminomethyl, N-methyl-N-hexyla Minomethyl, 2—methylaminoethyl, 1 ethylaminoethyl, 3—propyrua Rua Minobutyl, 1,1 dimethyl-2, pentylaminoethyl, 5—hexylaminopentyl, 6—dimethylaminohexyl, 2—dimethylamino Ethyl, ⁇ — (N—methyl-N—hexylamino) ethyl, 3—dihe
  • hydroxy lower alkyl group examples include, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyl, 1-hydroxyl, and 3-hydroxyl.
  • Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentyl, cyclocyclo, and cycloalkyl. Cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, such as nonanyl and cyclodecane, can be mentioned.
  • tetrahydroviranyl lower alkyl groups examples include (2-tetrahydroviranyl) methyl, (3-tetrahydroviranyl) methyl, and (4-tetrahydroranilyl) methyl.
  • 6 is a tetrahydropyranylalkyl group which is a straight-chain or branched alkyl group.
  • lower alkylenedioxy group for example, methylene
  • alkylene having 1 to 4 carbon atoms, such as di-, ethyl-, tri-, or tetra-methyl groups;
  • the radicals can be listed.
  • Examples of the lower alkyl group-substituted lower alkyl group include 2,3—dimethylmethylbenzene 1—p-pill and 2,4—methylbenzene.
  • the alkyl moiety is a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Certain alkylene-substituted alkyl groups can be mentioned.
  • Examples of the lower alkyl group include those having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, butyl, isopropyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. There may be mentioned straight-chain or branched-chain alkyl groups.
  • a phenyl lower alkyl group having 1 to 3 groups selected from the group consisting of a lower alkyl group and a hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring is, for example, 2 — (3—methylphenyl) ethyl, 1- (4-methylphenyl) ethyl, 21-methylbenzene, 3— (2-ethylphenyl) pull-pill, 4 ⁇ 1 ( 3 — ethyl phenyl) butyl, 1, 1-methyl 2 — (4-ethyl phenyl) ethyl, 5 — (4 Isopropyl pyryl) pentyl, 6- (4-hexylphenyl) hexyl, 3,4-dimethylpentyl, 3,4,5—trimethylbenzyl, 2,5-dimethylbenzyl, 2-hid Roxybenzyl, 2- (3-hydroxyphenyl) ethyl, 3- (2-hydroxyphenyl) propyl, 4-
  • Examples of the piperidinyl lower alkyl group having a lower alkyl group as a substituent include, for example, (dimethyl-3-piridinyl) methyl, 2- (dimethyl-4-piperidyl) Dinyl) ethyl, 1- (1-propyl-1 -2-piperidinyl) ethyl, 3- (1-isopropyl-1-3-piperidinyl) propyl, 4-1-1 (1-isopropyl-1-4-) Piperidinyl) butyl, 5— (1-butyl-3-piperidinyl) pentyl, 6— (1 pentyl-2—piperidinyl) hexyl, ⁇ , 1 dimethyl-1-2— — Piperidinyl) ethyl, 2—methyl— 3— (1—methyl-3—pi Peridinyl) propyl, 2 — (2,6-dimethyl-1 piperidinyl) ethyl, 3 — (4-methyl-1 piperid
  • Lower alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyl
  • Lower alkoxy groups include, for example, methoxy oxy, 3 methoxy oxy, 4 oxy oxy, and 6 oxy oxy.
  • Hexyloxy, 5—Isopropoxy pentyl, 1,1,2-dimethyl-2-, butoxylethoxy, 2—methyl-tert-butoxy , 2-Alkoxy moieties such as pentyl and hexyl methoxy groups have straight-chain or branched alkoxy groups having from 6 to 6 carbon atoms. Alkoxy groups can be listed.
  • Lower alkoxy lower alkyl groups include, for example, methoxy methoxy, hexyl oxymethyl, 2-pentyl methicyl, 3-methoxy propyl, 4-ethoxy pentyl 5-isopropoxy pentyl, 6-propoxy
  • the alkoxy moiety such as xyl 1,1-dimethyl-2- (2-butyloxy) tyl, 2-methyl-tert-butoxypropyl group, is a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an alkyloxy group in which the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Lower alkylamide groups include, for example, methylamidoethylamide, propylamido, isopropiamid, butylamido, tert-butylamido, pentylamido, hexylamido, N — ethyl N — hexylamide, N — methyl N — ethyl ethyl, N — methyl N — propylamide, N — methyl N — carbon number 1 to 6 And amide groups having 1 to 2 linear or branched alkyl groups.
  • tetrahydrovinylurthio lower alkyl groups examples include (2—tetrahydrovinylurthio) methyl, (3—tetrahydrovinylurthio) methyl, and (4 --Tetrahydropyranylthio) methyl, 2- (2-tetrapiranylthio) ethyl, 2- (3--tetrahydrovinylurthio) ethyl, 2- (4 —Tetrahedrovillanilthio) ethyl (1—2—Tetrahydropyranylthio) ethyl, 1—1 (3—Tetrahedrovillanilthio) ethyl, 1—1 (41-1) Tetrahedro Villa Nircio) ethyl, 3- (2—Tetrahedro Villa Nircio) Propyl, 3— (3—Tetrahedro Villa Nircio) Propir , 3 — (4-Tetrahydrany
  • Examples of the pyridylthio lower alkyl group include (2—pyridylthio) methyl, (3—pyridylthio) methyl, (41-pyridylthio) methyl, and 2- ⁇ 2 — (pyridylthio) ethyl, 2 — (3 — pyridylthio) ethyl, 2 — (4- Pyridylthio) ethyl, 1- (2-pyridylthio) ethyl, 1- (3-pyridylthio) ethyl, 1- (41-pyridylthio) ethyl, 3- (2—pyridylthio) ethyl Pro pill
  • lower alkylthio group examples include straight-chain or branched-chain groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio.
  • Alkyl groups can be mentioned.
  • Lower alkanoyloxy groups include, for example, acetyl Years old, propionyl years old, petityl years old, isobutylyl years old, pentanol years old, tert-butyl carboxyls, hexanes
  • a linear or branched alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, such as an aryl group, can be mentioned.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Lower alkanol groups include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isobutylyl, pentanoyl, tert-butyl karponyl, and the like.
  • a straight-chain or branched alkanol group having 1 to 6 carbon atoms, such as a oxanol group, can be mentioned.
  • phenyl lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring
  • examples of the phenyl lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring include, for example, benzyl, 2-phenylethyl, and 1-phenyl.
  • Examples of the lower alkenyl group include straight-chain or 2- to 6-carbon groups such as vinyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylaryl, 2-pentenyl, and 2-hexenyl.
  • a branched alkenyl group can be mentioned.
  • a lower alkoxyl carbonyl group As a substituent, a lower alkoxyl carbonyl group, a carboxy group, a lower alkanol group, an amino lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, and a hydroxy lower alkyl group
  • Cycloalkyl lower alkyl groups which may have a group selected from the group consisting of 4-cyclohexylbutyl, cyclopropylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclo Dixylmethyl 2-cyclopentylpropyl, 3-cyclohexylpropyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2-cyclohexylpropyl, 2-cycloheptylethyl, 3-cyclo Robutyl propyl, 1, 1 dimethyl 1 2 —cyclohexylethyl, 1-methyl 2 — cyclopentylethyl, 2—
  • alkoxy moiety is a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • alkyl moiety is a linear or branched alkanol group having 2 to 6 carbon atoms
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which has an alkyl group or an amino group as a substituent; a linear or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which has, as a substituent, an amino group having ⁇ to 2 alkyl groups; Fine alkyl moiety is selected Ri by human mud alkoxyalkyl group or al ing group linear or Ru Oh branched chain alkyl Le group having 1 to 6 carbon atoms Wherein the cycloalkyl moiety which may have a substituted group is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And alkylalkyl groups.
  • a lower alkenyl group, a lower alkenyl group, a lower alkenyl group, a hydroxy lower alkyl group or a lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring is substituted.
  • Amino groups that may be substituted include amino, formylamino, acetylamino, propylamine, aminobutyrilamino, isobutylylamino, pentanoinoleaminino, tert-butylcarponylamino, hexanoylamino, [2— (3,4—dimethyloxyphenyl) ethyl] amino, benzylamino, N—ethylamino N—benzylamino, N—ethylamino [2— (3,4-Dimethylxyphenyl) ethylamino, (11-phenylethyl) amino, [3— (2-ethoxyphenyl) amino Amino, (4-phenylbutyl) amino, [51- (4-isopropoxyphenyl) pentyl] amino, [6— (4-hexyl xyphenyl) hexyl] amino, (3,4,5—trimeth
  • Chain or branched chain alkanol group linear or branched having 1 to 6 carbon atoms on the phenyl ring It may have 1 to 3 linear alkoxy groups, and the alkyl moiety is a phenyl alkyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a hydroxy lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkyl amino lower alkyl group May have one to three groups selected from the group consisting of lower alkoxy groups, lower alkoxy groups 0 lower alkoxy groups, lower alkoxy lower alkyl groups, thiocyanate groups and lower alkyl amide groups.
  • Examples of the 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic lower alkyl group include (-pyrrolidinyl) methyl and 2-((1-pyrrolidinyl) ethyl.
  • the alkyl portion is a hydroxyalkyl group which is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkanol portion is a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • An alkanol-substituted alkyl group or a hydroxyl group, which is a branched-chain alkyl group and the alkyl part is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl group an amino group having from 1 to 2 straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as a substituent; A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy moiety having a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Certain alkoxyalkoxy groups, the alkoxy moiety is a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • It may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of an alkoxyalkyl group, a thio group, and an alkylamide group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic alkyl group in which the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. .
  • Amino group as a substituent (this amino group includes a low
  • An alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxy lower alkyl group or a lower alkyl group may be further substituted), a hydroxyl group, a lower alkylthio group, a lower alkanoyloxy group, a tetrahydroxypyranyloxy group Group, halogen atom, lower alkanol group, mercapto group, lower alkoxycarbonyl group, carboxy group, lower alkoxy group, amide group, and lower alkylamide group.
  • the lower alkyl group which may have 1 to 2 groups includes the above-mentioned lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, lower alkanoyloxy lower alkyl group and lower alkyl group.
  • a phenylalkyl group which may have and an alkyl part is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkyl A hydroxyalkyl group in which the moiety is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be further substituted.
  • C a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkanol group having 1 to 6 carbon atoms, a mercapto group, Alkoxycarbonyl, carboxy, straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, amide groups having 1 to 6 carbon atoms in which the alkoxy moiety is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • 1 to 2 carbon atoms which may have 1 to 2 groups selected from the group consisting of amide groups having 1 to 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • the carbostilyl derivative of the present invention represented by the above general formula (1) can be produced by various methods, but one example thereof is easily produced according to the method shown by the following reaction formula. Tick reaction formula 1>
  • the method represented by the reaction formula 11 is a method for converting a carboxyalkoxycarbostyryl derivative represented by the general formula (2) and an amine represented by the general formula (3) into a normal amide. This is a method of reacting in a bond formation reaction.
  • a compound in which the carboxyl group is activated may be used instead of the compound of the general formula (2).
  • Calposimid method i.e., a method in which amide (3) is dehydrated and condensed with carboxylic acid (2) in the presence of a dehydrogenating agent such as dicyclohexylcarpoimide or carbonyldiimidazole,
  • the alkylhalocarboxylic acids used in the mixture anhydride method include methyl methyl formate, methyl methyl bromoformate, ethyl methyl bromate, ethyl ethyl bromoformate, and isomethyl black formate. Petil and the like.
  • the mixed acid anhydride can be obtained by the usual Schotten-Paumann reaction, and by reacting the mixed acid anhydride with the amide (3) without isolation, the compound represented by the general formula (1) The compound of the present invention is produced.
  • the Schotten-Baumann reaction is performed in the presence of a basic compound.
  • a conventional compound is used for the reaction of Schotten-Paumann, for example, triethylamine. Trimethylamine, pyridin, dimethylylaniline, N—methylmorpholine, 1,5—diazabicyclo [4,3,0] none 5 DBN), 1, 8 — Jaza Bicycle
  • Organic bases such as [5,4,0] decane-1 7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), and carbonic acid carbonate Inorganic bases such as um, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of about 20 to 100 ° G, preferably at a temperature of 0 to 50, and the reaction time is about 5 minutes to 10 hours.
  • the reaction between the mixed acid anhydride and the amine (3) is usually carried out at a temperature of about 120 to 150 ° C, preferably at a temperature of about 10 to 50 ° C.
  • the mixed acid anhydride method for about 10 minutes to 10 hours is generally carried out in a solvent, and any of the solvents used in the mixed acid anhydride method can be used.
  • Tool Specifically, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and black mouth form, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • ethers such as tetrahydrofuran, methyl ether, dimethyl oxyethane and the like, and esters such as ethyl acetate and methyl acetate N, N-diethyl Non-protonic solvents such as methylformamide and dimethylsulfoxide hexylammonium triamide, etc., etc.
  • carboxylic acid The proportions of 2), the alkylhalocarponic acid and the amine (3) are usually used in equimolar proportions, but the proportion of the carboxylic acid (2) is Alkyl octacarbonic acid and amine (3) are each used in an equimolar amount.
  • carboxylic acid (2) is a known compound or a novel compound.
  • the amine (3) is produced, for example, according to the method shown in Reaction Schemes 18 to 19 below.
  • the hydroxyalkostyl derivative represented by the general formula (4) is replaced with the haloalkane amide represented by the general formula (5).
  • the compound of the present invention (1) is produced by reacting the derivative under the conditions of the dehydrogenation reaction.
  • This dehydrogenation reaction is performed using a basic compound as a dehalogenation agent.
  • a basic compound those known in the art can be widely used, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and the like.
  • Inorganic bases such as lithium, potassium bicarbonate, sodium hydride, silver carbonate, etc., alcohols such as sodium methylate, sodium methylate, etc. , Diisopropyrethylamine, triethylamine, pyridin, N, N —dimethylphenylaniline, DBN, DBU,
  • Organic bases such as DABCO can be mentioned.
  • the reaction is carried out without a solvent or in the presence of a solvent.
  • inert solvents which do not adversely influence the reaction are used, for example, methanol, ethanol, isopropanol.
  • Butanol, ethyl alcohol, and other alcohols dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, monoglyme, zigula Ethers such as lime, dichloromethane, chloroform, halogen such as carbon tetrachloride Hydrocarbons, ketones such as acetate and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as ethyl acetate and methyl group acid, and ⁇ .
  • Ethers such as lime, dichloromethane, chloroform, halogen such as carbon tetrachloride Hydrocarbons, ketones such as acetate and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as ethyl acetate and methyl group acid, and ⁇ .
  • Non-protonic polar solvents such as cetritol, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamylphosphoric acid triamide and the like.
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide.
  • the amount of the compound of the general formula (5) to be used in the above method with respect to the compound of the general formula (4) is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at room temperature to about 200 ° C., preferably at room temperature to about 160 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 30 hours.
  • the compound of the present invention comprises a compound of the general formula ( ⁇ C) wherein the carbon-carbon bond at the 3-position and the 4-position of the calbostyryl skeleton shows a single bond as shown in the following reaction formula 14;
  • the compound (1a) can be mutually converted by a reduction reaction and a dehydrogenation reaction.
  • General catalytic reduction conditions apply to the reduction of the compound of general formula (1a).
  • a catalyst used for example, Metals such as radium, palladium monocarbon, platinum, and Raney Nickel can be mentioned, and such metals are preferably used in a usual catalytic amount.
  • the solvents used can be methanol, ethanol, isopropanol, dioxane, tetrahydrofuran, hexane, cyclohexane, etc. And ethyl acetate.
  • the reduction reaction can be carried out at normal pressure or under pressure, but it is usually carried out at normal pressure to about 20 and an 2 , preferably at normal pressure to about 10 / as ⁇ .
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150, preferably room temperature to about 100 ° G.
  • the dehydrogenation of the compound of the general formula (1c) is carried out using an oxidizing agent in a suitable solvent.
  • the oxidizing agent used include 2,3-dichloro-5,6—dicyanobenzoquinone and chloranil (2,3,5,6—tetrachlorobenzoquino) ), N-bromosuccinic acid imide, N-chlorosuccinic acid imidide, halogenating agents such as bromine, selenium dioxide, palladium monocarbon, palladium Hydrogenation catalysts such as black, palladium oxide, Raney nickel and the like can be mentioned.
  • the amount of the halogenating agent to be used is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range.
  • the amount is about equimolar to 2 times the molar amount.
  • a hydrogenation catalyst a normal amount of the catalyst is preferably used.
  • the solvent for example, dioxane, Ethers such as tetrahydrofuran, methoxime ethanol, dimoximetan, etc., benzene, toluene, xylemme Aromatic hydrocarbons such as chloromethane, dichloromethane, dichloroethane, black mouth form, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, butanol, Alcohols such as dimethyl alcohol and hexanol, polar solvents such as acetic acid, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexylmethyl triphosphate A polar nonproton solvent such as amide can be mentioned.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to about 300 ° C., preferably at room temperature to about 200 ° C., and is completed in about 1 to 40 hours
  • R 3 represents the above R 1 other than a lower alkylenedioxy group-substituted lower alkyl group.
  • R 4 represents a lower alkylene substituted with a lower 7 alkylenedioxy group.
  • R 5 represents a lower alkyl group having two hydroxyl groups.
  • R 6 represents a lower alkyl group having from 1 to 2 lower alkanoyloxy groups.
  • R 7 represents a lower alkylene group
  • R 8 and R 9 represent a lower alkyl group.
  • the compound of the above general formula (1d) can be derived by hydrolysis into a compound of the general formula (1e). Any ordinary hydrolysis reaction conditions can be applied to the hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction is usually carried out in the presence of a basic compound, a mineral acid, an organic acid and the like in a suitable solvent.
  • the basic compound include sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, and potassium carbonate
  • examples of the mineral acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid.
  • the organic acid include acetic acid, aromatic sulfonic acid such as P-toluenesulfonic acid, and Louis acid such as trifluoroacetic acid.
  • the solvent examples include water, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetate and methylethylketone, dioxane, and the like.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether; solvents such as acetic acid; and mixed solvents thereof.
  • the reaction usually proceeds at room temperature to about 200 ° G, preferably at room temperature to about 150 ° C., and generally proceeds at 0.5 to 200 ° C. It will take about 18 hours.
  • the reaction for converting the compound of the general formula (1e) to the compound of the general formula (1f) is carried out in the presence of a lower alkanol-forming agent.
  • a lower alkanoylating agent include lower alkanoic acids such as formic acid and acetic acid acetic acid, lower alkanoic acid anhydrides such as acetic anhydride, and acetyl chlorobenzene.
  • Light and lower alkanoic acid halides such as propionylamide can be used.
  • a basic compound may be present in the reaction system.
  • alkali metals such as metal sodium and metal metal, and hydroxides, carbonates and bicarbonates of these alkali metals. Salts and organic bases such as triethylamine, pyridin, pyridin and the like can be mentioned.
  • the above reaction proceeds both in the absence of a solvent and in a solvent, but it is usually better to use an appropriate solvent.
  • the solvent include ketones such as acetate and methyl ethyl ketone; ethers such as dioxane and methyl ether; benzene and toluene.
  • Octalogenated hydrocarbons such as aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene, dichloromethan, chloroform, and tetrachlorocarbon; acetic acid, acetic anhydride, water You can list the lignes and so on.
  • the amount of these lower alkanols used is at least about an equimolar amount, generally an equimolar to a large excess, based on the compound of the general formula (1e). Is good.
  • the reaction temperature is generally 0 ⁇ 1 5 0 e C about, good or to rather is 0 to 1 0 0 about generally 5 minutes to 1 5:00 The reaction is completed within a short time.
  • a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, P-toluenesulfonate, benzene
  • sulfonic acids such as sulfonic acid and ethanesulfonic acid.
  • the reaction temperature is preferably about 50 to about 120.
  • the reaction between the compound of the formula (1e) and the compound of the formula (6) is carried out in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • suitable solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform-form, carbon tetrachloride, and aromatics such as benzene, toluene, and xylene.
  • Non-printing polar solvents and the like can be mentioned.
  • the acid examples include organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, and p-toluenesulfonic acid. it can .
  • the amount of the compound of the general formula (6) to be used is usually at least about an equimolar amount, preferably about 2 to 5 times the molar amount of the compound of the general formula (1e). Is good.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to about 200, preferably at about 50 to 100, and is generally completed in about 30 minutes to 12 hours.
  • R 2 represents a hydroxyl group.
  • the compound having two lower alkyl groups can be treated in the same manner as in the reaction between the compound of the general formula (1e) and the compound of the general formula (6) to obtain a corresponding compound. It can be derived to a compound of the general formula (3) which is a lower alkylene-substituted lower alkyl group.
  • the compound of the general formula (3) in which R 2 is a lower alkylene-substituted oxy group-substituted lower alkyl group can be obtained by converting the compound of the general formula (1d) into the general formula (1e) ) Can be converted to a compound of the general formula (3) in which the corresponding R 2 is a lower alkyl group having two hydroxyl groups. .
  • ⁇ represents a lower alkyl group.
  • ⁇ represents 0 or 1.
  • R 10 is a phenyl lower alkyl group, which may have a lower alkoxy group on the phenyl ring as a substituent, a lower alkenyl group, a human * mouth oxy lower alkyl group, an amino group, A lower alkylamino group; the group represents a lower alkyl group; and _-represents a substituent on the heterocyclic ring.
  • Lower mouth, lower alkyl group, lower alkanol group, lower alkyl group, hydroxyl group, lower alkyl group, amino lower alkyl group, lower alkyl amino lower alkyl group, lower alkoxy group, lower Alkoxy lower alkoxy group may have one to three groups selected from the group consisting of lower alkoxy lower alkyl group, thiocyanate group and lower alkyl group. It is a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one nitrogen atom. However, when R 1 ⁇ represents a group, ⁇ is 0
  • reaction between the compound of the general formula (1 g) and the compound of the general formula (7) is carried out under the same conditions as the reaction of the compound of the general formula (4) with the compound of the general formula (5). It is performed in ⁇ Reaction formula 7>
  • R 1 , B, X and the carbon-carbon bond at the 3-position and the 4-position of the carbostyril skeleton are the same as described above.
  • R 11 represents a lower alkoxy group.
  • M represents an alkali metal atom.
  • examples of the alkali metal atom represented by M include a sodium atom and a potassium atom.
  • the reaction between the compound of the general formula (1i) and the compound of the general formula (8) is carried out in a suitable solvent.
  • a suitable solvent any of the solvents used in the reaction of the compound of the general formula (4) with the compound of the general formula (5) in the above reaction formula 13 can be used.
  • the amount of the compound represented by the general formula (8) is usually at least about equimolar, preferably about equimolar to about 1.5 times, relative to the compound of the single-arm type (1i>).
  • the reaction is usually performed at about 0 to about 50, preferably at about 0 to 100, and the reaction is generally completed in about 1 to 10 hours.
  • the reaction for converting the compound of the formula ( ⁇ j) to the compound of the formula (1k) is carried out without a solvent or in a suitable solvent in the presence of an acid or a base.
  • the solvent used here include water, alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetate and methylethylketone, and dioxane.
  • non-protonic substances such as ethers such as tetrahydrofuran and the like, dimethylformamide and dimethylsulfoxide. Examples thereof include a polar solvent and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphorus ridges; Organic acids such as drunkic acid, propyl sulphonic acid, and P-toluenesulfonate, and bases include organic bases such as morpholine, ethylenediamine and the like. And so on.
  • the reaction usually proceeds at about room temperature to about 200 ° C., preferably at about room temperature to about 50 ° C., and is generally completed in about 0.5 to 18 hours.
  • R is a lower alkyl group having at least one hydroxyl group.
  • the oxidation reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • a suitable solvent any conventionally known solvent can be used as long as it does not adversely affect R-porin.
  • the solvent include water, formic acid, acetic acid, and triflic acid.
  • Organic acids such as acetic acid, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc., dictan, dicrotanol And halogenated hydrocarbons such as ketone and holcohol, and ketones such as acetone, methylethylketone, and the like.
  • any of the conventionally known oxidizing agents which can usually oxidize a hydroxyl group to a carbonyl group can be used.
  • sodium chromate and sodium chromate can be used.
  • Chromates such as potassium and potassium permanganate Permanganate, sodium permanganate, permanganate Examples include dimanganate such as potassium, periodate such as sodium metaperiodate, and selenium compounds such as selenium disulfide. And go out.
  • the reaction is usually carried out at about 170 to 40, preferably at about 170 to about room temperature, and is generally completed in about 5 minutes to about 3 o'clock.
  • R 1 is a cycloalkyl lower alkyl group having a hydroxy lower alkyl group.
  • Certain compounds have a general formula wherein the corresponding R ′ is a cycloalkyl lower alkyl group having a lower alkanoyloxy lower alkyl group by converting the compound to a lower alkanol.
  • the compound of formula (1), the compound of formula (3) and the compound of formula (9) can be derived. This lower alkanoylation can be carried out under the same reaction conditions as the reaction for converting the compound of the general formula (1e) to the compound of the general formula (1f>).
  • R 2 has at least a tetrahydroxypropyl group.
  • Compounds that are unsaturated heterocyclic lower alkyl groups are hydrolyzed to form a corresponding lower alkyl group having at least one hydroxyl group by the corresponding R 2.
  • the hydrolysis can be carried out under the same reaction conditions as in the reaction for introducing the compound ( ⁇ d) into the compound (1e).
  • R 1 is a compound in which R 1 is a cycloalkyl lower alkyl group having a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group, or R 2 is a lower Al breath shea force Lupo two Le based on least for the one closed to that lower Arukiru group der Ru compounds also may Ri by the and this you reduce this is found, the corresponding R 1 is human A compound of the general formula (1), a compound of the general formula (3), a compound of the general formula (9), a compound of the general formula (9), which is a cycloalkyl lower alkyl group having a hydroxy lower alkyl group ) Or a compound of the general formula (1) wherein R 2 is a lower alkyl group having at least one hydroxyl group, a compound of the killing formula (3), a compound of the general formula (9) Can be derived to the compound of the general formula (1
  • the two-way reaction is usually performed using a hydride reducing agent.
  • the hydride reducing agent include sodium hydrogen hydride, aluminum hydride lithium, dipolane, etc.
  • the amount is usually from equimolar amount to a large excess amount, preferably from equimolar amount to about 25-fold molar amount to the starting compound.
  • This reduction reaction is usually carried out using a suitable solvent, for example, water, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc., and tetrahydrofuran.
  • Use ethers such as lan, petroleum, diglyme, etc., at about 160 to 150, preferably at about 130 to 100 C. It takes about 0 minutes to 5 hours.
  • tetrahydrofuran, methyl ether, diglyme, etc. It is advisable to use an anhydrous solvent.
  • the compound of the general formula (3) as a starting material contains a novel compound and can be easily produced, for example, according to the method shown in the following reaction formula.
  • reaction of the compound of the general formula (9) with the compound of the general formula (10) and the reaction of the compound of the general formula (11) with the compound of the general formula ( ⁇ 2) are respectively performed.
  • the reaction between the compound of the general formula (4) and the compound of the general formula (5) can be performed under the same reaction conditions.
  • R ′ and X are as defined above.
  • X ' indicates a halogen source.
  • B ′ represents a lower alkylene group.
  • R 12 represents a group NR 13 R 14 or a lower alkanol group.
  • R 13 and R 14 may be the same as or different from each other, and may be a hydrogen atom, a phenyl lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a alkenyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring.
  • Doxy represents a lower alkyl group or a lower alkyl group.
  • R 1 and R 14 may be bonded to each other together with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring. No.
  • a hydroxy lower alkyl group, a lower alkanol, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a Mino group, lower alkylamino group, lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkyl group, thio group and lower alkyl amino group It may have one to three groups selected from the group consisting of the C groups.
  • the reaction between the compound of the general formula (9) and the compound of the general formula (13) is carried out under the same conditions as the reaction of the compound of the general formula (4) with the compound of the general formula ⁇ 5). You can do it at any time.
  • reaction between the compound of the general formula (14) and the compound of the general formula (15) is carried out according to the reaction between the compound of the general formula (4) and the compound of the general formula (5) and the circumferential reaction conditions. You can go down.
  • the reaction leading to the compound of formula ( ⁇ 6) and the compound of general formula ⁇ 3a> is carried out in a suitable solvent in the presence of a hydrogenating reducing agent.
  • the excipients to be used include, for example, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, dipolane, and the like. .
  • the amount of the reducing agent used is at least about an equimolar amount, preferably about equimolar to about 3 times the molar amount of the starting material.
  • hydrogenated aluminum lithium is used as the reducing agent, it is preferable to use the same weight as the starting material, preferably.
  • the solvent used include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc., and tetrahydrofuran.
  • ethers such as methyl ether, dimethyl ether and diglyme.
  • the reaction is usually carried out from 60 to 15 It is performed at around 0, preferably at around 130 to 100, and generally ends in around 10 minutes to 15 hours.
  • getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, etc. It is advisable to use anhydrous solvents.
  • R 1a in which the number of carbon atoms does not exceed 6, is a substituent such as a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, or a lower alkanol group. It may have a group selected from the group consisting of xyl lower alkyl groups, amino lower alkyl groups, lower alkyl amino lower alkyl groups, and hydroxy lower alkyl groups. Chloroalkyl group tetrahydrobiranyl group, lower alkylenedioxy group selected from the group consisting of a lower alkyl group and a hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring.
  • Aromatic hydrocarbons such as xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide, and non-polar ⁇ -polar solvents such as N-methylpyrrolidone Be listed.
  • the dehydrating agent include desiccants used for dehydration of ordinary solvents, such as, for example, molasses, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and sodium trifluoride; Organic acids such as luensulfonic acid can be mentioned.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to about 200, preferably at S temperature to about 50 ° C., and is completed generally at about 1 to 48 o'clock.
  • the amount of the compound of the general formula (18) is not particularly limited, but is usually at least about equimolar, preferably at least equimolar to the compound of the general formula (17). It is good to use about 15 times molar amount.
  • the amount of dehydrating agent used is usually a large excess in the case of a desiccant, and a catalytic amount in the case of using an acid.
  • the compound of the general formula (19) thus obtained is subjected to the next reduction reaction without being isolated.
  • a reduction method using a hydride reducing agent is suitably used.
  • the hydride reducing agent used include, for example, aluminum hydride, sodium hydride, sodium hydride, dipolar, and the like. List be able to .
  • the amount of the reducing agent to be used should be at least about equimolar, preferably about equimolar to about 0 times the molar amount of the compound of the general formula (9). .
  • This reduction reaction is usually carried out in a suitable solvent, for example, water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and tetrahydrofuran.
  • ethers such as dimethyl ether, diglyme, etc., usually in the range of about 60 to 50, and preferably in the range of about 3 to about room temperature, and about 1 to 5 minutes. It takes place in about an hour.
  • aluminum hydride lithium diborane is used as the reducing agent, use anhydrous solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, etc. It is better to use.
  • the reduction of the compound of the general formula (19) can also be carried out by catalytic hydrogenation in a suitable solvent in the presence of a catalyst.
  • Solvents used include, for example, water, alcohols such as group acids, methanol, ethanol, isopropanol, hexane, siloxane, and the like.
  • Hydrocarbons such as chlorohexane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, ethylene glycol methyl ether, and the like; Examples include esters such as ethyl acetate and methyl acetate, and nonprotonic polar solvents such as dimethylformamide.
  • the catalyst to be used examples include, for example, palladium, palladium black, palladium monocarbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, and Raney Nickel. And so on.
  • the amount of the catalyst used is generally less than the amount of the compound represented by the general formula (19). 0.0 2 to 1 times the amount is better.
  • the reaction temperature of the reaction is usually around 120 to 150, preferably around 0 to 100, and the hydrogen pressure is usually around 1 to 10 atm. Is generally completed in about 0.5 to 10 o'clock.
  • R 16 represents a substituent on the complex ring as a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a 7S-amino group.
  • Lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkyl group and lower alkyl group A 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group, which may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of a mid group, Trachi K mouth pyranilthio group, pyridylthio group, lower alkoxy group, amino group (this amino group includes lower alkanoyl group, phenyl Lower substituent on the ring A phenyl lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxy lower alkyl group or a lower alkyl group which may have a substituent), a hydroxyl group, a lower alkylthio group, a lower alkanoyloxy group, Trihydroxy group, halogen atom, lower alkanol group, mercapto group, lower alkoxycarbonyl group, carboxy group,
  • R 1 is substituted on the heterocyclic ring as a hydroxy lower alkyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group.
  • reaction between the compound represented by the general formula (20) and the compound represented by the general formula (21) is carried out according to the reaction between the compound represented by the general formula (17) and the compound represented by the general formula (18). You can do it below.
  • reaction leading to the compound of the general formula (22) and the compound of the general formula (3c) is the same as the reaction leading to the compound of the general formula (19) to the compound of the general formula (3b). Can be performed under reaction conditions. ⁇ Reaction formula 1 1 3>
  • R 1 , B ′, n and X are the same as above.
  • R 1 , B ′, n and X are the same as above.
  • R '' represents a hydrogen atom, an amino group (this amino group includes a lower alkanol group,
  • a lower alkyl group lower alkenyl group, hydroxy lower alkyl group or lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent.
  • Mercapto, Lower alkoxycarbonyl, Caproloxy, Lower alkoxy, Amido or Lower alkylamido Indicates a do group.
  • the reaction of the compound of the general formula (21) with the compound of the general formula (23) is carried out without a solvent or in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • a solvent for example, Ethers such as hexane, tetrahydrofuran, and ethyl ether ethylene glycol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methanol Lower alcohols such as toluene, ethanol, and isopropanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, trimethyl hexylmethyl phosphate, N-methylpyrrolidone, etc.
  • These nonprotonic polar solvents can be used alone or in combination.
  • Examples of the basic compound include inorganic basic compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium amide, and the like. Organic basic compounds such as triethylamine, tripropylamine, pyridine and quinoline can be used.
  • the amount of the compound of general formula (23) to be used is usually at least about an equimolar amount, preferably about equimolar to about 5 times the molar amount of the compound of general formula (21). Is good.
  • the reaction is usually carried out at about room temperature to about 200, preferably at about room temperature to about 120, and is completed in about 1 hour to about 24 hours.
  • R 1 , R 16 , B ′ and n are the same as in m. However,
  • the reaction between the compound of the general formula (24) and the hydrazine (25) is based on the reaction of the compound of the general formula (2) with the compound of the general formula (3) and the circumferential reaction. It can be done under conditions. For example, when a method of reacting hydrazine (25) with a ester of a compound of general formula (24) and a lower alcohol is employed, this reaction is carried out without solvent. It is carried out in a suitable or a suitable solvent.
  • Solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, phenol and the like, alcohols, lanthanides, dimethyl ethers, dimethyl ethers Such as kisekitan Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as monotells, benzene, and toluene; and non-polar polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • the amount of the hydrazine (25) to be used is usually at least about an equimolar amount, preferably about 1.5 to 5 times the molar amount of the compound of the general formula (24). .
  • the reaction is usually carried out at about 0 to 150, preferably at room temperature to about 60, and is completed in about 5 minutes to 5 hours.
  • the one-branch (26) acid hydrazide is reacted with the nitrous acid of the general formula (27) to form the acid azide, which is then converted to the general formula
  • the nitrites of the general formula (27) include, for example, nitrite, sodium nitrite, nitrite such as potassium nitrite, methyl nitrite, ethyl nitrite and isonitrite. Examples thereof include alkyl nitrite such as mill.
  • the amide formation reaction by the azide method is usually performed in a solvent.
  • solvent used examples include water, acetic acid, organic acids such as acetic acid, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and ethyl ether, and the like.
  • examples include non-peptone polar solvents such as dimethylformamide and N-methylbeveridinone.
  • the amounts of the nitrites of the formula (27) and the amides of the formula (21) are each at least about equimolar, usually a large excess.
  • the reaction is usually about 50 to "! One hundred to one hundred. It is performed in about C, and is generally completed in about 1 hour to 5 days.
  • the acid azide, which is an intermediate formed in the reaction, may be isolated, but is usually used in the next reaction without isolation.
  • reaction for obtaining the compound of general formula (31) from the compound of general formula (30) is the same as the reaction for converting the compound of general formula (26) into the compound of general formula (28). This can be done under conditions.
  • R 1 , R 16 , B ′ and n are as defined above. However, the group
  • the number of carbon atoms in one (B ') n -CHo— shall not exceed 6. ]
  • reaction between the compound of the general formula (24) and the compound of the general formula (21) is carried out under the same conditions as the reaction of the compound of the general formula (2) with the compound of the general formula (3). You can do .
  • R 2 , R 15 , B ′ and n are as defined above. Provided that the number of carbon atoms of the group 1 (B ') CH shall not exceed 6. ]
  • reaction of the compound of the general formula (29) with the compound of the one-armed formula (18) is carried out under the same conditions as the reaction of the compound of the general formula (2) with the compound of the general formula (3). You can do it.
  • reaction for reducing the compound represented by the general formula (31) to obtain the compound represented by the general formula (3b) is as described above in the reaction scheme 15 described above. ⁇ Reaction formula — 1 8>
  • R ′ is the same as above.
  • R 19 represents a lower alkanol group, and R 2Q represents a lower alkyl group.
  • reaction for converting the compound represented by the general formula (9) to the compound represented by the general formula (32) is carried out in the same manner as the reaction for converting the compound represented by the general formula (1e) to the compound represented by the single formula (1f) Can be done below.
  • reaction of reducing the compound of the general formula (32) to the compound of the general formula (3e) leads to the compound of the general formula (16) to the compound of the single-arm (3a)!
  • the reaction can be carried out under the same reaction conditions.
  • R 21 and R 22 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the regenerating agent examples include formic acid, alkali metal formate such as sodium formate, or alkaline earth metal salts, sodium hydrogen hydride, sodium hydrogen hydride, and hydrogenated cyano.
  • Hydrogen reducing agents such as sodium hydrogen, aluminum hydride, lithium hydride, palladium black, palladium carbon, platinum oxide, platinum black, Raney nickel, etc. And the like.
  • the reaction temperature is usually room humidity to 200
  • the reaction is generally carried out at about 0.5 to 150 ° C., and the reaction is generally completed in about 0.5 to “! 0 hours.
  • the amount of formic acid used is generally The amount is preferably about 0.1 to 20% by weight with respect to the compound of the formula (9), and the compound of the general formula (33) is less than the compound of the general formula (9). It is usually good to use at least an equimolar amount, preferably an equimolar to large excess.
  • R 1 is a cycloalkyl low alkyl group having an amino lower alkyl group.
  • the compound of the general formula (11) is a compound of the general formula (1), wherein R 2 is a lower alkyl group-substituted lower alkyl group, a compound of the general formula (3), a compound of the general formula (9) or
  • the compounds of the formula (1) can be respectively derived.
  • R 2 also has a 5- or 6-membered saturation in which R 2 has a nitrogen atom.
  • R 2 an unsaturated heterocyclic lower alkyl group, under the same reaction conditions as the reaction shown in the above-mentioned reaction formula (19), or a compound represented by the following general formula: R 2 3 X
  • a compound which is a lower alkyl group or a compound wherein R 2 is a lower alkyl group having at least one lower alkanoinoinoamino group is expressed by the 5ci general formula (1
  • the compound of the formula (6) under the same reaction conditions as the reaction for introducing the compound of the general formula (3a) into a compound of the formula (3a), the corresponding R 2 is a low alkylaminomethyl group.
  • one-armed compound (3) and compound of general formula (11) those compounds in which R is a lower alkyl group having at least one hydroxyl group are By treating this compound under the same reaction conditions as in the reaction of the compound of the general formula (2) with the compound of the general formula (3), the corresponding R 2 also has an amide group. Is a lower alkyl group having at least one lower alkyl amide group.
  • a compound represented by the general formula (4) and a compound represented by the formula (5), and the corresponding R 2 can be obtained by treating the compound under a reaction condition similar to that described above.
  • Lower alkoxy 5- or 6-member having at least one lower alkoxy group To a compound of the general formula (1), a compound of the general formula (3) or a compound of the general formula (11), which is a saturated or unsaturated heterocyclic lower alkyl group, respectively. You can do it.
  • R 2 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • a compound which is a lower alkyl group having at least one group can be obtained by adding hydrazine (25) to the compound represented by the general formula (24) and hydrazine (25). Reaction with 25) under the same reaction conditions as described above, and the resulting compound may have a compound of the general formula (27) and a lower alkyl group following the compound.
  • a compound of the general formula (1) which is a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic lower alkyl group having at least one xy lower alkyl or lower alkoxy group
  • the compound can be derived into the compound of the formula (11).
  • a compound of the above general formula (1), a compound of the one-throw formula (3) and a compound of the general formula ( ⁇ 1), wherein R 2 is a lower alkyl group having at least one amino group is Ri by the compound of the general formula (1 f) of the compound lower alkanoate I le of the child under the reaction conditions of the reaction and the circumferential-like rather guiding the product of the general formula (1 e), the corresponding R 2
  • the compound of the general formula (1), the compound of the general formula (3) or the compound of the general formula (11), which is a lower alkyl group having at least one lower alkanoylamino group, can be respectively derived. Can be.
  • reaction between the compound of the general formula (35) and the compound of the general formula (36) is carried out under the same conditions as described in the section-Reaction between the compound of the general formula (4) and the compound of the general formula (5). Can be performed at
  • reaction between the compound of the general formula (35) and the compound of the general formula (38) is also carried out under the same reaction conditions as the reaction of the compound of the general formula (4) with the compound of the general formula (5). You can do it.
  • R 25 represents a lysylthio group or a tetrahydroviranyl group.
  • R 26 and R 27 each represent a lower alkyl group.
  • B 'and X are the same as above.
  • reaction between the compound of formula (39) and the compound of formula (40) is carried out under the same reaction conditions as the reaction of the compound of formula (4) with the compound of formula (5). be able to.
  • the reaction for converting the compound of the general formula (41) to the compound of the general formula (20a) is carried out under the same reaction conditions as the reaction for converting the compound of the general formula (1d) and the compound of the general formula (e).
  • a compound having an acidic group can form a salt with a pharmacologically acceptable basic compound.
  • the water-soluble compound include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, and potassium hydrogen carbonate.
  • a basic group of the compound represented by the general formula (1) can form a salt with a pharmacologically acceptable acid.
  • a pharmacologically acceptable acid include inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acid, and hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lingic acid, tartaric acid, and the like.
  • Organic acids such as citric acid and benzoic acid can be listed.
  • the compound of the present invention thus obtained can be easily isolated and purified by commonly used separation means.
  • separation means include, for example, sedimentation, extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like. It is easy to list things.
  • the compound of the present invention can be administered to animals and humans as it is or together with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the dosage unit form is not particularly limited, and may be appropriately selected and used as needed.
  • Such dosage unit forms include, for example, oral preparations such as tablet granules and solutions for tablets, parenteral preparations such as injections, and the like.
  • the amount of the active ingredient to be administered is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range. However, in order to achieve the intended effect, one weight per one weight is required.
  • oral preparations such as tablets, capsules, solutions for vats, etc. are produced according to a conventional method.
  • tablets and compounds of the present invention can be combined with pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic and the like.
  • pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic and the like.
  • the capsule preparation is prepared by mixing the compound of the present invention with an inert preparation filler or diluent, and filling the mixture into hard gelatin capsules, solid capsules and the like.
  • a syrup or an elixir is prepared by mixing the compound of the present invention with a sweetening agent such as sucrose, a preservative such as methylparaben and propylparaben, a coloring agent, a seasoning and the like.
  • a sweetening agent such as sucrose
  • a preservative such as methylparaben and propylparaben
  • a coloring agent such as a seasoning and the like.
  • a seasoning and the like Manufactured. That is, a drug for parenteral administration is produced by dissolving the compound of the present invention in a sterilized liquid carrier.
  • Preferred carriers are water or saline. Liquids with the desired clarity, stability, and non-stick applicability dissolve about 1-500 s? Of the active ingredient in water and organic solvents. It is produced by dissolving it in a polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 500.
  • Such a liquid preparation preferably contains a lubricant such as sodium carboxymethyl cellulose, methylcellulose, vinylpyrrolidone, or polyvinyl alcohol.
  • a lubricant such as sodium carboxymethyl cellulose, methylcellulose, vinylpyrrolidone, or polyvinyl alcohol.
  • bactericides such as benzyl alcohol, phenol and thimerosal and anti-capillants, and, if necessary, isotonic agents such as sucrose and sodium chloride; , A stabilizer, a buffer, and the like.
  • the drug for parenteral administration can be frozen after filling and water can be removed by freeze-drying techniques known in the art.
  • the lyophilized powder can be reconstituted just before use.
  • Cyclohexylamine 1. 1 3 3 and 1, 2 — Isopropylidene dioxin 3 — Black mouth Propane age ⁇ 5 1 Dissolve 3 in 15 kg of dimethylformamide, add 1.663 of potassium carbonate and 3.003 of sodium iodide to this solution, and add Heat to reflux. After distilling off dimethylformamide under reduced pressure, the obtained residue is extracted with dimethylether, and the crude oily substance obtained by washing with water, drying and distilling off the solvent is distilled under reduced pressure. And then N — cyclohexylmethyl — N —
  • Ethanol is added to 100%. 7.0 and 3 —aminomethyl viridine 5.43 were added and the mixture was reacted at about 50 at 4 o'clock. After cooling, the mixture was externally cooled, sodium borohydride (2.03) was added at 20 ° C or lower, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was acidified with 2N hydrochloric acid and concentrated to dryness. The residue was clarified by adding an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with chloroform, washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue is distilled under reduced pressure to obtain N— (cyclohexylmethyl) -1-N— (3-pyridylmethyl) amine 6.43.
  • N N — getylaminoethylamine 5.81? After dissolving 7.013 of octylaldehyde in ethanol 50 ⁇ , and stirring at room temperature for 8 o'clock, it was added to 1096 palladium carbon (Pd-C). ) 0.5 3 was added, under 5 0, was added 2 h of hydrogen at 5 Z 2, after ⁇ the catalyst, the ethanolate Lumpur was distilled off under reduced pressure and the resulting et crude oil After decompression distillation, N— (2-Jetylaminoethyl) -1-N— (Cyclicmethyl) amine 6. Get 5
  • Reference Example 1 24 Add 1-methyl-2-pecotic acid / hydrochloride 3.593 to trimethylamine to the 80 s2 of the black mouth, and mix the solution with external water cooling and stirring. Add 3.01 of chlorochloroform and stir for 30 minutes, then add 3.13 octylmethylamine to this, and react for 2 hours in turbidity.
  • the reaction solution was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and water, and dried with sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography chromatograph (dichloromethane: methanol-10: 1). 1-Methyl 1-3-Circumcision Achieves 3.33.
  • Distilled tetrahydrofuran (50%) was mixed with 1-methyl-13-cyclopentylaminopropyl 3.2 g of hydrogen biperidine, and hydrogenated. Aluminum and lithium 1.53 were added, and the mixture was refluxed for 10 hours under a nitrogen stream. After cooling, methanol and 2N sodium hydroxide were added to the reaction solution, and the mixture was stirred to remove insolubles by filtration. Concentrate the mother liquor and concentrate the residue under reduced pressure. Distillation is performed in a glass tube oven to obtain N— (1-methyl 3-piperidinylmethyl) -1-N-cyclooctylmethylamine 2.63.
  • Boiling point 0.25 m H g at 150
  • Boiling point 180. C Z 0.2. HQ
  • a o Hydroxymethyl-15-—Cyclohexylmethylamine 5.73, 8.3 anhydride, and pyrrolidine 10 O roe at room temperature And stir for 30 minutes. After completion of the reaction, the pyridin was distilled off under reduced pressure, made ridged with 5% hydrochloric acid, extracted with black hole form, washed with water, dried with magnesium sulfate, and dried. Was distilled off, and the obtained crystal was recrystallized from dimethyl ether to give N— (4 ⁇ -acetyl xymethyl-1 / 3) —cyclohexylmethyl) alcohol. You'll get Cetylamine 7.0 ⁇ .
  • N-cycloalkylmethylmethyl-N-ethylamidomethylamine can be obtained.
  • Boiling point 180 ° C Z 0.5 Hg
  • Tables ⁇ to ⁇ ⁇ below show the results obtained in Reference Examples 4 to 56, 58 to 64, 67 to 106, 108 to 112 and 133 to 139. Each compound is shown.
  • R 1 -CH, B one CH
  • R-C H B one C H 0 one
  • R 1 -CHB-CH o-
  • Boiling point 180 at 0.30 mH g Reference example 4 4
  • R ' one C H, B' C H-
  • Boiling point 90/0 offal H g Reference example 5 9
  • Boiling point 120 X / Hg Reference example 60
  • Boiling point 120 ° C / 0 ⁇ Hg
  • R 1 -CH 2
  • Boiling point 1 30 to 1 40 g 2 Hg Reference example 7 4
  • Boiling point 83-85 no. 3 ⁇ H g Reference example 8 6
  • fii Halla 8 mdd ⁇ ( ⁇ ? 0 ⁇ 0) d ⁇ - ⁇ t
  • R L -CH 2 GH-CH 2 OH
  • Boiling point 1 14 to 1 18 ⁇ 0.4 g
  • R 2 L -CHCH-C hi 2 0 CM 3
  • R L one (CH) OH

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Description

明 棚
カ ルボ スチ リ ル誘導体
技術分野
本発明 は新規な カ ルポスチ リ ル誘導体、 そ の塩 、 お よ びその製造方法な ら び に 前記新規な カ ルポス チ リ ル誘導 体を有効成分 と し て 含有する血小板凝集抑制剤 に 関 す る の で あ る 。 背景技術
従来 カ ルポスチ リ ル誘導体の う ち 、 有用 な薬理作用 を 有す る も の は多数知 ら れて い た 。 例 え ば、 本願の 力 ルポ スチ リ ル誘導体の側鎖であ る式
1
R
/
一 0— A— C O N
\
2
R と類似す る側鎖を有 し 、 薬理作用 と し て 血小板凝集抑制 作用 を有す る カ ルボス チ リ ル誘導体 は 、 米国特許第 4 , 0 7 0 , 4 7 0号 、 周 4 , 2 1 6 . 2 2 0号 、 周 4 , 3 1 3 , 9 4 7号、 同 4 , 2 9 8 , 7 3 9号、 同 4 , 4 3 5 , 4 0 4号 ： 英国特許第 1 , 5 0 5 , 3 0 5号 、 周 2 0 0 2 , 7 4 5号 、 同 2 , 0 7 0 , 5 8 8号 ： 西独特許 第 2 , 5 2 7 , 9 3 7号、 周第 2 , 8 2 5 , 0 4 8 . 8 号 、 同公開特許第 3 0 4 9 9 5 9 . 3号 ： 特開昭 5 1 — 2 3 2 7 1 、 特開 昭 5 1 — 2 3 2 7 2 、 特開 昭 5 1 — 1 3 6 6 7 6、 特開昭 5 4— 5 9 8 1 、 特開昭 5 4 — 1 2 3 8 5 、 特開昭 5 4 - 1 5 3 8 3 、 特開昭 5 8 — 2 3 6 2 2、 特開昭 5 4一 1 6 3 8 2 5 、 特開昭 5 5 — 3 5 0 1 8、 特開昭 5 5 - 7 6 8 6 4、 特開昭 5 5 — 7 9 3 7 0、 特開昭 5 5— 7 9 3 7 1 , 特開昭 5 5 — 7 9 3 7 2、 特開昭 5 6— 1 2 2 3 5 6、 特開昭 5 7 — 2 2 7 4 特開昭 5 7 — 9 3 9 6 2、 特開昭 5 7— 1 7 5 6 8 、 特開昭 5 7— 1 8 3 7 6 1 、 特開昭 5 9— 4 6 2 0 2等 に開示されて いる 。
ま た本願の カルポスチ リ ル誘導体の側鎖である式
1
R
/
0 - A - C 0 N
\
R 2 と類似する側鎖を有 し 、 かつ薬理作用 と し て血小板凝集 抑制作用を有するが、 カ ルボスチ リ ル誘導体以外の化合 物が特開昭 5 5 — 2 6 5 5 ( キノ リ ン系化合物 ） 、 特開 昭 5 4 - 1 Ί 5 3 7 0 ( 才キシイ ン ドール系化合物 ） 、 特開昭 5 7 — 1 4 5 7 8 ( ペ ンズイ ミ ダゾールー 2 —才 ン系化合物 ） 、 特開昭 5 7 — 2 0 9 2 8 1 ( ベンゾ才キ サジン系化合物 ） 、 特開昭 5 5 — 3 6 4 4 4 ( チ才カル ポスチ リ ル系化合物 ) 等に開示されて いる。
さ ら に本願の力ルポスチ リ ル誘導体の側鎮である式 R 1
/
一 0— A— C O N
Figure imgf000005_0001
と類似の側鎖 は有 し な い が 、 薬理作用 と し て 、 血小板凝 集抑制作用 を有す る カ ルボスチ リ ル誘導体 、 例 え ばテ 卜 ラゾ ー ル置換 アル コ キ シ カ ルボ ス チ リ ル誘導体が米国特 許第 4 , 2 7 7 . 4 7 9号、 英国特許第 2 , 0 3 3 , 8 9 3号お よ び西独特許第 2 9 3 4 7 4 7号 に 開示さ れて お り 、 さ ら に複素環置換 アルコ キシ カ ルポ ス チ リ ル誘導 体が ヨ ー ロ ッパ特許公告第 0 2 4 0 0 1 5号 に 開示さ れ て いる 。 こ のほか、 側鎖 と し て式
R 1
/
- 0 - A - N
\ 2
C 0 R ^
を有 し 、 血小板凝集抑制作用 を有す る カ ルボス チ リ ル誘 導体が特開 昭 5 7 — Ί 4 5 7 4 に 開示さ れて い る 。
さ ら に米国特許第 3 , 6 8 2 , 9 2 0号 に は鎮痛剤 と し て 有用 な 1 位 に 置換基を有す る 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ カ ル ポ スチ リ ル誘導体が開示さ れて いる 。
し か し な が ら 、 側鎖 と し て
R 1
/
一 0— A— C O N
\ 0
R 1
を有する公知 の カ ルボ ス チ リ ル誘導体 は 、 心拍数増加作 用等の循環作用 が大き い と い う 欠点を有 し て い た 。 発明の開示
本発明者ら は、 これら公知のカ ルポスチ リ ル誘導体の 有する副作用 、 特に循環作用 に対する副作用 の少ない新 規なカ ルボスチ リ ル誘導体を開発すべ く 種々研究を進め た結果、 本発明を完成 した 。 すなわち 、 本発明の新規な カ ルボスチリ ル誘導体は優れた血小板凝集抑制作用 、 ホ スホジエステラ ーゼ S害作用 、 心収縮力増強作用 （ 陽性 変力作用 ） 、 抗潰瘍作用 、 消炎作用 、 .脳血流増加作用 、 血小板塊解離作用 、 ス ロ ンポキサン A 9 拮抗作用等を有 し ている 。 本発明の化合物の特徴は、 上記作用 の持続時 間が長い上に 、 低毒性であ り （殊に心血管肥厚、 心筋障 害等の心臓に対する毒性は弱い ） 、 心拍数増加作用 、 血 圧降下作用等の循環作用も非常に弱いものである 。 ま た 本-発明の化合物 は、 腸管での吸収がよ く 血中へ移行 し易 いという 利点をも有 して いる 。 従って本発明の化合物 は 脳卒中 、 脳硬塞、 心筋硬塞等の血栓症の予防及び治療剤 脳循環改善剤 、 消炎剤 、 抗喘息剤 、 強心剤及びホスホジ エステラ ーゼ阻害剤 と して最適に使用 され得る。
本発明 に よ り 、 下記一般式 Π)、
0 — A— CON ( 1 ) [ 式 中 A は低級アルキ レ ン基 を示す 。 R 1 は 置換基 と し て 低級 アルコ キ シ カ ルポニル基 、 カ ルポキシ基、 低級 ァ ル カ ノ ィ ル才 キ シ低級 アルキル基、 ァ ミ ノ 低級 アルキル 基 、 低級 アルキルア ミ ノ 低級 アルキル基及び t ド ロ キ シ 低級 アルキル基か ら な る群 よ り 選ばれた 基を有す る こ と の あ る シ ク ロ ア ルキル低級 アルキル基 、 シ ク ロ ア ルキル 基 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル低級 アルキル基、 低級 アルキ レ ンジ 才 キシ基置換低級 アルキル基 、 フ エニル環上 に 置 換基 と し て低級 アルキル基及び水酸基か ら なる群 よ り 選 ばれた 基を 1 〜 3 個有す る フ エ ニル低級 アルキル基又 は 置換基 と し て低級 アルキル基を有 す る ピペ リ ジ ニル低級 アルキル基 を示す 。 R 2 は複素環上 に 置換基 と し て ヒ ド ロ キ シ低級 アルキル基 、 低級 アル カ ノ ィ ル 才キシ低級 ァ ル キル基 、 水酸基 、 低級 アルキル基、 ァ ミ ノ 低級 アルキ ル基 、 低級 アルキルア ミ ノ 低級 アルキル基 、 低級 アル コ キ シ基、 低級 アル コ キ シ低級 アル コ キ シ基 、 低級 アル コ キ シ低級 アルキル基、 チ才基及び低級アルキル ア ミ ド基 か ら な る 群 よ り 選ばれた基を 1 〜 3 個有す る こ と の あ る 5 員も し く は 6 員の飽和も し く は不飽和 の複素環低級 ァ - ルキル基 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二ルチ オ低級 アルキル基 、 ピ リ ジルチオ低級 アルキル基 、 低級 アルキ レ ンジ 才キ シ 基置換低級 アルキル基、 又 は 置換基 と し て ア ミ ノ 基 、 水 酸基 、 低級アルキルチオ基 、 低級ア ル カ ノ ィ ル才キ シ基 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニルォキ シ基 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 低級 ァ ル カ ノ ィ ル基 、 メ ル カ プ ト 基 、 低級 アルコ キ シ 力 ルポ 二 ル基、 カルポキシ基、 低級アルコ キシ基、 ア ミ ド基及び 低級アルキルア ミ ド基か らなる群より選ばれた基を 1 〜 2 個有する こ とのある低級アルキル基を示す。 こ こで低 級アルキル基に置換するァ ミ ノ基には、 低級アルカ ノ ィ ル基、 フエニル環上に置換基と して低級アルコ キシ基を 有するこ とのあるフエニル低級アルキル基、 低級ァルケ ニル基、 ヒ ド ロ キシ低級アルキル基又は低級アルキル基 が更に'置換 し ていても よい。 但 し R 2 が水酸基を 1 〜 2 個有する こ とのある低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル 才キシ基を 1 個有する低級アルキル基、 又は低級アルコ キシ基を 1 個有する低級 ア ルキル基を示す場合 に は 、 R 1 はシク ロアルキル低級アルキル基、 シク ロ アルキル 基、 テ 卜 ラ ヒ ドロ ビラニル低級アルキル基であっ て はな らない。 カルボスチ リ ル骨铬の 3 位及び 4位の炭素間結 合は一重結合又は二重結合を示す。 ] で表わさ れる新規 なカルポスチリ ル誘導体、 その塩、 な らびにその製造方 法、 および前記一般式（1)で表わされる新規なカ ルポスチ リ ル誘導体を有効成分 と して含有する血小板凝集抑制剤 が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において 、 一般式 （1 ) において R 1 、 R 2 及 び Aで示される各基は、 具体的に は次の通りである 。
低級アルキ レン基と して は、 例えばメ チ レ ン、 ェチ レ ン、 メ チルメ チレン、 卜 リ メ チ レン、 2 —メ チル 卜 リ メ チレン、 2 , 2 — ジメ チル 卜 リ メ チ レン、 テ 卜 ラメ チレ ン 、 ペ タ ン メ チ レ ン 、 へキサメ チ レ ン 、 2 — ェ チル 卜 リ メ チ レ ン 、 1 一 メ チル 卜 リ メ チ レ ン基等 の炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アルキ レ ン基を挙げる こ と がで き る 低級 アル コ キ シ カ ルポニル基 と し て は 、 例 え ばメ 卜 キ シ カ ルポニル 、 ェ 卜 キ シ カ ルボニル 、 プ ロ ポ キ シ カ ルポ ニル、 イ ソ プ ロ ポ キ シ 力 ルポニル 、 プ 卜 キ シ カ ルポ ニル ペ ン チル才キ シ カ ルポ ニル、 ぺキ シル 才 キ シ カ ルポニル 基等の アル コ キ シ部分が炭素数 Ί 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖 状 アルコ キシ基で あ る アルコ キ シ カ ルポニル基を挙げる こ と がで ぎ る 。
低級 アル カ ノ ィ ル ォ キ シ低級ア ルキル基 と し て は 、 例 え ぱ ァ セ チル 才キ シ メ チル、 2 — ァ セ チル 才 キ シ ェ チル 3 — ァ セ チル才 キ シプ ロ ピル 、 4 ー ァ セ チル 才キ シプチ ル、 5 — ァ セ チル ォ キ シ ペ ン チル 、 6 — ァ セ チル 才 キ シ へキ シル 、 Ί ー メ チルー 2 — ァ セ チル ォキ シ ェ チル 、 2 ー ァ セ チル 才 キ シプ ロ ピル 、 Ί , Ί 一 ジ メ チル ー 2 — ァ セ チル才キ シェ チル 、 2 — プ ロ ピ オ ニ ル才キ シェ チル 、 3 — プ ロ ピ オ ニル 才 キ シプ ロ ピル 、 4 一プ ロ ピ オ ニル 才 キシブチル 、 5 — プ ロ ピ オ ニル才 キ シ ペ ン チル 、 6 — プ 口 ピ オ 二ル 才 キ シ ぺ キ シル 、 2 — プ ロ ピ オ ニル ォ キ シ プ 口 ピル、 2 — ブチ リ ルォ キ シ ェ チル 、 3 — ブチ リ ル ォキ シプ ロ ピル、 4 —プチ リ ル 才 キ シ プチル 、 2 —プチ リ ル 才キ シプ ロ ピル 、 2 — イ ソ プチ リ ル 才 キ シ ェ チル 、 4 — イ ソ ブチ リ ル ォ キ シプチル 、 2 — ペ ン タ ノ ィ ル 才 キ シ ェ チル、 5 —ペ ン タ ノ ィ ル才 キ シペ ン チル 、 2 — t e r t—ブ チルカルポ二ルォキシェチル、 2 — へキサノ ィルォキシ ェチル、 6 — へキサノ ィルォキシへキシル基等のアル力 ノ ィル部分が炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルカ ノ ィ ル基であ り 、 アルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎮又は 分枝鎖状アルキル基であるアルカ ノ ィル才キシ アルキル 基を挙げるこ とができる。
ァミ ノ低級アルキル基と しては、 例えばア ミ ノ メ チル 1 一アミ ノ エチル、 2 — ア ミ ノ エチル、 3 — ァミ ノ プロ ピル、 4 — ア ミ ノ ブチル、 5 — ァ ミ ノ ペ ンチル、 6 — ァ ミ ノ へキシル、 Ί , Ί 一ジメ チルー 2 — ア ミ ノ エチル、 2—メ チルー 3 —ァ ミ ノ プロ ピル等のア ミ ノ 基を置換基 と して有する炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル 基を挙げる こ とができる。
低級アルキルアミ ノ低級アルキル基 と して は、 例えば メ チルア ミ ノ メ チル、 ェチルア ミ ノ メ チル、 プロ ピルァ ミ ノ メ チル、 イ ソプロ ピルア ミ ノ メ チル、 プチルァ ミ ノ メ チル、 te r t—ブチルア ミ ノ メ チル、 ペンチルア ミ ノ メ チル、 へキシルアミ ノ メ チル、 ジメ チルア ミ ノ メ チル、 ジェチルアミ ノ メ チル、 ジプロ ピルアミ ノ メ チル、 ジプ チルァ ミ ノ メ チル、 ジペンチルァ ミ ノ メ チル、 ジへキシ ルァ ミ ノ メ チル、 N —メ チルー N — ェチルァ ミ ノ メ チル N —メ チルー N—プチルアミ ノ メ チル、 N—ェチル— N 一プロ ピルア ミ ノ メ チル、 N — メ チルー N — へキシルァ ミ ノ メ チル、 2 — メ チルア ミ ノエチル、 1 一ェチルア ミ ノ エチル、 3 —プ ロ ピルア ミ ノプ ロ ピル、 4一プチルァ ミ ノ ブチル、 1 , 1 一 ジメ チル ー 2 — ペ ンチルア ミ ノ エ チル 、 5 — へ キ シル ァ ミ ノ ペ ン チル 、 6 — ジ メ チル ア ミ ノ へキシル 、 2 — ジ ェチル ア ミ ノ エチル 、 Ί — ( N — メ チル ー N — へ キ シル ァ ミ ノ ） ェ チル、 3 — ジ へ キ シル ァ ミ ノ プ ロ ピル、 4 ー ジプチルァ ミ ノ ブチル、 2 — ( N - メ チル ー N — ペ ン チルァ ミ ノ ） ェ チル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が 1 〜 2 個置換 し た ァ ミ ノ 基を 置換基 と し て有す る炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分 枝鎖状 アルキル基を挙げる こ と ができる 。
ヒ ド ロ キ シ低級 アルキル基 と し て は 、 例 え ば ヒ ド ロ キ シメ チル 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル 、 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル、 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル、 4 ー ヒ ド ロ キ シプチル 、 , Ί 一 ジメ チル ー 2 — ヒ ド ロ キ シェチル 、 5 — ヒ ド ロ キ シペ ン チル、 6 — ヒ ド ロ キ シ へ キ シル 、 2 — メ チル ー 3 — ヒ ド ロ キシプ ロ ピル基等の アルキル部分が炭素数 Ί 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アル キル基で あ る ヒ ド ロ キ シ ァ ルキル基を挙げる こ と ができ る 。
シ ク ロ アルキル基 と し て は 、 シ ク ロ プ ロ ピル 、 シ ク ロ プチル、 シ ク ロ ペ ンチル 、 シ ク ロ へ キシル 、 シ ク ロ ヘプ チル 、 シ ク 口 才 ク チル、 シ ク ロ ノ ナ ニル 、 シ ク ロ デ カ ニ ル等の炭素数 3 〜 8 の シ ク ロ ア ルキル基を挙げる こ と が で さ る 。
テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル低級 アルキル基 と し て は 、 （ 2 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） メ チル 、 （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） メ チル 、 （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） メ チ ル、 2 — （ 2 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ビラニル） ェチル、 2— ( 3 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラニル ） ェチル、 2— （ 4 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル ） ェチル、 1 一 ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラニル ） ェチル、 Ί - ( 3 - テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル ） ェ チル、 1 一 （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラニル ） ェチル、 3 — ( 2 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラニル） プ口 ピル、 3— （ 3 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ビラニル ） プロ ピル、 3 — （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド □ ビラニル ） プロ ピル、 4 一 （ 2 ーテ 卜ラ ヒ ド ロ ビラ二 ル ) プチル、 4 一 （ 3 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル ） プチル 4 - ( 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ビラニル ) プチル、 1 , 1 ー ジ メ チルー 2 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル） ェチル、 1 — ジメ チルー 2— ( 3 — テ 卜ラ ヒ ド ロ ビラニル ） ェチ ル、 1 ， 1 ー ジメ チル一 2 - （ 4 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二 ル ) ェチル、 5— ( 2 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル 〉 ペンチ ル、 5 - ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル ） ペ ンチル、 5 — ( 4 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラニル ） ぺンチル、 6— （ 2—テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル ） へキシル、 6— （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド □ ビラニル ） へキシル、 6— （ 4 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二 ル ) へキシル、 2 — メ チルー 3 — ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ニル 〉 プロ ピル、 2 — メ チルー 3 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド 口 ビラニル ） プロ ピル、 2 — メ チルー 3 — （ 4 一テ 卜 ラ t ド 口 ビラニル ） プ ロ ピル等のァルキル部分が炭素数 1
6 の直鎖又は分枝鎮状アルキル基であるテ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラニルアルキル基を挙げる こ とがでぎる。
低級アルキレンジォキシ基 と しては、 例えばメ チ レン ジ 才 キシ 、 エチ レ ンジ 才キ シ 、 卜 リ メ チ レ ン ジ 才キシ 、 テ 卜 ラ メ チ レ ン ジ 才キ シ基等の炭素数 1 〜 4 の直鎖又は 分枝鎖状 アルキ レ ン ジ 才 キシ基を挙げる こ と ができ る 。
低級 アルキ レ ン ジ 才 キ シ基置換低級 アルキル基 と し て は 、 例え ば 2 , 3 —ジメ チルメ チ レ ンジ 才キ シ一 1 —プ 口 ピル 、 2 , 4 — メ チ レ ンジ 才キ シ一 1 ー ブチル、 1 , 3 — ジメ チルメ チ レ ンジ 才キシ一 2 — プ ロ ピル 、 1 , Ί 一エ チ レ ン ジ 才キ シ メ チル 、 1 , 2 — メ チ レ ン ジ 才キ シ — 1 ー ェ チル、 4 , 5 — 卜 リ メ チ レ ン ジ 才 キ シ ー 1 ー ぺ ン チル、 2 , 3 — エ チ レ ン ジ 才 キシ ー 1 一 へ キ シル基等 の アルキ レ ンジ 才キ シ部分が炭素数 1 〜 3の直鎖又 は分 枝鎖状アルキ レ ン ジ 才キ シ基で あ り 、 アルキル部分が炭 素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基で あ る アルキ レ ン ジ 才キ シ 基置換 アルキル基を挙げる こ と が で き る 。
低級ア ルキル基 と し て は 、 例えぱメ チル 、 ェ チル、 プ 口 ピル 、 イ ソ プ ロ ピル、 プチル 、 t e r t—プチル 、 ペ ン チ ル、 へ キ シル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖又 は分枝鎖状 ァ ルキル基を挙げる こ と ができ る 。
フ エニル環上 に 置換基 と し て 低級 アルキル基及び水酸 基か ら な る群よ り 選ばれた基を 1 〜 3個有す る フ エ ニル 低級アルキル基 と し て は 、 例 えば 2 — （ 3 —メ チルフ エ ニル ） ェ チル 、 1 一 （ 4 一メ チル フ エ ニル ） ェ チル 、 2 一メ チルベ ン ジル、 3 — （ 2 —ェ チルフ エ ニル 〉 プル ピ ル、 4 一 （ 3 —ェ チル フ エニル ） プチル、 1 , 1 ー ジ メ チルー 2 — （ 4 一ェチルフ エニル ） ェ チル 、 5 — （ 4 一 イ ソプロ'ピルフ エニル） ペンチル、 6— （ 4一 へキシル フエニル ） へキシル、 3 , 4—ジメ チルペンジル、 3 , 4 , 5 — 卜 リ メ チルベンジル、 2 , 5—ジメ チルベンジ ル、 2— ヒ ド ロ キシベンジル、 2 — （ 3 — ヒ ド ロ キシフ ェニル） ェチル、 3 — （ 2— ヒ ド ロ キシフエニル ） プロ ピル、 4 - ( 3.— ヒ ド ロ キシフエニル ） プチル、 5— ( 4ー ヒ ド ロ キシフエニル ） ペンチル、 6— ( 4— ヒ ド ロ キシフエニル ） へキシル、 3 , 5— ジー tert—ブチル 一 4ー ヒ ド ロ キシペンジル、 2 , 4 — ジ ヒ ド ロ キシベン ジル、 2 , 4 , 6— 卜 リ ヒ ド ロ キシベンジル、 2， 6— ジメ チルー 4 ー ヒ ド ロ キシベンジル基等のアルキル部分 が炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であって 、 フエニル環上に炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキ ル基及び水酸基か らなる群より選ばれた基を 1 〜 3個有 するフ エニルアルキル基を挙げる こ とができる 。
置換基と して低級アルキル基を有する ピぺ リ ジニル低 級アルキル基 と し ては、 例えば （ Ί ー メ チルー 3 — ピぺ リ ジニル ） メ チル、 2— （ Ί ー 工チルー 4ー ピペ リ ジニ ル） ェチル、 1 一 （ 1 —プロ ピル一 2— ピペ リ ジニル ） ェチル、 3— （ 1 —イ ソプロ ピル一 3— ピペ リ ジニル ） プロ ピル、 4一 （ 1 一イ ソプロ ピル一 4ー ピペ リ ジニル ） プチル、 5 — （ 1 ーブチルー 3— ピペ リ ジニル ） ペンチ ル、 6— （ 1 一ペンチルー 2 — ピペ リ ジニル ） へキシル、 Ί , 1 ージメ チル一 2— （ 1 '一へキシルー 2— ピペ リ ジ ニル ） ェチル、 2 —メ チル— 3— （ 1 ー メ チルー 3 — ピ ペ リ ジ ニル ） プ ロ ピル、 2 — （ 2 , 6 - ジメ チルー 1 一 ピペ リ ジ ニル ） ェ チル、 3 — （ 4 ー メ チル ー 1 ー ピペ リ ジニル ） プ ロ ピル、 （ 2 ， 4 , 6 — 卜 リ メ チルー Ί ー ピ ペ リ ジ ニル ） メ チル、 1 一 （ 2 — ェ チル ー Ί ー ピペ リ ジ ニル ） ェチル、 4 一 （ 4— t e r t—ブチルー 1 ー ピベ リ ジ ニル ） プチル、 5 — （ 3 —ペ ン チル ー 1 ー ピペ リ ジ ニル 〉 ペ ン チル 、 6— （ 4 一 へキ シルー 1 ー ピペ リ ジ ニル ） へ キ シル基等の 置換基 と し て 炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝 鎖状 アルキル基を 1 〜 3 個有 し 、 アルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アルキル基であ る ピベ リ ジ 二 ル アルキル基を挙げる こ と ができ る 。
低級 アル コ キ シ基 と し て は 、 例 え ばメ 卜 キ シ 、 ェ 卜 キ シ 、 プ ロ ポキ シ 、 イ ソプ ロ ポキ シ 、 ブ ト キ シ 、 t e r t—ブ 卜 キ シ 、 ペ ン チル 才 キ シ 、 へ キ シル 才 キ シ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 ア ルコ キシ基を挙げる こ と が で さ る 。
低級 アルコ キ シ低級アルコ キシ基 と し て は 、 例 えばメ 卜 キ シ メ 卜 キ シ 、 3 — メ 卜 キ シプ ロ ポキ シ 、 4 一 ェ 卜 キ シァ 卜 キ シ 、 6 — プ ロ ポキ シ へキ シルォ キシ 、 5 — イ ソ プ ロ ポキ シ ペ ン チル才キ シ 、 1 , Ί 一ジ メ チル ー 2 — ブ 卜 キシェ 卜 キシ 、 2 — メ チル ー t e r t—ブ ト キ シプ ロ ポキ シ 、 2 — ペ ン チル才キ シ ェ 卜 キ シ 、 へキ シル才キ シ メ 卜 キ シ基等の アルコ キシ部分が炭素数 Ί 〜 6 の直鎖又 は分 枝鎖状アル コ キ シ基で あ る アル コ キ シ アル コ キ シ基 を挙 げる こ と ができる 。 u 低級アルコキシ低級アルキル基と して は、 例えばメ 卜 キシメ チル、 へキシルォキシメ チル、 2 —ペンチル才キ シェチル、 3 — メ 卜キシプロ ピル、 4 一 エ ト キシプチル 5 —イ ソプロ ポキシペンチル、 6 —プロポキシへキシル 1 , 1 ー ジメ チル一 2 —ブ 卜 キシェチル、 2 —メ チルー te r t—ブ ト キシプロ ピル基等の アルコ キシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルコ キシ基であ り 、 アルキ ル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコ キシ基 であるアルコ キシアルキル基を挙げるこ とができる 。
低級アルキルア ミ ド基と しては、 例えばメ チルア ミ ド ェチルアミ ド、 プ ロ ピルア ミ ド、 イ ソプロ ピア ミ ド、 ブ チルア ミ ド、 t e r t—プチルアミ.ド、 ペンチルア ミ ド、 へ キシルア ミ ド、 N —ェチル一 N — へキシルア ミ ド 、 N — メ チルー N — ェチルア ミ ド、 N — メ チルー N —プ ロ ピル ア ミ ド、 N —メ チルー N —プチルアミ ド基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 2 個有するァ ミ ド基を挙げるこ とができる。
テ 卜ラ ヒ ド ロ ビラ二ルチオ低級アルキル基と して は、 ( 2 —テ 卜ラ ヒ ド ロ ビラ二ルチオ ） メ チル、 （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ドロ ビラ二ルチオ ） メ チル、 （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラニルチオ ） メ チル、 2— ( 2 —テ 卜ラ ヒ ド π ビラニル チ才 ） ェチル、 2— （ 3 —テ 卜 ラ ヒ ドロ ビラ二ルチオ ） ェチル、 2— ( 4 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二ルチオ ） ェチル 1 一 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラ ニルチオ） ェチル、 1 一 ( 3 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二ルチオ ） ェチル、 1 一 （ 4 一 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） ェ チル、 3 - ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） プ ロ ピル 、 3 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ 〉 プ ロ ピル 、 3 — （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニルチオ ） プ ロ ピル 、 4 一 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二 ルチ オ ） プチル 、 4 一 （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） ブチル 、 4 — ( 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） プチル、 1 , 1 一 ジ メ チル ー 2 — ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニルチ 才 ） ェ チル、 Ί , 1 一 ジメ チルー 2 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチ オ ） ェ チル、 1 , 1 一 ジ メ チル ー 2 — （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ 〉 ェチル 、 5 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチ オ ） ペ ン チル、 5 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） ペ ンチル 、 5 — （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） ペ ン チル、 6 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二ルチオ ） へキ シル 、 6 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル チ才 ） へ キ シル、 6 — （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチ オ ） へ キ シル、 2 — メ チル ー 3 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二 ルチオ ） プ ロ ピル 、 2 — メ チル ー 3 — ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） プ ロ ピル 、 2 — メ チルー 3 — ( 4 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） プ ロ ピル等の アルキル部分が 炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状 アルキル基で あ るテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二ルチオ アルキル基を挙げる こ と がで き る 。
ピ リ ジルチ オ低級 アルキル基 と し て は 、 例え ば （ 2 — ピ リ ジルチ オ ） メ チル、 （ 3 — ピ リ ジルチ オ ） メ チル、 ( 4 一 ピ リ ジルチ オ ） メ チル 、 2 - 〈 2 — ピ リ ジルチオ ） ェ チル 、 2 — （ 3 — ピ リ ジルチオ ） ェ チル 、 2 — ( 4 - ピ リ ジルチオ ） ェチル、 1 一 （ 2 — ピ リ ジルチオ ） ェチ ル、 1 一 （ 3 — ピ リ ジルチオ ） ェチル、 1 一 （ 4 一 ピ リ ジルチオ ） ェチル、 3— ( 2 — ピ リ ジルチオ ） プロ ピル
3 - ( 3 — ピ リ ジルチオ ） プロ ピル、 3 — （ 4 一 ピ リ ジ ルチオ ） プロ ピル、 4 一 （ 2 — ピ リ ジルチォ ） プチル、
4 - ( 3 — ピ リ ジルチオ） プチル、 4 一 （ 4 一 ピ リ ジル チォ ） プチル、 1 ， Ί 一 ジメ チルー 2— （ 2 — ピ リ ジル チ才 ） ェチル、 1 , 1 一 ジメ チルー 2 — （ 3 — ピ リ ジル チ才 ） ェチル、 1 , Ί —ジメ チル一 2— （ 4 一 ピ リ ジル チ才 ） ェチル、 5 — （ 2 — ピ リ ジルチオ ） ペンチル、 5 一 （ 3 — ピ リ ジルチオ ） ペンチル、 5— ( 4 — ピ リ ジル チォ ） ペンチル、 6— （ 2 — ピ リ ジルチオ ） へキシル、 6— （ 3 — ピ リ ジルチオ ） へキシル、 6— （ 4 一 ピ リ ジ ルチオ ） ヘキシル、 2 — メ チルー 3 — （ 2 — ピ リ ジルチ 才 〉 プロ ピル、 2 — メ チルー 3— （ 3 — ピ リ ジルチオ ） プロ ピル、 2 — メ チルー 3 — （ 4 一 ピ リ ジルチオ ） プロ ピル等のアルキル部分が炭素数 "！ 〜 6 の直鎖又は分枝鎮 状アルキル基である ピ リ ジルチオアルキル基を挙げる こ とがでぎる 。
低級アルキルチオ基と しては、 例えばメ チルチオ、 ェ チルチオ、 プロ ピルチオ、 イ ソプロ ピルチオ、 ブチルチ 才、 te rt—プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ基 等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキルチ才基を 挙げる こ とができる。
低級アルカ ノ ィ ルォキシ基と して は、 例えばァセチル 才キ シ 、 プ ロ ピオ ニル才キ シ 、 プチ リ ル才キ シ 、 イ ソ ブ チ リ ル才キシ 、 ペ ン タ ノ ィ ル才キ シ 、 t e r t—ブチルカ ル ポニル 才 キ シ 、 へキサ ノ ィ ル 才 キ シ基等の炭素数 2〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状アルカ ノ ィ ル才キシ基を挙げる こ と がでぎ る 。
ハ ロ ゲ ン原子 と し て は 、 例 えば弗素原子 、 塩素原子 、 臭素原子及び沃素原子が挙げ ら れる 。
低級 アル カ ノ ィ ル基 と し て は 、 例 え ばホル ミ ル 、 ァ セ チル、 プ ロ ピオニル、 プチ リ ル 、 イ ソ ブチ リ ル 、 ペ ン タ ノ ィ ル 、 t e r t—プチルカ ルポニル 、 へキサ ノ ィ ル基等の 炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アルカ ノ ィ ル基を挙げ る こ と ができ る 。
フ ェ ニル環上 に 置換基 と し て 低級 アルコ キ シ基を有す る こ と の あ る フ エニル低級アルキル基 と し て は 、 例 え ば ベ ン ジル、 2 — フ エニルェチル、 1 一 フ エニルェ チル、 3 — フ エニルプ ロ ピル、 4 一 フ エ ニルプチル 、 1 , 1 一 ジ メ チル — 2 —フ エニルェチル 、 5 — フ エ 二ルペ ンチル 6 — フ エ 二ルへ キ シル、 2 — メ チル ー 3 — フ エニルプ ロ ピル、 2 — （ 3 —メ 卜 キシ フ エ ニル ） ェ チル 、 1 一 （ 4 — メ 卜 キ シ フ エ ニル ） ェ チル 、 2 — メ 卜 キ シベ ン ジル 、 3 — （ 2 —ェ 卜 キ シ フ エニル 〉 プ ロ ピル 、 4 一 （ 3 — ェ 卜 キ シ フ エ ニル ） プチル、 1 , 1 一 ジ メ チル ー 2 — （ 4 ー ェ 卜 キ シ フ エニル ） ェチル 、 5 — （ 4 一イ ソプ ロ ポキ シ フ エ ニル 〉 ペ ンチル 、 6— （ 4 — へ キ シル 才キシ フ エ ニル ） へ キ シル 、 3 , 4 — ジ メ 卜 キ シベ ン ジル 、 3 , 4 ， 5 — 卜 リ メ 卜キシ.ベンジル、 2 , 5 —ジメ 卜 キシベンジ ル基等のァルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖 状アルキル基であって 、 フエニル環上に炭素数 1 〜 6 の 直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を 1 〜 3 個有する こ との あるフエニルアルキル基を挙げるこ とがでさる
低級アルケニル基と して は、 例えばビニル、 ァ リ ル、 2 —プテニル、 3 —プテニル、 1 ー メ チルァ リ ル、 2 - ペンテニル、 2 —へキセニル基等の炭素数 2 〜 6 の直鎖 又は分枝鎖状アルケニル基を挙げる こ とがでぎる 。
置換基と して低級アルコ キシ力ルポニル基、 カ ルポキ シ基、 低級アルカ ノ ィル才キシ低級アルキル基、 ァ ミ ノ 低級アルキル基、 低級アルキルァミ ノ低級アルキル基及 び ヒ ド ロ キシ低級アルキル基か らなる群よ り選ばれた基 を有する こ とのあるシク ロ アルキル低級アルキル基 と し て は、 4 ー シク ロ へキシルプチル、 シク ロ プ ロ ピルメ チ ル、 2 —シク ロ ペンチルェチル、 シク ロ ぺキシルメ チル 2—シク ロ ペンチルプロ ピル、 3 ー シク ロ へキシルプロ ピル、 シク ロ ペンチルメ チル、 2 ー シク ロ へキシルェチ ル、 2 — シクロ へキシルプ ロ ピル、 2 — シク ロ ヘプチル ェチル、 3 —シク ロブチルプロ ピル、 1 , 1 一ジメ チル 一 2 — シク ロ へキシルェチル、 1 ー メ チルー 2 — シク ロ ペンチルェチル、 2 — シク ロ 才クチルェチル、 5 — シク 口 へキシルペンチル、 6 —シ ク ロ へキシルへキシル、 4 一 （ 3 — メ 卜キシカルポ二ルシク 口 へキシル 》 ブチル、 ( 4 ー ェ 卜 キシカルポニルシク ロ へキシル ） メ チソレ、 ( 2 — プ ロ ポキ シ 力 ルポニルシ ク ロ プ ロ ピル ） メ チル、
2 — （ 2 — イ ソ プ ロ ポキ シ 力 ルポ ニルシ ク ロ ベ ン チル ） ェチル 、 2 — ( 3 — ブ 卜 キ シ カ ルポニルシ ク ロ ペ ンチル ） プ ロ ピル、 3 — （ 2 — ペ ン チル 才キ シ カ ルポ ニル シ ク ロ へキシル 》 プ ロ ピル、 2 — （ 4 一 へキシル才キ シ 力 ルポ ニルシ ク ロ へ プチル ） ェ チル 、 3 — （ 2 — メ 卜 キ シ カ ル ポニルシ ク ロ ブチル ） プ ロ ピル、 1 , 1 一 ジ メ チル ー 2 一 （ 3 — ェ 卜 キ シ カ ルポニルシ ク ロ へ キ シル ） ェ チル、 1 ー メ チルー 2 — （ 3 —プ ロ ポキ シ 力 ルポニルシ ク ロ ぺ ン チル ） ェ チル 、 2 — （ 3 — イ ソ プ ロ ポキ シ カ ルポ ニル シ ク ロ ォ ク チル ） ェチル 、 5 — （ 4 ー ェ 卜 キ シ カ ルポ二 ルシ ク ロ へキ シル ） ペ ン チル 、 6 — （ 3 — ェ 卜 キ シ カ ル ポニルシ ク ロ へ キ シル ） へ キ シル 、 4 一 （ 4 一 力 ルポキ シ シ ク ロ へ キ シル 〉 プチル 、 （ 2 — 力 ルポキ シ シ ク ロ ぺ ンチル ） メ チル 、 2 — （ 2 — 力 ルポキ シシ ク ロ ペ ン チル 〉 ェ チル 、 （ 4 一 力 ルポキ シ シ ク ロ へ キ シル ） メ チル、 3 一 （ 2 — 力 ルポキ シ シ ク ロ へ キ シル ） プ ロ ピル 、 2 — ( 3 — 力 ルポキ シ シ ク ロ へ キ シル 〉 ェ チル 、 2 — （ 4 一 力 ルポキシ シ ク ロ へキ シル ） ェチル 、 2 — （ 4 一 力 ルポ キ シ シ ク ロ へプチル ） ェ チル、 3 — （ 2 — カ ルボ キシ シ ク ロ ブチル ） プ ロ ピル 、 1 , 1 一 ジ メ チルー 2 — （ 4 一 力 ルポ キ シ シ ク ロ へ キ シル ） ェ チル 、 1 ー メ チル ー 2 — ( 3 — 力 ルポキ シ シ ク ロ ペ ン チル ） ェチル 、 2 — ( 3 - 力 ルポキ シ シ ク ロ ォ ク チル ） ェチル 、 5 — （ 4 一 カ ルボ キシシ ク ロ へキシル ） ペ ンチル、 6 — （ 2 — 力 ルポキ シ シク ロ へキシル ） へキシル、 （ 4 一 ァセチル才キシシク 口 へキシル ） メ チル、 4 一 [ 3 - ( 2 —プ ロ ピオニル才 キシェチル ） シク ロ へキシル ] プチル、 2 — [ 3 — （ 3 一プチリ ル才キシプロ ピル ） シク ロ ペンチル ] ェチル、 3 — [ 3 — （ 4 一イ ソプチリ ル才キシプチル ） シク ロブ チル ] プロ ピル、 2 — [ 4一 （ 5 —ペンタ ノィル才キシ ペンチル） シク ロ へプチル ] ェチル、 2 — [ 3 — （ 6 - へキサノ ィル才キシへキシル ） シク 口 才クチル ] ェチル、 ( 4 ージメ チルア ミ ノ メ チルシク ロへキシル ） メ チル、 4— ( 4 一アミ ノ メ チルシク ロ へキシル ） ブチル、 ( 2 — メ チルァ ミ ノ メ チルシク ロプロ ピル ） メ チル、 5 —
[ 3 — ( 3 —プロ ピルアミ ノプロ ピル ） シク ロ ペンチル ] ペンチル、 6 — [ 4 一 （ 4一プチルァ ミ ノ プチル ） シク 口ペンチル ] へギシル、 3 — [ 4— （ 1 , 1 ー ジメ チル 一 2 —ぺンチルア ミ ノ エチル ） シク ロ ペンチル ] プロ ピ ル、 [ 3 — （ 5 —へキシルァ ミ ノ ペンチル ） シク ロ ペン チル ] メ チル、 2 — [ 4 - ( 6 —ジメ チルァ ミ ノ へキシ ル ） シクロ へキシル ] ェチル、 2 — [ 3 — ( 2 —ジェチ ルア ミ ノ エチル ） シク ロ へキシル ] プ ロ ピル、 1 , 1 一 ジメ チル一 2 — { 4 一 [ 1 - ( N —メ チルー N —へキシ ルァ ミ ノ ） ェチル ] シク ロ へキシル ） ェチル、 Ί —メ チ ルー 2— [ 4 - ( 3 —ジへキシルァ ミ ノプロ ピル ） シク 口ペンチル ] ェチル、 2 — [ 3 — （ 4 ー ジプチルァ ミ ノ ブチル） シク 口 才ク チル ] ェチル、 2— { 3 - [ 2 — ( N —メ チルー N —ペンチルァ ミ ノ ） ェチル ] シク ロ へ プチル } ェ チル、 3 — [ 2 — （ Ί 一ェ チルア ミ ノ エチル 〉 シ ク ロ プチル ] プ ロ ピル、 （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ メ チルシ ク 口 へキシル ） メ チル、 4 一 [ 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） シ ク ロ へ キ シル 〕 プチル、 [ 2 — （ 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェチル ） シ ク ロ プ ロ ピル ] メ チル、 2 — [ 3 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ .ピル ） シ ク ロ ペ ン チル ] ェ チル、 3 — [ 4 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キシブチル ） シ ク ロ ペ ンチル ] プ ロ ピル 、 3 — [ 2 — （ 1 , 1 一ジ メ チル ー 2 — ヒ ド ロ キシ ェ チル ） シ ク ロ プチル ] プ ロ ピル 、 2 — [ 3 — （ 5 — ヒ ド ロ キ シ ペ ン チル ） シ ク ロ へプチル 〗 ェ チル、 2 — [ 3 — ( 6 - ヒ ド ロ キ シ へキ シル ） シ ク 口 才 ク チル ] ェ チル 、 6 —
[ - ( 2 —メ チル ー 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル ） シ ク ロ へキ シル ] へ キ シル、 5 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チルシ ク 口 ペ ン チル ） ペ ン チル基等の 置換基 と し て アル コ キ シ部 分が炭素数 1 〜 6の直鎖又 は分枝鎖状 アルコ キシ基で あ る アル コ キ シ カ ルポ ニル基、 カ ルポニル基 、 アルカ ノ ィ ル部分が炭素数 2〜 6の直鎖又は分枝鎖状 アル カ ノ ィ ル 基で あ り 且つ アルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分 枝鎖状 アルキル基である アル カ ノ ィ ル才キ シ アルキル基 、 ア ミ ノ 基を 置換基 と し て 有す る炭素数 1 〜 6 の直鎖又は 分枝鎖状 アルキル基 、 炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状 アルキル基を Ί 〜 2個有す る ア ミ ノ 基を 置換基 と し て 有 す る炭素数 1 〜 6の直鎖又 は分枝鎖状アルキル基 、 及び アルキル部分が炭素数 1 〜 6の直鎖又 は分枝鎖状アルキ ル基で あ る ヒ ド ロ キシ アルキル基か ら な る群 よ り 選ばれ た基を有する こ とのあるシク ロ アルキル部分が炭素数 3 〜 8 のシク ロ アルキル基であ り且つアルキル部分が炭素 数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシク ロ ア ルキルアルキル基を挙げる こ とができる。
低級アルカ ノ ィル基、 フエニル環上に置換基と し て低 級アルコキシ基を有するこ とのあるフエニル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ヒ ド ロ キシ低級アルキル基又 は低級アルキル基が置換 していてもよいアミ ノ基と して は、 ァ ミ ノ 、 ホルミルァ ミ ノ 、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピ 才ニルァミ ノ 、 ブチ リ ルァ ミ ノ 、 イ ソプチ リ ルァ ミ ノ 、 ペンタ ノ イノレア ミ ノ 、 tert—プチルカルポニルァ ミ ノ 、 へキサノ ィ ルァミ ノ 、 [ 2 — （ 3 , 4 —ジメ 卜 キシフエ ニル ） ェチル ] ァ ミ ノ 、 ベンジルァ ミ ノ 、 N —ェチルー N —ベンジルァミ ノ 、 N —ェチルー N — [ 2 — （ 3 ， 4 ー ジメ 卜 キシフエニル） ェチル 〗 ァ ミ ノ 、 （ 1 一 フ エ二 ルェチル） ァ ミ ノ 、 [ 3 — ( 2 —エ ト キシフエニル ） プ 口 ピル ] ァ ミ ノ 、 （ 4一フエニルブチル ） ァミ ノ 、 [ 5 一 （ 4 一イ ソプロ ポキシフエニル） ベンチル 】 ァミ ノ 、 [ 6 — （ 4 一 へキシル才キシ フエニル ） へキシル ] ア ミ ノ 、 （ 3 , 4 , 5 — 卜 リ メ ト キシベンジル ） ァ ミ ノ 、 N ー メ チルー N —ベンジルァ ミ ノ 、 N -プロ ピル一 N — [ 2 — ( 3 , 4一ジメ 卜 キシフ エニル ） ェチル ] ァミ ノ N —プチルー N — （ 2 — フ エニルェチル ） ァ ミ ノ 、 N — ペンチルー N — （ 3 — フエニルプ ロ ピル ） ァミ ノ 、 N — へキシルー N — （ 5 — フエ二ルペンチル ） ァ ミ ノ 、 ァ リ ル ァ ミ ノ 、 N — ェ チルー N — ァ リ ルァ ミ ノ 、 N - ( 2 — ブテ ニル ） ァ ミ ノ 、 N — メ チル ー N — （ 3 — ブテ ニル ） ァ ミ ノ 、 N — ( 1 — メ チルァ リ ル ） ァ ミ ノ 、 N — ( 2 — ペ ン テニル ） 一 N — プ ロ ピル ァ ミ ノ 、 N — ブ チル ー N — ( 2 — へキセニル ） ァ ミ ノ 、 ヒ ド ロ キシメ チル ァ ミ ノ 、 N - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） 一 N — ェ チル ァ ミ ノ 、 ( 1 ー ヒ ド ロ キ シェ チル ） ァ ミ ノ 、 N — メ チルー N — ( 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル 〉 ァ ミ ノ 、 N —プ ロ ピル一 N 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キ シブチル ） ァ ミ ノ 、 （ 1 , 1 一 ジ メ チ ル ー 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） ァ ミ ノ 、 N — ブ チル ー N — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ ペ ンチル ） ァ ミ ノ 、 （ 6 — ヒ ド ロ キ シ へキ シル ） ァ ミ ノ 、 N — ペ ン チル ー N — （ 2 — メ チル ー 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル ） ァ ミ ノ 、 N — へ キ シル— N — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル ） ァ ミ ノ 、 メ チル ァ ミ ノ 、 ェ チ ル ァ ミ ノ 、 プ ロ ピルァ ミ ノ 、 イ ソプ ロ ピル ァ ミ ノ 、 プチ ル ァ ミ ノ 、 tert—ブチル ァ ミ ノ 、 ペ ン チル ァ ミ ノ 、 へ キ シルァ ミ ノ 、 ジ メ チル ァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ 、 ジプ ロ ピル ァ ミ ノ 、 ジブ チル ァ ミ ノ 、 ジペ ン チル ァ ミ ノ 、 ジ へ キ シルァ ミ ノ 、 N — メ チルー N — ェチルァ ミ ノ 、 N — ェ チル ー N —プ ロ ピル ァ ミ ノ 、 N — メ チル ー N —プチル ァ ミ ノ 、 N — メ チル ー N — へ キ シルァ ミ ノ 基等の炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状 アル カ ノ ィ ル基 、 フ エ 二ル環上 に炭素数 1 〜 6の直鎖又 は分枝鎖状アルコ キ シ基を 1 〜 3個有す る こ と が あ り 、 アルキル部分が炭素数 1 〜 6の 直鎖又は分枝鎖状 アルキル基である フ エニル アルキル基 炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎮アルケニル基、 アルキル 部分が炭素数 Ί 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルキル基であ る ヒ ドロ キシアルキル基又は炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分 枝鎮状アルキル基が 1 〜 2個置換 して いても よいア ミ ノ
5 基を挙げる こ とができる。
複素環上に置換基と して ヒ ド ロ キシ低級アルキル基、 低級アル力フ ィ ル才キシ低級アルキル基、 水酸基、 低級 アルキル基、 ァ ミ ノ 低級アルキル基、 低級アルキルア ミ ノ 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 低級アルコ キシ 0 低級アルコ キシ基、 低級アルコ キシ低級アルキル基、 チ 才基及び低級アルキルア ミ ド基か ら なる群よ り選ばれた 基を 1 〜 3 個有する こ とのある 5 員も し く は 6 員の飽和 も し く は不飽和の複素環低級アルキル基 と し て は、 （ Ί 一ピロ リ ジニル ） メ チル、 2— （ 1 一 ピ ロ リ ジニル ） ェ 5 チル、 Ί 一 （ Ί 一 ピ ロ リ ジニル ） ェチル、 3 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル ） プロ ピル、 4 一 （ 3 — ピロ リ シニル ） ブチ ル、 1 , 1 一ジメ チルー 2 — （ Ί 一 ピ ロ リ ジニル ） ェチ ル、 5 — （ 2 — ピ ロ リ ジニル ） ペンチル、 6— （ 3 — ピ 口 リ ジニル ） へキシル、 2 —メ チルー 3 — （ 1 一 ピ ロ リ
0() ジニル ） プロ ピル、 2— （ 2 — ヒ ド ロ キシメ チル一 Ί 一 ピ ロ リ ジニル） ェチル、 2 — （ 2 — ァ セチルォキシメ チ ルー 1 一 ピロ リ ジニル ） ェチル、 2 — （ 3 — ヒ ド ロ キシ 一 1 一ピ ロ リ ジニル ） ェチル、 モルホ リ ノ メ チル、 2 — モルホ リ ノ エチル、 1 一モルホ リ ノ エチル、 3 —モルホ 5 リ ノプロ ピル、 4 一 モルホ リ ノ ブチル、 Ί , Ί 一ジメ チ ルー 2 —モルホ リ ノ エチル 、 5 —モルホ リ ノ ペ ンチル 、 6—モルホ リ ノ へ キ シル、 2 —メ チル ー 3 —モルホ リ ノ プ ロ ピル 、 （ 1 ー ピペ リ ジ ニル ） メ チル 、 2 — ( 1 — ピ ペ リ ジ ニル ） ェ チル 、 1 — ( 2 — ピペ リ ジ ニル ） ェチル 、 3 — （ 3 — ピペ リ ジニル ） プ ロ ピル、 4 一 （ 1 ー ピペ リ ジニル ） プ チル、 1 , 1 一ジ メ チル ー 2 — （ 2 — ピペ リ ジ ニル ） ェ チル、 5 — （ 3 — ピペ リ ジニル ） ペ ンチル 、 6 — （ 4 ー ピベ リ ジニル ） へキ シル、 2 —メ チル ー 3 — ( 1 ー ピペ リ ジ ニル ） プ ロ ピル 、 2 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シ — 1 ー ピペ リ ジ ニル 〉 ェ チル 、 2 — （ 2 , 6 — ジメ チル 一 Ί ー ピペ リ ジ ニル ） ェチル 、 2 — （ 2 — ジ メ チルア ミ ノ メ チル ー 1 一 ピ ロ リ ジニル ） ェ チル 、 2 — ( 4 —メ 卜 キ シ ー 1 — ピペ リ ジニル ） ェ チル 、 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル 、 2 - ( Ί ー ェ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル 、 2 — ( 2 — メ 卜 キ シ メ チル ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル 、 2 — .( 4 — メ 卜 キ シメ 卜 キ シ ー 1 ー ピペ リ ジ ニ ル ） ェ チル、 （ 1 ー チ才 モルホ リ ノ ） メ チル、 2 — （ 2 ー チ才 モルホ リ ノ ） ェ チル 、 1 一 （ 3 — チ才 モルホ リ ノ ） ェ チル、 3 — （ 1 ー チ才 モルホ リ ノ ） プ ロ ピル、 4 一
( 2 — チ 才モルホ リ ノ 》 ブチル、 Ί , 1 一ジメ チル ー 2 一 （ 1 —チ オ モルホ リ ノ ） ェ チル、 5 — （ 2 — チ才 モル ホ リ ノ ） ペ ンチル 、 6 — （ 3 — チ才モルホ リ ノ ） へキ シ ル、 2 —メ チル ー 3 — ( 2 —チ オ モルホ リ ノ ） プ ロ ピル 、 ( Ί 一イ ミ ダゾ リ ル ） メ チル 、 2 - ( 1 一イ ミ ダゾ リ ル ） ェチル、 1 一 （ 1 一イ ミ ダゾ リ ル 〉 ェチル、 3 — ( 1 — イ ミ ダゾリ ル ） プ ロ ピル、 4 一 （ Ί 一イ ミ ダゾ リ ル ） ブ チル、 1 , 1 一ジメ チルー 2 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ル ） ェ チル、 5— ( 1 —イ ミ ダゾ リ ル ） ペンチル、 6— ( 1 - イ ミ ダゾ リ ル ） へキシル、 2 —メ チルー 3— （ Ί 一イ ミ ダゾ リ ル ） プロ ピル、 （ 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾールー 1 一ィル） メ チル、 2— （ 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾールー 1 一ィ ル ） ェチル、 1 一 （ 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾールー 1 一ィル ） ェチル、 3 — ( 1 , 2 , 4一 卜 リ アゾールー 1 一ィ ル ） プ ロ ピル、 4一 ( 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾールー "1 一ィル ） プチル、 1 , 1 一ジメ チルー 2— （ 1 ， 2 , 4一 卜リ アゾ一ルー 1 一ィル ） ェチル、 5— （ 1 , 2 , 4— ド リ アゾールー 1 —ィル ） ペンチル、 6— （ 1 , 2 . 4— 卜 リ アゾール一 1 一ィ ル 〉 へキシル、 2—メ チルー 3 — （ 1 , 2 ， 4一 卜 リ アゾール一 1 一ィ ル ） プ ロ ピル、 ( 1 。 6—ジメ チルー 2—チオモルホ リ ノ ） メ チル、 ( 2 — フ リ ル ） メ チル、 2 — （ 2 — フ リ ル ） ェチル、 1 一 （ 2—フ リル） ェチル、 3 — （ 3—フ リ ル ） プロ ピル、 4 一 （ 2 —フ リ ル ） プチル、 Ί , 1 一ジメ チルー 2 — ( 3 —フ リ ル ） ェチル、 5 — （ 2—フ リ ル ） ペンチル、 6— （ 3 —フ リ ル ） へキシル、 2—メ チルー 3— （ 2 — フ リ ル ） プロ ピル、 2— （ 2 —ジェチルアミ ドー 1 ー ピ ロ リ ジニル ） ェチル、 （ Ί ー メ チルー 3 — ピペ リ ジニル ） メ チル、 （ 1 一メ チル一 2 — ピペ リ ジニル ） メ チル、 ( 1 ー ピペラジニル ） メ チル、 2— （ 1 ー ピペラジニル ） ェチル 、 Ί 一 （ 1 ー ピペラ ジ ニル ） ェ チル 、 3 — （ 1 一 ピペ ラ ジ ニル ） プ ロ ピル 、 4 一 （ 1 ー ピペ ラ ジ ニル 〉 ブ チル 、 1 , Ί 一 ジ メ チルー 2 — （ Ί ー ピペ ラ ジ ニル ） ェ チル 、 5 — （ 1 ー ピペ ラ ジ ニル ） ペ ン チル、 6 — ( 1 — ピペ ラ ジニル ） へ キ シル 、 2 — メ チルー 3 — （ 1 ー ピぺ ラ ジ ニル 〉 プ ロ ピル、 2 — [ 4 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェ チ ル ） 一 1 ー ピペラ ジニル ] ェチル、 2 — （ 4 ー メ チル ー 1 — ピペ ラ ジ ニル 〉 ェ チル 、 2 — [ 4 一 （ 2 — ァ セ チル ォ キ シェ チル ） 一 1 ー ピペ ラ ジ ニル ] ェチル 、 （ 1 , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾ ール ー 1 一 ィ ル ） チル 、 2 — ( Ί , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾール ー 1 —ィ ル ） ェ チル 、 1 一
( 1 , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾ ール - 1 一 ィ ル ） ェ チル 、 3 - ( , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾ ー ルー Ί 一 ィ ル ） プ ロ ピル、 4 一 ( 1 , 2 . 3 . 4 ー テ 卜 ラゾ ー ル一 1 — ィ ル ） ブチル 、 5 — （ 1 , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾ ー ル ー Ί ー ィ ル ） ペ ン チル 、 6 — ( Ί , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾ ー ル ー 1 一 ィ ル 〉 へキ シル、 （ 2 — ピ リ ジル ） メ チル 、 2 — ( 2 — ピ リ ジル ） 工 チル 、 1 一 （ 2 — ピ リ ジル ） ェ チル 、 3 — （ 2 — ピ リ ジル ） プ ロ ピル 、 4 一 （ 2 — ピ リ ジル 〉 プチル 、 Ί , 1 一 ジ メ チル ー 2 — （ 2 — ピ リ ジル ） ェ チ ル、 5 — （ 2 — ピ リ ジル ） ペ ン チル、 6 — （ 2 — ピ リ ジ ル ） へ キ シル 、 2 — メ チル ー 3 — （ 2 — ピ リ ジル ） プ ロ ピル、 （ 3 — ピ リ ジル ） メ チル、 2 — （ 3 — ピ リ ジル ） ェ チル 、 1 一 （ 3 — ピ リ ジル ） ェ チル 、 3 — （ 3 — ピ リ ジル ） プ ロ ピル、 4 — ( 3 — ピ リ ジル ） ブチル 、 Ί , Ί 一 ジメ チルー 2 — . （ 3 — ピ リ ジル ） ェ チル 、 5 — （ 3 — ピ リ ジル ） ペ ンチル、 6 — ( 3 — ピ リ ジル ） へキシル 、 2 — メ チルー 3 — ( 3 — ピ リ ジル ） プ ロ ピル 、 （ 4 — ピ リ ジル ） メ チル、 2 — （ 4 一 ピ リ ジル ） ェ チル、 1 一 ( 4 ー ピ リ ジル ） ェ チル 、 3 — （ 4 一 ピ リ ジル ） プ ロ ピ ル、 4 一 （ 4 — ピ リ ジル ） プチル、 Ί ， 1 一 ジメ チルー
2 — （ 4 一 ピ リ ジル ） ェチル、 5 — ( 4 — ピ リ ジル ） ぺ ンチル、 6 — （ 4 一 ピ リ ジル 》 へキシル、 2 — メ チルー
3 — （ 4 一 ピ リ ジル ） プ ロ ピル、 （ 3 — ビ ラ ジル ） メ チ ル、 2 — ( 4 — ピ リ タ ジル） ェチル 、 Ί 一 （ 2 _ ピ リ ミ ジル ） ェ チル 、 3 — ( 2 — ビラ ジル ） プ ロ ピル、 4 一
( 3 — ピ リ ダジル ） ブチル、 5 — ( 4 — ピ リ ミ ジル ） ぺ ン チル、 6 — ( 3 — ビラジル ） へ キシル、 2 — メ チル ー 3 — （ 2 — ピ リ ミ ジル ） プ ロ ピル、 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラ ニル ） メ チル 、 2 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ェチル 、 Ί 一 （ 2 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ェチル、 3 一 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル ） プ ロ ピル、 4 一 （ 2 — テ ト ラ ヒ .ド ロ ビラ ニル ） ブチル、 Ί , 1 一 ジメ チルー 2 一 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ェチル 、 5 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ペ ンチル、 6 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） へ キシル、 2 — メ チル ー 3 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） プ ロ ピル、 （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二 ル） メ チル、 2 — ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ェ チル - ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ェ チル、 3 - ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） プ ロ ピル 、 4 一 （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） プチル、 1 , 1 —ジ メ チル ー 2 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ェ チル 、 5 — ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ペ ン チル、 6 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二 ル ） へ キ シル、 2 —メ チル ー 3 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニル ） プ ロ ピル 、 （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） メ チ ル、 2 — （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル ） ェ チル 、 1 一
( 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） ェ チル 、 3 — ( 4 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） プ ロ ピル 、 4 一 （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） プチル 、 1 , Ί —ジ メ チル — 2 — （ 4 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル ） ェチル 、 5 — ( 4 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニル ） ペ ンチル、 6— （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ） へ キ シル 、 2 — メ チル ー 3 — （ 4 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二 ル ） プ ロ ピル 、 （ ピ ロ ー ル 一 1 一 ィ ル ） メ チル 、 2 — ( ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ノレ ） ェ チル 、 1 — ( ピ ロ ー ル 一 3 — ィ ル 〉 ェ チル 、 3 — （ ピ ロ 一ル ー Ί 一ィ ル ） プ ロ ピル 、 1 t 1 一 ジ メ チル ー 2 — ( ピ ロ ー ル 一 1 一 ィ ル ） ェ チル 、 6 — （ ピ ロ 一ル ー Ί —ィ ル ） へ キ シル 、 （ 2 —チェ ニル ） メ チル、 2 — （ 3 —チェニル ） ェ チル 、 Ί — ( 2 — チェ ニル ） ェチル 、 4 一 （ 2 —チェ ニル ） プチル 、 5 — （ 3 一チ ェ ニル ） ペ ン チル、 2 — メ チル ー 3 — ( 2 — チェ 二 ル ） プ ロ ピル 、 [ 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） 一 Ί 一 ピ ロ リ ジ ニル 〗 メ チル 、 3 — [ 3 — ( 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） モルホ リ ノ ] プ ロ ピル 、 4 一 [ 4 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル ） — 1 ー ピペ リ ジ ニル ] ブ チル 、 5 — 〔 3 ― ( 4 ー ヒ ド ロ キ シプチル ） 一 2 — チ 才モルホ リ ノ ] ぺ ンチル、 6— [ 2— （ 5 — ヒ ド ロ キシペンチル ） 一 1 一 イ ミ ダゾリ ル 】 へキシル、 1 , Ί 一 ジメ チルー 2— [ 2 一 （ 6 — ヒ ド ロ キシへキシル ） 一 Ί , 2 , 4 — 卜 リ アゾ 一ルー 1 一 ィ ル ] ェチル、 2 — メ チルー 3— （ 3 — ヒ ド ロ キシメ チルー 2 — フ リ ゾレ ） プロ ピル、 1 一 （ 4 ー ヒ ド 口キシメ チルー 1 ー ピペラジニル ） ェチル、 （ 4 ー ヒ ド 口 キシメ チル— 2 — ピ リ ジル ） メ チル、 （ 3 — ヒ ド ロ キ シー 1 一 ピロ リ ジニル ） メ チル、 3— ( 3 — ヒ ドロ キシ モノレホ リ ノ ） プロ ピル、 4 一 （ 4 ー ヒ ド ロ キシー 1 ー ピ ペリ ジニル ） プチル、 5— ( 3 — ヒ ド ロキシー 2 — チ才 モルホ リ ノ ） ベンチル、 6— （ 4 — ヒ ド ロ キシー 1 ー ィ ミ ダゾリソレ ） へキシル、 1 , 1 —ジメ チルー 2 - ( 3 — ヒ ド ロ キシー 2 — チェニル ） ェチル、 2 — メ チルー 3 — ( 4 ー ヒ ドロ キシー 2 — ピ リ ミジル ） プロ ピル、 4 一
( 5 — ヒ ド ロ キシー 3 — ピ リ ダジル ） プチル、 （ 2 — ヒ ド ロ キシ一 3 — ビラジル） メ チル、 3— [ 3— （ 2 —プ 口 ピオニルォキシェチル ） 一 1 ー ビロ リ ジニル ] プロ ピ ル、 4 一 [ 3— （ 3 —プチ リ ルォキシプロ ピル ） モルホ リ ノ ] プチル、 5 — [ 4 - ( 4 一 ペンタ ノ ィル才キシブ チル ） 一 1 ー ピペ リ ジニル ] ペンチル、 6— [ 3 - ( 5 — へギサノ ィル才キシぺンチル ） — 1 ー ピペラジニル ] へキシル、 （ 4 一 ァセチルォキシメ チルー 2 — ピ リ ジル ） メ チル、 2 — （ 3 — プ ロ ピオ二ル才キシメ チルー 2 — フ リ ル 〉 ェチル、 1 一 （ 2 — ァセチルォキシメ チルピロ ー ルー 1 一 ィル ） ェチル、 3 — （ 4 一 ァセチル才キシメ チ ルー Ί — イ ミ ダゾ リ ル 》 プ ロ ピル、 （ 2 , 4 , 6 — 卜 リ メ チル— 1 ー ピベ リ ジ ニル ） メ チル 、 2 — （ 3 — ェ チル 一 Ί — ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル 、 Ί 一 （ 3 —プ ロ ピル一 1 — ピペ ラ ジ ニル ） ェ チル 、 3 — ( 3 — メ チル モルホ リ ノ ） プ ロ ピル 、 4 一 （ 5 — プチル ー 2 — チ才 モルホ リ ノ ） ブ チル、 5 — （ 5 — プチル ー 2 — イ ミ ダゾ リ ル 〉 ペ ン チル、 6 — ( 3 — ペ ンチル— 1 , 2 , 4 — 卜 リ アゾ ー ル— 1 — ィ ル ） へ キ シル 、 （ 3 — メ チル ー 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル ） メ チル 、 2 — （ 4 一 へ キ シルー 3 — ピ リ ジル ） ェ チル 、 2 — ( 2 — ア ミ ノ メ チルー 1 一 ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル、 [ 3 — （ 2 — ア ミ ノ エ チル ） 一 4 ー ピ リ ダジル ] メ チル 、 1 一 [ 4 一 （ 3 — ジ ェ チル ァ ミ ノ プ ロ ピル ） 一 2 — ピ リ ミ ジル ] ェ チル、 3 — { 3 - [ 4 — ( Ν — メ チ ル ー Ν — プ ロ ピル ァ ミ ノ ） プチル 〗 一 2 — ピ ラ ジル } プ 口 ピル 、 4 一 [ 3 — ( 5 — ジブチル ァ ミ ノ ペ ン チル ） 一 2 — フ リ ル ] ブチル 、 5 — { 3 - [ 6 — （ Ν — ェ チル ー Ν — ペ ン チルァ ミ ノ ） へ キ シル ] 一 2 — チェ 二ル } ペ ン チル 、 6 — ( 3 — ジ へ キ シル ァ ミ ノ メ チル一 Ί — ピペ ラ ジニル ） へキ シル 、 （ 4 ー メ チルァ ミ ノ — Ί — イ ミ ダゾ リ ル ） メ チル 、 2 — （ 3 — ェ チル ア ミ ノ ー 1 , 2 , 4 — 卜 リ アゾ —ルー 1 一 ィ ル ） ェ チル 、 （ 4 ー ェ 卜 キ シ ー Ί ー ピペ リ ジ ニル ） メ チル 、 3 — （ 4 一 プ ロ ポキ シ 一 2 — ピ リ ジル ） プ ロ ピル 、 4 — ( 3 — ブ 卜 キ シ ー 4 ー ピ リ ダ ジル ） プチル、 5 — （ 4 一 ペ ン チル才キ シ ー 2 — ピ リ ミ ジル ） ペ ンチル 、 6 — （ 2 — へ -卞 シ ル 才 キ シ 一 3 — ビラ ジル ） へキシル、 （ 3 — メ 卜 キシー 2 —チェニル ） メ チ ル、 2— （ 2 — メ 卜 キシピロ ール一 1 一ィ ル ） ェチル、 1 - ( 3 — メ 卜 キシー 2 — フ リ ル ） ェチル、 3 — ( 2 - メ 卜キシ一 1 一イ ミダゾ リ ル ） プロ ピル、 4 一 （ 3 —メ 卜 キシ一 1 , 2 , 4— 卜 リ アゾ一ルー 1 一ィ ル ） プチル [ 4一 （ 2—ェ 卜 キシェ 卜 キシ ） 一 Ί ー ピペ リ ジニル ] メ チル、 3 — （ 3 —プ ロ ポキシ プ ロ ポキシ一 1 一 ピ ロ リ ジニル ） プロ ピル、 4一 （ 4一ブ 卜 キシブ 卜 キシー 2 — ピ リ ジル ブチル、 5 — [ 3 — （ 5 — ペ ンチル才キシぺ ンチルォキシ ） 一 2—フ リ ル ] ペンチル、 6— [ 2— ( 6—へキシル才キシへキシル才キシ ） 一 Ί 一イ ミ ダゾ リ ル ] へキシル、 （ 3—メ 卜 キシメ 卜 キシー Ί , 2 ， 4 — 卜 リ アゾールー 1 一ィ ル ） メ チル、 （ 3 — メ 卜 キシメ 卜キシー 2 —テ 卜ラ ヒ ド ロ ビラニル ） メ チル、 [ 2— ( 2 — ェ 卜キシェチル ） 一 1 一 ピ ロ リ ジニル ] メ チル、 3— [ 4 一 （ 3 —プ ロ ポキシプロ ピル 〉 一 1 ー ピペ リ ジ ニル ] プ ロ ピル、 4一 [ 4一 （ 4ーブ 卜 キシプチル） 一 1 ー ピペラジニル ] ブチル、 5— [ 4一 （ 5 —ペンチル ォキシペ ンチル） 一 2 —チオモルホ リ ノ 〗 ペンチル、 6 - [ 1 - ( 6 -ぺキシルォキシへキシル 〉 一 3 —モルホ リ ノ ] へキシル、 （ 2 — メ 卜 キシメ チルー 1 一 イ ミ ダゾ リ ル ） メ チル、 （ 3 —ェ 卜 キシメ チルー 1 , 2 ， 4 ー テ 卜ラゾ リ ル） メ チル、 （ 4 一メ 卜 キシメ チルー 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル ） メ チル、 2— （ 4 一プロ ポキシメ チ ルー 3 — ピ リ ジル ） ェチル、 3— （ 3 —ブ 卜 キシメ チル 一 2 — フ リ ル ） ブ ロ ピル 、 （ 3 — ジメ チル ア ミ ド ー 1 — ピ ロ リ ジ ニル ） メ チル、 3 — ( 3 — メ チル ア ミ ド ー 1 — ピペ リ ジニル ） プ ロ ピル、 4 一 （ 2 — ェ チルア ミ ド モル ホ リ ノ 〉 プ チル、 5 — （ 3 — プ ロ ピル ア ミ ド ー 1 ー ピぺ ラ ジ ニル ） ペ ンチル 、 6 — （ 3 —ブチルア ミ ド ー 2 — チ オ モルホ リ ノ ） へ キ シル、 （ 3 — ペ ン チル ア ミ ド ー 2 — ピ リ ジル ） メ チル 、 2 — （ 4 一 へキ シル ア ミ ド ー 1 ー ィ ミ ダゾ リ ノレ ） ェ チル、 1 一 （ 3 — ジブ チル ア ミ ド ー 1 , 2 , 4 — テ 卜 ラ ゾ ールー 1 一 ィ ル ） ェ チル 、 [ 3 — ( N — メ チル 一 N — ェ チル ア ミ ド ） 一 2 — フ リ ル ] メ チル 、 ( 4 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 , 6 — ジ メ チルー Ί ー ピペ リ ジ ニ ル ） メ チル 、 Ί , 3 — 才 キサ チ オ ラ ン 一 4 一 ィ ルメ チル 、 1 , 3 — 才 キサチオ ラ ン一 2 — チ オ ン一 4 一 ィ ルメ チル 、 2 — ( 1 , 3 — 才 キサチ オラ ン 一 2 — チ 才 ン 一 4 一 ィ ル ） ェ チル 、 3 — ( 1 , 3 — 才 キサチ オ ラ ン一 2 — チオ ン — 4 一 ィ ル ） プ ロ ピル基等の複素環上 に 蹬換基 と し て ア ル キル部分が炭素数 Ί 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アルキル基 であ る ヒ ド ロ キ シ アルキル基 、 アル カ ノ ィ ル部分 が炭素 数 2 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 ア ル カ ノ ィ ル基で あ り 且つ アル キル部分 が炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アルキ ル基で あ る アルカ ノ ィ ル才 キ シ アルキル基 、 水酸基 、 炭 素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アルキル基 、 ア ミ ノ 基 を 置換基 と し て有す る炭素数 ^! 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状 ァ ルキル基 、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状 アルキル基 を Ί 〜 2 個有する ア ミ ノ 基を置換基 と し て 有す る炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、 炭素数 1 〜 6 の 直縝又は分枝鎖状アルコ キシ基、 アルコキシ部分が炭素 数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基である アルコ キシアルコ キシ基、 アルコ キシ部分が炭素数 1 〜 6 の直 鎮又は分枝鎖状アルコ キシ基であ り 且つ アルキル部分が 炭素数 1 〜 6 の直鏆又は分枝鎖状アルキル基であるアル コキシアルキル基、 チォ基及びアルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルキルア ミ ド基か らなる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する こ とが あ り 、 アルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状 アルキル基である 5 員も し く は 6 員の飽和も し く は不飽 和の複素環アルキル基を挙げることができる 。
置換基と してア ミ ノ基 （ この ァ ミ ノ基には、 低 |5アル カ ノ ィ ル基、 フエニル環上に置換基と して低級アルコ キ シ基を有するこ とのあるフエニル低級アルキル基、 低級 アルケニル基、 ヒ ド ロ キシ低級アルキル基又は低級アル キル基が更に置換していてもよい ） 、 水酸基、 低級アル キルチオ基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラニルォキシ基、 ハ ロゲン原子、 低級アルカ ノ ィ ル基 メ ルカプ ト基、 低級アルコギシカルポニル基、 カルポキ シ基、 低級アルコキシ基、 ア ミ ド基及び低級アルキルァ ミ ド基.からなる群よ り選ばれた基を Ί 〜 2個有する こ と のある低級アルキル基と し ては、 前記低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ低 級アルキル基及び低級アルコ キシ低級アルキル基に加え て 、 ア ミ ノ メ チル 、 2 — ホル ミ ル ア ミ ノ エ チル 、 Ί — ァ セ チル ア ミ ノ エ チル 、 3 — プ ロ ピ オニル ァ ミ ノ プ ロ ピル 、 4 一プチ リ ルア ミ ノ ブチル 、 Ί , 1 ー ジ メ チル 一 2 — ぺ ン タ ノ ィ ル ア ミ ノ エ チル、 5 — へ キサ ノ ィ ル ァ ミ ノ ペ ン チル 、 6 — [ 2 - ( 3 , 4 — ジ メ 卜 キ シ フ エニル ） ェチ ル ] ァ ミ ノ へ キ シル 、 2 — メ チル ー 3 — ベ ン ジル ァ ミ ノ プ ロ ピル、 （ N — ェ チルー N — ベ ンシル ァ ミ ノ ） メ チル 、 2 — { N — ェ チル一 N - C 2 - ( 3 , 4 — ジ メ 卜 キ シ フ ェ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ } ェ チル 、 3 — ( Ί — フ エ ニル ェ チル ） ァ ミ ノ プ ロ ピル 、 4 一 [ 3 — （ 2 — ェ 卜 キ シ フ ェ ニル ） プ ロ ピル ] ア ミ ノ ブチル 、 Ί , 1 ー ジメ チル ー 2 — （ 4 一 フ エ ニルプ チル ） ア ミ ノ エ チル 、 5 — [ 5 — ( 4 一 イ ソ プ ロ ポキ シ フ エニル ） ペ ン チル ] ァ ミ ノ ペ ン チル 、 6 — [ 6 — ( 4 — へ キ シル ォ キ シ フ エ ニル ） へ キ シル ] ァ ミ ノ へ キ シ ル 、 （ 3 , 4 , 5 — 卜 リ メ 卜 キ シ べ ン ジル ） ア ミ ノ メ チル 、 2 — ( N — メ チル ー N — べ ン ジ ル ァ ミ ノ 〉 ェ チル 、 1 一 { N —プ ロ ピル — N — 3 — [ 2 一 （ 3 ， 4 ー ジ メ 卜 キ シ フ エ ニル ） ェ チル ] ァ ミ ノ プ ロ ピル 、 4 — ( N — メ チルー N — へキシル ァ ミ ノ ） ブチル 、 1 , 1 一 ジ メ チル ー 2 — [ N —プチル ー N — （ 2 — フ エ ニルェチル ） ァ ミ ノ ] ェ チル 、 5 — [ N — ペ ンチル ー N 一 （ 3 — フ エニルプ ロ ピル ） ァ ミ ノ ] ペ ン チノレ 、 6 - [ N — へキシル ー N — （ 5 — フ エ 二ルペ ン チル ） ァ ミ ノ ] へ キ シル 、 2 — メ チル ー 3 — ァ リ ル ア ミ ノ プ ロ ピル 、 ( N — ェ チルー N — ァ リ ルァ ミ ノ ） メ チル 、 2 — [ N - ( 2—ブテニル ） ァ ミ ノ ] ェチル、 1 一 [ N —メ チルー N - ( 3—ブテニル） ァミ ノ ] ェチル、 3— [ N - ( 1 ー メ チルァ リ ル ） ァ ミ ノ ] プロ ピル、 4一 [ N - ( 2 — ペンテニル〉 一 N —プロ ピルァミノ ] プチル、 1 , 1 一 ジメ チルー 2— [ N—プチルー N — （ 2—へキセニルァ ミ ノ ] ェチル、 5— ( ヒ ドロキシメ チルァミ ノ ） ペンチ ル、 6— [ N - ( 2— ヒ ド ロ キシェチル ） 一 N — ェチル ァ ミ ノ ] へキシル、 2—メ チルー 3 — [ ( 1 ー ヒ ド ロキ シェチル ） ァ ミ ノ ] プロ ピル、 [ N — メ チルー N — （ 3 ー ヒ ド ロキシプ ロ ピル ） ア ミ ノ ] メ チル、 2— [ N—プ 口 ピル一 N — （ 4 ー ヒ ドロキシブチル ） ァ ミ ノ ] ェチル 1 - [ ( , 1 —ジメ チルー 2— ヒ ド ロ キシェチル） ァ ミ ノ ] ェチル、 3— [ N—ブチル一 N — （ 5 — ヒ ド ロ キ シペンチル ） ァミ ノ ] プロ ピル、 4— [ ( 6— ヒ ド ロ キ シへキシ /レ ） ァ ミ ノ ] プチル、 1 , 1 一 ジメ チルー 2 — [ N— ペンチルー N— ( 2—メ チルー 3— ヒ ドロキシプ 口 ピル ） ァ ミ ノ ] ェチル、 5 — [ N — へキシルー N — ( 2— ヒ ド ロ キシェチル） ァミ ノ ] ペンチル、 6— メ チ ルァミ ノ へキシル、 ェチルア ミ ノ メ チル、 2 —プ ロ ピル ア ミ ノ エチル、 1 —イ ソプロ ピルア ミ ノ エチル、 3 —ブ チルァ ミ ノ プロ ピル、 4一 ペンチルァ ミ ノ プチル、 1 , 1 —ジメ チル一 2 — へキシルア ミ ノ エチル、 5—ジメ チ ルァ ミ ノ ペンチル、 6— ジェチルァ ミ ノ へキシル、 2 — メ チルー 3 —ジプロ ピルァ ミ ノプロ ピル、 ジブチルアミ ノ メ チル、 2— ジペンチルア ミ ノ エチル、 1 ー ジへキシ ル ア ミ ノ エ チル、 3 - ( N — メ チル ー N — ェチル ァ ミ ノ ） プ ロ ピル 、 4 一 （ N — ェ チル ー N — プ ロ ピル ァ ミ ノ ） ブ チル 、 5 — （ N — メ チルー N — プチルァ ミ ノ ） ペ ンチル、 メ チルチ オ メ チル 、 2 — ェ チル チ オ 工チル、 Ί 一 プ ロ ピ ルチオェ チル 、 3 — プチルチオプ ロ ピル、 4 一 ペ ンチル チ 才ブチル、 5 — ぺキシルチ オペ ン チル、 6 — イ ソ プ ロ ピルチオ へキ シル 、 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル 才キシ ） メ チル、 （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ル才キ シ ） メ チル 、 ( 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル才キ シ ） メ チル 、 2 — （ 2 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル才キ シ ） ェ チル、 2 — （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル才キ シ ） ェチル 、 2 — （ 4 一 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル 才 キ シ ） 工 チル 、 1 — ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ル 才.キ シ ） ェ チル、 1 一 （ 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラニル 才 キ シ ） ェ チル、 1 一 （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二 ル才 -卞 シ ） ェチル 、 3 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル才 キ シ ） プ ロ ピル 、 3 — ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ル 才 キ シ ） プ ロ ピル 、 3 — （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル才キ シ ） プ ロ ピル 、 4 一 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル才キ シ ） プ チル 、 4 — ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニルォ キ シ ） プチル 、 4 一 （ 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル才キ シ 〉 プチル、 5 — ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニルォキシ ） ペ ンチル 、 5 — ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル 才キ シ 〉 ペ ン チル 、 5 — ( 4 ー テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニルォキ シ 〉 ペ ン チル 、 6 — ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル 才 キ シ ） へ キ シル 、 6 — ( 3 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル 才キ シ ） へキシル 、 6 — ( 4 ーテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルォキシ ） へキシル、 フル才 ロ メ チル、 2 — ク ロ ロ ェチル、 1 ーブロ モェチル、 3 — ョ 一 ドプ ロ ピル、 3 , 3 — ジ ク ロ 口 プ ロ ピル、 3 , 4 - ジブロ モプチル、 5 — ク ロ 口 ペンチル、 3 —プロ モへキ シル、 ホルミルメ チル、 ァセチルメ チル、 2 —プロ ピオ ニルェチル、 3 —プチ リ ルプ ロ ピル、 4 一 イ ソブチ リ ル プチル、 1 ， 1 一 ジメ チルー 2 —ペンタ ノ ィルェチル、 5 一 t e p t -ブチルカルポ二ルペンチル、 6 — へキサノ ィ ルへキシル、 メ ルカプ 卜 メ チル、 2 — メ ルカ プ 卜 ェチル 1 —メ ルカプ 卜 ェチル、 3 — メルカプ 卜プロ ピル、 4 一 メ ルカプ 卜 ブチル、 5 — メ ルカ プ 卜 ペンチル、 6 — メ ル カプ ト へキシル、 メ 卜キシカルポニルメ チル、 2 — ェ 卜 キシカ ルポニルェチル、 1 一プ ロ ポキシ力 ルボ二ルェチ ル、 3 — t e r t—ブ 卜 キシカルポニルプ ロ ピル、 4 一 ペ ン チル才キシ力ルポニルプチル、 5 — へキシルォキシカ ル ボニルペンチル、 力ルポキシメ チル、 2 — 力ルボキシェ チル、 Ί 一 力ルポキシェチル、 3 —力ルポキシプロ ピル
4 一 力 ルポキシプチル、 5 — 力 ルポキシペンチル、 6— カルポキシへキシル、 アミ ドメ チル、 メ チルアミ ドメ チ ル、 2 —ェチルア ミ ドエチル、 1 一プロ ピルア ミ ドエチ ル、 3 —プチルア ミ ドプロ ピル、 4— ( N — ェチルー N —へキシルア ミ ド ） プチル、 1 , 1 — ジメ チルー 2— ( N — メ チルー N — 工チルア ミ ド ） ェチル、 5 — ( N - メ チルー N —プロ ピルア ミ ド ） ペンチル、 6— （ N — メ チルー N —プチルア ミ ド ） へキシル、 2 — メ チルー 3 — ペ ンチル ア ミ ドプ ロ ピル、 へ キシル ア ミ ドメ チル、 2 — ジ ェ チル ア ミ ノ エ チル、 1 — ヒ ド ロ キ シ — 3 — ジ ェ チル ア ミ ノ ー 2 — プ ロ ピル 、 3 — ジ ェチルァ ミ ノ プ ロ ピル 、 4 ー ジ ェ チル ァ ミ ノ プチル、 ジ ェ チル ア ミ ド メ チル 、 2 ー ジ ェチルァ ミ ノ イ ソ プ ロ ピル、 Ί ー ジ ェチル ア ミ ド エ チル 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー ジ ェ チルア ミ ド ー 1 ー ェ チ ル 、 4 ー メ チルチ オ — 1 ー ジェチル ア ミ ノ ー 2 — ブチル 3 — メ チルチオ 一 1 — ジ ェ チルア ミ ド ー 1 一 プ ロ ピル、 2 — ァ セ チルア ミ ノ エ チル 、 2 — [ N - ( 2 — ヒ ド ロ キ シェ チル ） 一 N — ェ チル ァ ミ ノ ] ェチル 、 2 — ( N — ァ リ ル一 N — ェ チルァ ミ ノ ] ェチル 、 3 — ジ ェ チルァ ミ ノ 一 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル 、 3 — ェ チル ア ミ ノ ー 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル 、 3 — ア ミ ノ ー 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピ ル 、 2 — ( N — ェ チル ー N — ベ ン ジル ァ ミ ノ 〉 ェ チル 、 2 — ジ ェ チルア ミ ノ ー 3 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル 、 2 ， 3 — ジ ァ セ チル 才キ シプ ロ ピル 、 3 — メ 卜 キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キシプ ロ ピル 、 2 , 3 — ジ メ 卜 キ シブ 口 ピル 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ 卜 キ シ カ ルポ 二ルー 1 ー ェ チル 、 3 — ク ロ ロ ー 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル、 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル、 ェ 卜 キ シ カ ルポ ニルメ チル 、 3 — メ ル カ プ 卜 ー 2 ー ヒ ド ロ キシプ ロ ピル 、 3 — ェ チルチオ 一 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル 、 1 ー ヒ ド ロ キ シ ー 4 ー メ チルチ オ 一 2 — プ チル 、 Ί 一 ァ セ チルォ キ シ ー 4 ー メ チルチ オ 一 2 — ブチ ル 、 1 ー メ 卜 キ シ カ ルポ 二ル ー 3 — メ チルチ オ 一 1 ー プ 口 ピル基等の置換基 と し て ア ミ ノ 基 （ こ の ァ ミ ノ 基 に は . 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルカ ノ ィル基、 フエ ニル環上に置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖 状アルコ キシ基を 1 〜 3 個有する こ とがあ り 且つ アルキ ル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鏆状アルキル基で あるフ エニルアルキル基、 炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝 鎖状アルケニル基、 アルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎮 又は分枝鎖状アルキル基である ヒ ド ロ キシアルキル基又 は炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が更に置 換 していてもよい ） 、 水酸基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は 分枝鎖状アルキルチオ基、 炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝 鎖状アルカ ノ ィルォキシ基、 テ 卜 ラ ヒ 'ド ロ ビラ二ル才キ シ基、 Λ ΠΙゲン原子、 炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状 アルカ ノ ィル基、 メ ルカプ 卜基、 アルコ キシ部分が炭素 数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコ キシカルポニル基、 カルポキシ基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖 又は分枝鎮状アルコ キシ基、 ア ミ ド基及び炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 2 個有するア ミ ド 基からなる群よ り選ばれた基を 1 〜 2 個有するこ とのあ る炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げる こ とができる 。
上記一般式 （ 1 ) で表ねされる本発明の カルボスチリ ル誘導体は、 種々 の方法に よ り 製造され得るが、 その一 例を示せば下記反応式で示される方法に従い容易に製造 される。 ぐ 反応式一 1 >
Figure imgf000043_0001
(2) (1)
[ 式中 A、 R 1 、 R 2 並びに 力 ルポス チ リ ル骨格の 3位 及び 4位 の炭素間結合 は前記 に 周 じ 。 ]
反応式一 1 で示さ れる方法 は 、 一般式 （ 2 ) で表わさ れる カ ルポキ シ アルコ キ シ カ ルポ ス チ リ ル誘導体 と 一般 式 （ 3 ) で表わさ れる ァ ミ ン と を通常の ア ミ ド結合生成 反応に て 反応 さ せ る方法で あ る 。 本発明で は一般式 （ 2 ) の化合物 に 代えて そ の カ ルポキ シル基が活性化さ れた化 合物 を用 い て も よ い 。
ア ミ ド結合生成反応 と し て は 、 公知 の ア ミ ド結合生成 反応の条件を容易 に適用 す る こ と がで ぎ る 。
例 え ば
W 混合酸無水物法、 即ち カ ルボ ン酸 （ 2 ) に アルキル ハ ロ カ ルポ ン酸 を反応さ せ て 混合酸無水物 と し 、 こ れ に ァ ミ ン （ 3 ) を反応さ せる方法
(口） 活性エス テル法、 即ち カ ルボ ン 酸 （ 2 ) を 0 — 二 卜 口 フ エニルエ ステル 、 N— ヒ ド 口 キ シ コ ハ ク 酸イ ミ ドエ ステル、 1 ー ヒ ド ロ キシベ ンゾ 卜 リ アゾールエステル等 の活性エステルと し 、 これに ァ ミ ン （ 3 ) を反応させる 方法、
) カ ルポジイ ミ ド法、 即ち カルボン酸 （ 2 ) に ァ ミ ン ( 3 ) をジシク ロ へキシルカ ルポジイ ミ ド、 カルポニル ジィ ミ ダゾール等の脱水素剤の存在下に脱水縮合させる 方法、
(-) その他の方法と して カ ルポン酸 （ 2 ) を無水酢酸等 の脱水剤により カルボ ン酸無水物 と し 、 これに ァ ミ ン ( 3 ) を反応 せる方法、 カ ルポン餒 （ 2 ) と低級アル コ 一—ル とのエステルに ァ ミ ン （ 3 ) を反応させる方法、 カ ルポン餒 ( 2 ) の餒八 ロゲン化物即ち カ ルボン酸ハラ イ ド にァ ミ ン （ 3 ) を反応させる方法
等を挙げる こ とができる 。 これら のう ちで混合酸無水物 法が好ま し い。
混合物無水物法において使用 されるアルキルハ ロ カ ル ポ ン酸と し ては、 ク ロ 口 蟻酸メ チル、 ブ ロ モ蟻酸メ チル ク ロ 口蟻酸ェチル、 ブロ モ蟻酸ェチル、 ク ロ 口蟻酸イ ソ プチル等が挙げられる 。 混合酸無水物 は通常のシ ョ ッテ ンーパウマン反応に よ り 得ら れ、 これを通常単離する こ と な く ァ ミ ン （ 3 ) と反応させる こ と に よ り 、 一般式 ( 1 ) の本発明化合物が製造される 。 シ ョ ッテン一バウ マン反応は、 塩基性化合物の存在下で行なわれる 。 用 い られる塩基性化合物 と して は、 シ ョ ッテン一パウマ ン反 応に慣用 の化合物が用 い ら れ、 例えば 卜 リ エチルァ ミ ン 卜 リ メ チルァ ミ ン.、 ピ リ ジ ン 、 ジメ チルァニ リ ン 、 N — メ チル モルホ リ ン 、 1 , 5 — ジ ァザ ビ シ ク ロ [ 4 , 3 , 0 ] ノ ネ ン ー 5 ( D B N ) 、 1 , 8 — ジ ァザ ビシ ク ロ
[ 5 , 4 ， 0 ] ゥ ン デ セ ン 一 7 ( D B U 〉 、 1 , 4 ー ジ ァザ ビシ ク ロ [ 2 , 2 , 2 ] オ ク タ ン （ D A B C O ) 等 の有機塩基、 炭酸 カ リ ウ ム 、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸水素 カ リ ウ ム 、 炭酸水素ナ 卜 リ ウ ム 、 水酸化 カ リ ウ ム 、 水酸 化ナ ト リ ウ ム等の無機塩基が挙げ ら れる 。 該反応は 、 通 常一 2 0〜 1 0 0 °G程度、 好 ま し く は 0〜 5 0で程度 に お いて行なわれ 、 反応時間 は 5分〜 1 0時間程度で あ る 得 ら れた 混合酸無水物 と ァ ミ ン （ 3 ) と の反応 は 、 通常 一 2 0〜 1 5 0 °C程度、 好 ま し く は 1 0〜 5 0で 程度 に お いて 行なわれ、 反応時間 は 5分〜 1 0時間程度で あ る 混合酸無水物法は 、 一般 に 溶媒中で行なわ れる 。 用 い ら れる溶媒は 、 混合酸無水物法 に慣用 の溶媒が いず れも 使 用 可能で あ り 、 具体的 に は ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 ク ロ 口 ホルム等のハ ロ ゲン化炭化水素類 、 ベ ンゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ェチルエ ー テル 、 ジ メ 卜 キシ ェ タ ン等 の エ ー テル類、 酢酸ェ チル 、 酢酸メ チル等の エ ス テル類 N , N— ジ メ チルホルム ア ミ ド 、 ジ メ チルスルホキシ ド へ キサメ チル リ ン 酸 卜 リ ア ミ ド等の非プ ロ 卜 ン性溶媒等 を挙げる こ と がで き る 。 該法 に お ける カ ルボ ン酸 （ 2 ) と アルキルハ ロ カ ルポ ン 酸 と ア ミ ン （ 3 〉 の使用割合 は 通常当 モルづっ使用 さ れる が 、 カ ルボ ン酸 （ 2 ) に 対 し て アルキル八ロ カルポン酸及びアミ ン （ 3 ) をそれぞれ 等モル〜 "！ . 5倍モル程度使用するのがよい。
上記反応式一 1 に おいて 、 カルボ ン酸 （ 2 ) は公知の 化合物であるか又は新規の化合物である 。 ァミ ン （ 3 ) は例えば後記反応式一 8〜 1 9 に示す方法に従い製造さ れる。
ぐ反応式一 2 >
Figure imgf000046_0001
(4)
Figure imgf000046_0002
(1) [ 式中 A、 R 1 、 R 2 並びに カ ルポ スチ リ ル骨格の 3 位 及び 4 位の炭素間結合 は前記 に周 じ 。 X はハ ロ ゲ ン原 子を示す 。 ]
反応式 — 2 に よ れば、 一般式 （ 4 〉 で表わさ れる ヒ ド ロ キ シ カ ルポ ス チ リ ル誘導体 に 一般式 （ 5 ) で表わ さ れ るハ ロ ア ル カ ン ア ミ ド誘導体を脱ハ ロ ゲン化水素反応の 条件下 に反応さ せ る と 、 本発明化合物 （ 1 ) が製造さ れ る 。
こ の脱ハ ロ ゲン化水素反応 は 、 塩基性化合物 を脱ハ ロ ゲ ン化水素剤 と し て用 い て 行なわ れる 。 塩基性化合物 と し て は 、 従来公知 の も のを広 く 使用でき 、 例えば水酸化 ナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウム 、 炭酸ナ ト リ ウム 、 炭酸力 リ ウ ム 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 、 炭酸水素 カ リ ウ ム 、 水素 化ナ ト リ ウ ム 、 炭酸銀等の無機塩基 、 ナ ト リ ウ ム メ チラ 一 卜 、 ナ ト リ ウ ム ェチラ ー 卜 等の アルコ ラ 一 卜 、 ジ イ ソ プ ロ ピル ェ チルァ ミ ン 、 卜 リ エチル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N , N —ジ メ チル ァ ニ リ ン 、 D B N 、 D B U 、
D A B C O 等の有機塩基を挙げる こ と がで き る 。 該反応 は 、 無溶媒で も或 は溶媒の存在下でも行なわれる 。 こ こ で溶媒 と し て は反応 に 惡影響を与えない不活性な も の が す べて 用 い ら れ 、 例えばメ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 、 ブ タ ノ ール 、 エチ レ ン グ リ コ ー ル等の ァ ル コ ール類、 ジ 才 キサン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジェチ ルエ ー テル 、 モ ノ グラ イ ム 、 ジグラ イ ム等の エ ー テル類 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホルム 、 四塩化炭素等 のハ ロ ゲ ン化炭化水素類、 ア セ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン等のケ 卜 ン類、 ベンゼン、 ト ルエン、 キシ レン等の芳香族炭化 水素類、 酢酸ェチル、 群酸メ チル等のエステル類、 ァセ 卜 二 卜 リ ル、 N , N —ジメ チルホルムアミ ド、 ジメ チル スルホキシ ド、 へキサメ チル リ ン酸 卜 リ ア ミ ド等の非プ 口 ト ン性極性溶媒等が挙げられる。 ま た該反応は沃化ナ 卜 リ ウ 厶、 沃化カ リ ウム等の金属沃化物の存在下で行な われるのが有利である。 上記方法における一般式 （ 4 ) の化合物 に対する一般式 （ 5 ) の化合物の使用量は、 特 に限定されず広い範囲の中から適宜に選択されるが、 反 応を無溶媒下にて行なう場合に は前者に対 し て後者を大 過剰量、 溶媒中で行なう場合に は通常前者に対して後者 を等モル〜— 5 倍モル量程度、 好ま し く は等モル〜 2 倍モ ル量程度とするのがよい。 ま た 、 その反応温度も特に限 定されるもので はないが、 通常室温〜 2 0 0 °C程度、 好 ま し く は室温〜 1 6 0 で程度で行なわれる。 反応時間 は 通常 1 〜 3 0 時間程度である。
本発明の一般式 （ 1. ) の化合物のう ち 、 カ ルボスチ リ ルの 3 位及び 4 位の炭素閤結合が二重結合である化合物 は、 下記反応式一 3 に示す如 く ラ ク タ ムー ラ クチム型の 互変異性体 [ ( 1 a ) 及び （ 1 b ) ] を採 り得る 。 ぐ反応式一 3 >
Figure imgf000049_0001
(la) (lb)
[ 式中 A、 R 1 及び R 2 は前記に同 じ 。 ]
ま た本発明の化合物 は、 下記反応式一 4 に示す よ う に カ ルボスチ リ ル骨格の 3位及び 4位の炭素間結合が一重 結合を示す一般式 （ Ί C ) の化合物及び前記一般式
( 1 a ) の化合物は還元反応及び脱水素反応に よ り 相互 に変換可能である。
Figure imgf000049_0002
還元 do (la)
[ 式中 A、 R 1 及び R 2 は前記に同 じ 。 ]
—般式 （ 1 a ) の化合物の還元に は、 通常の接触還元 条件が適用さ れる。 用 い ら れる触媒 と して は 、 例えばパ ラジ ウム、 パラジ ウム 一炭素、 プラチナ、 ラネ ー ニッケ ル等の金属等を挙げる こ とができ、 斯かる金属を通常の 触媒量で用 いるのがよい。 ま た用い ら れる溶媒 と し て は 倒えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロ パノ ール、 ジ 才キサン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラン、 へキサン 、 シク ロ へキ サン、 酢酸ェチル等を挙げる こ とができる 。 該還元反応 は、 常圧及び加圧下のいずれでも行なう こ とができるが 通常常圧〜 2 0 , an 2 程度、 好ま し く は常圧〜 1 0 / as ^ 程度にて行なう のがよい 。 また反応温度と して は 通常 0〜 1 5 0 で程度、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °G程度 とするのがよい。
ま た一般式 （ 1 c ) の化合物の脱水素反応は、 適当な 溶媒中酸化剤を使用 し て行なわれる 。 用 い ら れる酸化剤 と して は、 例えば 2 , 3 —ジ ク ロ ロ ー 5 , 6 —ジシァ ノ ベンゾキノ ン、 ク ロ ラニル （ 2 , 3 ， 5 , 6 —テ 卜 ラ ク ロ ロ べンゾキノ ン ） 等のベンゾキ ノ ン類、 N —ブロ モコ ハク酸イ ミ ド、 N — ク ロ ロ コハ ク酸イ ミ ド 、 臭素等のハ ロゲン化剤、 二酸化セ レン、 パラジウム一炭素、 パラジ ゥム黒、 酸化パラジウム、 ラネー ニッケル等の水素化触 媒等を挙げる こ とができる 。 八 ロ ゲン化剤の使用量は 、 特に 限定さ れず広い範囲内か ら適宜選択すればよいが、 通常一股式 （ Ί c ) の化合物 に対 し て通常等モル〜 5 倍 モル量程度、 好ま し く は等モル〜 2 倍モル量程度とする のが よい。 また水素化触媒を用いる場合に は通常の触媒 量とするのが よい 。 溶媒と し ては、 例 えばジォキサン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 メ 卜 キ シ エ タ ノ ー ル 、 ジ メ 卜 キ シ メ タ ン 等の エ ー テル類、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン ク メ ン等の芳香族炭化水素類 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 ク ロ 口 ホルム 、 四塩化炭素等のハ ロ ゲ ン 化炭 化水素類 、 ブタ ノ ール 、 ァ ミ ルアルコ ー ル 、 へ キサ ノ ー ル等の アル コ ー ル類 、 酢酸等の極性プ ロ 卜 ン溶媒 、 ジ メ チルホルム ア ミ ド 、 ジメ チルスルホキ シ ド 、 へ キサメ チ ル リ ン酸 卜 リ ア ミ ド等の極性非プ ロ 卜 ン 溶媒等 を挙げる こ と がで き る 。 該反応は 、 通常室温〜 3 0 0 °C程度 、 好 ま し く は室温〜 2 0 0 °C程度 に て 行なわ れ 、 一股 に 1 〜 4 0時間程度で完結する 。
ぐ 反応式 一 5 >
Figure imgf000051_0001
(Id)
Figure imgf000051_0002
(le) (If) [式中 A並びに カルポスチ リ ル骨格の 3 位及び 4位の炭 素間結合は前記に同 じ。 R 3 は低級アルキ レンジォキ シ基置換低級アルキル基以外の前記 R 1 を示す。 R 4 は低級 7ルキ レンジォキシ基置換低級アルキルを示す R 5 は水酸基を 2個有する低級アルキル基を示す。 R 6 は低級アルカ ノ ィルォキシ基を Ί 〜 2 個有する低 級アルキル基を示す。 R 7 は低級アルキ レン基を示す R 8 及び R 9 は低級アルキル基を示す。 ]
上記一般式 （ 1 d ) の化合物は、 加水分解に よ り 一般 式 （ 1 e ) の化合物 に誘導され得る。 該加水分薛反応に は、 通常の加水分解反応条件をいずれも適用できる 。 該 加水分解反応は、 通常塩基性化合物、 鉱酸、 有機酸等の 存在下に 、 適当な溶媒中で行なわれる。 塩基性化合物 と して は、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水 酸化バ リ ウム、 炭酸カ リ ウム等を、 鉱酸 と し ては、 例え ば硫酸、 塩酸、 硝酸等を、 ま た有機酸 と して は、 例えば 酢酸、 P — 卜ルエ ンスルホ ン酸等の芳香族スルホン酸、 三塩化通素等等のルイ ス酸をそれぞれ挙げる こ とができ る 。 溶媒と し て は、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール イ ソプロパノ ール等のァコ ール類、 アセ ト ン、 メ チルェ チルケ ト ン等のケ 卜 ン類、 ジ ォキサン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラン、 エチレングリ コ ールジメ チルエーテル等のェ一テ ル類、 酢酸等の溶媒又はそれら の混合溶媒等を挙げる こ とができる 。 該反応は、 通常室溫〜 2 0 0 °G程度、 好ま し く は室温〜 1 5 0 °C付近にて進行し 、 一般に 0 . 5 〜 1 8 時間程度で終了 する 。
一般式 （ 1 e ) の 化合物を一般式 （ 1 f ) の 化合物 に 導 く 反応 は 、 低級.アル カ ノ ィ ル化剤 の存在 下で 行なわ れ る 。 低級 アル カ ノ ィ ル化剤 と し て は 、 例 え ば蟻 酸、 酢酸 プロ ピ才 ン酸等の低級 アルカ ン酸 、 無水酢酸等の低級 ァ ル カ ン酸無水物 、 ァ セ チル ク ロ ラ イ ド 、 プ ロ ピ オ ニルブ 口 マイ ド等の低級アルカ ン酸ハ ラ イ ド等を使用 でき る 。
低級 アル カ ノ ィ ル化剤 と し て 酸無水物 又 は 酸ハ ラ イ ド を使用 す る場合 に は 、 反応系内 に 塩基性化合物 を存在さ せ て も よ い 。 斯かる塩 基性化合物 と し て は 、 例 え ば金属 ナ ト リ ウ ム 、 金属 カ リ ウ ム等の アル カ リ 金属及びこ れ ら アル カ リ 金属の水酸化物 、 炭酸塩 、 重炭酸塩 や 卜 リ エ チ ルァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 ピぺ リ ジ ン等の有機塩基等を挙げ る こ と がで き る 。 上記反応 は 、 無溶媒下及び溶媒中 の い ず れで も進行す る が 、 通常 は適当 な溶媒を用 い て 行な う の が よ い 。 溶媒 と し て は 、 例 えば ア セ ト ン 、 メ チルェ チ ルケ 卜 ン 等の ケ 卜 ン類 、 ジ 才キサ ン 、 ジ ェ チルエ ー テル 等の エ ー テル類 、 ベ ンゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン 等の芳 香族炭化水素類 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホルム 、 四塩 化炭素等の八 ロ ゲ ン化炭化水素類 、 齚酸 、 無水酢酸、 水 ピ リ ジ ン等を挙 げる こ と ができ る 。 こ れ ら 低級 アル カ ノ ィ ル化剤 の使用 量 は 、 一般式 （ 1 e ) の 化合物 に 対 し て 少な く と も 等 モル量程度 、 一般 に は等モル〜大過剰量 と す る の が よ い 。 反応温度 は 、 通常 0 〜 1 5 0 eC 程度、 好 ま し く は 0 〜 1 0 0 程度 と さ れ、 一般 に 5 分〜 1 5 時 間程度で反応は完了する。
ま た 、 低扱アルカ ノ ィル化剤 と し て低級アルカ ン菌を 使用 する場合、 更に反応系内 に脱酸剤 と し て硫酸、 塩酸 等の鉱酸類や P — トルエンスルホ ン接、 ベンゼンスルホ ン酸、 エタ ンスルホン酸等のスルホン酸類を添加 し て お く のが よ く 、 こ の場合反応温度は特に 5 0〜 1 20で程 度と するのがよい。
ー投式 （ 1 e ) の化合 ¾ と一般式 （ 6 ) の化合物 との 反応は、 適当 な溶媒中酸の存在下に行なわれる。 こ こで 使用される溶媒 と し て は、 例えばジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素等のハ ロ ゲン化炭化水素類、 ベ ン ゼン、 トルエン 、 キシ レン等の芳香族炭化水素類、 ァセ 卜 ン、 メ チルェチルケ 卜ン等のケ 卜 ン類、 ジォキサン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル等のエーテル類 ジメ チルホルム アミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プ 口 卜 ン性極性溶媒等を挙げる こ と ができる 。 ま た酸と し ては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 過塩酸等の無 機接、 酢酸、 プロ ピオン酸、 p— 卜ルエ ンスルホ ン酸等 の有機酸等を挙げるこ とができる 。 一般式 （ 6 ) の化合 物の使用量は、 一般式 （ 1 e ) の化合勒 に対 して通常少 な く と も等モル量程度、 好ま し く は 2〜 5倍モル量程度 とする のがよい。 該反応は、 通常室温〜 200で程度、 好ま し く は 50〜 1 00で程度にて行なわれ、 一般に 3 0分〜 1 2時圜程度で終了する。
ま た上記一般式 （ 3 ) の化合物の内、 R 2 が水酸基を 2個有す る 低級 アルキル基であ る 化合物 は 、 こ れを 刖 ού 一般式 （ 1 e ) の化合物 と 一般式 （ 6 ) の化合物 と の反 応 と 同様 に処理 し て 、 対応す る が低級 アル キ レ ン ジ 才 キ シ基置換低級 アルキル基で あ る一般式 （ 3 〉 の 化合 物 に 誘導す る こ と がで ぎ る 。
更 に R 2 が低級 アルキ レ ン ジ 才キ シ基置換低級 アルキ ル基で あ る 一 般式 （ 3 ) の化合物 は 、 こ れ を前記一般式 ( 1 d ) の 化合物 を一般式 （ 1 e ) の化合物 に導 く 反応 と同様 に 処理 し て 、 対応する R 2 が 水酸基を 2個有す る 低級 アル キル基で あ る一般式 （ 3 ) の 化合物 に 誘導 す る こ と がで ぎ る 。
< 反応式一 6 >
Figure imgf000055_0001
(lg)
Figure imgf000055_0002
(If) 2
[ 式中 A R ' 、 R 、 X 並びに カ ルポス チ リ ル骨格の 3 位及ぴ 4 位の炭素間锫合 は前記に周 じ 。 Β は低級ァ ルキル基を示す 。 π は 0 又 は 1 を示す 。 R 1 0は 置換基 と して フ エニル環上に低級アルコキシ基を有する こ と の あ る フ エ ニル低极アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ 卜 *口 キシ低級 アルキル基、 ァ ミ ノ 基、 低級ァルキル ァ ミ ノ 基、 基 は低級アル力 ノ イ レオキ シ基 を示す ひ _ - は、 複素環上に 置換基 と し
Figure imgf000056_0001
て ヒ ド 口 キ シ低級アルキル基、 低級 ァルカ ノ ィ ル 才 キ シ低級 アルキル基、 水酸基、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ 低級ァルキル基、 低級アルキル ア ミ ノ 低級 アルキル基 低級ァルコ キ シ基 、 低級ァルコ キ シ低級 アルコ キ シ基 低級ァルコ キシ低級 アルキル基、 チ才基及び低級 アル キルァ ¾ ド基か ら な る群 よ り 選ばれた 基を 1 〜 3 個有 す るこ と が あ り 、 窒素原子 を少な く と も 1 個有す る 5 員も し く は 6 員の飽和も し く は不飽和 の複素環基であ る 。 但 し R 1 ϋが基 を示す場合、 η は 0 で あ る
Figure imgf000056_0002
ち の と する 。 ]
一般式 ( 1 g ) の化合 ¾ と一般式 （ 7 ) の化合物 と の 反応は、 前記一般式 （ 4 〉 の化合物 と一般式 （ 5 ) の化 合物 と の反応 と周様の反応条件下に て 行なわ れる 。 < 反応式一 7 >
i
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
(lk) [式中八 、 R 1 、 B、 X並びに カルボスチ リ ル骨格の 3 位及び 4位の炭素間結合は前記に同 じ 。 R 11は低級ァ ルコキシ基を示す 。 Mはアルカ リ 金属原子を示す。 ] 反応式一 7に おいて 、 Mで表わさ れる アルカ リ 金属原 子 と し て は、 ナ ト リ ウム原子、 カ リ ウム原子等を例示で ぎる。
一般式 （ 1 i ) の化合物 と一般式 （ 8 ) の化合物 との 反応は、 適当な溶媒中にて行なわれる。 こ こで使用 され る溶媒 と して は、 前記反応式一 3における一般式 （ 4 〉 の化合物 と一般式 （ 5 〉 の化合物 と の反応で用 い ら れる 溶媒をいすれも使用 する こ とができる 。 一般式 （ 8 ) の 化合物の使用 量は、 一股式 （ 1 i > の化合物 に対 し て通 常少な く とも等モル量程度、 好ま し く は等モル〜 1 . 5 倍モル量程度 と するのがよい 。 該反応は通常 0〜 Ί 5 0 で程度、 好ま し く は 0〜 1 00で付近に て行なわれ、 該 反応は一般に 1 〜 1 0時間程度で完結する 。
ー投式 （ Ί j ) の化合物を一般式 （ 1 k ) の化合物 に 導く 反応は、 無溶媒下又は適当な溶媒中、 酸も し く は塩 基の存在下に行なわれる 。 こ こで使用 される溶媒と して は、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等の アルコ ール 類、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン等のケ 卜 ン類、 ジ才 キサン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラン等のエ ーテル類、 ジメ チル ホルム ア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性. 極性溶媒又はこれら の混合溶媒等を挙げるこ とができる 。 ま た酸と し て は、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン稜等の無機酸、 醉酸 、 プ ロ ピ才 ン酸 、 P — 卜 ルエ ン スルホ ン酸等の 有機 酸等を 、 ま た塩基 と し て は 、 モル ホ リ ン 、 エ チ レ ン ジ ァ ミ ン等の 有機塩基等をそ れぞれ挙げる こ と が で き る 。 該 反応 は 、 通常室温〜 2 0 0 °C 程度 、 好 ま し く は室温〜 Ί 5 0 で 付近 に て 進行 し 、 一般 に 0 . 5 〜 1 8 時間程度 で 終了 す る 。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物 及 び一 般式 ( 1 1 ) の化合物 の内 、 R が水 酸基を少な く と ち 1 個有す る低級 アルキル基であ る 化合物 は 、 こ れを 酸化す る こ と に よ り 、 対応 す る R 2 が低級 アルカ ノ ィ ル 基を少な く と も 1 個有す る 低級 ァルキル基で あ る 一般式 ( 1 ) の 化合物 、 一般式 （ 3 ) の 化合物 、 一 般式 （ 1 1 ) の化合勅 に 誘導す る こ と がで ぎる
該酸化反応 は 、 適 ¾ な溶媒 中 、 酸化剤 の存在下 に 行な わ れる 。 使用 さ れる 溶媒 と し て は 、 R沁 に 悪影響 を 与え な い ち ので あ れば従来公知 の お の を いず れも使用 可能で あ り 、 例 え ば水 、 蟻酸 、 酢酸、 卜 リ フル才 口 酢酸等 の有 機酸 、 メ タ ノ 一ル 、 ェ タ ノ一ル 、 イ ソ プ ロ パノ一ル等 の アル コ —ル類 、 ジ ク □ □ メ タ ン 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 ク 口 口 ホルム 等のハ ロ ゲ ン化炭化水素類 、 ァ セ 卜 ン 、 メ チル ェ チルケ 卜 ン等の ケ 卜 ン類等を挙 げる こ と が で ぎ る 。 酸 化剤 と し て は 、 通常水酸基を カ ルポ ニル基 に酸化 し 得 る 従来公知 の 酸化剤 を いず れ も使用 で ぎ 、 例 え ば ク ロ ム 酸 ク ロ ム酸ナ 卜 リ ウ ム 、 ク □ ム 酸 カ リ ウ ム等 の ク ロ ム酸塩 過マ ンガ ン酸、 過マ ンガ ン酸ナ 卜 リ ウ 厶 、 過マ ン ガ ン 酸 カ リ ウ ム等の逷マ ン ガ ン酸塩 、 メ タ 過ヨ ウ素酸ナ 卜 リ ウ 厶等の ョ ゥ 素酸塩、 ニ駿化 セ レ ン等の セ レ ン化合物 等を 挙げる こ と がでぎる 。 餒化剤 は 、 処理すべき原料化合物 に 対 し て 通常少な く とも等モル量程度、 好 ま し く は 等モ ル〜 1 . 5 倍モル量程度使用 するの が よ い 。 該反応 は 、 通常一 7 0〜 4 0 で 程度、 好 ま し く は一 7 0 で 〜室温付 近 に て 行なわ れ 、 一般に 5 分〜 3 時閭程度で終了する 。
上記一般式 （ 1 ) の 化合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物及 ぴ一般式 ( 9 ) の化合物 の 内 、 R 1 が ヒ ド ロ キ シ低級ァ ルキル基を有する シ ク 口 アルキル低級 アルキル基で あ る 化合物 は れを低級 ア ル カ ノ ィ ル化す る こ と に よ り 、 対応す る R ' が低級 アルカ ノ ィ ルォキ シ低級 アルキル基 を有する シ ク ロ アルキル低級 アルキル基で あ る 一般式 ( 1 ) の化合勒 、 一般式 （ 3 ) の化合 ¾ 、 一 般式 （ 9 ) の化合物 に 誘導す る こ と がで きる 。 こ の 低級 アルカ ノ ィ ル化 は、 前記一般式 ( 1 e ) の化合物 を一般式 （ 1 f 〉 の化合物 に導 く 反応 と 周 様の 反応条件下 に 行な う こ と が できる 。
上記一般式 （ 1 ) の化合 ¾ 、 一股式 （ 3 ) の化合物及 び一般式 ( " ) の 化合物 の 内 、 R 2 が ヒ ド ロ キ シ低級 アルキル簦を少な く と も 1 個有する 5 員も し く は 6 員 の 飽和 も し < は不飽和 複素環低級アルキル基で あ る 化合物 又は R 2 が水酸基を少な く と も 1 個有する低級 ア ルキル 基で あ る化合物 は 、 こ れ ら を低級 アルカ ノ ィ ル化 す る こ と に よ り 、 対応す る R 2 が低級 アル カ ノ ィ ル才 キ シ 低級 アルキル基 を少な く と も 1 個有す る 5員 も し く は 6員 の 飽和も し く は 不飽和複素環低級 アルキル基で あ る 一般式 ( ) の 化合物 、 一般式 （ 3 ) の 化合物 、 一般式 （ 1 1 ) の化合物又 は R 2 が低級 アル カ ノ ィ ル 才 キ シ 基を少な く と も Ί 個有す る低級 アルキル基で あ る 一般式 （ 1 ) の化 合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 1 1 ) の化合物 に 誘導す る こ と がで きる 。 こ の低級 アル カ ノ ィ ル化 は 、 前記一般式 （ 1 e ) の 化合物 を一般式 （ 1 f ) の 化合物 に 導 く 反応 と 周様 の反応条件下 に 行な う こ と が で き る 。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 〉 の化合物及 び一般式 （ 1 1 ) の 化合物 の 内 、 R 2 が テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニル才 キ シ基を少な く と も 1 個有す る低級 ア ルキ ル基 であ る 化合物又 は R 2 が低級 アルコ キ シ低級 アルキル基 を少な く と も 1 個有す る 5員も し く は 6員 の 飽和 も し く は不飽和複素環低級 アルキル基で あ る 化合钩 は 、 こ れ ら を加水分解 す る こ と に よ り 、 対応す る R 2 が水酸基を少 な く と も 1 個有す る低級 アルキル基であ る一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 1 1 ) の化 合物又 は R 2 が水酸基を少な く と も 1 個有 す る 5員 も し く は 6員 の飽和 も し く は 不飽和複素環低級 アルキル基で ある一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の 化合物 、 一 般式 （ 1 1 ) の 化合物 に 誘導す る こ と がで き る 。 こ の加 水分解 は 、 前記化合物 （ Ί d ) の 化合物 を化合物 （ 1 e ) に 導 く 反応 と 同様 の 反応条件下 に 行な わ れる 。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 9 ) の 化合物及び一般式 （ 1 1 ) の化合物 の 内 、 R 1 が低級 アルコキシ カ ルボ ニル基又は カ ルボキシ基を 有す る シ ク ロ アルキル低級 アルキル基で あ る化合物又 は R 2 が低級 アル コ キ シ 力 ルポ二ル基を少な く と も 1 個有 す る低級 ァルキル基であ る 化合物 は 、 こ れ ら を還元 す る こ と に よ り 、 対応 する R 1 が ヒ ド ロ キ シ低級 アルキル基 を有す る シ ク 口 アルキル低級 アルキル基で あ る一般式 ( 1 ) の 化合物、 一般式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 9 ) の化合物 、 一般式 （ 1 1 ) の化合物又 は R 2 が水酸 基を 少な く と も 1 個有する低級 アルキル基で あ る一般式 （ 1 ) の化合物 、 一殺式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 9 ) の 化合 物 、 一般式 （ 1 1 ) の化合物 に誘導す る こ と ができ る 。
該逯元反応は 、 通常水素化還元剤 を用 い て 行なわ れる 。 水素化還元剤 と し て は、 例 え ば水素化翮素ナ ト リ ウ ム 、 水素化 アル ミ ニ ウ ム リ チウ ム 、 ジ ポ ラ ン 等が挙げ ら れ、 その使用 量は処理すべき原料化合物 に対 し て通常等モル 〜大過剰量、 好 ま し く は等モル〜 2 5 倍 モル程度の 範囲 と する の がよい 。 こ の還元反応 は、 通常適当 な溶媒、 例 えば水、 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 イ ソ プ ロ ノ ノ ール等 の低級アルコ ール類 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジェ チルェ 一テル、 ジグラ イ ム等の エ ー テル類等を用 い 、 約一 6 0 〜 1 5 0 で 程度、 好ま し く は一 3 0〜 1 0 0 C程度 に て 、 1 0 分〜 5 時間程度で行なわ れる 。 尚 、 還元剤 と し て 水 素化アル ミ ニ ウ ム リ チウ ムゃ ジボ ラ ン を用 い る場合 に は 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ ェ チルエ ー テル 、 ジグラ イ ム等 の無水 の 溶媒を用 い る の が よ い 。
出発原料 と し て の 一般式 （ 3 ) の 化合物 は 、 新規化合 物を包 含 し て お り 、 例 え ば下記反応式で示さ れる方法 に 従い容易 に 製造 さ れ得る 。
< 反応式一 8 >
R 1 一 N H 2
Figure imgf000063_0001
( 9 ) ( 3 ) く 反応式一 9 >
R X R
R 2- N H ^ 卜 I N
( 2 ) R
( 1 1 ) ( 3 )
[ 上記各反応式 に お い て 、 R R 2
及び Xは前記 に 同 じ 。 ]
一股式 （ 9 ) の化合钩 と 一般式 （ 1 0 ) の化合物 と の 反応及び一般式 （ 1 1 ) の 化合物 と 一般式 （ Ί 2 〉 の 化 合物 と の反応 は 、 そ れぞれ前記一般式 （ 4 ) の 化合物 と 一 般式 （ 5 ) の化合物 と の 反応 と 周様の 反応条件下 に 行 な う こ と がでさ る 。
<反応式一 Ί 0 >
X - C 0 Β ' 一 X
R N H
( 3 )
( 9 )
R 2- H
R - N H G 0 B ' - X
( 1 5 )
( 1 4 )
R - N H C 0 - B 一 R 12 ( 1 6 )
R - H C H 2 - B ' 一 R 12
( 3 a )
1
[式中 R ' 及び Xは前記に周 じ 。 X ' はハ ロゲン原 を 示す。 B ' は低級アルキ レ ン基を示す。 但 し基
C O— B ' —又は基— C H — B - の炭素数は 6 を越えないちの と する 。 R 12は基一 N R 13R 14又は低 級アルカ ノ ィ ル才キシ基を示す。 こ こ で R 13及ぴ R 14 は、 周一又は異なっ て 、 水素原子、 フエニル環上に置 換基と し て低級アルコ キシ基を有する こ との ある フエ ニル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ ド ロ キシ 低級アルキル基又は低級アルキル基を示す。 ま た こ の R 1 と R 14と は、 これらが結合する窒素原子 と共に互 い に結合 して 5員も し く は 6員の飽和も し く は不飽和 の複素環を形成し ても よ い 。 該複素環上に は 、 置換基 と して ヒ ド ロ キシ低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル 才キシ低級アルキル基、 水酸基、 低級ァルキル基、 ァ ミ ノ 基 、 低級 ア ルキル ア ミ ノ 基、 低級 アル コ キ シ 基 、 低級ア ル コ キ シ低級 アル コ キシ基、 低极 アル コ キ シ 低 級 アルキル基、 チ ォ基及び低級 アルキル ア ミ ド基か ら なる群よ り 選 ばれた 基を 1 〜 3個有 し て い て も よ い 。 ] 一般式 （ 9 ) の 化合物 と 一般式 （ 1 3 ) の 化合物 と の 反応 は 、 前記一般式 （ 4 ) の化合物 と一般式 < 5 ) の化 合物 と の反応 と 周様 の反応条件下 に て 行な う こ と が で き る 。
ま た一般式 （ 1 4 ) の化合 と 一般式 （ 1 5 ) の 化合 物 と の反応 は 、 前記一般式 （ 4 〉 の 化合物 と 一般式 （ 5 ) の化合物 と の反応 と 周様の反応条件下に て 行な う こ と が で ぎる 。
一股式 （ Ί 6 ) の化合物 と 一般式 < 3 a 〉 の化合物 に 導 く 反応 は 、 適当 な 溶媒中 、 水素化還元剤 の存在 下 に 行 なわ れる 。 使用 さ れる遠元剤 と し て は 、 例 え ば水素化硼 素ナ ト リ ウ ム 、 水素化 アル ミ ニ ウ ム リ チウ ム 、 ジ ポ ラ ン 等を挙 げる こ と がで き る 。 還元剤 の使用 量 は 、 出発原料 に 対 し て少な く と も 等モル量程度 、 好 ま し く は 等 モル〜 3倍モル量程度 と す る の が よ い 。 水素化 アル ミ ニ ウ ム リ チウ 厶 を還元剤 と し て使用 す る場合 に は 、 好 ま し く は 出 発原料に対 し て 等重量程度使用 す る の が よ い 。 使用 さ れ る溶媒 と し て は 、 例 え ば水 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ール 、 イ ソプ ロ パ ノ ール等 の低級 アルコ ール類 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ェ チル エ ー テル、 ジグラ イ ム 等の エ ー テル類 等を挙げる こ と がで きる 。 該反応 は 、 通常一 6 0〜 1 5 0で程度、 好 ま し く は一 3 0〜 1 0 0で付近 に て 行なわ れ、 一般 に 1 0分〜 1 5時間程度で終了 す る 。 尚 、 水素 化アル ミ ニ ウ ム リ チウ ム又 は ジ ポ ラ ン を還元剤 と し て 使 用 する場合に は 、 ジェチルエ ー テル 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ グラ イ ム等の無水の 溶媒を使用 す る の が よ い 。 ぐ 反応式 — 1 1 >
H 2 N - R
R ,5 - （ B ) n G H 0
( 1 8 )
( 1 7 )
R 15 ( B ' ) C H N — R
( 1 9 )
R 15 C Η 2 - N H R 2
[ 式中 R 2 、 η及び Β ' は前記 に 同 じ 。 伹 し 基
- Β ' - C Η 2 一 の炭素数は 6を越え ない も の と す る R 1aは 、 置換基 と し て低級アル コ キ シ カ ルポニル基 、 カ ルポ キシ基、 低級アルカ ノ ィ ル才キ シ 低級 アルキル 基、 ァ ミ ノ 低級 アルキル基、 低級 アルキル ア ミ ノ 低級 アルキル基及ぴ ヒ ド ロ キ シ低級アルキル基か ら な る群 か ら 選ばれた 基を有する こ と の あ る シ ク ロ アルキル基 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル基、 低級 ア ルキ レ ン ジ ォキ シ 基 フ エニル環上に 置換基 と し て低級 アルキル基及び水酸 基か ら な る群よ り 選ばれ た 基を Ί 〜 3個有す る フ エ 二 ル基又 は置換基 と し て低級 アルキル基を有す る ピペ リ ジ ニル基を示す 。 但 し nが 0で あ る場合、 R 15は低級 アルキ レ ン ジ 才 キシ基で あっ て はな ら な い 。 ] 一般式 （ 1 7 ) の化合物 と一般式 （ 1 8 ) の 化合物 と の反応 は 、 無溶媒又 は適当 な溶媒中 、 脱水剤 の不存在下 又 は存在下 に行なわ れる 。 こ こ で使用 さ れる 溶媒 と し て は 、 例 え ばメ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ ァ pノ ノ ー ル 等の アルコ ール類 、 ベ ンゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン等の 芳香族炭化水素類、 ジメ チルホルム ア ミ ド 、 ジ メ チル ァ セ 卜 ア ミ ド 、 N —メ チル ピ ロ リ ド ン等の非プ α ト ン性極 性溶媒等が挙げ'ら れる 。 脱水剤 と し て は 、 例 え ばモ レ キ ユ ラ一シ 一 ブ等の通常の溶媒の脱水 に用 い ら れる乾燥剤 塩酸、 硫酸、 三 弗化搠素等の鉱酸、 ρ— 卜 ルエ ン ス ルホ ン酸等の有機酸等を挙げる こ と ができ る 。 該反応 は 、 通 常室温〜 2 0 0 程度、 好 ま し く は S温〜 Ί 5 0 °C程度 に て 行なわれ 、 一般 に 1 〜 4 8 時囿程度で終了 する 。 一 般式 （ 1 8 ) の化合物 の使用 量は 、 特に 限定 さ れな い が 通常一般式 （ 1 7 ) の化合物 に対 し て少な く と も 等 モル 量程度、 好 ま し く は等モル〜 1 5倍 モル量程度 と す る の が よ い 。 ま た脱水剤 の使用 量 は 、 乾燥剤 の場合 に は通常 大過剰量、 酸を用 いる場合に は触媒量 と す る の が よ い 。 斯 く し て得 ら れた一般式 （ 1 9 ) の 化合物 は 、 単離 さ れ る こ と な く 、 次の還元反応 に 供さ れる 。
一般式 （ 1 9 ) の化合物 の違元反応 に は 、 種々 の方法 が適用 で き る が 、 例 え ば水素化還元剤 を用 い る還元 法が 好適 に利用 さ れる 。 用 い ら れる水素化還元剤 と し て は 、 使用 さ れる還元剤 と し て は 、 例 え ば水素化 アルミ ニ ウ ム リ チ ウ ム 、 水素化通素 ナ ト リ ウ ム 、 ジ ポ ラ ン等を挙げる こ と がで きる 。 還元剤の使用量は 、 一般式 （ Ί 9 ) の化 合物に 対 し て少な く とも等モル畺程度、 好 ま し く は等モ ル〜 Ί 0 倍モル量程度 と する のが よ い 。 こ の還元反応 は 通常適当 な 溶媒、 例 え ば水 、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プ ロ ノ ノ ール等の低級アルコ ール類、 テ 卜 ラ ヒ ド フラ ン 、 ジ ェチルエ ー テル、 ジグラ イ ム等の エ ー テル類 等を用 い 、 通常一 6 0 〜 5 0 で程度、 好 ま し く は — 3 〇 Ό 〜室温程度 に て 、 Ί 0 分一 5 時間程度で行なわ れ る 。 尚 、 還元剤 と し て水素化アルミ ニ ウ ム リ チウ ムゃ ジボ ラ ン を使用 す る場合に は 、 ジ ェ チルエ ーテル、 テ 卜 ラ ヒ ド 口 ラ ン 、 ジグラ イ ム等の無水の溶媒を使用 するのが よ い 。
一般式 （ 1 9 ) の化合 ¾ の還元 は、 適当 な溶媒中触媒 の存在下、 接触水素添加 する こ と に よつ て も行な う こ と ができる 。 使用 さ れる 溶媒 と し て は、 例 え ば水 、 群酸 、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ー ル、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル等の アル コ ール類、 へキサ ン 、 シ ク ロ へキサ ン等の炭化水素類 、 ジ 才 キサン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ェ チル エ ー テル 、 ェ チ レング リ コ 一ルジ メ チルエ ー テル等の エ ー テル類、 酢 酸ェチル 、 酢酸メ チル等の エ ス テル類、 ジ メ チルホルム ア ミ ド等の非プ ロ ト ン性極性溶媒等が挙げ ら れる 。 ま た 使用 さ れる触媒 と し て は 、 例 え ばパラ ジ ウ ム 、 パラ ジ ゥ ム ー 黒、 パラ ジ ウ ム一炭素、 白金、 酸化白金 、 亜 ク ロ ム 酸銅 、 ラ ネ ー ニッ ケル等を挙げる こ と がで き る 。 触媒の 使用量は 、 一般式 （ 1 9 〉 の化合物 に対 し て 、 一般 に 0. 0 2〜 1 倍量程度 と す る の が よ い 。 該反応の 反応温 度 は通常一 2 0〜 1 5 0で 付近 、 好 ま し く は 0〜 1 0 0 で 付近、 水素圧 は通常 1 〜 1 0気圧程度 と す る の が よ く 該反応 は一般 に 0 . 5〜 1 0時囿程度で完結す る 。
く 反応式一 1 2 >
H N - R 1
R 1o- ( B C H 0
( 2 1 )
( 2 0 )
R 16
( B ' ) C H = N - R
( 2 2 )
R 16 ( B ' ) C H 2 一 N H R
3 c )
[ 式 中 R 1 、 n 及び B ' は m 記 に 同 じ 。 R 16は 、 複 素環 上 に 置換基 と し て ヒ ド 口 キ シ低級 アルキル基 、 低級 ァ ノレ カ ノ ィ ル才 キ シ 低級 アル キル基、 水酸 基 、 低級 アル キル基、 7 Sノ 低級 ァルキル基 、 低級 ァルキル ァ ミ ノ 低級 ァルキル基、 低級 アル コ キ シ 基 、 低級 アル コ キ シ 低級 ァル コ キ シ基 、 低級 アル コ キ シ低級 アルキル基、 チ才 基及び低級 ア ルキル ア ミ ド 基か ら な る 群 よ り 選ば れた基を 1 〜 3個有す る こ と の あ る 5員 も し く は 6員 環の飽和 ち し く は 不飽和 の複素環基、 テ 卜 ラ ヒ K口 ピ ラ ニルチォ 基 、 ピ リ ジルチオ基 、 低級 ァルキ レ ン ジ 才 キシ基、 ァ ミ ノ 基 （ こ の ア ミ ノ 基 に は 、 低級 ァル カ ノ ィ ル基 、 フ ェ 二ル環上 に 置換基 と し て 低級 アル 基を有する こ とのある フエニル低級アルキル基、 低級 アルケニル基、 ヒ ド ロキシ低級アルキル基又は低級ァ ルキル基が置換 して いてもよい ） 、 水酸基、 低級 アル キルチオ基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二ル才キシ基、 ハ ロゲン原子、 低級アルカ ノ ィ ル基、 メ ルカ プ ト 基、 低級アルコ キシカルポニル基、 カルポキシ基、 低級アルコ キシ基、 ア ミ ド基又は低級 アルキルア ミ ド基を示す。 但 し πが 0である場合、 R 1 は複素環上に置換基と して ヒ ド ロキシ低級アルキ ル基、 低級アルカ ノ ィルォキシ低級アルキル基、 水酸 基、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ低級アルキル基、 低級ァ ルキルア ミ ノ 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 低 級アルコキシ低級アルコ キシ基、 低級アルコキシ低級 アルキル基、 チ才基及び低級アルキルア ミ ド基か ら な る群よ り 選ばれた基を 〜 3個有するこ と のある 5員 も し く は 6員環の飽和も し く は不飽和の複素環基でな ければな ら ない 。 ]
一般式 （ 20 ) の化合 ¾ と一般式 （ 2 1 ) の化合物 と の反応は、 前記一般式 （ 1 7 ) の化合 ¾ と一般式 （ 1 8 ) の化合物 との反応と周様の反応条件下に行なう こ とがで ぎる。
また一般式 （ 2 2 ) の化合物 と一般式 （ 3 c ) の化合 物 に導く 反応は、 前記一般式 （ 1 9 ) の化合物を一般式 ( 3 b ) の化合 ¾ に導く 反応と周様の反応条件下に行な う こ とがでぎる。 < 反応式 一 1 3 >
Figure imgf000071_0001
( 2 1 ) ( 2 3 )
Figure imgf000071_0002
0 H
( 3 d )
[ 式 中 R 1 、 B ' 、 n 及び X は前記 に 同 じ 。 但 し 基
0 H
一 〇 H 2 C H C H 2 - ( B ' ) の炭素数 は 6を越
¾ な い ち の と す る 。 R ''は水素原子 、 ア ミ ノ 基 （ こ の ァ ミ ノ 基 に は 、 低級 アル カ ノ ィ ル基 、 フ エ 二ル環上 に
. 置換基 と し て低級 アル コ キ シ 基を有 す る こ と の あ る フ ェ二ル低級 アルキル基 、 低級 アルケ ニル基 、 ヒ ド ロ キ シ 低級 アルキル基又は低級 アルキル基 が 置換 し て い て も よ い ） 、 水酸基 、 低級 アルキルチ才基 、 低級 ア ル 力 ノ ィ ル 才 キ シ基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル 才 キ シ 基 、 ハ 口 ゲ ン原子 、 低級 アル カ ノ ィ ル基、 メ ル カ プ 卜 基 、 低 級 ァル コ キ シ カ ルボ ニル基 、 力 ルポ キ シ基 、 低級 アル コ キ シ基 、 ア ミ ド 基 又 は 低 級 ア ル キ ル ァ ミ ド 基 を 示 す 。 ]
一般式 （ 2 1 ) の 化合物 と 一 般式 （ 2 3 ) の 化合物 と の反応 は 、 無溶媒又 は適当 な 溶媒中 、 塩基性化合物 の 存 在下又 は不存在 下 に 行な わ れる 。 溶媒 と し て は 、 例 え ば コ ジ才キサン、 テ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェ チルエ ーテル エチ レング リ コ ールジメ チルエーテル等のエーテル類、 ベ ンゼン、 卜ルェ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソプロパノ ール等の低級ァ ルコ ール類、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド、 へキサメ チル リ ン酸 卜 リ ア ミ ド、 N — メ チルピロ リ ド ン等の非プ ロ 卜 ン性棰性溶媒等を単独で又は混合 し て使用できる 。 塩基性化合 ¾ と して は、 例えば炭酸カ リ ゥ ム 、 炭酸ナ 卜 リ ウ ム 、 水酸化ナ 卜 リ ゥム 、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムアミ ド等の無機塩基性化合物、 卜 リ エチルァ ミ ン、 卜 リ プ ロ ピルア ミ ン、 ピ リ ジン、 キノ リ ン等の有機塩基性化合 ¾等を使用できる 。 一般式 （ 2 3 ) の化合勒の使用量は、 一般式 （ 2 1 ) の化合物 に対 して通常少な く とも等モル量程度、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル量程度と するのがよい。 該反応は、 通常室温〜 2 0 0 で程度、 好ま し く は室温〜 1 2 0で程度にて行な ねれ、 一股に Ί 〜 2 4 時間程度で終了する。
く 反応式一 1 4 > Η2 Η2
R16 - (Β' ) n -COOH
(25)
(24)
,18
① R'。一 ΟΝΟ (27)
R1。-（Β' 》 η -CONHNH ② R1 -NH2 (21 ) (26)
R16- (Β' ) η -CONHR1 (28)
R16 - (Β' ) η -CH2 NHR1 (3c)
[ 式 中 R 1 、 R 16、 B ' 及び n は m.記 に 同 じ 。 但 し 基
- （ B ' ) n 一 C H 2 -の炭素数 は 6 を越 え な い ち の と す る 。 R 18は水素原子又 は低級 アルキル基を示す 。 ] 一般式 （ 2 4 ) の 化合物 と ヒ ド ラ ジ ン （ 2 5 ) と の反 応は 、 BU 一般式 （ 2 ) の化合物 と 一般式 ( 3 ) の 化合 物 と の 反応 と 周 様の反応条件下 に 行な う こ とがで さ る 。 例え ば一 般式 ( 2 4 ) の化合物 と低級 アル コ ー ル と の ェ ス テルに ヒ ド ラ ジ ン ( 2 5 ) を反応さ せ る 方法 を採用 す る場合 、 こ の反応 は無溶媒下又 は適当 な溶媒中で行なわ れる 。 使用 さ れる 溶媒 と し て は 、 例 え ば メ タ ノ 一ル 、 ェ タ ノ ール、 プ 口 パノ ール等の ァルコール類 ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 、 ジ ェ チルエ ー テル、 ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン 等の ェ 一テル類、 ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ジメ チルホルム ア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プ 口 卜 ン性極性溶媒等を挙げる こ と ができる 。 ヒ ドラジン ( 2 5 ) の使用量は、 一般式 （ 2 4 ) の化合物 に対 し て 通常少な く とも等モル量程度、 好ま し く は 1 . 5〜 5倍 モル量程度 と するのがよい。 該反応は、 通常 0〜 1 5 0 で程度、 好ま し く は室温〜 6 0で程度にて行なわれ、 一 般に 5分〜 5 時間程度で終了 する。
一股式 ( 2 6 ) の酸ヒ ドラジ ドを一般式 （ 2 7 ) の亜 硝酸類と反応させて酸アジ ド と し た後、 これに一般式
( 2 1 ) のァ ミ ンを反応させて一般式 （ 2 8 ) の酸ア ミ ドを得る反応に は、 一股に アジ ド法 と し て知 ら れている 反応条件を広 く 適用できる 。 こ こで一般式 （ 2 7 ) の亜 硝酸類と し て は、 例えば亜硝酸、 亜硝酸ナ ト リ ウ ム 、 亜 硝酸カ リ ウム等の亜硝酸塩、 亜硝铵ェチル、 亜硝酸イ ソ ァ ミ ル等の亜硝酸アルキル等を挙げる こ と ができる 。 該 アジ ド法に よる アミ ド生成反応は、 通常溶媒中で行なわ れる。 用 い ら れる溶媒と して は、 水、 酢酸、 プ ロ ピ才 ン 酸等の有機酸、 ジ才キサン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェ チルェ一テル等のエ ー テル類、 ジメ チルホルム ア ミ ド、 N—メ チル ビベ リ ジノ ン等の非プ 13 卜 ン性極性溶媒等を 例示できる。 一般式 （ 2 6 ) の化合物 に対する一般式
( 2 7 ) の亜硝酸類及び一般式 （ 2 1 ) のァミ ンの使用 量は、 それぞれ少な く とも等モル程度、 通常は大過剰量 とされる 。 該反応は、 通常一 5 0〜 "！ 5 0で程度、 好ま し く は 一 2 0〜 1 0 0。C程度で行なわれ、 一般 に 1 時 間 〜 5 日 間程度で完結す る 。 尚 、 該反応 に お い て 生成する 中 間 体で あ る 酸 ア ジ ド は 、 単離 し て も よ い が 、 通常 単離 さ れず に 次 の反応 に供さ れる 。
— 般式 （ 2 8 ) の化合物 を還元 し て 一般式 （ 3 c ) の 化合物 を得 る反応 は 、 前記化合物 （ 1 6 ) を化合物 （ 3 a ) に 導 く 反応 と 同 様の 反応条件下 に 行な う こ と が で き る 。
< 反応式 — 1 5.>
NH2 H2
R15- (Β' ) n -COOH
(25)
(29)
Figure imgf000075_0001
R1°- (Β' ) n -CONHNH2 ② R2 -NH2 (18) -. (30) R15- (Β' >n -CONHR'1 (31)
R15 -（Β' ) n - CH2 NHR2 (3b)
15 18
[ 式 中 R R R B ' 及び n は 前記 に 同 じ 。 但 し 基 一 （ B ' ) n C H 2 — の炭素数 は 6 を越え な い ち の と す る 。 ] 一般式 （ 2 9 ) の化合 ¾と ヒ ドラジン （ 2 5 ) との反 応は、 前記一般式 （ 2 4 ) の化合物 と ヒ ドラジン （ 2 5 ) との反応 と周様の反応条件下に行なう こ とができる 。
—般式 （ 3 0 ) の化合勒から一般式 （ 3 1 ) の化合勅 を得る反応は、 前記一般式 （ 2 6 〉 の化合物を一般式 ( 2 8 ) の化合物 に導く 反応 と同様の反応条件下に行な う こ とがでぎる 。
ま た一般式 （ 3 1 ) の化合物から一股式 （ 3 b ) の化 合物を得る反応は、 前記化合物 （ 2 8 ) を化合物 （ 3 c ) に導く 反応と周様の反応条件下に行なう こ とができる 。 く反応式— 1 6 >
R 1 - N H £
R 16
( B - C 00 H
( 2 1 )
( 24 )
1
R 16- ( B ) π - C 0 N H R 返兀 R ) ( 2 8 )
R 16- ( B ) n - C H 2 N H R
( 3 c )
[式中 R 1 、 R 16、 B ' 及び n は前記に周 じ 。 但 し基
一 ( B ' ) n - C H o —の炭素数は 6を越えないもの とする。 ]
—般式 （ 2 4 ) の化合 ¾ と一般式 （ 2 1 ) の化合物 と の反応は、 前記一般式 （ 2 ) の化合物 と一般式 （ 3 ) の 化合物 と の反応と周様の反応条件下に行なう こ と ができ る 。
一股式 （ 2 8 ) の 化合 ¾ を還元 し て 一般式 （ 3 c ) の 化合物 に 導 く 反応 は 、 前記反応式一 1 4 に おい て 既 に 述 ベた通 り で あ る 。
< 反応式一 1 7 >
R 2 - N H
R 15 ( B ' 〉 n - C 00 H
( 1 8 )
( 2 9 )
R 115 - ( B ' ) C 0 N H R ¾兀反応
( 3 1 )
R 1,5u- ( B ' ) n - C H 2 H R ( 3 b )
[ 式 中 R 2 、 R 15、 B ' 及び n は前記 に周 じ 。 但 し 基 一 （ B ' ) C H の炭素数 は 6を越え ない も の と する 。 ]
一般式 （ 2 9 ) の 化合物 と一股式 （ 1 8 ) の化合物 と の反応は 、 前記一般式 （ 2 ) の化合物 と 一般式 （ 3 ) の 化合物 と の反応 と 周様の反応条件下に 行な う こ と ができ る 。
一般式 （ 3 1 〉 の化合 ¾ を還元 し て 一般式 （ 3 b ) の 化合物 に 導 く 反応 は 、 前 記反応式一 1 5 に お い て 既 に 述 ベた通 り で あ る 。 <反応式— 1 8 >
R 1
兀 R
R ' - N H N H N H
19 20
R
( 9 )
( 3 2 ) ( 3 e )
[式中 R ' は前記に同 じ 。 R 19は低級アルカ ノ ィル基、 R 2Qは低級アルキル基を示す。 ]
一般式 （ 9 ) の化合物を一般式 （ 3 2 ) の化合物 に導 く 反応は、 前記一般式 （ 1 e 〉 の化合物を一股式 （ 1 f ) の化合物 に導く 反応 と周様の反応条件下に行なう こ とが できる 。 ,
一般式 （ 3 2 ) の化合 ¾を還元 して一般式 （ 3 e ) の 化合 に導 く 反応は、 前記一般式 （ 1 6 ) の化合物を一 股式 （ 3 a 〉 の化合 ! ¾ に導く 反応と周様の反応条件下 に 行なう こ とができる。
ぐ反応式 ー 1 9 >
R 21
C=0 R
R1 -NH2 R 22 R 21 NH
CH
22
(9) (33) R
(34)
[ 式中 R 1 は前記に同 じ 。 R 21及び R 22はそれぞれ水素 原子又は低級アルキル基を示す 。 ]
—股式 （ 9 ) の化合物 と一般式 （ 3 3 ) の化合物 との 反応 は 、 無溶媒又は適当 な溶媒中還元剤の存在下 に 行 な わ れる 。 こ こ で使用 さ れる 溶媒 と し て は 、 例 え ば水 、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール 、 イ ソ プ ロ パノ ール等の ァル コ ー ル類 、 蟻酸 、 酢酸等の 低級 アル カ ン酸 、 ジ 才 キサン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジェ チルエ ー テル、 ジグラ イ ム 等の エ ー テル類 、 ベ ンゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン等の芳香族 炭化水索類等を例示でき る 。 遠元剤 と し て は 、 蟻酸 、 蟻 酸ナ 卜 リ ゥ 厶等の蟻酸 アル 力 リ 金属又 は アル 力 リ 土類金 属塩 、 水素化通素ナ ト リ ウ ム 、 水素化 シ ァ ノ 通素ナ 卜 リ ゥ 厶 、 水素化 アル ミ ニ ウ ム リ チウ ム 等の水素化還元剤 、 パラ ジ ウ ム黒 、 パラ ジ ウ ム炭素 、 酸化 白金 、 白金黒、 ラ ネ ー ニ ッ ケル等の 接触還元剤 等を例示で き る 。 還元剤 と し て 蟻酸を使用 す る場合、 反応温度 は通常室湿〜 2 0 0
Ό 程度、 好 ま し く は 5 0〜 1 5 0 °C 付近が適当 で あ り 、 該反応 は一般 に 0 . 5〜 "！ 0 時翳程度で終了 す る 。 蟻酸 の使用 量 は 、 一般式 ( 9 ) の化合物 に 対 し て 0 . 1 〜 2 0重量 ％程度 と する のが よ い 。 ま た一般式 （ 3 3 ) の 化 合物 は 、 一般式 （ 9 ) の化合物 に 対 し て 通常少な く と ち 等モル量程度、 好 ま し く は等モル〜大過剰量使用 す る の が よ い 。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 ( 3 ) の化合物 、 一般式 （ 9 〉 の化合物及び一般式 （ 1 ) の化合物 の 内 R 1 が ァ ミ ノ 低級 アルキル基を有する シ ク ロ アルキル低 級 アルキル基であ る 化合物 、 R 2 がァ ミ ノ 低級 アルキル 基を少な く と も 1 個有す る 5 員 も し く は 6 員 の 飽和 ち し く は不飽和の複素環低級アルキル基である化合 ¾又は R 4 " がアミ ノ 基を少な く とも Ί 個有する低級アルキル基 である化合物は、 こ れを前記反応式一 1 9 に示す反応 と 同様の反応条件下に 、 又はー設式
R '3Χ
( こ こで R 23は低級アルキル基、 Xは前記に同 じ ） で表わされる化合物 と 、 前記一般式 （ 4 ) の化合物 と一 殺式 （ 5 ) の化合！) との反応と周様の反応条件下に 、 処 理する こ と に よ り 、 対応する R ' が低級 アルキルア ミ ノ 低級アルキル基を有するシ ク ロ アルキル低級アルキル基 である一設式 （ 1 ) の化合勅 、 一般式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 9 ) の化合物又は一般式 （ 1 1 ) の化合物、 R 2 が低級アルキル置換ァ ミ ノ 低級アルキル基を少な く と も 1 個有する 5員も し く は 6員の飽和も し く は不飽和 の複素環低級アルキル基であるー投式 （ 1 ) の化合物 、 —般式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 9 ) の化合物又は一般 式 （ 1 1 ) の化合 ¾ は又は R 2 が低級アルキル基置換低 級アルキル基である一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物 、 一般式 （ 9 ) の化合勅又は一般式 （ 1 Ί ) の 化合物 にそれぞれ誘導する こ とができる 。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ΐ の化合物及 び一般式 （ 1 1 ) の化合物の内 、 R 2 が窒素原子を有す る 5員も し く は 6員の飽和も し く は不飽和の複素環低級 アルキル基である化合物は、 これを前記反応式一 Ί 9 に 示す反応と周様の反応条件下に 、 又は一般式 R 2 3 X
( こ こで R 2 3及び X は前 記 に周 じ ）
で表わ さ れる化合物 と、 前記一般式 （ 4 ) の化合物 と一 股式 （ 5 ) の化合物 と の反応 と周様の反応条件下 に 、 処 理する こ と に よ り 、 対応する R 2 が窒素原子上 に低級 ァ ルキル基を有す る 5 員 ち し く は 6 員 の飽和 ち し く は 不飽 和の複素環低級 アルキル基である一般式 ( 1 ) の化合物 一般式 （ 3 ) の化合物又 は—般式 （ 1 1 ) の化合物 に そ れぞれ誘導する こ と ができ る 。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の 化合物及 び一般式 ( 1 1 ) の化合物 の内、 R 2 が低級 ァルキル ァ ミ ド基を少な く と も 1 個 を有する 5 員 も し く は 6 員 の飽 和 ち し く は不飽和 の複素環低級 アルキル基で あ る化合物 R 2 が ァ ミ ド基あ し く は低級 アルキル ァ ミ ド基を少な く と ち 1 個有す る低級 アルキル基で あ る化合物又 は R 2 が 低級 アル カ ノ イ ノレ ア ミ ノ 基を少な く と も 1 個有 する低級 アルキル基で あ る 化合物 は 、 こ れを 叫 5ci一般式 ( 1 6 ) の化合物 を一般式 （ 3 a ) の化合物 に導 く 反応 と周様の 反応条件下に 、 処理す る こ と に よ り 、 対応す る R 2 が低 极アルキルア ミ ノ メ チル基を少な く と も 1 個 を有す る 5 員 も し く は 6 員 の飽和 ち し く は不飽和 の 複素環低級 アル キル基で あ る一般式 ( 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 》 の化 合物又 は一般式 （ 1 1 ) の化合物 、 R 2 が ア ミ ノ 基も し く は低級 アルキルァ ミ ノ 基を少な く と も 1 個有 す る低級 アルキル基であ る一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （' 3 〉 の化合物又は一般式 （ 1 1 ) の化合物、 又は R2 が低級 アルキルア ミ ノ基を少な く とも 個有する低級アルキル 基である一般式 （ 1 ) の化合钩、 一般式 （ 3 ) の化合物 又は一般式 （ 1 1 ) の化合物にそれぞれ誘導するこ とが できる。
上記一股式 （ 1 ) の化合物、 一股式 （ 3 ) の化合物及 び一般式 （ 1 1 ) の化合物の内、 R が 力 ルポキシ基を 少な く とも 1 個有する低級アルキル基である化合物 は、 これを前記一般式 （ 2〉 の化合物 と一般式 （ 3 ) の化合 物 と の反応 と周様の反応条件下に処理するこ と に よ り 、 対応する R 2 がアミ ド基も し く は低級アルキルアミ ド基 を少なく と も 1 個有する低級アルキル基である一般式
( I ) の化合勒、 一般式 （ 3 〉 の化合物又はー睃式
( I ) の化合物 にそれぞれ誘導する こ と ができる 。 上記一般式 （ 1 ) の化合物、 一般式 （ 3 ) の化合物及 び一般式 （ 1 1 ) の化合物の内、 R 2 が水酸基を少な く とも 1 個有する 5員も し く は 6員の飽和も し く は不飽和 の複素環低級アルキル基である化合物は、 これを一般式
R 24X
( こ こで R 24は低級アルコキシ低級アルキル基、 Xは前 記に同 じ ）
で表わされる化合 ¾ と、 前記一般式 （ 4 ) の化合物 と一 股式 （ 5 ) の化合物 逸の反応と周様の反応条件下に 、 処 理するこ と に よ り 、 応する R 2 が低級アルコ キシ低級 アルコ キシ基を少なく とも 1個有する 5員も し く は 6員 の飽和 も し く は不飽和 の複素環低級 アルキル基で あ る一 般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物又 は一般式 ( 1 1 ) の化合物 に そ れぞれ誘導す る こ と がで き る 。 上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物及 び一般式 （ 1 1 ) の化合物 の内 、 R 2 が 力 ルポ キ シ基も し く は低級アル コ キ シ 力 ルポ 二ル基を少な く と も 1 個有 す る低級 アルキル基で あ る化合物 は 、 こ れ に ヒ ド ラ ジ ン ( 2 5 ) を 、 前記一般式 （ 2 4 ) の化合物 と ヒ ド ラ ジ ン ( 2 5 ) と の反応 と 周様の反応条件下に 反応さ せ 、 続い て 得 ら れる 化合物 に 一般式 （ 2 7 ) の 化合物及びそ れ に 続 く 低級 アルキル基を有す る こ と の あ る ア ミ ンを 、 前記 一般式 （ 2 6 ) の化合物 と一般式 （ 2 7 〉 の 化合物 と の 反応及びそ れ に 続 く 一般式 （ 2 1 ) の ァ ミ ン と の 反応 と 同様の反応条件下に 、 処理 する こ と に よ り 、 対応す る R 2 が ア ミ ド基も し く は低級 アルキル ア ミ ド基を少な く と も 1 個有 す る 低級 アルキル基で あ る一般式 （ 1 ) の化 合物 、 一般式 （ 3 ) の化合物又 は一般式 （ 1 1 ) の化合 物 に そ れぞれ誘導す る こ と が で -さ る 。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一股式 （ 3 ) の化合物及 び一般式 （ 1 1 ) の 化合物 の内 、 R 2 が ヒ ド ロ キ シ低級 アルキル基も し く は水酸基を少な く と も 1 個 を有す る 5 員も し く は 6員の飽和 も し く は不飽和 の複素環低級 アル キル基又 は R 2 が水酸基を少な く と も 1 個有する低級 ァ ルキル基で あ る 化合物 は 、 こ れ ら に 一般式
R 23 ( こ こで R 23及び Xは前記に周 じ ）
で表わされる化合物を、 前記一設式 （ 4 〉 の化合物 と一 般式 （ 5 ) の化合物 と の反応と周様の反応条件下に反応 させる こ と に よ り 、 対応する R 2 が低級アルコ キシ低級 アルキル ¾も し く は低級アルコキシ基を少な く とも 1 個 有する 5員も し く は 6員の飽和も し く は不飽和の複素環 低級アルキル基である一般式 ( 1 〉 の化合物、 一般式 ( 3 ) の化合物又は一般式 （ 1 1 ) の化合物又は R 2 が 低級アルコ キシ基を少なく とも 1個有する低級アルキル 基である一般式 （ 1 ) の化合物、 一般式 （ 3 ) の化合物 又はー胶式 （ 1 1 ) の化合物 にそれぞれ誘導する こ とが できる。
上記一般式 （ 1 ) の化合物 、 一投式 （ 3 ) の化合物及 び一般式 （ Ί 1 ) の化合物の内、 R 2 が ア ミ ノ基を少な < とも 1 個有する低級アルキル基である化合物は、 前記 一般式 （ 1 e ) の化合物を一般式 （ 1 f ) の化合物 に導 く 反応と周様の反応条件下に低級アルカ ノ ィル化するこ と に よ り 、 対応する R 2 が低級アルカ ノ ィルァ ミ ノ基を 少な く と も 1 個有する低級アルキル基である一般式 ( 1 ) の化合物、 一般式 （ 3 〉 の化合 ¾又は一般式 （ 1 1 ) の 化合物 にそれぞれ誘導する こ とができる。
上記で用 い ら れる一般式 （ 1 1 ) の化合物は、 例えば 下記反応式に示す方法に よっ て も製造さ れ得る 。 < 反応式 — 2 0 >
X B ' C 0 N H 2
Figure imgf000085_0001
( 1 0 ) ( 1 0 a )
[ 式 中 、 B 、 B ' 、 X及び基一 は前記 に 周 じ 。 ]
Figure imgf000085_0002
一般式 （ 3 5 ) の 化合物 と一般式 （ 3 6 ) の 化合物 と の反応 は 、 節 記―般式 （ 4 ) の化合物 と 一般式 （ 5 ) の 化合物 と の反応 と 周様 の反応条件下 に 行な う こ と が でき る 。
一般式 （ 3 5 ) の化合物 と一般式 （ 3 8 ) の 化合物 と の反応も 、 3d一般式 （ 4 ) の化合物 と 一 般式 （ 5 〉 の 化合物 と の反応 と 周様の反応条件下 に 行な う こ と ができ る 。
一般式 （ 4 1 ) の 化合 の還元反応 は 、 前記一般式 ( 1 6 ) の化合钧 を一 般式 （ 3 a ) の 化合物 に 導 く 反応 と周様の反応条件下 に 行な う こ と ができ る 。
上記で用 い ら れる一般式 （ 2 0 ) の化合物-は 、 例 え ば 下記反応式 に示す 方法 に 従っ て 製造さ れ得る 。 ぐ反応式 - 2 1 >
R
Figure imgf000086_0001
( 40 )
( 39 )
0 R 26
R 25 - B ' - C H R 25 Bノ 一 C H 0
0 R 27
( 4 1 ) ( 20 a )
[式中 R 25は リ ジルチオ基又はテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル チ才基を示す。 R 26及び R 27はそれぞれ低級アルキル 基を示す。 B ' 及び Xは前記に同 じ 。 ]
一股式 （ 39 ) の化合勅 と一般式 （ 4 0 ) の化合物 と の反応は、 前記一般式 （ 4 ) の化合物 と一般式 （ 5 ) の 化合物 との反応 と同様の反応条件下に行なう こ とができ る。
一般式 （ 4 1 ) の化合物を一般式 （ 20 a 〉 の化合物 に導く 反応は、 前記一般式 （ 1 d ) の化合物 と一般式 ( e ) の化合物 に導く 反応と同様の反応条件下に行な う こ とがでぎる。 ' 一般式 （ 1 ) で表わされる化合勅のう ち酸性基を有す る化合物は、 薬理的に許容し得る塩基性化合物 と塩を形 し得る 。 斯かる塩基性化合物 と し て具体的に は水酸化 ナ 卜 リ ウ厶、 水酸化カ リ ウム、 水酸化カ ルシウム、 炭酸 ナ 卜 リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウ ム等を例示できる 。
ま た一般式 ( 1 ) で表わさ れる化合物の う ち塩基性基 を有す る 化合物 は 、 薬理的に 許容 し得る酸 と塩を形成 し 得る 。 斯かる酸 と し て 具体的に は硫酸 、 リ ン 酸 、 硝酸 、 酸 、 臭化水素酸等の無機酸 、 蓚酸 、 マ レ イ ン酸 、 フ マ ール酸、 リ ン ゴ酸 、 酒石酸、 ク ェ ン 酸 、 安息香酸等の有 機酸を挙 げる こ と がでぎる
斯 く し て 得 ら れる本発明 の化合物 は 、 通常用 い ら れ る 分離手段 に よ り 容易 に 単離 、 精製さ れる 。 斯かる分離手 段 と し て は 、 例 え ぱ沈殺法 、 抽 出法 、 再結晶 法 、 カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ一、 プ レパラ テ イ ブ薄層 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー 等を挙げる こ と が で さる 。
本 3¾明 の 化合物 は 、 そ の ま ま で或 は慣用 の製剤担体 と 共 に 動物 及び人 に 投与 す る こ と が で ぎる 。 投与単位形態 と し ては 、 特 に 限定 がな く 、 必要 に 応 じ て 適宜選択 し て 使用 さ れる 。 斯か る投与単位形態 と し て は、 例 え ば錠剤 顆粒剤 、 轻ロ用 溶液等の経口 剤 、 注射剤等の非経口剤等 を挙げる こ と がで き る 。 投与 さ れ る べ ぎ有効成分 の 量 と し て は 、 特 に 限定 がな く 広い 範囲 か ら 適宜選択さ れる が 所期 の効 果を発揮す る た め に は 1 曰 当 り 体重 1 当 り
0 . 0 6〜 1 0 程度 と する の が よ い 。 ま た 投与単位形 態中 に 有効成分を 1 〜 1 0 0 程度含有せ し め る の が よ い 。
本発明 に お い て 錠剤 、 カ プセ ル剤 、 轻ロ 用 溶液等の経 口剤 は 、 常法 に 従つ て 製造さ れる 。 即 ち 、 錠剤 、 本発 明 の化合物 をゼ ラ チ ン 、 殿粉 、 乳糖 、 ス テ ア リ I酸マ グ ネ シ ゥ ム 、 滑石 、 ア ラ ビ ア ゴム 等の 製剤学的賦形剤 と 混 8 & 合 し 、 賦形される 。 カ プセル剤は、 本発明の化合物を不 活性の製剤充嫫剤も し く は希釈剤 と混合し 、 硬質ゼ ラ チ ンカプセル、 软質カ プセル等に充淇される。 シ ロ ップ剤 も し く はエ リ キシァ剤 は、 本発明の化合物を蔗糖等の甘 味剤、 メ チルパラベ ン、 プ ロ ピルパラベ ン等の防腐剤、 着色剤 、 調味剤等と混合 し て製造される。 即ち 、 非経口 投与用薬剤 は、 本発明の化合物を滅菌 した液状担体に溶 解 し て製造される。 好ま しい担体は、 水又は塩水で ある ， 所望の透明度、 安定性及び非轾ロ使用の適応性を有する 液剤 は、 約 1 〜 5 0 0 s?の有効成分を、 水及び有機溶剤 に溶解 し且つ分子量が 2 0 0 〜 5 0 0 0であるポ リ ェチ レング リ コ ールに溶解 して製造される。 斯かる液剤 に は ナ 卜 リ ウム カルポキシメ 'チルセルロ ーズ、 メ チルセル 口 ーズ、 ビニルピロ リ ドン、 ポ リ ビニルアルコ ール等の潤 滑剤が含有されて いるのが好ま しい。 更に は上記液剤中 にべ ンジルアルコ ール、 フ エ ノ ール、 チメ ロサール等の 殺菌剤及び防カ ピ剤 、 更に必要に応じ蔗糖、 塩化ナ 卜 リ ゥ ム等の等張剤 、 局所麻酔剤、 安定剤、 緩衝剤等が含 ま れていても よい 。 更に安定性を高めるため に非経口投与 用薬剤は、 充填後冷凍さ れ、 こ の分野で公知の凍結乾燥 技術に よ り 水を除去するこ とができる。 而 し て使用直前 に凍結乾燥粉末を再調製す る こ とができる 。
以下、 本発明を更に詳 し く 説明するため、 本発明化合 称の製造のための原料化合物の製造例を参考例 と し て挙 げ、 次いで本発明化合勒の製造例を実施例 と し て挙げ、 更 に 本発明化合物 に つ き行なわ れた 薬理試験例及び本発 明化合物 を利用 し た 製剤例を挙げる 。
参考例 1
シ ク ロ へ キ シルメ チル ァ ミ ン 5 . 6 6 を ジェ チルェ 一テル 2 0 0 /^ に 溶か し 、 こ れ に 卜 リ ェ チル ァ ミ ン 5 . 0 6 3 を加え 、 氷冷下 、 ク ロ ロ ア セ チル ク ロ リ ド
5 . 6 5 3 の 1 5 0 ^ジ ェ チルエ ー テル溶液 を 滴下 し 、 1 時圜室 Sに て攪拌 し た後、 5 %塩酸酸性 に て ジェ チル エ ー テ ル油 出 し 、 水洗 、 乾燥 （ 硫酸マ グネ シ ゥ 厶 ） 、 溶 媒留去の後、 n —へキサ ン よ り 再結晶 し て 、 Ν —シ ク ロ へ キ シルメ チル— N — ( α —ク ロ ロ ア セ チル ） ァ ミ ン
6 . 7 を得る 。
性状 ： 無色針状晶
融点 ： 8 5 〜 8 6で
参考例 2
N — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー Ν — ( α — ク ロ u ァ セ チ ル ） ァ ミ ン 4 . 0 0 3 を エ タ ノ ール 8 0 に 溶か し 、 こ れに ピ ロ リ ジ ン 1 . 5 0 3 を加 え 、 更 に炭酸 カ リ ウ ム 4 . 3 7 を加 え 、 2 時圜加熟還流後 、 溶媒を 留去 し 、 得 ら れた粗油状勅 を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ー ノレ - 5 0 ： 1 ) に て 精製 し て 、 N—シ ク ロ へ キ シルメ チル ー Ν _ [ a - ( 1 — ピ ロ リ ジ ニル ） ァ セ チル 〗 ァ ミ ン 4 . 7 8 g を得る 。
Figure imgf000089_0001
C D C ι¾ ) δ ρρηι 0 . 8 6 - 2 . 0 0 ( 1 5 H , m )
2 . 5 6 - 2 . 7 6 ( 4 H , m )
3 . 0 3 - 3 . 2 2 ( 2 H , t ， J 7 H z )
3 . 1 5 ( 2 H , s )
参考例 3
水素化アルミ ニ ゥム リ チウム 2 , 4 0 を無水亍 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 0 ^に懸濁させ、 これに N — シク ロ へ キシルメ チルー N — [ - ( 1 - ピロ リ ジニル ） ァセチ ル ] ァ ミ ン 4 . 7 8 ^ の 5 0 ffi£無水テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶液を滴下後、 3 時間加熱還流 し 、 1 096水酸化力 リ ウ 厶水溶液 8 si及び水 8 ^を加え、 1 0分間加熟還流後、 水酸化アルミ ニウムを盧去し、 瀘液を乾燥 （硫酸マグネ シゥム ） し、 溶媒を留去 した後、 薄層ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一にて精製 し て 、 Nー シク ロ へキシルア ミ ノ メ チルー N 一 [ 2 - （ 1 一 ピロ リ ジニル） ェチル ] ァミ ン 0 . 7 0
3 を得る 。
性状 ： 無色油状
1
Η - N R ( C D C 3 ) δ
0 . 8 0 - 2 . 2 9 ( 1 6 Η . m )
2 . 4 4 ( 2 Η ， d , J = 7 H z )
2 . 4 9 - 2 . 5 6 ( 4 H , m )
2 . 5 9 ( 2 Η ， t . J = 6 H z )
2 . 7 1 ( 2 Η , t , J = 6 H z )
参考例 4〜 6
参考例 1 と周様に して 、 適当な出発原料を用 いて 、 後 記第 1 表 に 示す 各化合物 を得る 。 参考例 7〜 3 Ί
参考例 2 と 周 様 に し て 、 適当 な出発原料を用 い て 、 後 記第 2表 に 示す各化合物 を得る 。 参考例 3 2〜 5 6
参考例 3 と 周様 に し て 、 適当 な出発原料を用 い て 、 後 記第 3表 に 示す 各化合物 を得る 。 参考例 5 7
シ ク ロ へ キ シルメ チル ァ ミ ン 1 . 1 3 3及び 1 , 2 — イ ソ プ ロ ピ リ デ ン ジ ォ キ シ一 3 — ク ロ 口 プ ロ パ ン ジ 才 ー ル Ί . 5 1 3を ジ メ チルホル ム ア ミ ド 1 5 Kg に 溶解 させ こ の 溶液 に 炭酸 カ リ ウ ム 1 . 6 6 3及び ヨ ウ 化 ナ 卜 リ ウ 厶 3. 0 0 3 を加 え 、 4時閭加熱還流す る 。 ジ メ チルホ ル厶 ア ミ ド を 減圧留去後 、 得 ら れた 残渣を ジ ェ チルエ ー テルで抽 出 し 、 水洗 、 乾燥 、 溶媒留去 し て 得 ら れた 粗油 状物 を 減圧蒸留 し て 、 N — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー N —
( 2 , 3 —イ ソ プ ロ ピ リ デ ン ジ ォキ シプ ロ ピル ） ァ ミ ン . 2 5 3 を得る 。 性状 ： 無色油状 沸点 ： 1 2 0 eC Z 0 . 3顯 H g
参考例 5 8〜 6 4
参考例 5 7 と 周様 に し て 、 適当 な出発原料を用 い て 、 舂
後記第 4表 に 示す 各化合物 を得る 。 参考例 6 5
エ タ ノ ール 1 0 0 に シ ク 口 才 ク チル ア ルデ ヒ ド 7 . 0 と 3 — ア ミ ノ メ チルビ リ ジン 5 . 4 3 とを加え 約 5 0 にて 4 時藺反応させた 。 冷後、 外部永冷し、 2 0 °C以下にて水素化ホウ素ナ ト リ ウム 2 . 0 3 を添加 し 室温にて 1 時間反応させた。 反応液を 2 N塩酸で酸性と し 濃縮乾固 し た 。 残渣に炭酸カ リ ウム水溶液を加えて ァ ルカ リ 性 と し 、 クロ 口 ホルムで抽出 し 、 水洗後、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した 。 溶媒を留去後、 残渣を減圧蒸留 し て 、 N — （ シ ク ロ へキシルメ チル 〉 一 N — （ 3 - ピ リ ジ ルメ チル ） ァ ミ ン 6 . 4 3 を得る。
性状 ： 無色油犹
沸点 ： 1 3 2〜 1 4 0でノ 0 。 2纖 H g
参考例 6 6
N , N — ジェチルア ミ ノ エチ レ ンジァ ミ ン 5. 8 1 ？ 及ぴシク 口 才クチルアルデ ヒ ド 7 . 0 1 3 をエタ ノ ール 5 0 ^に溶か し 、 室温にて 8 時藺撩拌後、 これに 1 096 パラ ジウ ム カ ーボン （ P d — C ) 0 . 5 3 を加え、 5 0 で下、 5 Z 2 にて 2時間水素添加 し 、 触媒を遽去 し た後、 エタ ノ ールを減圧留去し 、 得 ら れた粗油状物 を減 圧蒸留 し て 、 N — （ 2 — ジェチルア ミ ノ エチル ） 一 N — ( シク 口 才 クチルメ チル） ァ ミ ン 6 。 5 を得る。
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 1 3 Z 2顧 H g
参考例 6 7〜 1 0 6
参考例 6 5及び 6 6 と同様に し て 、 適当な出発原料を 用 いて、 後記第 5表に示す各化合物を得る。 参考例 1 0 7
ェ ピク ロ ル ヒ ド リ ン 6 . 7 3 及び シ ク ロ へキ シルメ チ ル ァ ミ ン 1 0 . 2 ? を メ タ ノ ー ル に 溶か し 、 室温 に て 8 時闥攪拌後 、 メ タ ノ ールを減圧留去 し 、 得 ら れ た 粗油状物 を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ー ル - 8 ： 1 ) に て精製 し て 、 N — ( シ ク ロ へ キ シルメ チル ） 一 N — （ 3 — ク ロ ロ ー 2 — ヒ ド ロ キシプ 口 ピル ） ァ ミ ン 8 . 2 g を得る 。 性状 ： 無色油状
1
H - N M R ( C D C i ) δ
3 p p m ：
0 7 5 - 1 . 0 9 ( 2 H , m )
1 0 9 - 1 . 3 7 ( 3 Η , m ) - 1 4 7 ( H , m )
1 6 - 1 . 9 2 ( 5 Η . m )
2 4 8 ( 2 H , m )
2 6 8 ( 1 H , d d , J = 1 2 Η , 8 Η Ζ )
2 . 8 0 ( 1 H , d d , J = 1 2 Η , Η ζ )
3 . 1 6 ( 2 H , s )
3 . 5 5 ( 2 H ， d , J = 6 H z ) 参考例 1 0 8〜 "！ 1 2
参考例 1 0 7 と 周様 に し て 、 適当 な出発原料 を用 い て 後記第 6 表 に 示す各化合物 を得る 。 参考例 1 3
1 一 ベ ン ジル 才 キ シ カ ルポ 二ル ー 2 3 — メ 卜 キ シ カ ル ポ ニル ー 4 ひ ー メ 卜 キ シメ 卜 キ シ ピ ロ リ ジ ン 6 . 3 5 3 をメ タ ノ ール 1 2 0 JH2に溶か し 、 ¾冷下、 1 0 0 %ヒ ド ラジン 1 . 8 9 3 を滴下 し 、 室温にて一夜攛拌する 。 溶 媒を減圧留去 し、 得 られた残渣をシ リ カ ゲルシ ョ ー 卜 力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 8 ： 1 ) にて瘡製 し て、 （ 1 一 べンジ τί·キシカルポニル 一 4 α—メ 卜 キシメ 卜 キシー 2 3 - ピ ロ リ ジニル ） ヒ ド ラジ ド 6 . 3 5 を得る。
性状 ： 無色油状
Η - N R ( C D C i 3 ) δ PPm ：
2 . 1 2 - 2. 5 2 ( 2 H , m )
3 . 3 1 ( 3 H , s )
3 . 5 4 - 4 . 1 4 ( 4 H m )
4 2 9 - 4. 4 5 ( 2 H m )
4 6 3 ( 2 H , s )
4 9 9 - 5 . 2 8 ( 2 H m )
7 3 5 ( 5 H , s ) 、 8 0 3 ( 1 H , s ) 参考例 1 4
( 1 ベンジル才キシカルポ二ルー 4 α— メ 卜 キシメ 卜 キシー 2 3 — ピロ リ ジニル ） ヒ ドラ ジ ド 6. 8 0 3 を ジメ チルホルムア ミ ド （ D M F ) 3 0 0 に溶か し、 こ れに 5 N塩酸の D M F 1 0 ^溶液を加えた後、 一 2 0 eC とな し 、 亜硝酸イ ソ ア ミ ル 2 . 4 6 を加えて 5分後、 溶液に 卜 リ エチルァミ ンを加え、 PH8 とな し 、 シク ロ へ キシルメ チルァ ミ ン 2. 3 8 3を加え、 4で にて 4 8時 闥放-置する。 D M Fを減圧留去後、 得ら れた残渣をジェ 8 L ' Sく Π ロ ^ ^ ホ ^ I 幸 — » 一 ^ ^
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( s ' HΗ δδ )) 99 しし g v ( s - Z ) ε 9 * SI
( 山 H z ) g ' ー '
Figure imgf000095_0001
( s ' H ε ) ε ε ' ε
( uu Η 2 ) 8 L * ε - 88
( ω H S ) 3 9 ' S - 0 0 ' Ζ OT
( ω ' Η L L ) 0 8 ' L - I Ζ 0
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Wf00/68df/JL3d 61601/68 OAV 性状 ： 無色油状
H - N R ( C D C 3 ) δ ppra ：
0. 8 4 - 1 . 9 0 ( 1 1 H , m )
2 . 0 4 ( Ί H , m ) 、 2 . 6 0 ( 1 H , m )
2. 9 5 - 3 . 2 8 ( 3 H m )
3 . 3 7 ( 1 H , m ) 、 3 3 8 ( 1 H , s ) 4 . 3 0 - 4 . 5 2 ( 2 H m )
4 . 6 5 ( 2 H , d d , J 1 2 H z , 7 H z ) 8 . 2 3 ( 1 H , s )
参考例 1 1 6
参考例 3 と周様に し て 、 適当な出発原料を用 いて 、 1 ー ェチルー 2 3 — シ ク ロ へ キ シルメ チル ア ミ ノ メ チルー 4 α— メ キ 卜 シ メ 卜 キシ ピ ロ リ ジ ンを得る 。
性状 ： 無色油状
1 Η - N R ( G D C " ) ρρπι ：
0. 8 4 - 1 . 9 4 ( 2 H , m )
. 9 4 - 3 . 0 5 ( 1 O H , m )
3 . 4 0 ( 3 H , s )
3 . 3 0 - 3 . 5 3 ( H , m )
4 . 3 8 ( 1 H , m )
4 . 6 8 ( 2 H , m )
参考例 1 1 7
2 jS — シク ロ へ キ シルメ チルア ミ ド ー 4 α— メ 卜 キ シ メ 卜 キシ ピ ロ リ ジ ン 1 . 5 0 3を エ タ ノ ール 2 0 s2に 溶 か し、 こ れ に ヨ ウ 化工チル 0. 4 3 を加え 、 炭餒 カ リ ゥ ム 1 . 7 6 3 を加 え 、 2 時間加熱還流後 、 溶媒を 留去 し 、 得 ら れた反応混合物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー ( ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ー ル = 2 0 ： 1 ) に て 精製 し て、 1 ー ェ チルー 2 ^3 — シ ク ロ へキ シルメ チル ァ ^ - 4 α— メ 卜 キ シメ 卜 キ シ ピ ロ リ ジ ン 0 . 4 3 3 を 得る 。
性状 ： 無色 油状
1H - N R ( C D C i 3 ) δ ppm ：
0 . 8 4 - 1 . 9 4 ( 1 2 H , m )
1 . 9 4 - 3 . 0 5 ( 1 0 Η . m )
3 . 4 0 ( 3 Η , s )
3 . 3 0 - 3 . 5 3 ( 1 Η ， m )
4 . 3 8 ( 1 H , m ) 、 4 . 6 8 ( 2 H m ) 参考例 1 8
1 一 ェ チル ー 2 i8 — シ ク ロ へ キ シルメ チル ア ミ ノ メ チ ル — 4 α 一 メ 卜 キシメ 卜 キ シ ピ ロ リ ジ ン 1 . 3 0 3 を 6 Ν塩酸 に 溶か し 、 室混 に て 1 時間攪拌後、 1 0 %水酸化 カ リ ウ ム水 溶液 を加 え て アルカ リ 性 と な し 、 塩化 メ チ レ ンで抽 出 し 、 水洗 、 乾燥 （ 硫酸マグネ シ ウ ム ） 、 溶媒留 去 の後 、 薄層 カ ラ 厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に て 精製 し て 、 1 ー ェ チル ー 2 /3 ー シ ク ロ へキ シルメ チル ァ ミ ノ メ チル - 4 « - ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 0 . 7 5 3 を得る 。
性状 ： 無色油状
^ - Ν M R ( C D C i 3 ) δ ppm ：
0 7 ( 3 H , t , J = 7 Η ζ ) 0 • 7 6一 2 . 1 0 ( 1 H , m )
2 . 2 0 ( H ， d d , J = 1 0 Η 5 ト I
2 . 3 1 ( 1 H , d d , J = 1 0 H 7 H
2 . 2 ( 2 H , d , J = 8 H z )
2 . 5 3 ( 1 H , d d , J = 1 3 H 8 H z ) 2 . 7 2 ( H , d d , J 3 H z , 5 H z ) 2 • - 7 8 一 2 。 9 7 ( 2 H m )
3 . 3 7 一 3 . 5 5 ( 1 H m )
4 . 3 9 ( 1 H , m )
参考例 1 1 9
5 β ー メ 卜 キシ カ ルポ二ル ー 3 iS — メ チルチオモルホ リ ン 1 . 6 0 9 、 ホルマ リ ン溶液 2 . 2 2 及び蟻酸 4 5 i を混合 し、 4 0分園加熱還流する 。 溶媒を留去 し て 得 ら れた残渣を水 に 溶か し 、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液にて 中和 し 、 酢酸ェチルに て抽出 し 、 硫酸マグネシ ゥ ム に て乾燥後、 溶媒を留去 し、 得 ら れた残渣を シ リ カ ゲ /レ力 ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （ ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ一ル = 4 0 ： ) に て 精製 して 、 3 , 4 3 — ジ メ チル - 5 3 ー メ 卜 キ シ カ ルポ二ルチオモルホ リ ン 1 . 7 3 を得る
性状 ： 淡褐色油状
H一 N R ( C D C i 3 ) δ ppm ：
1 . 2 4 ( 3 H t t , J = 6 H z )
2 . 2 4 ( 3 H , s )
2 . 2 7 - 2 . 6 8 ( 3 H , m ) 2 . 7 4 ( 1 H ， d d , J 1 3 H z 1 1 H
2 . 9 8 ( 1 H , d d , J 1 3 H z 1 1 H z )
3 . 3 6 ( 1 H , d d , J 1 1 H z 2 H z ) 3 . 7 6 ( 3 Η , s )
参考例 1 2 0
参考例 1 1 3 と 周様 に し て 、 ヒ ド ラ ジ ン · 1 水和物 1 3 . 3 3 i 及 び 3 , 4 {3 — ジ メ チ Jレ ー 5 β — メ 卜 キ シ 力 ルポ 二ルチオ モル ホ リ ン 1 . 7 3 3 を用 い て 、 ( 3 ,
4 3 — ジ メ チル ー 5 3 - チ才 モルホ リ ニル ） ヒ ド ラ ジ ド 0 . 9 1 3 を得 る
性状 ： 無色固体
融 ] · 1 1 8 〜 1 9 V
参考例 1 2 1
参考例 1 1 4 と 周様 に し て 、 （ 3 . 4 β - ジ メ チル一
5 /3 - チ才 モルホ リ 二ル ) ヒ ドラ ジ ド 0 . 9 1 3 、 亜硝 酸イ ソ ァ ミ ル 6 4 及ぴ シ ク 口 才 ク チルメ チルア ミ ン 1 . 0 2 3 を用 い て 、 3 , 4 /3 — ジメ チル ー 5 シ ク ロ 才 ク チルメ チル ア ミ ド チ オ モルホ リ ン 0., 9 5 ？ を 得る 。
性状 ： 淡紫色針状晶
融点 ： 7 2 Ό
参考例 1 2 2
参考例 3 と 周様の条件下 、 適当 な出発原料 を用 い て 、 3 , 4 /3 ー ジ メ チル — 5 3 — シ ク 口 才 ク チルメ チル ア ミ ノ メ チルチ才 モル ホ リ ン を得る 。 性状 ： 無色固体
1H - N M R ( C D C 3 〉 δ ΡΡΒΙ :
1 . 1 6 ( 3 Η , d , J = 6 Η ζ )
1 . 2 2一 1 . 8 2 ( 1 6 Η , m )
1 . 9 一 2. 1 0 ( 2 Η , m )
2 1 3 ( 3 Η , s )
2 4 4 ( 2 Η , d d , J = 7 Η ζ 4 Η ζ ) 2 5 4一 2. 84 ( 4 Η， m )
3 1 5 ( 1 Η , m )
参考例 1 23
二ペ コ テ ィ ッ ク 酸 ( nipecotic acid) 20 3に蟻酸 7 0 ^と 3 5 % ホルマ リ ン溶液 70 /n と を加 えて 、 8時間 攙拌下に還流する 。 反応液を濃縮 し 、 残渣 に ク ロ 口 ホル 厶 を加 え て m縮す る （ 2度 ） 。 残渣を 2 N塩酸で酸性 と して濃縮す る 。 残渣に ジ ク 口 口 メ タ ンを加 て結晶化さ せて 、 1 一メ チルニペ コ テ ィ ッ ク酸 · 塩酸塩 20. 2 ？ を得る 。
性状 ： 白色粉末状
H - N R ( C D C 3 〉 5 Pf)m :
1 . 3 0 - 2. 00 ( 4 H , m )
2 4 5 - 2. 9 1 ( 4 H , m )
2 6 1 ( 3 H , s )
3 0 5 - 3. 3 6 ( 2 Η , m )
9 0 1 ( 1 H , s )
参考例 1 24 ク ロ 口 ホルム 8 0 s2に 1 一 メ チル二ペ コ ティ ッ ク 酸 · 塩酸塩 3 . 5 9 3 と 卜 リ エ チル ァ ミ ン 6 . と を加 え 、 外部水冷攪拌下に イ ソ ブ チル ク ロ ロ ホルメ ー 卜 3 . 0 3 を 添加 し 、 3 0分間 攪拌後、 こ れ に シ ク 口 才 ク チルメ チル ァ ミ ン 3 . 1 3を添加 し 、 2時間室濁で反応 さ せ た 。 反応液 を炭酸水素ナ 卜 リ ウ 厶水溶液及び水で 洗 净 し 、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 させ た 。 溶媒を留去後 、 残 渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール - 1 0 : 1 ) で精製 し て 、 1 —メ チル 一 3 — シ ク 口 才 ク チルメ チル ァ ミ ノ カ ルボ 二ル ビ ペ リ ジ ン 3 . 3 3 を得る 。
性状 ： 無色固体
1
H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ：
. 1 4 - 2 . 0 0 ( 1 9 H , m )
2 0 0 - 2 . 8 4 ( 5 Η , m )
2 2 8 ( 3 Η , s )
3 0 9 ( 2 Η , t , J = 6 Η ζ )
8 0 0 ( 1 Η , s )
参考例 1 2 5
蒸留 し た テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 0 ίώに 、 1 ー メ チル 一 3 — シ ク 口 才 ク チルメ チル ァ ミ ノ 力 ルポ 二ル ビペ リ ジ ン 3 . 2 g と 水素化 アル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム 1 . 5 3 と を加 え 、 窒素気流下、 還流を 1 0時間行なっ た 。 冷後 、 反応 液 に メ タ ノ ー ル及び 2 N水酸化 ナ ト リ ウ ム を加 えて 攪拌 し 、 不溶物 を 瀘去 し た 。 母液 を 濃縮 し 、 残渣を 減圧下 に ガラスチューブオーブンで蒸留 して、 N — （ 1 一メ チル 3 — ピペ リ ジニルメ チル） 一 N —シク ロ ォクチルメ チル ァミ ン 2 . 6 3を得る 。
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 5 0でノ 0. 2 m H g
参考例 1 2 6
参考例 1 2 3 と周様に し て、 適当な出発原料を用 いて 下記化合物を得る。
(1) 1 ー メ チル ー 2 — 力 ルポキシ ピぺ リ ジ ン
性状 ： 無色粉未状
融点 ： Ί 7 7〜 1 7 8で
(2) 卜ラ ンス一 f ー ジメ チルア ミ ノ メ チルシク ロ ぺキサ ンカルボン酸
' 性状 ： 無色鳞片状
融点 ： 2 3 6〜 2 3 8で
参考例 1 2 7
参考例 1 2 4 と周様に し て 、 適当な出発原料を用 いて 下記化合物を得る。
(1) 1 ー メ チルー 2 — シ ク ロ へキシルメ チルア ミ ド ピぺ リ ジン
性状 ： 無色油状
H - N M R ( C D C ) δ ppm ：
0. 8 3 - 1 . 8 7 ( 1 7 H t m )
1 . 9 5 - 2 . 1 2 ( 2 H , m )
2. 2 0 ( 3 H , s ) 2 . 4 6 ( 1 H , d d , J = 1 1 H z , 3 H z ) 2 . 9 0 ( 1 H , s ) 、 3 . 1 0 ( 2 H , m )
(2) 1 ー メ チル ー 3 — （ 2 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ル 才 キ シ ェ チル ア ミ ド ） ピぺ リ ジ ン
性状 ： 淡黄色油状
1 H - N R ( C D C 3 ) 6 ppm :
1 . 4 0 - 1 . 9 7 ( 1 1 H , m )
2 2 7 ( 3 H , s )
2 4 0 2 . 7 8 ( 6 Η m )
3 2 5 ( 1 Η , m )
3 3 4 - 3 . 6 1 ( 4 Η m ) 3 7 4 - 3 . 9 3 ( 2 Η m )
4 6 0 ( 1 Η , s )
(3) N ( 4 ひ ー ジ メ チル ァ ミ ノ メ チル一 1 3 — シ ク ロ へキ シル カ ルポ ニル ） 一 Ν — エ ト キ シ カ ルポ ニルメ チル ァ ミ ン
性状 ： 褐色油状
Η - N R ( C D C i 3 ) δ ρριη ：
0 . 8 3 - 2 . 0 6 ( 1 2 H , m )
1 . 2 8 ( 3 H t ， J = 7 H
2 . 1 7 ( 1 H m )
2 . 4 2 ( 2 H d , J = 7 H
2 . 4 7 ( 6 H s )
4 . 0 0 ( 2 H d ， J = 5 H
4 . 2 0 ( 2 H q , J = 7 H 6 . 3 7 ( 1 H , s )
参考例 1 2 &
参考例 1 2 5 と 周様 に し て 、 適当 な 出発原料を用 いて 、 下記化合物 を得る 。
(1) N—シ ク ロ へ キ シルメ チル ー N — ( 1 —メ チル— 2 ー ピペ リ ジ ニルメ チル ） ァ ミ ン
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C ) δ ρρι ：
0. 8 0 - 2 . 1 7 ( 2 0 H , m )
2 . 2 6 ( 3 H , s )
2 . ( 2 Η , d d Γ J = 7 Η ζ , 3 hi ζ )
2 . 6 6 ( 2 Η , d , J = 6 Η ζ )
2 . 8 3 ( 1 Η , m )
(2) Ν — （ 1 ー メ チル ー 3 — ピペ リ ジ ニルメ チル ） 一 Ν 一 （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル ォ キ シ ェチル 〉 ア ミ ン
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 8 0。C Z 0 . 2顺 H Q
(3) N —ェ チル ー N — （ 4 α — ヒ ド ロ キ シ メ チル — 1 jS ー シ ク ロ へ キ シルメ チル ） ァ ミ ン
性状 ： 無色針状
融点 ： 8 5〜 8 6 °C
( ジェチルエ ー テル よ り 再結晶 ）
参考例 Ί 2 9
参考例 1 1 3 と周様に し て 、 適当 な 出発原料を用 ぃ て ( 2 - ヒ ド 口 キ シ ー 1 ー ジ ェ チル ア ミ ノ エ チル ） ヒ ド ラ ジ ド を得 る
性状 • ' 無\色油状
1H - N R ( C D C 3 ) δ ppm :
1 0 6 ( 6 H , t , J = 7 H z )
2 4 5 一 2 . 7 4 ( 4 H , m )
3 3 4 . 4 8 ( 1 H , m )
3 7 9 ( 卜 H , d d , J = 1 1 H z , 4 H z ) 3 9 8 ( 1 H , d d , 、い 1 1 H z , 8 卜 l z 〉 3 5 0 一 4 . 1 0 ( 3 H , m )
8 3 8 ( H , s )
参考例 1 3 0
参考例 1 1 4 と 周様 に し て 、 適 当 な 出発原料を用 い て N —シ ク 口 才 ク チルメ チル一 N — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ー ジ ェ チル ァ ミ ノ エ チル カ ルポ ニル ） ア ミ ン を得 る 。
性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C D C 3 ) δ PPm ：
1 0 7 ( 6 H , t ， J = 7 H z )
1 1 7 一 1 . 9 1 ( 1 5 H , m )
2 4 1 一 2 . 7 3 ( 4 H , m )
2 9 一 3 . 4 0 ( 3 H , m )
3 6 4 一 4 . 0 4 ( 2 H , m )
7 5 9 ( 1 H , s )
参考例 1 3 1
参考例 3 と 同様 に し て 、 適 当 な 出発原料を用 い て 、 N ー シク 口 才 クチルメ チルー N — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ — 2 — ジェチルァ ミ ノ プ ロ ピル ） ア ミ ンを得る 。
性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C 0 C ^ ) δ ppm ：
1 . 0 5 ( 6 H , t , J = 7 H z )
1 . 1 5 — 1 。 7 8 ( 1 6 H , m )
2 . 2 4 - 3 . 0 3 ( 9 H , m )
3 . 5 3 — 3 , 7 6 ( 2 H , m ) 参考例 1 3 2
A o: — ヒ ド ロ キシ メ チル ー 1 5——シ ク ロ へキ シルメ チ ル ァ ミ ン 5 . 7 3 、 無水 齚酸 8 . 3 及び ピ リ ジ ン 1 0 O roeの溶液を室温 に て 3 0分間攪拌する 。 反応終了 後 、 ピ リ ジ ン を減圧留 去 し 、 5 %塩酸に て 稜性 と し 、 ク ロ 口 ホルムで抽出 を行な い 、 水洗 し 、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾 燥 し 、 溶媒を留去 し 、 得 ら れた結晶 を ジ ェ チルエ ー テル よ り再結晶 し て 、 N — （ 4 α — ァ セ チル才キシメ チル ー 1 /3 — シク ロ へ キシルメ チル ） 一 Ν —ァセ チル ァ ミ ン 7 . 0 ^を得る 。
性状 ： 無色針状
融点 ： 8 2〜 8 3
参考例 1 3 3 参考例 1 と周様に し て 、 適当 な 出発原料を用 い て 、 Ν 一ジ ェ チル ー Ν — （ α — ク ロ ロ ア セ チル ） ア ミ ン を得る 性状 ： 淡黄色油状
1
Η - N R ( C D C i , ) δ pm ： 1 . 1 5 ( 3 Η J = 7 Η ζ )
1 . 2 4 ( 3 Η J = 7 H Z )
3 . 3 0 - 3 . 4 9 ( 4 H , m 〉
4 . 0 6 ( 2 Η , s )
参考例 3 4
参考例 2 と 周様 に し て 、 適当 な 出発原料 を用 い て 、 N ー シ ク 口 才 ク チル メ チル - N — ジ ェ チル ア ミ ド メ チル ァ ミ ン を得 る 。
性状 ： 淡 黄色 油状
H N M R ( C D C ί ) δ p p m ：
1 2 ( 3 Η , ΐ t J = 7 H z )
1 8 ( 3 Η , t , J = 7 H z )
2 3 一 1 . 8 5 ( Ί 5 H , m )
2 0 0 ( 1 Η , b )
2 4 2 ( 2 Η , d , J = 7 hi z )
3 2 6 ( 2 Η , q , J = 7 H z )
3 3 5 - 3 . 4 4 ( 4 H , m )
参考例 1 3 5
1 一 ク □ □ - 2 , 4 ー メ チ レ ン ジ 才 キ シブ タ ン 7 . 7 3 及び シ ク ロ ぺ キ シルメ チル ァ ミ ン 6 . 4 3 を ジ メ チル ホルム ア ミ ド ( D F ) 8 0 に 溶か し 、 炭酸 カ リ ウ ム 9 . 4 2 及び ヨ ウ 化 ナ 卜 リ ゥ 厶 1 7 . 0 3 を加 え 、 3 時 間加熱 5s流 し た 後 、 D M F を減圧留去 し 、 得 ら れ た 残渣 を ジ ェ チルェ ー テノレで 抽 出 し 、 水 洗 し 、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 し 、 溶媒 を留去 し 、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 20 :..1 ) にて精製 し 、 ガラスチューブオーブンに よ つ て蒸留 し て 、 N — （ 2 , 4 —メ チル レンジォキシ一 1 一プチル ） 一 N —シク ロ へキシルメ チルァ ミ ン 4 . 5 ？ を得る。
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 8 0 °C Z 0 . 5顧 H g
参考例 1 3 6〜 1 3 9
参考例 1 3 5 と周様に して 、 適当な出発原料を用いて 後記第 7表に示す各化合物を得る。
下記第 Ί 表〜第 7表に、 上記参考例 4〜 5 6、 5 8〜 6 4、 6 7〜 1 0 6、 1 0 8〜 1 1 2及ぴ 1 3 6〜 1 3 9で得た各化合物を示す。
ま た、 上記各表に記載の化合物の 1H— N M R
( C D C 13 > δ ρριπ-デー タ 一を ま とめて第 8表に示す
0
Figure imgf000109_0001
R
参考例 4
R 1 C i
Figure imgf000109_0002
性状 ： 無色針状晶 （ n - へキサ ン よ り 再結晶 ）
Ί 0 〜 1 0 O
参考例 5
R 1 - C H 2 -
X 1
Figure imgf000109_0003
性状 ： 無色針状晶 （ n - へ キサ ン よ り 再結晶 〉
im · 7 5 〜 7 6。C 参考例 6
R 1 = C H 2 。 = — ( H 2 ) 3 —、
〉 、
X 1 = G JI
性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C D C i , ) δ ppm ： 第 8表 2
0
10
H N — C一 B 一 R
参考例
Figure imgf000110_0001
性状 無色油状
1 H - N R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 8 - C H
Figure imgf000110_0002
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 & 表 参
Figure imgf000110_0003
性状 ： 無色油状
H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 1 0
B - C hi 一
Figure imgf000111_0001
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C 3 ) θ ppm ： 第 8表
参考例 1
R 一 C H 、 B ' = - C H
Figure imgf000111_0002
R 10 一 N. S
性状 無色油状
1 H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8 表
参考例 1 2
R = - C ト I 、 B ' = - C H
Figure imgf000111_0003
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C i ) S ppm ： 第 8 表 参考例 1 3
R C H B = - C H o 一
R 10 N
C H £ 0 H
性状 ： 無色油状
1H - N R ( C D C i 3 ) δ ppDl ： 第 8表 参考例 Ί 4
B - C H -
Figure imgf000112_0001
性状 無色固体
1
H一 N R ( C D C 3 ) 5 PPm 第 8表 参考例 1 5
R = - 、 B ' C H -
R 10
Figure imgf000112_0002
性状 ： 淡黄色油状
1H - N R ( C D C 3_) PPm ： 第 8表 参考例 6
R 1 - C H 、 B 一 C H
Figure imgf000113_0001
性状 ： 無色油状
1 H - N R ( C D C i 3 ) δ ppm : 第 8 表 参考例
R ' B - C H
Figure imgf000113_0002
10 /
R , u= - N N - C H 3 性状 無色油状
1
H -- N M R ( C D C 3 ) 5 ppm ： 第 8 表 参
B C hi -
Figure imgf000113_0003
性状 ： 無色油状
H - N M R ( C D C } 6 ppm ： 第 8 表 参考例
R 1 、 B ' = - C H
R 10
Figure imgf000114_0001
性状 ： 無色油状
H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 20 - C H -
Figure imgf000114_0002
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例
R ' 、 B ' =— C Hウ ー
Figure imgf000114_0003
0 H
R 10= - N 性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C D C i ¾ ) δ ppm ： 第 8表 拏 8達 ： uidd ρ ( ζ If 0 Q 0 ) ^ IAJ N 一 H L
H o -
Figure imgf000115_0001
拏 8蚩 ： uidd ρ ( ^？ 0 α 0 ) ^ N - H L
^ ¾ ： ¾
01
Figure imgf000115_0002
ε s ¾ ¾拳 ' mdd Q ( ε o α o ) d IAI - H T
¾ ¾ ¾ ： ^
H 0 2 H 0
Figure imgf000115_0003
61601/68 OAV8df/JLD<I 参
Figure imgf000116_0001
性状 無色油状
1 H - N R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 2 6
Figure imgf000116_0002
性状 褐色油状
H - N M R ( C D C i ) ppm ： 第 8表 参
B ' = - C H 9 -
Figure imgf000116_0003
1 H— N M R ( C D C i 3 〉 δ ppra ： 第 8 表 参考例 2 8 ー
R - C H B 一 C H 0 一
Figure imgf000117_0001
淡褐色油状
H一 N M R ( C D C i 0 ) δ ppm 第 8表 参考例 2 9
R - C H 一 C Hゥ 一
Figure imgf000117_0002
R 10 — ( C H 2 ) 2 N ( C 2 H 5 〉 2
性状 淡褐色油状
1
H一 N R ( C D C 3 ) d ppm ： 第 8表 参考例 3 0
R 、 B ' = - C H 9 一
Figure imgf000117_0003
性状 ： 淡褐色油状
1 H - N R ( C D C ) δ ppm ： 第 8表 考例 3 1
R ' = - C H 、 B ' = - C hi o 一
Figure imgf000118_0001
ん
R 10 = N
C H 2 0 C H 3
性状 ： 淡褐色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) δ ΡΡΪ ： 第 8表
3
C H B ' R 10
H N
R 参考例
R ' B ' C H - R 10 一 N n
Figure imgf000119_0001
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参
C H -
Figure imgf000119_0002
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C 3 ) ppm ： 第 8表 参考例 3 4
R 1 = - C H B - C H o -
R 10 / \
N N - ( C H ) O H
性状 ： 淡褐色油状
1H— N M R ( C D C i 3 ) d ppm ： 第 8表 参考例 3 5
B - C H -
Figure imgf000120_0001
性状 無色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) δ ppra ： 第 8表 参考例 3 6
R - C H 、 B ' 一 C H
Figure imgf000120_0002
R 10 N S 性状 ： 無色油状
1 H - N R ( C D C i 3 > δ ρπι ： 第 8表 参考例 3
R 1 一 C H 、 B ' = - C hi 一
Figure imgf000120_0003
R 10= -
C H 2 O H
性状 ： 無色油状
1H— N M R ( C D C i 3 ) δ ρριη ： 第 8表 6 H履 Ol し し 〜 し ： ^ ^
¥1： ¾ ¾ ^ ： ¥1； ¾
d
Figure imgf000121_0001
- 6 H 0 - a 、 H 0 - = t
Figure imgf000121_0002
拏 8達 uidd ρ ( ε 000 ) d ΙΛΙ N 一 H
^ ¾ ¾ ¾ ^ ：
N 一 01
一 6 H o - = , a H 0 -
6 ε ¾f 拏 8第 ： uidd ρ ( ϊ 0 Q 0 ) d IAI N - H t 0
Figure imgf000121_0003
一 6 H 0 - a H 0 -
8 ε
6
61601/68 O
WtO0/68df/JDd 参考例 4 1
R —一 C H 2 、 B ' - - C H
R
Figure imgf000122_0001
性状 無色油状
H一 N M R ( C D C ) δ ppm 第 8表 参考例 4 2
一 G H 0 一
Figure imgf000122_0002
性状 ： 無色油状
jH - N M R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 4 3
R 1 - C H — C Hウ ー
Figure imgf000122_0003
R 10 N - C H 3 性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 8 0でノ 0. 3 5 m H g 参考例 4 4
R 一 C H 、 B ' = - C H
R
Figure imgf000123_0001
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8 表 参考例 4 5
R - C H 、 B ' - C H 一
Figure imgf000123_0002
/ \
R 10 一 N 0
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8 表 参考
R 、 B C l -
R
Figure imgf000123_0003
性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C D C ) δ ppm 第 8表 参考例
R 1 、 B C H -
Figure imgf000124_0001
H
R 10 一 N 性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表 参
B 一 C Hウ ー
Figure imgf000124_0002
性状 ： 無色油状
1 H - N R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表 参
- C H 一
Figure imgf000124_0003
性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 5 0
R ' = 一 C H 、 B ' C H -
R
Figure imgf000125_0001
性状 無色油状
H • N M R ( C D C i 3 ) δ ppm 第 8表 参考例 5 1
- C H 一
Figure imgf000125_0002
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 3 4 Z 0 . 3顯 H g 参
3
Figure imgf000125_0003
1H — N M R ( C D C 3 ) 5 ρρηι ： 第 8 表 参考例 5 3
性ー
状 H
R 一 C H B ' =一 C H
R 10 一 淡
Figure imgf000126_0001
- N M R ( C D C i 3 ) δ pi ： 第 8表
拳
Figure imgf000126_0002
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) S ppm ： 第 8表
Figure imgf000126_0003
•C H 2 C H 3
R 10— N
C H n C H 3
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 3 5 1 4 5で Z 2 /M H g 参考例 5 6
R C H 、 B ' = - C H
Figure imgf000127_0001
性状 ： 無色油状
1 H - N R ( C D C i 3 ) δ p pm ： 第 8 表
4
Figure imgf000128_0001
参考例 5 8
Figure imgf000128_0002
性状 ： 無色油状
沸点 ： 9 0 で / 0 臓 H g 参考例 5 9
R
Figure imgf000128_0003
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 2 0 X / H g 参考例 6 0
R
Figure imgf000128_0004
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 2 0 °C / 0 Ί 顯 H g
Figure imgf000129_0001
5
R
H N
R
参
Figure imgf000130_0001
R 2 - ( C H 2 ) 2 N ( C 2 H 5 ) 2 性状 無色針状
H N R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表 参
Figure imgf000130_0002
R - ( C H 2 ) N
C 0 N ( C 2 H 5 ) 2 性状 ： 無色油状
H - N M R ( G D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 6 9
R 1 = - C H 2
R £ = - （ C H 2 ) 2 — S - N
性状 ： 無色油状
1H - N M R ( C D C i ¾ ) δ ppm ： 第 8表 参考例 7 0
R C H
Figure imgf000131_0001
性状 ： 無色油状
1 H - N R ( C D C i ^ ) δ ppm ： 第 8表 参考例 7 Ί
R ' =一 C H
R - ( C H 2 ) 2 S H
性状 無色油状
1 H一 N R ( C D C ) δ ppm 第 8 表 参考例 7 2
Figure imgf000131_0002
性状 ： 淡黄色油状
1 H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8 表 参考例 73
Figure imgf000132_0001
R 一 ( C hi 2 ) , N ( C H 5 ) ? 性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 30〜 1 40 ノ 2臓 H g 参考例 7 4
Figure imgf000132_0002
R 一 （ C H 2 ) 2 N ( C H a ) 性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 00〜 1 05。C Z 2 fl»i H g 参考例 7 5
Figure imgf000132_0003
R =一 ( C H 2 ) 2 N H C 0 C H 性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C 3 > δ ΡΡ"1 ： 第 8表 参考例 7 6
Figure imgf000133_0001
C H 3
R 2 - C H C O N ( C H 5 ) 2 ( S体 ） 性状 無色油状
1
H一 N M R ( C D C ) δ ppra ： 第 8表
参考例 7 7
Figure imgf000133_0002
C H 3
R 2 - C H C Η 2 Ν ( C 2 Η 5 ) 2 ( S体 ） 性状 無色油状
1¾ Λ¾ 1 3 0 / 0 . 3廳 H g 参考例 7 8
Figure imgf000133_0003
C H 3
R 2 一 C H C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 ( R体 ） 性状 無色油状
ι¾点 1 2 2 〜 1 2 7 / 0 . 5 flm H g 参考例 7 9
R 1
Figure imgf000134_0001
C H 0 H
I
R 2 一 C H C O N ( C 2 H 5 ) 2 ( S体 ） 性状 無色油状
H一 N R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考倒 8 0
R '
Figure imgf000134_0002
C H 2 0 H
I
R 2 一 G H C H 2 N ( C 2 H C 〉 2 ( R体 ） 性状 無色油状
1 H一 N M R ( C D C 1 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 8 1
R
Figure imgf000134_0003
( C H 2 ) 2 S C H 3
R 2 - C H C O ( C 2 H 5 ) 2 ( S体 〉 性状 無色油状
H N R _( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 8 2
Figure imgf000135_0001
( C H 2 ) 2 S C H 2
R 2 - C H G H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 体 ） 性状 無色油状
H N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8 表 参考例 8 3
Figure imgf000135_0002
沸点 ： 1 9 0。0 4 臓 H g 参考例 8 4
R ' =
R へ - （ C H 2 ) 2 N ( C 2 I" 》 つ
性状 ： 無色油状
沸点 ： 7 4 Z 0 . 4 m H Q 参考例 8 5
R ' =
2
R = - ( C H 2 ) N ( C 2 H 5 > 2 性状 ： 無色油状
沸点 ： 8 3 〜 8 5 ノ 0 。 3躏 H g 参考例 8 6
Figure imgf000136_0001
2
R t = - ( C H 2 ) 2 N { C 2 H 5 ) '5 性状 ： 無色油状
沸点 ： 9 3で / 0 . 3 5纖 H g 参考例 8 7
Figure imgf000136_0002
2
R & - ー ( C H 2 ) N ( C 2 H 5 ) 2 性状 ： 無色油状 - 沸点 ： 9 4〜 9 5。C /◦ . 3 5廳 H g 8 mdd ρ ( θ α θ ) y ΙΛί Ν 一 Η
^ ¾ ^
( 5» d ) 1 ( 5 Η 10 ) Ν Ο Ο Η Ο - ζ Η 0
Η〇
Figure imgf000137_0001
0 6 fii ¾ 拏 8 ： mdd ρ ( ε ？ 0 α 0 ) d Ν - Η t
雜 ： ^ ¾
2 ( 5 Η 10 ) Ν 2 ( 2 Η 0 ) τ 一 2 Η 0 -
Figure imgf000137_0002
6 8盼 拳
D H∞" i7 3 / a 0 9 〜 L z ( q Z 0 ) N Z ( Z O ) - τ 6 Η ο -
Figure imgf000137_0003
8 8 ¾f
61601/68 OAV
P9P00/6Sd£/JDd 参考例 9
R =
R L = - C H 2 G H - C H 2 一 O H
0 H
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 1 4〜 1 1 8 < 0 . 4臓 H g 参
Figure imgf000138_0001
性状 ： 無色油状
沸点 ： " 1 2 0で Ζ 0. 1 腹 H g 参
Figure imgf000138_0002
R = - C H ? C H - C H 2 0 H
0 H
性状 ： 無色油状
沸点 1 5 5〜 1 6 5で / 0. 7廳 H g 参
Figure imgf000139_0001
性状 ： 淡黄色油状
1 H - N M R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表
参考倒 9 5
R - C H
R 2 L = - C H C H - C hi 2 0 C M 3
0 C H 3
性状 ： 無色油状
沸 点 ： 1 0 5 ^ 0. 1 繊 H g 参考例 9 6
R - C H
C H 0 H
I
R 2 一 C H - C O O C H 3
性状 無色油状
1 H 一 N R ( C D C 3 》 δ ρριη ： 第 8表 参考例 9 7
Figure imgf000140_0001
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 5 0〜 1 5 5で 1 1 H Q 参考例
R 1 R 一 ( C H 2 ) 0 H
Figure imgf000140_0002
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 3 5でノ 3脈 H Q 参考例
R 1 、 R ( C H 2 ) 2 0 C H 3
Figure imgf000140_0003
性状 ： 無色油状
沸点 ： 9 5〜 9 8 Z 2 2 s2si H g 参
Figure imgf000140_0004
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C i ) 6 ppm ： 第 8表 参考例 1 0 1
R C H
2
R L =一 ( C H ) O H
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 3 *！ 〜 1 3 3でノ 1 2咖 H g 参考例 1 0 2
Figure imgf000141_0001
,C H 2 0 H
R " = - C H
v C 00 C H 3
性状 ： 無色油状
H - N R ( C D C ^ ) δ ppm ： 第 8表 参考例 1 0 3
R 1 = - C H
C H 2 0 H
R 一 C H
C H 2 0 H
性状 ： 無色油状
H N R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表 参考例 1 0 4
R 1 - C H
Figure imgf000142_0001
性状 ： 無色油状
1 H - N R ( C D C i 3 》 S ppm ： 第 8表
参考例 1 0 5
R 1 - C H 9
Figure imgf000142_0002
C H 0 H
2 Z 2
R 一 G H
\〇 H 2 O H
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C 3 ) δ ppm ： 第 8表
参
Figure imgf000142_0003
性状 ： 無色油状
1 H - N M R ( C D C 3 ) δ ppi ： 第 8表 6
R
H N
R
参考例 1 0 8
R C H
0 H
R 2 - C H 2 C H C H 2 C i
性状 無色油状
1 H一 N R ( G D C i 3 ) δ ppm 第 8表
参考例 1 0 9
Figure imgf000143_0001
0 Η
R 2 - C Η 2 C Η C Η 2 0 C Η 3
性状 無色油状
沸
Figure imgf000143_0002
1 3 0 °C Z 3腿 H Q 参考例 1 0
R ' =一 C H
0 H
R 2 - C H 2 C H - C H
性状 無色油状
沸点 1 0 5〜 1 1 5 ^ Ζ 8廳 H g 参考例 1 1 1
Figure imgf000144_0001
0 H
R 2
- C H 2 C H C hi 3
性状 無色油状
H N M R ( C D C i 3 ) d ppm ： 第 8表 参考例 1 1 2
0 H
R ' R ー C H C n C H o
Figure imgf000144_0002
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 2 2〜 1 2 5で ノ 1 2脈 H g 7
R
H N
R
参考例 1 3 6
R ' = - C H ·· C H 2 O H
2
R - C H 2 C 00 C hi 3
性状 無色油状
1 H一 N R ( C D C ) δ ppm ： 第 8表 参考例 1 3 7
1 C H 2
R 2^ = - ( C hl 2 ) 3 H
性状 ： 無色油状
沸点 ： 1 3 5〜 1 4 2で Z 1 0顺 H Q
参考例 1 3 8
R 1 = - C H 2 一、
2
R " = - ( C H 2 ) 4 0 H
性状 ： 無色油 状
沸点 ： Ί 5 8〜 1 6 0 °C / 2廳 H Q U4 参考例 1 3 9
Figure imgf000146_0001
R 2 - ( C H 2 ) 2 0 H
性状 無色油状
1H N R ( C D C i 3 ) δ ppm ： 第 8表
8
1 u
参考例 No. H一 NMR ( C D C ) δ ppm
1. 7 - 1. 78 ( 5 Η, m)
2. 1 2 ( 2 Η , 5本， J = 7 H z )
き 伊』 6 2. 36 { , て， J = 7 Η ζ )
3. 0 ( 2Η， t , J = 7 Η ζ )
3. 61 ( 2 Η , t , J = 6 Η ζ )
「
5. ΰ 6 ( 1 Η , s )
1. 1 0 - 1. 98 ( 1 4 Η , m )
I
2. 5T 八 0一 2. 70 ( 4 Η , m )
3. 1 2 ( 2H, s ) 、 3. 80 ( 1 H, m) 参考例 7 7. 02 ( 1 Η, s )
づ
1. 1 2 - 2. 1 0 ( 1 4 H , m )
2. 29 ( 2 H, m) 、 2. 76 ( 2 H , m )
2. 96 ( 2 H , s )
3. 68 - 3. 40 ( 2 H , m )
7. 1 Ί ( 1 H. s )
1. 1 2 — 2. 1 9 Π 4 Η, m)
2. 29 ( 2 H, m) 、 2. 76 ( 2H, m) 参考例 8 2. 96 ( 2H, s )
3. 68 —3 , 87 ( 2 H , m)
7. 1 ( 1 H, s )
1
参考例 Ita Ή - MR ( CD C 3 ) δ m
0 85 - 88 ( 11 Η m )
2. 47 -2. 74 ( 10 H , m)
参考例 9 3. 01 ( 2 H, s )
3. 12 ( 2 H , t, J = 6Hz )
3. 62 (2H, t, J =.6H z )
了 . 20 ( 1 H , s )
88 - 1. 88 ( 17 H, m)
参考例 Ί 0 2. 33 -2. 60 (4H, m)
3. Ί 2 ( 2H, t, J = 7 H z >
2. 94 ( 2H, s) 、 7. 35 ( 1 H s )
0. 86 - 2 16 ( 11 H , m )
2. 66 —2. 76 (4 H, m) 参考例 11 2. 76 -2. 92 (4H, m)
3. 01 ( 2 H , s )
3. 09 3. 31 ( 2 H , m)
7. 16 ( 1 H, s )
0. 80 —2, 26 ( 15 H, m)
2. 38 -2. 53 ( 1 H, m)
2. 70 2. 87 ( 1 H . m ) 参考例 12 3. 00 3. 30 (4H, m)
3. 44 ( 1 H, d , J = 17 H z )
3. 51 (1 H, d d , J = 0Hz, 4 H z )
3 59 ( 1 H, d d , J = 10 H z , 4H z )
7. 13 ( 1 H5 s ) ¾ ¾ ί I79UΙ N InU. 1H M一 N MR ( C D C. 0 Λ ) β nnm π ft 4 * J \ I w ΓΊ » 111 ノ
. Q Q
^ · \ 1 Π 11， ノ
2. 70一 2. 87 ( 1 H. m) 参考例 13 3. 00一 3. 30 (4H, m)
Q 4 *"t 4 *"t ( \ 1 \ H \ \ t d " » j \J = 11 11 I I z*- )/
Q
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7
f · I O メ 、 / · ϋ \ 1 Π ， s )
5. 50 ( 1 H, s ) り · I . O J \ I I Π t III ノ
¾ ¾ T/!i I · 1 1 ( 2H， t， J = 6 H z )
A o Q « u ( 2 H . s ) 、 8. 06 ( 1 H , s )
Q O · 1 Q ( H, s ) 、 6. 31 { 1 H , s ) n o « o Q - 1. 84 ( 1 1 H, m )
Λ 1 · ( 2H, d d, J = 8 H z , 5 H z ) p R 7 ( 1 H, d d , J = 10 H z , 6Hz ) 参考例 16 2. 95 -3. 29 ( 4 H, m)
3. 36 ( 3 H, s )
3. 39 -3. 57 ( 3 H, m)
3. 63 Π Η, d d, J = 11 H z , 4Hz )
7. 06 ( H, s ) 参考例 Ita 1H -NMR ( CD C i 3 ) δ ppm
1. 21 - 1. 87 ( 1 5 H, m)
2. 36一 2. 68 ( 8 H , m) 参考例 1 7 2. 30 ( 3 H , s ) 、 3. 01 ( 2 H , s )
3. 1 1
7. 24 / -1 11 c \
1. 21一 " · u o I y π , m；
2. 42 lェM, m 、 · i f \ I n , m ) o Q Q一 3. 26 (3 H, m) 参考例 18 3. 08 ( 1 H, d , J = 1 7 H z )
3. 45 l Λ H I — T U 7 \
V l Π » U , U — I I r\ L }
3. 51 \ I I I * U U S II U ― I l Π . , 4 H z )
3. D C
59 u u u——ェ I i n ., 4 H z )
7 * 09 i Π » o N
Λ - . 85 ( 1 5 H, m)
2. 48一 2. 60 ( 2H, m) 参考例 1 9 3. 0 ( 2H, s )
3. 05 -3. 20 ( 2H, m)
3. 63 — 3. 79 ( 4H, m)
7. Λ 9 ( 1 H, s )
1. 00 (3H, s ) 、 1. 02 (3H ， s ) . 1 0 - . 80 ( 21 H, m)
参考例 20 2. 45 ( 2H, m) 、 3. 07 ( 2H ， s )
2. 93一 3 , 1 7 ( 2 H , m )
7. 63 ( 1 H , s ) 参考例 Να Η - Ν Μ R ( C D C i 3 ) δ ppm
1. 20一 2. 34 ( 18 Η , m )
2. 40一 2. 57 ( 1 Η, m)
2. 63 -2. 81 (2Η, m) 参考例 21 2. 8 (一 3. 04 ( 1 Η , m )
3. Λ \ ( 2 Η , t , J = 7 Η Ζ )
3. Ί ( ( 2 Η , s ) 、 4. 41 ( 1 π ΓΤΊ
7. 13 ( 1 Η 1 , s )
1. Ί 2 - 1. 95 ( 21 Η » m )
1 1 \
2. 30一 2. 53 ( 2 Η , m )
2. 79一 2. 90 ( 1 Η, m )
2. 94 ( 1 Η, d J = 17 Η ζ )
参考例 22 3. 02一 3. 27 ( 2 Η. m)
3. 47 11 Η , d , J = l 7 Η ζ )
H, d a, J = 1 H z , 5 M
3. 60 Hz )
3. 6 / ( 1 H , a a , J = 11 H z , 0 L HJ z )
Figure imgf000151_0001
1. 06 (3H t, J = 9 H z )
1. 17一 2. 08 ( 15 H , m)
2. 62 ( 2H, q, J = 9 H z )
参考例 23 2. 68 ( 2H, t J = 7 H z )
3. 3 ( 2H, s )
3. 11 ( 2H, t, J = 8 H z )
3. 67 ( 2H, t, J = 7 H z )
7. 36 ( 1 H, s ) 参考例 Να 1Η -NMR (CDGi3 ) δ.
1. 18 - 1. 88 ( 18 Η, m)
. 91 -2. 09 ( 1 Η, m)
参考例 24 2. 21 (6Η, s )
2. 09 -2. 44 ( 2Η, m)
Figure imgf000152_0001
. 18 - 2. 00 ( 19 H, m)
参考例 25 2. 48 -2. 75 (4H,-m)
3. 1 1 ( 2H， t, J = 7 H z )
3. 1 5 ( 2H, s ) 、 7. 20 H, s )
0. 96一 1。 82 ( 5 H, m)
1. 05 ( 3 H , t, J = 7 H z )
2 · 54 -2. 88 (6H, m)
参考例 26 2. 88一 3. 23 ( 2 H , m )
3. 07 ( 2 H. s ) 、 3. 87 ( 6H, s )
- 6. 67一 6. 93 (3H, m)
7. 09 ( 1 H, s )
1. 09 ( 3 H , t , J = 7H z )
I . I ο一 1 . O 1 I o Π , m )
2. 57 ( 2H, q, J = 7 H z )
参考例 27. 2. 97一 3. 21 (2H, m)
3. 07 ( 2H, s ) 、 3. 62 ( 3 H, s )
6、 61 ( 1 H, s )
7. 1 7 - 7. 50 ( 5H, m) 参考例 Να Η -N R ( C D C i 3 ) δ ρριη
1. 05 (3H, t, J = 7 H z )
1. 7 - . 94 ( 15 H , m )
2. 56 (2H, q , J = 7 H z )
参考例 28 3. 05 ( 2 H , s )
2. 96 — 3. 18 ( 4 H， m )
5. 0 - 5. 30 ( 2 H , m )
5. 80 ( 1 H, m) , 7. 40 ( 1 H ， s ) . 02 ( 6 H , t, J = 7 H z )
1. 17 — 1. 94 Π 7Η, m)
参考例 29 2. 25 ( 2 H , t , J = 7 H z )
2. 40一 2. 64 ( 6 H , m )
3. 07 ( 2 H , t, J = 7 H z )
6. 50 ( 1 H , s )
1. 10 -2. 00 ( 4H. m)
2. 28 ( 2 H , m) 、 2. 67-2. 80 参考例 30 ( 2 Η, m) 、 2. 96 ( 2H, s )
一
3. 23 ( 1 H, m) 、 3. 34 (3H , s )
3. 79 ( 1 H , s )
0. 80 —2. 00 ( 5 H , m )
2. 41 ( 1 H, m) , 2. 79 ( 1 H , m )
3. 03一 3. 18 ( 4 H , m )
参考例 31 3. 28一 3. 34 ( 2 H, m)
3. 32 ( 3 H, s )
3. 47 ( 1 H, d , J = 7 H z )
7. 44 ( H, s )
Figure imgf000154_0001
1
参考例 Na Η -N R (CDC 3 ) δ ppm
0. 8 0一 2 • 0 0 ( 1 6 H m )
2. 2 0一 2 • 8 0 ( 8 H m ) 参考例 37 2. 8 3一 2 • 9 3 ( 1 H • m )
3. 1 0一 3 • 2 2 ( 1 H » m )
•
3. 3 8 ( 1 H d d J 5 H z , 1 1 H z )
3. 5 7 ( 1 H d d » J ： 4 H z , 1 1 H z )
0. 7 9一 2 • 0 9 ( 1 6 H » m )
2. 2 7一 2 • 8 5 ( 7 H m ) 参考例 38 2. 8 5 - 3 〇 2 ( 1 H m )
3. 1 5 ( 1 H m )
3. 3 7 ( 1 H d d J 1 1 H z » 5 H z )
3. 5 9 ( H d d » J 1 1 H z 5 H z )
0. 7 9一 1 • 0 0 ( 1 H m ) 参考例 39 1. 1 0一 • 8 0 ( 1 0 H » m )
2. 4 3 ( 2 H d J 7 H z )
0. 8 0一 2 • 1 2 ( 1 6 H ， m )
2. 1 0一 2 • 2 9 { 1 H m )
2， 3 8 - 2 • 5 0 ( 3 H m ) 参考例 41 2. 5 3 - 2鲁 2 8 ( 3 H m )
2. 9 0 - 3 * 1 7 ( 2 H » m )
3. 2 7 ( 1 H » d d » J 9 H z， 5 H z )
3. 3 5 (3 H s )
3. 4 0 ( 1 H d d J 9 H z， 5 H z ) 11
参考例 to H- - MR ( CD G 3 > δ ppm
0. 7 6- -2. 0 2 (1 4 H, m )
2. 5 0 -3. 5 6 (1 1 H, m )
参考例 42 3 · 3 6 (3H » s )
3， 6 2 -3. 8 3 ( 2 H, m〉
4. 2 1 ( 1 H m ) 、 4. 63 ( 2 H s )
1。 2 0 -2. 0 0 ( 2 OH, m )
0 c c -2. 5 Π 11 »ノ
2， 5 8 -2. 8 0 (3 H, m) 参考例 44 2. 8 7 - 2. 9 5 ( 1 H, m)
0 5一 3. 2 5 ( 1 H, m)
3、 3 7 V 1 π » d d. J = 5 H z , 1 0 H z )
3. 5 9 ( H d d, J = 5 H z ， 1 0 H z ) . 1 5一 1. 9 5 ( 5 H , m )
2. 2 3 ( H * b )
参考例 45 2. 3 6一 2. 6 0 (8 H, m)
2. 7 1 ( 2 H t ， J = 7 H z )
3. 了 1 ( 4 H t ， J = 7 H z )
1. 1 4 (6H » d , J =7 H z )
参考例 46 1. 1 5 -2. 0 5 ( 2 2H, m )
2. 3 0 -2. 0 & (4 H， m)
2. 1 0一 2. 3 6 (4 H, m)
r¾
簦考例 Na H一 NMR (し U し JL 、
3 ) O ppm
1. 1 o一 1. 8 2 ( 1 7 H , m )
1. 94 ( 2 H b ) 2 • 10 2. 3 9
\
( 2 H, m ) 2 • 45 ( 2 H, d , J = 7 H z ) 参考例 47 2. 56一 2. 1 ( 2 H m )
2. 71一 2. 8 0 ( 3 hi m )
2. 85一 3. 0 0 ( 1 H m )
4. 26一 4. 4 0 ( 1 H m ) . 20一 2. 2 0 ( 2 2 H , m )
2. 25一 2. 6 5 ( 3 H m)
2， 65一 2. 8 5 ( H m)
参考例 48 2. 85一 3. I 5 ( 5 H m )
3. 42 1 H a a , 4 H z 1 2 H i. )
3. Ό 9 ( 1 H L J b π 、
Z )
3. o 4 ( H a a , J b π z 、 ά Π i- )
1. 04 ( 3 H t , J 7 H Z )
一 1. 8 0 b H , m 、
)
49 マ
簦考例 2. 47 ( 2 H Q J 7 H z 、
2. 50一 2. 9 0 ( 9 H m )
3. 58 ( 2 H t J / H z )
1. 1 5一 2. 0 8 ( 2 0 H , m )
2. 10 - 2. 2 2 ( 1 H m)
参考例 50 2. 24 ( 6 H s )
2. 30一 2. 6 0 ( 6 H m)
2. 70 ( 2 H t , J 7 H z )
2. 95一 3. 1 7 ( 2 H m ) 15 &
1
参考例 Να Η - N R ( CD C i 3 > o ppm . 0 5 ( 3 Η t J == 7 H z )
Ί . 1 7一 1 • 7 3 ( 1 6 H , m ) 養 M b 2. 2.
Figure imgf000158_0001
ο
Ο . ο 0 , 3 * 8 8 ( 3 H , 谷 s )
Ό . Ο y一 6 • 8 2 ( 3 H , m
1 . υ 4 ( 3 Η t , J = 7 π Z )
1. 1 8 - • 8 0 6 H , m )
2. 3 4 ( 2 Η d J = 7 H z ) 参 柳 b 3 2. 5 3 ( 2 Η ， q J = 7 l H )
2. 6 0一 2 6 1 ( 4 H , m )
3. 0 7 ( 2 Η s )
7. 1 8一 7 • 4 0 ( 5 H m m、
、
0 2 (3 Η t ， J = 7 H z )
2 0一 1 • 8 0 ( 1 5 H , m
2. 0 9 ( 1 Η » b )
参考例 54 2. 4 2 ( 2 Η » d ， J = 7 H z )
2. 4 9 ― 2 6 9 ( 6 H, m)
3. 0 8一 3 • 1 1 ( 2 H, m)
5. 0 9 -5 • 2 1 ( 2 H, m )
5. 7 6一 5 • 9 2 ( 1 H, m)
loL 1
参考例 to Η -NMR ( CD C i 3 ) δ ppm
U . ί υ一 1 • 9 6 ( 1 4 H )
A
2. 3 0一 2 • 0 7 ( 4 H m)
2. 5 7一 2 * 8 0 ( 2 H * m) 参 例 b Ό 2. ο ο
Ο Ο一 3 • 1 5 ( 2 H m )
d . 3 2一 3 • 4 6 ( 2 H m )
6 2 ( Ί H d d J 1 H z 3 H z )
4 3 4 ( 1 H m )
0. 8 3一 • 0 8 ( 4 H m )
1 . 3 6 ( 3 H s ) 1 • 4 2 ( 3 H S ) . 4 8一 5 5 ( 2 H m )
*
1. 4一 • 9 3 ( 4 H m ) 参考例 64 2. 4 9 ( 2 H d J 7 H z )
2. 6 5 - 2 8 ( 2 H * m)
3. 4 5 ( 2 H d J 6 H z )
3. 6 6 ( Ί H d a J 8 H z , 7 H z )
4. 0 5 ( Ί H a a J 8 H z , 6 H z )
4. 9一 4 3 0 ( 1 H m )
1. 1 2 ( 6 H t J 7 H z )
0. 9 0一 • 5 0 ( 5 H m) 参考例 67 1. 6 0一 2 • 0 0 ( 7 H m)
2. 6 7 - 2 7 7 ( 6 H m)
2. 9 4 ( 2 H * t ' J 7 H z )
3. 0 4 ( 2 H t J 7 H z ) 参考例 Να 1 H -N R ( CD C L 9 ) δ ppm . 2 1 ( 3 H t , J = 7 H z )
1 . Ο (3H 十 7
て ， J
0. 8 5一 1. 4 5 ( 1 6 H, m) 参考例 68 2. 1 6 -2. 3 5 ( 1 H , m)
2. 4 1 -2. 8 5 (4 H , m )
2. 4 8 -3. 0 8 ( 1 H , m )
3. 1 2 -3. 5 3 (7 H . m )
1. 7 5 9 0 ( 2 H, m)
2. 4 6 ( 2H 9 d ， J = 7Hz )
十
ά . y ( 2 H て / H Z ) 参考例 69 3， 1 4 ( 2H t ， J 7 H z )
7. 1 4 ( 2 H f d d, J = 4. 6 H z ,
1. 6 H z )
8. 3 9 (2H 9 d d， J =4. 6 H z , . 6 H ) υ » c
ί O - 2 . 0 A
O V 1 4 π , ru )
2. 1 0 v o ti s )
2. 2 3一 2. 4 6 ( 2 H , m) t¾l / U ο · Ό u π ( 2 H * し 1 7 LI r \
3. 3 1一 3. 3 8 ( 1 H , m》
3. 7 3 ( 3 H » s ) 参考例 71 0. 8 0一 2. 1 0 ( 3 H, m)
2. 4 0一 3. 1 0 ( 6 H ， m ) 蓥考例 Na 1H一 NMR (CDC ) δ ppm
0. 75 - 1. 92 ( 1 2H, m)
2. 57 ( 2 H. d . J = 7 H z ) 、 3. 05
( 2Η, t, J = 6 H z ) 、 3. 38 ( 2 H, t , 参 例 72 J = 6H z ) 、 6. 92- 7. 09 ( 1 H, m)
7. 22 ( 1 H, d d , J = 7 H z , 1 H z )
7. 48 ( 1 H. d t , J = 2 H z , 7 H z )
8. 35 -8. 46 ( 1 H, m)
1. 10 - 1. 70 ( 16H, m)
1. 99 (3H, s ) 、 2. ( 2 H, d , 参考例 75 J = 7 H z ) 、 2. 72 ( 2H, t , J = 6 H z )
3. 31 ( 2 H, q, J = 6 H z )
6， 09 ( 1 H, b )
1. 13 ( 3 H, t , J = 7 H z.) i . 8 - 1. 80 ( 21 H, m) 参考例 76 1. 99 ( H. b )
2. 18 - 2. 32 ( 2 H, m )
3， 20一 3. 60 ( 5 H. m)
1. 13 ( 3 H, t, J = 7 H z )
1. 22 (3H, t, J = 7 H z )
1. 08 - 1. 80 ( 15 H. m) 参考例 79 2， 22 ( H. d d , J = 13 H z , 8 H z )
2. 43 ( H, d d , J = 13 H z , 7 H z )
2. 04 - 2. 38 ( H, b r )
3. 22 -3. 58 ( 6H, m)
3. 63 ( 1 H, d d , J = 10 H z , 4 H z ) 参考例 Να 1Η -NMR ( CD C 3 ) S,
1 ο \ \j n . し ， \j一 < n ム ノ
1. 1 5 - 1. 90 ( 6H， m)
参考例 80 2. 28 - 2. 67 (8H, m)
2. 73 ( H, m)
3. 52 ( 1 H, d d , J = 1 1 H z , 2 H z )
3. 59 ( 1 H, d d , J = 1 1 H z , 6 H z ) t , J = 7H z )
Figure imgf000162_0001
tし , O I一—— 7 / W Π 7 、メ
1. 35 - 1. 80 ( 18 H. m)
参考例 81 2. 1 1 ( 3 H, s )
2. 1 1一 2. 38 ( 2 H， m)
- 2. 60一 2. 80 ( 2H， m)
0 · I Ό o · Ό 0 v o ri , m )
0. 99 ( 6H, t， J = 7 H z )
参考例 82 1. '！ 5 - Λ . 90 ( 18 H , m )
2. 1 1 (3H, s )
2. 20一 2. 70 ( 1 1 H, m)
1。 00 ( 6H, t， J = 7H z )
1. 44 ( 18 H, s ) , 1. 80 ( 1 H, b ) 参考例 89 2. 47
Figure imgf000162_0002
2. 72 ( 2H, t , J = 7 H z )
3 · 71 ( 2H, s ) , 5. 1 2 ( 1 H, s )
7. 1 0 ( 2H, s ) 参考例 Να 1H -NMR ( CD C i 3 ) δ ppm
1. 1 2 ( 6H, t , J = 7 H z )
1. 15 - 1. 33 ( 3 H, m) 参考例 90 . 33 - 1. 82 ( 5 H . m )
2. 06 ( 1 H, s )
2. 13 -2. 36 ( 2H, m)
3. 7一 3. 63 (5H， m)
1. 35 ( 3 H, s ) 、 1. 4 1 ( 3 H s )
2. 68一 2. 77 ( 2 H, m)
3. 69 ( 1 H， d d , J = 8Hz, 7 H z )
3. 85 ( 2 H. s )
参考例 94 4. 04 ( 1 H, d d , J = 8 H z , 6H z )
4. 26 ( 1 H, m)
7， 26 ( H, d d , J = 8 H z， 5 H z )
7， 69 ( 1 H, m) 、 8. 50 ( 1 H, m)
8. 56 ( 1 H, m)
0. 82 - 1. 85 ( 1 1 H , m )
2. 32 ( 1 H, d d , J = 1 H z, 7Hz )
2. 54 ( H, d d , J = 11 Hz , 7 H z ) 参考例 96 3. 35 ( 1 H, d d , J = 7 H z , 5H z )
3. 57 ( 1 H. d d , J = 11 Hz, 7Hz )
3. 75 ( 1 H, t )
3. 76 ( 1 H, d d , J = 7Hz, 5 H z )
参考例 Να 1Η -N R ( G D C i 3 ) δ ppm
\ . Λ Q
I ー ゥ Ί Q ( ΙΛ m
ο 、
2. 46 ( 2H, d, J = 7 H z )
参考例 Ί 00 2. 79 ( 2 H, t, J = 5 H z )
3. 44 —3. 59 (2H, m)
3. 88 -3. 95 ( 2 H , m )
4. 60 ( 1 H, d d , J = 4Hz, 3 H z ) . 20 - 1. 84 ( 15 H, m)
ά。 ！ U — ゥ · O ft O ί V Q W n » m n，、
2 , 54 ( 1 H, d d , J -" Hz, 6 H z ) 参考例 Ί 02 3. 35 ( 1 H. d d , J = 7 H z , 5Hz)
3. 55 ( Ht d d , J = 1 H z , 7 H z )
3. 70一 3. 83 (1 H, m)
7 ί ο \ Π j 2 ノ
0. 81 -1. 87 (12H, m)
参考例 Ί 03 2. 53 (2H, d , J = 7 H z )
2. 72 H, m) 、 2. 90 (2H, s)
3 , 55一 3。 80 ( 4 H , m) π O K 1 . リ \ i £. i x HI ノ
1. 41 ( H, s ) 、 . 43 ( 1 H , s ) 参考例 104 2. 44 ( 2H, d , J = 7 H z )
2. 62 ( H, m )
3. 6 & H, d d , J = 12 H z , 6 H z )
3. 97 ( 1 H, d d , J = 2Hz, 4 H z ) 1
参考例 Na H - N ( 0 U し i 3 O ppm
1 . 1 9一 I 8 5 ( 1 5 H m )
o ( u c
. 4 O \ ά π Q J Ό Π z )
\
養考例 Ί U 0 4 y o Π S 、 鲁 7 (
4 \ 1 n ΠΙ 、
) ο . 0 0 H
Π ri 1 μ u
1 1 1 厶 》 ん ノ ο 1
ο . ( 2 Η ϋ U 1 u n u
〇 Π L )
Λ . 1 1 ― I 8 3 ( Λ 5 H m )
1 . 4 2 ( 3 Π s ) 、 1 • 4 3 ( 3 H t S ) 参考例 Ί 0 6 2 . 4 2 ( 2 Η J 7 H z \
/
2 . 6 2 ( 1 Η m )
3 . 6 8 ( 2 Η Q a 1 1 u Π z， u
Ό Π L )
3 . 9 7 ( 2 1 u n z , u
Η a a n )
「
0 . i 5一 1 • 0 9 ( 2 H rn )
. 0 9 ― 1 3 7 ( 3 H m )
1 . 4 ( ( 1 Η m )
1 . 6 1一 1 9 2 ( 5 H m ) 参考例 Ί 0 8 2 . 4 8 ( 2 Η m )
2 . 6 8 ( 1 Η d d J 1 2 H z , 8 H z )
2 . 8 0 ( Ί Η d d J 1 2 H z , 4 H z )
3 . 1 6 ( 2 Η s )
3 . 5 5 ( 2 Η ， d J 6 H z )
参考例 ΊΗ -NMR ( CD C 3 ) δ pm
0. 87 -1. 10 ( 2H, m)
. 5 (3H, d , J=6Hz )
1. 25 (3H, t, J = 7 H z )
1. 32 - . 57 (3H, m) 参考例 1 Ί 1 1. 82一 2. 06 (4H, m)
2 92 ( 1 H , t t , J = 12 H z , 4 H z )
- 2. 32一 2. 43 (2H, m)
2. 47 ( 1 H, d d , J =14Hz, 7 H Z )
2. 69 ( 1 H, d d t J = 2Hz, 3 H Z )
3. 76 ( H, m)
4. 11 ( 2H. q, J = 7 H z )
0. 85 - 1. 00 (4H, m)
1. 33 -1. 54 (2H, m)
1 6 ( 1 H s )
参考例 Ί 36 1. 72 - 1. 95 (4H, m)
2. 45 (2H, d , J = 7 H z )
3. 40 ( 2 H, s )
3. 45 ( 2H. d , J = 6Hz )
3. 73 (3H s )
0. 74 - 1. 17 ( 4 H , m)
. 22 - 1. 61 ( 2 H , m )
1. 61 - 1. 99 (5H, m ) 参考例 139 2. 47 (2H, d, J = 8 H z )
2. 75 (2H, t, J = 7 H z )
3. 44 (2H, d, J = 8 H z )
3. 64 ( 2H, t, J = 7 H z ) 実施例 1
6 - ( 4 一 力 ルポ キ シブ 卜 キ シ ） カ ル ボ ス チ リ ル 2 . 0 0 9= を ク ロ 口 ホルム 6 0 に 懸濁 さ せ 、 こ れ に D B U 1 . 4 0 3を加 え 、 室温 に て 3 0分間攪拌後 、 ク 口 ロ ギ 酸イ ソ ブチル 1 . 0 5 3 を氷冷下 に加 え 、 室温 に て N - ( シ ク 口 へキ シルメ チル ) - N - [ 2 - ( 1 一 ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル ] ァ ミ ン Ί . 6 1 3 を滴下 し 、 室温 に て 3時間攪拌 し 、 次 に 0 . 5 N水酸化 ナ 卜 リ ウ ム 水溶液 を加 え て 1 0分 間攛拌後 、 ク 口 口 ホルム で抽 出 し 、 水洗 乾燥 （ 硫酸マ グネ シ ゥ ム ） 、 溶媒留去 の 後 、 得 ら れ た 残 渣を シ リ カ ゲル カ ラ 厶 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホル ム ： メ タ ノ ー ル - 2 0 ： 1 ) に て 精製 し 、 ジ ェ チルエ ー テ ル よ り 再結晶 し て 、 6 - 〔 4 - { N -シ ク ロ へ キ シル メ チル ー N - 1 2 - ( 1 ー ピ ロ リ ジ ニル ) ェ チル ] ァ ミ ノ カ ルポ 二ル ） プ 卜 キシ ] 力 ルポ ス チ リ ル 1 . 0 0 3 を 得る 。
性状 ： 無色粉末状
融点 ： 1 0 5〜 1 0 6 Ό
実施例 2〜 1 2 1
実施例 Ί と同様 に し て 、 適当 な 出発原料を用 い て 、 下 記第 9表に示す 各化合物 を得 る 。
第 9表 に は 、 各化合物 の性状 （ 結晶形 、 再結晶 溶媒 ） 及び融点 （ Ό ) を併記す る 。 9 表
Figure imgf000168_0001
H 実施例 2
R -CH2 R - (CH2 ) 2 N
A = - (CH2 ) 4 - CH2 OH カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 85〜87 実施例 3
Figure imgf000168_0002
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉未状
(ジェチルエーテル Zn—へキサンより再結晶） 融点： 76〜78で 実施例 4
R CH 、 R ( CH2 ) 2 N
Figure imgf000169_0001
A = - ( CH2 ) 4 - CH2 OH カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 85〜87で 実施例 5
R CH
Figure imgf000169_0002
A = - ( CH9 ) 4 - カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： Ί 01〜Ί 02で
Figure imgf000169_0003
H
A = - ( CH2 ) 3 一
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合 ==二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 82〜83で 実施例
Figure imgf000170_0001
A = - ( CH2 ) 4 - CH2 OH カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 108〜109 実施例 8
R 一 CH =- ( CH2 ) 9 N
Figure imgf000170_0002
A = - ( CH2 ) 4 - OH カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状
(エタノール Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 96〜 98で [ { C 00 H ) 2 塩として ] 実施例 9
R 1 CH 2 — ( C H 2 ) 9 IS
Figure imgf000170_0003
A = - ( CH2 ) 4 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉未状
(クロロホルム Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 101〜103で 実施例 10
Figure imgf000171_0001
A = - （ CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 133〜135*Ό 実施例 Ί 1
Figure imgf000171_0002
A = - ( CH ) 4 一
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状
(エタノールノジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 108〜1 10 実施例 1 2
R CH
Figure imgf000171_0003
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 99〜100
Figure imgf000172_0001
CH2 N ( CH3 》 2
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状
(エタノール Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 93 96で [ 2♦ 00 πとして ]
COOH
Figure imgf000172_0002
A = - （CH2 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 103. 5 104。 5で 実施例 15
R1 =一 GH
Figure imgf000172_0003
A=- (CH2 ) 4 - カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 105 106で R - ( C H 2 ) 2 N S
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 108〜109で 実施例 7
R ==- ( CH2 ) 2 N
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶〉 融点 ： 1 46〜147*Ό 実施例 18
C Η3
Figure imgf000173_0001
カルボスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 85〜87 実施例 19
Figure imgf000174_0001
A = - ( C H 2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶）
融点 : 1 24. 5〜125. 5で 実施例 20
R 一 CH2
Figure imgf000174_0002
A =— ( GH2 》 4 —
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶）
融点： 1 20. 5〜1 21. 5Ό 実施例 2
一 0H
R - C H2 R 一 （ CH2 ) 9 N
Figure imgf000174_0003
A = - ( CH2 ) Λ 一 CH2 OH カルポスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 79〜80で 実施例 22
^2 H5
R 1 =-CH R
Figure imgf000175_0001
H
A = - ( CH2 ) 4 一
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶）
融点 ： 80〜81で 実施例 23
R -CH2
Figure imgf000175_0002
A = - ( CH2 ) 4 一
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色針状 （酢酸ェチル /ジェチルエーテル Zn—へキサン より再結晶）
融点 ： 80〜83. 5
Figure imgf000175_0003
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合
性状 ：無色油状
1H-NMR ( CDCi3 ) δ ΡΡ«ι ： 実施例 25
R 1 一 CH 2
Figure imgf000176_0001
R2 =-C (CH2 ) 2 N (C2 H5 ) 2
A = - (CH2 ) 4 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状 ：無色粉末状
(塩化メチレン Z酢酸ェチルより再結晶） 融点： 1 75. 5〜1 76で
H2 一
Figure imgf000176_0002
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 72〜73eG
Figure imgf000176_0003
R 2^ =— (CH2 〉 ？ N (C2 HC ) 2
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合 性状：無色紛末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： Ί 09〜1 1 CTG 実施例 28
R 1 、 A— （ CH 29 ) 1 4
Figure imgf000177_0001
R2 =- ( CH2 ) 3 N ( C2 H5 ) 2
カルボスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粉未状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 51〜^！ 53 C ( COOH ) 2 として ] 実施例 29
R1 - C H 2 — （ CH2 ) 4 一
Figure imgf000177_0002
2
=- ( CH2 ) ^ N ( C2 H5 ) 2
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶〉 融点 ： 90〜 91 [ ( COOH ) 2 として ] 実施例 30
Figure imgf000177_0003
2
=- ( CH2 ) N ( CH3 )
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状 ：無色葉状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 76. 5〜79で 実施例 31
Figure imgf000178_0001
R2 =-CH2 CON (C2 H5 ) 2
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粒状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 131〜132. 5 実施例 32
Figure imgf000178_0002
2 =一 ( CH2 ) 2 (C2 H5 ) 2
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色針状
(塩化メチレン Zn—へキサンより再結晶） 融点： 89〜90。 5で
実施例 33
R -CH2 、 A =— （ CH9 ) 3 -
Figure imgf000178_0003
R 2 =- ( CH2 ) 2 N ( C2 Ηκ ) 2 - ( CH2 ) 3 カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状 ：無色粉未状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 87. 5〜89. 5で 実施例 34
R 1 =-CH2 、 A = - ( CH2 ) 4
Figure imgf000179_0001
R2 =- ( CH2 ) 2 N ( C2 H5 》 2 - ( CH2 ) 4 カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-一重結合 性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 106〜 108で [ ( COOH ) 2 として ] 実施倒 35
Figure imgf000179_0002
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色プリズム状
(塩化メチレン Z酢酸ェチルより再結晶） 融点 ： Ί 04. 5〜105. 5 実施例 36
Figure imgf000179_0003
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色プリズム状
(塩化メチレン Z酢酸ェチルより再結晶〉 融点 ： 105. 5〜106 実施例 37
R 1 - (CH2 ) 4
Figure imgf000180_0001
2
=-CHCON (C2 H5 ) 2 (S体） カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合 ==二重結合 性状：無色プリズム状
(塩化メチレンノ酢酸ェチルより再結晶） 融点： 89〜90で 実施例 38
R ' - (CH2 ) 4
Figure imgf000180_0002
CH2 OH
2
=-CH CH2 N (Co H5 ) o (R体） カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 96〜98で 実施例 39
、 A=- ( CH2 ) 4
Figure imgf000180_0003
CH9 OH
2
=-CHCON (Co H5 ) 2 (S体〉 カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合 ==二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 72〜73で 実施例 40
R 一 CH2 - ( CH2 ) 4
Figure imgf000181_0001
( C n ) 2 SCHゥ
FT = - C hi C H 2 N ( C2 H5 ) 2 (S体》 カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色固体
(ジェチルエーテル Zn—へキサンより再結晶） 融点 ： 91. 5〜92. 5°C 実施例 41
R 一 CH2 — （ C H 2 ) .4 一
Figure imgf000181_0002
\ C π 2 ) 2 S Ho
FT =-CHCON ( C2 H5 ) 2 (S体）
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色シロップ状 実施例 42
R 一 C H2 - ( CH ) 4 一
Figure imgf000181_0003
FT =— ( CH2 ) 2 N HCOCH3
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 93〜95°G 実施例 43
R 2 ) 4
FT
Figure imgf000182_0001
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） ¾点： 93〜95で 実施例 44
Figure imgf000182_0002
カルポスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルェ一テルより再結晶） 融点： 1 24〜1 26で 実施倒 45
R A =— （ CHゥ ） 4 一
2 一 （CH2 ) n N (C。 H5 ) 0
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 1 20. 5〜1 22で 実施例 46
Figure imgf000183_0001
=ー （ CH2 ) ゥ N ( C2 H5 》 2
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 08〜1 1 0で 実施例 4
R ' A = - ( CH? ) 4 一
Figure imgf000183_0002
R2 =- ( CH2 ) 2 ( C2 H5 ) 0
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： Ί 04〜106. 5V 実施例 48
R -CH2 - ( C H 2o )， 5
Figure imgf000183_0003
R2 =- ( CH2 ) 2 ( C2 H5 ) 2
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状
(ジエチルエーテル —へキサンより再結晶） 融点 ： Ί 04〜1 06. 5 実施例 4 9
) , 一
Figure imgf000184_0001
カルポスチリル骨格の 3 , 4位の結合 =二重結合
性状 ：無色粉末状
(ジェチルエーテル Z n—へキサンより再結晶） 融点： 9 2〜9 3 実施例 5 0
Figure imgf000184_0002
力-ルポスチリル骨格の 3 , 4位の結合 =二重結合
性状：無色粉末状
(ジェチルエーテル Z n—へキサンより再結晶） 融点： 1 1 1 実施例 5
Figure imgf000184_0003
カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルェ一テルより再結晶） 融点： Ί 0 1〜1 0 3で 実施例 52
Figure imgf000185_0001
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色シロップ状 実施例 53
Figure imgf000185_0002
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （塩化メチレン/醉酸工チル Ζπ—へキサン より再結晶）
融点 ： 1 95〜1 98で 実施例 54
— （ CHク ) 4
Figure imgf000185_0003
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色不定形 実施
R1
Figure imgf000186_0001
A = - ( CH2 ) 4 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色プリズム状
(酢酸ェチル —へキサンより再結晶）
融点 ： 93. 5〜95で 実施
R - ( C H ) 4
R C H ) 2 H
Figure imgf000186_0002
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状
(塩化メチレン Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 99〜102H
Figure imgf000186_0003
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合
性状：無色プリズム状 （塩化メチレン Z酢酸ェチル Zn へキ サンより再結晶）
融点： 80. 5〜82 実施例 58
R - C H2 - ( CH2 ) 4 一
Figure imgf000187_0001
O H
2
= - C H 2 CH CH2 N ( C2 H5 ) 2 カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 61〜63で 実施例 59
R ' =- CH2 一く A = - ( CH9 ) 4
OH
2
=- CH2 C H C H 2 N ( C2 H5 )
カルポスチリル骨格の 3 , 4位の結合 =二重結合 性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 03〜1 05 実施例 60
R 一 CH2 A = - ( C H ) 4
O H
2
FT =- C H2 C H CH2 N H C2 H s
カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合 ==二重結合 性状 ：無色粉末状 （ジ: rチルエーテルより再結晶） 融点 ： 82〜84 実施例 6
R 1 =-CH 、 A— (CH2 》 4 一
OH
2
=-CH2 CH CH2 N H2
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉未状
(エタノール Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 101〜103で [ (GOOH) 。 塩として ] 実施例 62
R 1
Figure imgf000188_0001
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉未状
(エタノール Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 74〜 76で [ (COOH) 2 塩として ] 実施
R1 A = ( CHn 2 ) ' 4
H5
R
Figure imgf000189_0001
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （エタノール Zジェチルエーテル Zn へキサンより再結晶）
融点 ： 137〜139°C [ ( COOH ) o 塩として ] 実施例 64
R -CH2 、 R CH
Figure imgf000189_0002
A = - （ G H 2 ) 4 - . CH カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶）
¾点 ： 109〜1 1 1。C 実施
R - ( CH ) 4 -
Figure imgf000189_0003
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 淡黄色固体
(塩化メチレン/ nへキサンより再結晶〉 融点 ： 130. 5〜132. 5°C
Figure imgf000190_0001
Rc =- ( CH ) N N - ( CH ) 2 OCCH
0 カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合 性状：無色シロップ状
Figure imgf000190_0002
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 106〜107°C 実施例 68
Figure imgf000190_0003
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 1 1 2〜1 13で
Figure imgf000191_0001
0
R2 = - ( C H2 ) 2 N H C C H3
カルポスチリル N骨格の 3 , 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粉未状 c（ジェチルエーテルより再結晶）
2
融点 ： 1 3 7〜 1 38で
H
5
2
Figure imgf000191_0002
カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 23〜 1 23. 5Ό 実施例 7 1
Figure imgf000191_0003
2
FT C H2 CH C H2 O H
カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 88〜90°C
Figure imgf000192_0001
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合
性状：無色固体 実施例 13
R1 =一 CH — （ CHゥ ） 4 _
Figure imgf000192_0002
2
=- (CH ) o OCCH
2 II リ
0
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色固体
Figure imgf000192_0003
、CH
Figure imgf000192_0004
カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状：無色固体 実施例 75
Figure imgf000193_0001
R = - ( CH2 ) 2 OH、 A = - ( CH2 ) 4 一 カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （エタノールより再結晶）
融点 ： 96〜98。C [ ( COO H ) 2 塩として ] 実施例 76
0〇OCH3
R = -CH9 CH CHo OCCH
2 ' II 3
A = - ( CH-, ) 4 - 0 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 ==二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 05〜1 06°C 実施例 Γ7
H
Figure imgf000193_0002
R H? H C H 2
A = - ( CH2 ) 4 - カルポスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶〉 融点 ： 1 34〜1 35 実施例 78
OCOCH
R 一 GH2 CHCH2 0 C C H 3
A = 0
Figure imgf000194_0001
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 109〜110で 実施例 79
H Q o G ri
R 1 I ！
Figure imgf000194_0002
~ G H 2 GH Ho
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： Ί 32〜133で 実施例 80 CH
3
Figure imgf000194_0003
性状：無色粉末 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 124〜 125で 実施例 81
H
Figure imgf000195_0001
H2
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粒状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 137〜138eC 実施例 82
R 一 C H2 A =— ( C H 2 ) ' 4
Figure imgf000195_0002
= - C H2 C H C H2 O C CH3
0
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状
(エタノールノジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 98〜Ί 00°C 実施例 83
R1
Figure imgf000196_0001
A = - (CH2 ) 4 一 、
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粒状（ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 1 21〜1 23で 実施例 84
H3 C H3 H
Figure imgf000196_0002
カルポスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合
性状：無色薄片状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 107〜"！ 08で 実施例 85
R1 =一 CH
Figure imgf000196_0003
A = - ( CH2 ) 4 - 0 カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 69〜71で 実施例 8 6
Figure imgf000197_0001
A = - （ C H2 ) 4 -、
カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粒状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 0 7〜 1 08
実施例 8 7
Figure imgf000197_0002
A— ( C l-U ) 4 -、 0 カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 7 7〜 78
実施例 88
H
Figure imgf000197_0003
1 I
R \^ H 2 0 H C H 2
A = - ( C H ) 4 一、
カルポスチリル骨格の 3 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： Ί 0 7〜 1 08で 実施例 89
Figure imgf000198_0001
A = - （CH2 ) 4 一、 0 カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 =二重結合
性状：無色粉未状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 68〜70°C 実施例 90
H h
3 X "
Figure imgf000198_0002
カルボスチリル骨格の 3， 4位の結合 ==二重結合
性状 ：無色プリズム状
(塩化メチレンノジェチルエーテルより再結晶） 融点： 169〜170. 5Ό
実施例 9
1
R CH OCOCH3 =-CH? CHCH OCCH
2 2 II 3
A = - ( CH ) 4 -> 0 カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶）
融点 ： 79〜8 Ίで 実施例 92
R 一 CH2 、
Figure imgf000199_0001
A = - ( CH2 ) 4 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶）
融点 ： Ί 20〜1 21 eC
実施例 93
3
R 1
Figure imgf000199_0002
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色針状
(塩化メチレンノジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 97. 5〜99. 5で 実施例 94
R CH 2
Figure imgf000200_0001
A = - （ CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3， 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 1 23〜Ί 25°C
Figure imgf000200_0002
OH A = - ( CH2 ) 4 -
2
FT = - C H 2 C H C H 2 O H
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合.
性状：無色粉末状
(エタノール/ジェチルェ一テルより再結晶） 融点 ·· Ί 56〜159で 実施例 96
R 1 =-CH CH
Figure imgf000200_0003
OCOCH
R =-CH2 CHCHZ OCCH3
A (CH2 ) 4 一
0 カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 100〜102で 99
実施例 97
Figure imgf000201_0001
2
A = - ( CH2 ) 4 - =-CH2 CHCH2 カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色紛未状
(エタノール/ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 28〜130°C
実施例 98
OH
R1 =一 CH 2
R 2 C H? C H C Ho 0〇H3
A = - ( CH2 ) A - カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状
(エタノール/ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 56〜58°C 実施例 99
Figure imgf000201_0002
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶）
融点 ： 66〜68°C 実施例 1 00
CH2 OH
R =-CH2
R2 =-CHCOOCH3
A = - ( CH2 ) 4
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状
(酢酸ェチル Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 97〜99で 実施例 1 0
R 一 C H2
Figure imgf000202_0001
A = - (CH2 ) 一
カルボスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状：無色粒状
(S酸ェチルノジェチルエーテルより再結晶） 融点： Ί 35〜136で 実施例 1 02 CH2 OH、 R G2 H5
Figure imgf000202_0002
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 ==二重結合
性状：無色粉末状
(エタノール Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 1 62〜^！ 63 実施例 1 03
R ' =-CH 2 〜CH2 OCOCH3
Figure imgf000203_0001
FT 2 =- C2 H5 、 ( CH2 ) 4 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状
(エタノール ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 41〜 Ί 4 実施例 1 04
R CH 2 〜CH2 OH
Figure imgf000203_0002
2
R = - ( CH2 ) o.OH、 A = - ( CH ) 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 22〜1 24°C 実施例 Ί 05 0
R1 =一 CH 2 、 R =-CH2 CH CH2 C i
A = - （ CH2 一
カルポスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色紛末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 26〜1 27^
Figure imgf000204_0001
A = - ( CH2 ) 4 - カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルェ一テルより再結晶） 融点： 75〜了 7°C 実施例 07 0
1
-CH2 、 R H n し H 2
A = - (CH 2 ) 4
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶〉 融点： 86〜88
Figure imgf000204_0002
OH
2
=-CH2 CHCH3 、 A = - （〇H2 ) 4 一 カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色無晶形
(塩化メチレン Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： 133. 5〜135で 実施例 109
Figure imgf000205_0001
OH
2
FT =-CH2 CHCH3 、 A = - ( CH2 ) 一
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色粉末状 （クロ口ホルム Zメタノール Zジェチルェ
一テルより再結晶）
融点 ： Ί 30〜132. 5Ό 実施例 1 10
R Rl =- CH 〇OO C2 Hc
Α = - ( CH2 ) Λ - カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合 ==二重結合
性状 ： 無色粒状
(クロ口ホルム ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 1 22〜1 24で 実施例 1
R 、 R CH COOH
Figure imgf000205_0002
A = - (CHo ) 4 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状 ： 無色針状 （メタノール 水より再結晶）
融点 ： 88〜90で 実施例 1 1 2
R ' 、 R (CH2 ) 2 SH
Figure imgf000206_0001
A = - ( C H 2 ) - カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：淡黄色粉末状
(塩化メチレン Zジェチルエーテルより再結晶） 融点： Ί 22. 5〜1 25. 5で
Figure imgf000206_0002
A = - (CH2 ) A 一
カルボスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色固体 （酢酸ェチル /n—へキサンより再結晶） 融点： 85〜87°C 実施例 1 14
OH Ho Hり H 9 o H
Figure imgf000206_0003
カルポスチリル骨格の 3， 4位の結台-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 105Ό以上 （分解） 実施例 Ί 5 S
R
Figure imgf000207_0001
A = - ( CH2 ) 4 - カルボスチリル骨格の 3 4位の結合-二重結合
性状 ： 黄色粒状
(クロ口ホルム ジェチルェ一テルより再結晶） 融点 ： 84 以上 （分解） 実施例 1 1 6
R1 =一 CH 2： OH
2 = - CH2 CHCH2 S C2 H5 A = - ( CH2 ) 4 ~
カルポスチリル骨格の 3 , 4位の結合-二重結合
性状 ：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： Ί 28〜1 29°C 実施例 1 1 Ί
Figure imgf000207_0002
A = - ( CH ) 4 一
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合 二重結合
性状 ：無色プリズム状 （塩化メチレンノ齚酸ェチル ジェチ ルエーテルより再結晶）
融点 ： 106. 5〜1 08 実施例 1 18
Figure imgf000208_0001
A= - ( CH2 ) 4 - カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色プリズム状 （塩化メチレン/ジェチルエーテル π— へキサンより再結晶）
融点： 113. 5〜114. 5で 実施例 Ί 19
o
R ' =-CH
Figure imgf000208_0002
A = - （ CH2 ) 4 -、
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粒状 （クロ口ホルム Z酢酸ェチル Z
π—へキサンより再結晶）
融点： 1 Ί 0〜1 13で 実施例 120
R1
Figure imgf000208_0003
A = - ( CH2 ) 3 - カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合
性状：無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点： 1 24〜1 25で 実施例 121
Figure imgf000209_0001
カルポスチリル骨格の 3, 4位の結合-二重結合 性状 ： 無色粉末状 （ジェチルエーテルより再結晶） 融点 ： 126〜128
上記第 9表に示す化合物の内のある種のもの について 求めた ^ - N R ( C D C 3 、 5 ppm ) デー タ ー は 以下の通り である 。
実施例 24
1 . 00 - 2. 0 1 ( 23 H , m )
2 20 ( 2 H , t , J = 1 0 H z )
2 33— 2， 5 7 ( 4 H . m )
2 6 7— 2. 90 ( 2 H . m )
3 0 7 - 3. 28 ( 2 H m )
3 3 6 ( 3 H , s )
3 28 - 3. 5 2 ( 2 H m )
3 5 7 ( 1 H . m ) 、 4. 00 22 (( 22 HH . s ) 4 67 ( 2 H s )
6 73 ( 1 H d , J = 9 H z )
6 9 8 ( 1 H d , J = 2 H z )
1 5 ( 1 H d d , J = 9及び 2 H z )
3 8 ( 1 H d , J = 9 H z )
7. 77 44 (( 11 HH , d , J = 9 H z )
実施例 4 1
. 0ひ一 2. 00 ( 2 7 H , m )
2. 1 ( 3 H . s )
2. 20— 2. 70 C 4 H , m )
2. 9 2 - 3. 60 ( 6 H , m )
4. 03 ( 2 H , m )
5. 5 5 - 5. 65 ( 1 H , m ) 8df/jc、
3 Η 8 ζ
Ν
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Ν N N kZ rvj f¾ ヒ
丁 m 丁 丁 i " f一 一「
ヒ ヒ ェ ェ ェ ェ E £
CO II 00 CD ェ CD CM II ω ェ
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X X ェ ェ ェ — • • ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ * • ェ
CM CM CM CO CM CM CO CO CM
CO 1 1 1 1 CO 1 1 1
CO CO CD LO CM O LO CVJ CO CO CD ト 卜 r- 〇 〇 寸 C 卜 CD CO ト CM ト CM CD 〇 〇 ト σι CO 卜 • 寸 CO 寸 〇 寸 o
CM LO CM LO
CD CD ト ト ト O CM CVJ CO 寸 CD D ト ト 卜 O CM CO C 寸 C
ON hl
FIN o
l
( ω ' H Z ) 0 9 ' £ - Q ' 9Z
( UJ * H 9 ) 0 6 ' Z ~ 0 ' Z
( s ' H ε ) Z ' Z
( UJ * H 6 ) 8 L * 2 - 9 Z * 0
2 盼瑯 ¾
Figure imgf000212_0001
( z H 6 = Γ ' P ' i
( z H 6 Λ ¾ 9 ' Z = Γ ' P P '
( z n g ' z = r ' P ' 9
( z H 9 · 6 = Γ * P ' 9 ST
-一 --- - HI一
( z H i. = r ' *
Figure imgf000212_0002
90 O90>Oし
( Ζ Η 0 1 Λ¾: Ζ = Γ 4 P P ' 060 LしL ε
( ui ' H t7 に） 0 I z
( s ' H ε ) 9 0 z 01
( uu 4 H 0 L ) 2 6 * I - 8 i
( uu ' H Q ) 0 t7 ' し 一 9 0
9 9 1¾}敏筆
( q ' H L ) 0 9 ' Z i
( z H 9 = Γ 4 P ' H Z ) Z P ' 8
( Ζ Η 6 = Γ ' Ρ ' Η Ι· 》 5 2 · Ζ
( ω ' ) I ' L - L Z ' I
( z H 6 iQ ¾ 9 * 3 = Γ ' P P ' H L ) I ' I
( z H S ' S = Γ ' P H し ） 8 6 * 9
012
P9P00/6Sd£/JDd 6X601/68 O AV806、
H z
Figure imgf000213_0001
LO へ LO へ へ
E E ε E ε E E ε E ε
ω H ω N
X X II ェ ェ !1 ェ ェ ェ ェ ェ X
CM CM つ 「 つ LO 「 CM
〇 〇 ο CD CM O 〇 CD O 〇
CD * CM CO X CM CD CO 〇 寸 00 CO
• • ェ ェ • ェ 「 • ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ c r— ト ト ， ~ CM CO CM CM CO CO O
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
〇 〇 σ> 卜 (M 〇 CO CD LO LO マ 〇 〇 CD 〇 j co co σ¾ ιο ト D 〇 CO ト * O ト 〇 cvj CD CO O
ト
CO CO CD CD 卜 ト 卜 「 〇 CM CM CM CM CO CO
Figure imgf000213_0002
o
(ェ 5 E * H ^ 6つ z = ·
( H 6 P z =
( H Γ z エ^ 6 Γ z = · )
Figure imgf000214_0001
7. 2 4 ( 1 H d , J = 9. 5 H z )
実施例 1 1 4
1 . 7 2 - 2. 20 ( 1 5 H , m )
2. 2 0 - 2. 53 ( 2 H , m )
2. 5 3 - 3. 83 ( 8 H , m )
3. 9 4 ( 2 H , s )
6. 64 ( 1 H d , J = 1 0 H z )
6. 9 0 ( 1 H d , J = 2 H z )
7. 0 6 ( 1 H d d , J - 2及び 9 H
7. 3 2 ( 1 H d , J = 9 H z )
7. 6 7 ( H d , J = 1 0 H z )
1 2. 6 6 ( H , s )
実施例 " 1 1 5
0. 8 2 - 1 . 9 5 ( 6 H , m )
2. 4 4 ( 2 H , s ) 、 3. 20 ( 2 H， m )
3. 5 ( hi , d d , J = 8及び 1 4 H z ) 3 . 6 7 ( 1 H , d d , J = 1 3 及び 4 H z
3 . 9 0 - . 2 ( 4 Η , m )
4 . 8 5 ( 1 Η , m 〉
6 . 7 2 ( 1 Η , d . J = 0 Η ζ )
6 . 9 9 ( Η , d , J = 2 Η ζ )
. 1 4 ( 1 Η , d d , J = 9及び 2 H z 〉
7 . 3 7 ( 2 H , d , J = 9 H z )
7 . 7 5 ( 1 H , d , J = 1 0 H z )
1 2 . 3 1 ( 1 H , s )
実施例 1 2 2
6一 { 4 - [ N - ( 2 ， 3 一 ジ ヒ ド ロ キ シプ 口 ピル ） - N -シ ク ロ へ キ シルメ チル ァ ミ ノ カ ルボ二ル ] プ 卜 キ シ } 力 ルポス チ リ ル 4 . 3 を ピ リ ジ ン 1 0 0 ^ に 溶解 さ せ 、 無水 酢酸 4 . 3 9 を加 え、 5 0。C に て 8 時間 加熱 攛拌 する 。 ピ リ ジ ン及び ク □ □ ホルムを減圧留去後 、 得 ら れた残渣を 5 %塩酸 に て 酸性 と し 、 ク 口 口 ホルム に て 抽 出 す る 。 水洗、 硫酸マ グネ シ ゥ ム乾燥 、 溶媒留去の後 得 ら れた 残渣をシ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー ( 溶出液 ； ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 5 0 ： Ί ) に て 精製 し て 、 6 - { 4 [ N - ( 2 , 3 - ジ ァ セ チル才 キ シ プ ロ ピル 〉 — N —シ ク ロ へキ シルメ チルァ ミ ノ 力 ルボ二 ル ] ブ 卜 キ シ ） 力 ルポ ス チ リ ル 2 . 0 ? を得る
性状 ： 無色粉末状
9 8〜 1 0 0で
上記実施倒 1 2 2 と 周様 に し て 、 適当 な 出発原料を用 いて 、 実施例 3、 4 2 、 6 6、 6 9、 7 3 、 7 6、 7 8 8 0、 8 2、 8 5、 8 7 、 8 9 、 9 1 、 9 6及ぴ 1 0 3 の各化合物 を得る 。
実施例 1 23
6— { 4 - [ N - ( 2 , 3—イソプ ロ ピ リ デ ン ジ 才キ シプ ロ ピル ） 一 N — （ 4一 卜 ラ ンス ー ヒ ド ロ キシメ チル 一 Tー シ ク ロ へキ シルメ チル ） ア ミ ノ カ ルポニル ] ブ ト キシ ） カ ルボ スチリ ル 0. 2 1 3 をメ タ ノ ール 4 に 溶 薛させ 、 5 %塩截 4 ^を加 え 、 室温 に て 2時間攙拌後、 反応液に ク ロ 口 ホルム 4 0 fflgを加 え、 氷冷下に炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液 に て アルカ リ 性と する 。 ク ロ 口 ホルム に て抽出 し 、 硫酸マグネ シ ウ ムに て乾燥後、 溶媒を 留去 する 。 得 ら れた残濱を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （ 溶出液 ； ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 8 ： 1 ) に て精製 し て 、 6— { 4 一 [ N — （ 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ キシ プ ロ ピル ） 一 N — （ 4一 卜 ラ ンス ー ヒ ド ロ キシメ チルー 1 ー シ ク ロ へキシルメ チル ） ア ミ ノ カ ルポニル 〗 ァ 卜 キ シ ] カ ルボスチ リ ル ひ . 1 5 3を得る 。
性状 ： 無色粉未状
融点 ： 1 5 6〜 1 5 9で
実施例 1 24
6 - ( 4一 [ N - ( 3 —ク ロ ロ ー 2— ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル ） 一 N—シク 口 才 クチルメ チルァ ミ ノ 力 ルポ ニル ] ブ ト キ シ } カ ルポスチ リ ル 1 . 1 9 g及びジ ェ チルア ミ ン 1 Ο ίώを無水エ タ ノ ー ル 1 に 溶解させ、 炭酸カ リ ゥ ム 0 . 7 gを加 え 、 2時圜加熟還流後 、 ク ロ 口 ホルム に て 油出 し 、 水洗 し 、 .硫酸マグネ シ ウ ム に て 乾燥後 、 溶 媒を留去 し 、 得 ら れ た残渣を シ リ カ ゲル 力 ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー ( 溶出 液 ： ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ー ル = 8 ： 1 ) に て精製 し 、 ジェ チルエ ー テル よ り 再結晶 し て 、 6 - { 4 - C N — ( 3 —ジ ェ チル ア ミ ノ ー 2 ー ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル ） 一 N — シ ク 口 才 ク チルメ チルァ ミ ノ カ ノレポ二 ル ] プ 卜 ギシ } カ ルポ ス チ リ ル 0. 4 9= を得 る 。
性状 ： 無色粉末状
融点 ： 6 1 〜 6 3。C
上記実施例 1 2 4 と 同様 に し て 、 適当 な 出発原料を用 いて 、 実施捥 1 〜 2 1 、 2 3〜 3 0、 3 2〜 3 6 、 3 8 4 0、 4 3〜 4 9 、 5 2 、 5 6〜 6 3 、 6 6〜 6 8 、 7 1 、 7 3 、 7 6、 7 8 、 8 0、 8 2 、 8 5 , 8 7 , 8 9 9 1 及び 9 6の各化合物 を得る 。
実施例 Ί 2 5
6 - { 4 - [ 一 （ 3 — ク ロ ロ ー 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル ） 一 N ー シ ク 口 才 ク チルメ チル ァ ミ ノ 力 ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ } 力 ルポス チ リ ル 2 . 2 5 3をェ タ ノ ール 2 0 ^ に 溶解 さ せ 、 ジ チ才 炭酸 0— ェ チル カ リ ゥ ム 0 . 8 8 3 を加 え 、 室 ¾nに て 2時間攪拌後、 ェ タ ノ ー ルを減圧留 去 し 、 ク ロ 口 ホルム に て 油 出 し 、 水洗 し 、 硫酸マ グネ シ ゥ ム に て 乾燥後 、 溶媒を留去 し 、 得 ら れた 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜グラ フ ィ ー （ 溶出 液 ： ク ロ 口 ホル ム メ タ ノ ール = 2 0 ： ) に て 精製 し 、 次 いで ク ロ 口 ホル ム ： ジェ チルエ ー テル - 1 : 3混液よ り 再結晶 し て 、 6 一 { 4 - [ N - ( 1 , 3 —才キシ チオラ ン一 2 —チ才 ン 一 4一ィ ルメ チル ） 一 N — シ ク ロ へキシルメ チル ァ ミ ノ 力 ルポニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルボス チ リ ル 1 . 0 gを得る ， 性状 ： 黄色粒状
融点 ： 8 4で以上 （ 分解 ）
実施例 1 2 6
6 - { 4 - [ N - ( 1 , 3 —才キサチオ ラ ン一 2 —チ オ ン一 4一ィ ルメ チル ） — N —シ ク ロ へキシルメ チルァ ミ ノ 力 ルポニル ] ブ 卜 キシ } カ ルボス チ リ ル 0 . 2 3を エチレ ンジ ァ ミ ン 6 ^2に 溶解させ、 室温に て 8時藺攛拌 後 、 5 %塩酸酸性 と して 、 ク ロ 口 ホルム に て抽 出 し 、 水 洗 し 、 硫酸マグネ シ ウ ム にて乾燥後、 溶媒を 留去 し 、 得 ら れた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 溶 出液 ； ク ロ 口 ホル厶 ： メ タ ノ ール = 8 ： 1 ) に て精製 し ジェチルエー テルよ り 再結晶 し て 、 6 — { 4 - [ N - ( 3 —メ ルカプ 卜 ー 2—ヒ ド ロ キシプ ロ ピル ） — N —シ ク ロ へキ シルメ チルァ ミ ノ 力 ルポニル ] ブ 卜 キシ } カ ル ポ ス チリ ル 0. 0 5 3 を得る 。
性状 ： 無色粉末状
融点 ： 1 0 5で以上 （分解）
実施例 1 2 7
6— { 4 一 [ N - ( 4 一メ 卜 キ シ メ 卜 キ シ ー 1 ー ピぺ リ ジニル ） ェチルー N — シク 口 才 ク チルメ チル ァ ミ ノ 力 ルポニル ] プ 卜 キ シ } カ ルポスチ リ ル 1 2 . 1 0 を 、 メ タ ノ ー ル 3 0 /^に 溶解 さ せ 、 こ れ に 5 %塩酸 2 4 0 を加 え 、 室温 に て 8 時圊攒拌後 、 氷冷下 に 1 ◦ %水酸化 カ リ ウ ム水 溶液を加え て アルカ リ 性 と な し 、 塩化メ チ レ ン に て 抽 出 し 、 水洗 し 、 硫酸マ グネ シ ウ ム に て乾燥後、 溶媒を留去 し 、 得 ら れた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （ 溶出 液 ： ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 8 1 ) に て 精製 し 、 エ タ ノ ールよ り 再結晶 し て 、 6 — { 4 一 [ N — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ — 1 ー ピペ リ ジ ニル ） ェ チル 一 N —シ ク 口 才 ク チルメ チル ァ ミ ノ 力 ルポ ニル ] プ 卜 キ シ } カ ルポ ス チ リ ル 6. 5 0 3 を得る 。
性状 ： 無 色粉末状
融点 ： 1 0 8〜 1 1 0
上記実施例 1 2 7 と 同様に し て 、 適当 な 出発原料を用 い て 、 実施例 8 、 2 1 、 2 2、 6 7及び 6 8 の各化合物 を得る 。
実施例 1 2 8
エ タ ノ ール 8 0 ^ に 6 — { 4 - [ N - ( 3 — メ チル チ 才一 1 ー メ 卜 キ シ カ ルボ ニルプ ロ ピル ） 一 N —シ ク ロ へ キ シルメ チルァ ミ ノ 力 ルポニル 】 ブ ト キ シ ） カ ルポス チ リ ル 1 . 6 3 を溶解 さ せ 、 こ れ に 水素化ホ ウ 素ナ 卜 リ ウ 厶 3 . 2 3を加 え て 、 5 0〜 6 0 に て 2時間攪拌す る 反応液を 希塩酸 に て 中和 し 、 濃縮す る 。 残渣を ク ロ ロ ホ ル厶 ー メ タ ノ ール （ 1 0 ： 1 ) 混液 に て 抽 出 し 、 こ れを シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶出 液 ； ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール - 2 0 ： 1 ) に て 精製 し 、 得 ら れ た 残渣をジク ロ ロ メタ ンー 齚酸ェチルー ジェチルエ ーテル よ り再結畕 し て 、 6 — { 4 一 [ N - ( 3 —メ チルチオ一
1 — ヒ ド ロ ギシメ チルァ口 ピル） 一 N — シク ロ へキシル メ チルァ ミ ノ カルポニル ] ブ ト キシ } カルボスチ リ ル 0 . 7 8 を得る。
性状 ： 無色プ リズム状
融点 ： 1 0 6 5〜 1 0 8で
上記実施例 1 2 8 と周様に し て、 適当な出発原料を用 いて 、 実施例 1 3 、 2 3 、 2 5 、 2 7〜 3 0 、 3 2〜 3 6 3 8 、 4 0 、 4 4 〜 4 8 、 5 8〜 6 1 、 7 1 、 7 2
7 5 、 9 5 、 9 7、 1 0 0 、 1 0 2 、 1 0 4及び 1 2 0 の各化合物を.得る 。
実施例 1 2 9
ジメ チルホルムア ミ ド 5 0 に 、 6 — ヒ ド ロ キシカ ル ポスチリ ル 1 7 3 S 、 K 2 C 03 1 . 8 9= 及ぴ Κ I 0 . 5 3 を加えて 6 0〜 7 0 Όにて攪拌下、 これに Ν — [ 2 ( 1 — ピロ リ ジニル ） ェチル ] 一 Ν — ( 5 — ク ロ 口 ペ ン タ ノ ィ ル ） ー シク ロ へキシルメ チルァ ミ ン 4 . 2 9- を徐々に滴下する 。 滴下後、 同温度で 4 時間攙拌 し 、 溶 媒を留去する。 残渣をク ロ 口 ホルム 2 0 0 ^に溶解させ 希塩餒、 1 %水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液及び水で顋次洗浄 し 、 硫酸マグネシウムに て乾燥する。 乾燥剤を瀘去後、 母液を濃縮 し 、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラムク ロマ 卜グラ フ ィ 一 （ 溶出液 ； ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) にて瘡製 し 、 エチルエーテルよ り再結晶 し て 、 6 — [ 4 一 { N - ΐ 2 - ( 1 一 ピ ロ リ ジ ニル 〉 ェ チル ] — Ν ー シ ク ロ へキ シルメ チルァ ミ ノ 力 ルポニル ） ブ 卜 キ シ ] カ ルボ ス チ リ ル 0 . 5 3 を得る 。
性状 ： 無色粉末状
融点 ： 1 0 5〜 1 0 6で
上記実施例 1 2 9 と 同様 に し て 、 適当 な 出発原料 を用 いて 、 実施例 2〜 1 2 1 の各化合物 を得る 。
実施例 1 3 0
6 — { 4 一 [ Ν - ( 2 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル ） 一 Ν - シ ク ロ へ キ シルメ チル ァ ミ ノ カ ルボ ニル ] プ 卜 キ シ } 力 ルポ ス チ リ ル 0 . 2 3 を齚酸 に 溶解さ せ 、 こ れ に ク ロ ム 酸 0 . 0 7 3 の 0 . 3 水溶液を室温下に 滴下 し 、 "I 時間攪拌後 、 イ ソ プ ロ ピル アル コ ール 0 . 3 i を加 え 酢酸を 減圧留 去す る 。 得 ら れた残渣を重ソ ゥ に て アル力 リ 性 と し 、 ク ロ 口 ホルム に て 抽 出 し 、 水洗後 、 硫酸マ グ ネ シ ゥ ム に て 乾燥 し 、 溶媒を留去後、 得 ら れる残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ 溶出 液 ； ク ロ ロ ホ ルム ： メ タ ノ ー ル = 2 0 : 1 ) に て 精製 し 、 ジ ェ チルェ 一テル よ り 再結晶 し て 、 6 — [ 4 - ( Ν —ァ セ チルメ チ ルー Ν —シ ク ロ へ キ シルメ チル ァ ミ ノ 力 ルポニル ） ブ 卜 キシ ] カ ルボス チ リ ル 0 . 0 7 3 を得る 。
性状 ： 無色粉末状
融点 ： 8 6〜 8 8 ^
薬理試験例 I
試験化合物 の血小板凝集抑 制作用 は 、 ポ ー ン ( Born ) ら の方法 [ J. Physiol. , London, 6 2 ， 6 7 ( 1 9 6 2 ) ] に よ り 、 血小板凝集計 [ Nate let Aggregation Tracer, 二光バイ オサイ エンス株式会ネ上製 ] を用 いて測 定 した。
ゥサギよ り採血 し た血液に、 該血液 9 容に対 し て
3 . 8 %ク ェン餒ナ 卜 リ ウムを 1 容と なる割合で混合 し この試料を 1 1 0 0 rpm 、 1 0分間遠心分離し て多血小 板血漿 [ platelet rich plasma ( P R P ) ] を得た 。 残 り の資料を更に 3 0 0 0 rpm 、 5分園遠心分離 し て乏 血小板血漿 [ platelet poor plasma ( P P P ) ] を得た 上記で得 ら れた P R P 中の血小板数を、 コ ールタ ー力 ゥ ンタ ー （ Coulter Counter, ' Cou I ter Electronics Inc. ) を用いて測定 し 、 該 P R Pの血小板数が 4 0 0 0 0 0個 Z ^ J£ と なるよ う に こ れを P P Pで希釈 して P R P液を調製 し た 。
試験化合 を予め定めた濃度で含有する溶液 2 と 上記で調製した P R P 疲 2 0 0 2 とを凝集測定用 セル に入れ、 3 7でで 1 分圜加温 し 、 次に このセルに アデノ シン ' ジホス フ エ一 卜 （ A D P 、 シグマ社製） 或いはコ ラ ーゲンの懸濁液 （ Col lagen Reagent Horm, Hornion-
Chemie社製） のいすれか 2 0 ^ ^ を加えて 血小板の凝集 を誘発させ、 その透過度の変化を測定 し 、 血小板凝集曲 線を作成した 。 なお、 上記 A D P及びコ ラ ーゲンの濃度 はそれぞれ最終濃度が 7 . 5 ίί Μ及び 2 0 ^ g Z とな るよ う に調製 し た 。 血小板の 最大凝集率 [ Hax i mum Aogergation Rate ( M A R ) ] を 、 下式 に よ り 血小板凝集曲 線か ら 算出 し
M A R = ( b - a ) / ( c - a ) x l O O
こ こ で a は周様の試験に よ り 求め た P R Pの透過度を b は上記 試験 に お け る 試験化合物及び凝集誘発剤 を含有 す る P R P液の 最大変化時の透過度を 、 ま た c は周様 の 試験 に よ り 求め た P P Pの透過度をそ れぞれ示す 。 ま た 、 上記 に おい て 試験化合物 を加 え ない対照 に つ い て も周様 に し て M A R を算出 し 、 こ の値を基準 と し て 、 上記試験 に お け る種々 の 濃度で の各試験化合物 の 血小板 凝集 の抑 制率 （ 96 ) を 、 下式 に よ り 算出 し た 。 抑制 率 = 試験化合物 を加 え た P R Pの M A R
( 1 一 ) X 1 0 0 試験化合物 を加え な い P R Pの M A R
試験化合物 の種々 の.灑度で の 血小板凝集抑 制 率 よ り 、 各試験化合物 の 5 0 %血小板凝集抑 $ϋ濃度 （ I C 5o ) を 求め た 。 下記各 化合物を試験化合物 と し て用 い て 、 得 ら れ た 上 記結果を第 1 0表 に 示す 。 < 試験化合物 〉
1 ··. 6 — [ 4 一 { N — シ ク ロ へ キ シル メ チル ー N — [ 2 — （ 2 JS — ヒ ド ロ キ シ メ チル 一 1 一 ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ ニル ） ブ ト キ シ ] 力 ルポ ス チ リ ル 2 6 — [ 4 一 { N —シ ク ロ へキシルメ チルー N —
[ 2 — （ 2 /3 —ァセ チルォ キシメ チルー Ί 一 ピ ロ リ ジニル ） ェチル ] ア ミ ノ カ ルポ二ル } ブ ト キ シ ] 力 ルボス チ リ ル
3 ··♦ 6 — [ 4 一 { N —シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
2 — ( 2 iS — ヒ ド ロ キシメ チルー 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ル ） ェチル ] ア ミ ノ カ ルポ二ル } ブ 卜 キシ ] カ ル ボ ス チ リ ル
4 ··· 6 — [ 4一 { N —シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
[ 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キシメ チルー 1 ー ピペ リ ジ ニ ル ） ェチル 】 ア ミ ノ カ ルポ二ル } ブ ト キ シ ] カ ル ボ ス チ リ ル
5 ·♦· 6 — { 4 - [ N —シ ク ロ ォ ク チルメ チル一 N —
2 — ( 2 — ピ ロ リ ジ ニルェチル ） ア ミ ノ カ ルポ 二 ル 〗 ブ 卜キシ ） カ ルボス チ リ ル
6 ··· 6 — [ 4 — ( N —シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
[ 2 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 一 ピ ロ リ ジニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポニル ） ァ 卜 キシ 〗 カ ルボ ス チ リ ル . 蓚酸塩
7 ·" 6 — （ 4 一 [ N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
( 2 — モルホ リ ノ エチル ） ァ ミ ノ カ ルボニル ] プ 卜 キ シ } カ ルボス チ リ ル
8 〜 6 — [ 4 - { N—シ ク 口 才ク チルメ チル ー N —
[ 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キシ ー 1 ー ピベ リ ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ二ル } ブ 卜 キシ ] カ ルポ ス チ リ ル
9 … 6 - [ 4 一 { N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
[ 2 - ( 2 , 6 — ジ メ チル ー 1 ー ピペ リ ジ ニル ） ェ チル 〗 ア ミ ノ カ ルポニル ） ア ト キ シ ] カ ルボス チ リ ル
1 0 - 6 - [ 4 - { N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
[ 2 - （ 2 /3 ー ジ メ チル ア ミ ノ メ チル ー 1 一 ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ 二ル } プ 卜 キ シ ] カ ルボ ス チ リ ル ♦ 2 フ マ ー ル酸塩
1 1 ... 6 - [ 4 - { N — シ ク ロ へキ シル ー N — [ 2 —
( 4 一 メ 卜 キ シ ー Ί ー ピペ リ ジニル ） ェ チル 〗 ァ ミ ノ 力 ルポ 二ル ） ブ 卜 キ シ ] カ ルポス チ リ ル
1 2 ··· 6 - [ 4 - { N — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー N —
[ 2 - ( 1 - イ ミ ダゾ リ ル ） ェ チル ] ァ ミ ノ カ ル ポ ニル } ブ 卜 キシ 〗 カ ルボ ス チ リ ル
1 3 - 6 - [ 4 - { N — シ ク ロ へキ シル メ チル ー N —
C 2 - ( 1 , 2 , 4 — 卜 リ アゾ ール一 1 — ィ ル ） 工 チル 〕 ア ミ ノ カ ルポ 二ル } ブ ト キ シ ] カ ルボス チ リ ノレ
1 4 … 6 — [ 4 - { N — シ ク ロ へキ シルメ チル ー N —
[ 2 - ( - ェ チル ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ピ ロ リ ジ ニル 〉 ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ ニル ） ブ 卜 キ シ ] カ ルボ ス チ リ ル
1 5 ··♦ 6 - [ 4 一 { N — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー N —
[ 2 - ( 2 /3 ー メ 卜 キ シ メ チル一 1 一 ピ ロ リ ジ ニ ル ） ェ チル 〗 ア ミ ノ カ ルポ二ル } ブ ト キ シ ] カ ル ポス チ リ ル
6 ··· 6 — { 4 - [ N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
( 2 — ジ ェ チルア ミ ノ エチル ） ア ミ ノ カ ルポニル ] ア ト キ シ ] カ ルボスチ リ ル
7 - 6 - { 4 - [ N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
( 3 — ジェチルァ ミ ノ プ ロ ピル ） ア ミ ノ カ ルポ二 ル ] プ 卜 キシ } カ ルポ スチ リ ル · 蓚酸塩
8 - 6 - { 4 - [ N — シ ク 口 才 ク チルメ チル 一 N —
( 4 ー ジェ チルア ミ ノ アチル ） ア ミ ノ カ ルポニル ] ブ ト キ シ ） カ ルボス チ リ ル * 蓚酸塩
9 "' 6 — [ 4 - ( N — シ ク ロ ォ ク チルメ チル ー N —
ジェチル ア ミ ド メ チル ） ア ミ ノ カ ルポニル ] プ 卜 キシ } カ ルボ スチ リ ル
0 ·" 6 — { 4 - [ N — シ ク 口 才 ク チルメ チルー N —
( 2 — ジ ェ チルア ミ ノ エチル） ア ミ ノ カ ルポニル ] ブ ト キシ } 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ カ ルボスチ リ ル * 蓚 酸塩
1 - 6 - { 4 - [ N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
( 3 — ジ ェチルァ ミ ノ — 2 ( S ) — プ ロ ピル ） ァ ミ ノ 力 ルポニル ] プ 卜 キシ } 力 ルポス チ リ ル
2 。" 6 — （ 4 一 [ N — シク 口 才 ク チルメ チル ー N —
( 1 ー ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ジェチルア ミ ノ ー 2 ( R ) — プ ロ ピル ） ァ ミ ノ カ ルボニル ] プ 卜 キシ } カ ル ポスチ リ ル 2 3 ·· 6— { 4 - [ N —シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
( 4 ー メ チルチオ一 1 ー ジ ェ チルァ ミ ノ — 2 ( R ) ー ブチル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ ト キ シ ） 力 ルポ ス チ リ ル
2 4 - 6 一 { 4 一 [ N - シ ク ロ ォ ク チル メ チル ー N —
( 2 - ァ セ チル ア ミ ノ エ チル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルポスチ リ ル
2 5 6 一 C 4 一 [ N - シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
{ 2 - [ N —ェチル - N - ( 2 — ヒ ド ロ キ シキ エ チル ） ァ ミ ノ ] ェ チル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] プ 卜 キ シ ] カ ルボス チ リ ル
2 6 6 - [ 4 一 { N - シ ク 口 才 ク チルメ チル — N —
{ 2 - ( N —ェチル一 N —ァ リ ルア ミ ノ ） ェ チル ] ァ ミ ノ 力 ルポ二ル } プ 卜 キ シ ] カ ルポ ス チ リ ル 2 7 6 一 { 4 一 [ N - シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
( 3 , 4 ( 3 ) - ジ メ チル ー 5 ( JS ) ー チ 才 モル ホ リ ノ メ チル ） ア ミ ノ カ ルポニル ] ブ 卜 キ シ ） 力 ルポ ス チ リ ル
2 8 6 一 [ 4 - { N - シ ク ロ ぺキ シル メ チル ー N —
C 2 - ( 2 3 - ジ ェ チル ア ミ ド ー 1 一ピ ロ リ ジ ニ ル ） ェチル ] ァ ミ ノ 力 ルポ 二ル } プ 卜 キ シ 〗 カ ル ボ ス チ リ ル
2 9 6 一 { 4 - [ N - シ ク ロ ォ ク チル メ チル ー N —
( 1 一メ チル — 3 — ピペ リ ジ ニルメ チル 〉 ァ ミ ノ 力 ルポニル ] プ 卜 キ シ } カ ル ボ ス チ リ ル 0〜 6 — [ 4一 { Ν — シク ロ へキシルメ チル ー Ν —
[ 2 — （ 4一ピ リ ジルチオ ） ェチル ] ァ ミ ノ カ ル ポ ニル ） プ 卜 キシ ] カ ルボ ス チ リ ル
Ί ··· 6 — [ 4一 [ Ν —シ ク 口 才 ク チルメ チル ー Ν —
[ ( 3 — ピ リ ジル ） メ チル ] ア ミ ノ カ ルポニル ） プ 卜 キ シ ] カルポスチ リ ル
2 - 6 - [ 4 - [ Ν — シ ク ロ へキシルメ チルー Ν —
{ 2 - [ 4一 （ 2— ヒ ド ロ キシェチル ） 一 "！ ー ピ ペ ラ ジ ニル 〗 ェチル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ ] カ ルボスチ リ ル
3 - 6 - [ 4一 { Ν —シ ク 口 才 ク チルメ チル ー Ν —
[ 2 — ί Ν —ェチル ー Ν — [ 2 — （ 3 , 4 —ジ メ 卜 キ シ フ エニル ） ェチル ] ア ミ ノ } ェチル ] ア ミ ノ カ ルポ二ル } ブ 卜キ シ ] カ ルポスチ リ ル ♦ 蓚酸 塩
4 - 6 - { 4 - [ Ν — シ ク ロ へプチル ー Ν — ( 2 , 3 ー ジ ァ セチルォキシプ ロ ピル） ァ ミ ノ カ ルボニル ] ブ 卜 キシ ） カ ルポスチ リ ル
5 - 6 — { 4一 [ Ν — シク ロ へプチル ー Ν — （ 2 , 3 ー ィ ソ プ ロ ピ リ デン ジ ォキシプ ロ ピル ） ア ミ ノ カ ルポニル ] プ 卜 キシ } カ ルポ ス チ リ ル
6 6 — （ 4一 [ Ν - ( 2— テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニルメ チル ） 一 Ν — （ 2 , 3 — ジ ァ セ チル才 キシプ ロ ピ ル ） ア ミ ノ カ ルポニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルボスチ リ ル 3 7 6 - { 4 - [ N ー シ ク ロ へキ シルメ チル— Ν —
( 2 , 4 - ジ ァ セ チルォ キ シブチル ） ァ ミ ノ カ ル ポ ニル 〗 プ 卜 キ シ } カ ルポス チ リ ル
3 8 6 - { 4 - C Ν 一 （ 4 α — ァ セ チル才 キ シ メ チル — 1 ^ — シ ク ロ へキ シルメ チル ー Ν — （ 2 , 3 — ジ ァ セ チル才 キ シプ ロ ピル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルポ ス チ リ ル
3 9 6 - { 4 - ί Ν 一 （ 4 « — ヒ ド ロ キ シメ チル 一
1 )5 — シ ク ロ へキ シルメ チル ー Ν — （ 2 , 3 — ィ ソ プ ロ ピ リ デン ジ 才 キ シプ ロ ピル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル 〗 プ 卜 キ シ } カ ルボス チ リ ル
4 0 6 - { 4 一 [ Ν ー シ ク ロ へ ギ シルメ チル ー Ν —
< 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — メ 卜 キ シプ ロ ピル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] プ 卜 キ シ ） カ ルポ ス チ リ ル
4 1 6 - { 4 一 [ Ν — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー Ν —
( 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ 卜 キ シ カ ルポ二 ルェ チ ル 〉 ァ ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルポ ス チ リ ル
4 2 6 - { 4 - C Ν ー ェ チル ー Ν — （ 4 ひ — ァ セ チル 才 キシメ チル ー jS — シ ク ロ へ キ シ ルメ チル ） ァ ミ ノ カ ルポニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルポス チ リ ル
4 3 6 - [ 4 - ( Ν — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー N — ァ セ チルメ チル ァ ミ ノ カ ルボ ニル ） ブ 卜 キ シ ] 力 ルポ ス チ リ メレ
4 4 - 6 - { 4 — [ N —シ ク ロ へ キ シル メ チル ー N — ( 2 — メ ルカ プ 卜 ェ チル ） ァ ミ ノ カ ルボニル ] ブ 卜 キシ ） カ ルボ ス チ リ ル
5 6 — [ 4 - { N — シ ク ロ へキシルメ チル ー N—
[ 2 — （ 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチオ ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ 二ル } プ 卜 キシ ] カ ルボ ス チ リ ル 6 6 — { 4 - [ N — シ ク ロ へキ シルメ チル ー N —
( 4 ー メ チルチオ一 1 ー ヒ ド ロ キシー 2 —プチル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルボス チ リ ル 6 - ( 4 一 〔 N —シ ク ロ へキシルメ チル ー N — ( 4 ー メ チルチ オ一 1 ー ァ セ チルォキ シ ー 2 —ブ チル'） ア ミ ノ カ ルポニル ] プ 卜 キシ } カ ルボ ス チ リ ル
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試 験 化 合 物 I C 50 ( // モル ）
Να A D P コ ラ ー ゲ ン
4 1 0 . 3 7 0 . 3 8
4 2 1 . 9 1 . 6
4 3 1 . 8 0 . 9 2
4 4 5 . 0 3 . 6
4 5 2 . 2 2 . 2
4 6 1 . 1 0 . 5 3
4 7 0 . 6 3 0 . 4 9 薬理試験 I
心拍数 の増加及び血圧 の 降下作用 を 、 雑犬 （ 体重 1 0 〜 2 0 ½ ) を用 い て 以 下の通 り 測定 し た 。 即ち 、 犬 をぺ ン 卜 バル ビ タ ー ル ナ ト リ ウ ム の静脈内投与 に よ り 腐酔後 、 背位に 固定 し 、 人 工 呼吸下に 試験を行なっ た 。 血圧 は大 腿動脈 に 挿入 し た 力 ニ ュ ー レ を介 し て 血圧 卜 ラ ン ス デュ ー サー （ P 2 3 X し 、 Gould S ta t am Instruments inc. ) を用 い て 測定 し た 。 ま た 心拍数 は上記血圧の脈波 に よ り タ コ メ ー タ ー を介 し て 測定 し た 。 之等の 信号 は 熱 ペ ン 式 レ コ ー ダー （ Recti-Horiz 8K、 日 本電気三栄 ） 上 に 記録 し た 。
前記薬理試験例 I に 記載 の各試験化合物 を供 試化合物 と し 、 之等を Ν . Ν ' ー ジ メ チルホル ム ア ミ ド と 生 理食 塩水 と の 混合液 に 溶解 し て 、 上記試験犬 の大腿静脈 に挿 入し た 力 ニュー レよ り 、 それぞれ 30 ^ g Z/?と なる量 で投与 し 、 該試験化合狗の投与後の心拍数を上記に従い 測定 し、 その最大変化値を求めた 。 得られた結果を下記第 1 1表に示す 。
1 1
¾f ¾ A ¾m ゴ ti 取晶 +恋■ l(b摘 IB / 匚 — K Γ* / / 747 \ノ
M ΙιA ί ォ§ぉ摄 3 Π 〃 o / ka \
1 I 7 f
Q 1 I 9
4
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Q n u
1 2 2
1 4 4
1 6 7
1 8 5
2 0 4
2 1 7
23 4
2 9 2
3 2 8
3 3 1 2
4 4 - 1 1 錠剤 の 調製
そ れぞれ 5 fl¾f の 6 — [ 4 一 { N — シ ク ロ へ キ シルメ チ ル — N — [ 2 — （ 1 一 ピ ロ リ ジニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポニル ） ブ 卜 キ シ 〗 カ ルボス チ リ ルを 含有す る経口投 与の た め の錠剤 1 0 0 0錠を次の処方に よ り 調製 す る 。 配 量 （ ）
6 — [ 4 一 { N — シ ク ロ へキ シル
メ チル一 N — C 2 - ( 1 — ピ ロ リ
ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ二 5
ル } ァ 卜 キシ ] カ ルボス チ リ ル
乳 糖 （ 日 本薬局方品 ） 5 0
コ ー ン ス タ ー チ （ 日 本薬局方品 〉 2 5
結晶 セル ロ ー ス （ 日 本薬局方品 ） 2 5
メ チル セ ル ロ ー ス （ 曰 本薬局方品 ） 1 · 5 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム
_ ― ( 日 本薬局方品 ） 即 ち 、 6 — [ 4 一 { N — シ ク ロ へ キ シルメ チル — N — [ 2 - < 1 一 ピ ロ リ ジニル 〉 ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ二ル } ァ 卜 キ シ 〗 カ ルボ ス チ リ ル、 乳糖 、 コ ー ン ス タ ー チ及び 結晶 セル ロ ー ス を充分混合 し 、 混合物 を メ チル セル ロ ー ス の 5 96水 溶液で顆粒化 し 、 2 0 0 メ ッ シュ の 篩に 通 し て 注意深 く 乾燥 する 。 乾燥 し た顆粒を 2 0 0メ ッ シ ュ の 篩に 通 し て ス テ ア リ ン 酸マグネ シ ウ ム と 混合 し て 錠剤 に プ レス成形する。
カプセル剤の調製
それぞれ 1 0 ^の 6— [ 4一 （ N —シ ク ロ へキシルメ チルー N — [ 2 - ( 1 一 ピロ リ ジニル） ェチル ] ァ ミ ノ 力 ルポ二ル } プ 卜 キシ ] カルボスチ リ ルを含有する経口 使用のた め の 1 0 0 0個の 2片硬質ゼラチンカ プセルを 次の処方に よ り 調製する 。 配 量 （ )
6 — [ 4— { N—シク ロ へ キシル
メ チルー N — [ 2— （ Ί 一 ピロ リ
ジニル ） ェチル ] アミ ノ カ ルポ二 1 0 ル } プ 卜キシ ] カ ルボスチ リ ル
乳 糖 （ 日本薬局方品 ） 8 0 殺 粉 （ 日 本薬局方品 ） 3 0 滑 石 （ 日本薬局方品 ） 5 ステ ア リ ン酸マグネシウム
（ 日 本薬局方品 ） 即ち 、 上記各成分を細かく粉末に し 、 均一な混合物 に なる よ う に充分攪拌 した後、 所望の寸法を有する轻ロ投 与甩のゼラチンカ ァセルに充塡する 。
注射剤の調製
非経口投与に適する殺菌 し た水溶液を次の処方に よ り 調製する。 配 量 （ 3— )
6 — [ 4 一 { N—シ ク ロ へ キ シル
メ チル ー N — [ 2 — （ 1 一 ピ ロ リ
ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ 二
ル } プ 卜 キシ ] カ ルボ ス チ リ ル
ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール
( 日 本薬局方品 ） （ 分子量 ： 4000 ) 0 . 3 塩 化ナ ト リ ウ ム （ 日 本薬局方品 ） 0 . 9 ポ リ 才 キシエ チ レ ン ソル ビ タ ン モ
ノ 才 レ エ一 卜 （ 日 本薬局方品 ） 0 . 4 メ タ 重亜硫酸ナ 卜 リ ウ 厶 0 . 1 メ チル ー パラ ベ ン （ 日 本薬局方品 〉 0 . 8 ァ ロ ピル一パラ ベ ン （ 日 本薬局方品 〉 0 . 0 2 注射用蒸留水 Ί 0 Q id 即 ち 、 上記パラ ベ ン類 、 メ タ 重亜硫酸 ナ ト リ ウ ム及び 塩化ナ 卜 リ ゥ 厶 を攛拌 し なが ら 8 0で で上記 の約 半量の 蒸留 水 に 溶解 さ せ 、 得 ら れ た 溶液 を 4 0 ま で冷却 し 、 こ れ に 6 — [ 4 一 { N — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー N —
[ 2 — （ 1 一ピ ロ リ ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ 二ル } プ 卜 キ シ ] カ ルボ ス チ リ ノレ、 次い でポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール及びポ リ オキ シ エ チ レ ン ソ ル ビ タ ン モ ノ 才 レ エ ー 卜 を 溶解 さ せ 、 次に 得 ら れた 溶液 に 注射用 蒸留水 を加 え て 最終 の 容量 に 調製 し 、 適当 な フ ィ ル タ ー ペ ー パ ー を用 い て 滅 菌瀘過 し て 、 注射剤 を 調製す る 。

Claims

9 236 請 求 の 範 囲
1 . 一般式（1) 、
Figure imgf000238_0001
[ 式中 A は低級アルキ レ ン基を示す 。 R 1 は 證換基 と し て 低級アルコ キシ カ ルポニル基、 カ ルポキ シ基 、 低級ァ ルカ ノ ィル才 キ シ低級アルキル基、 ァ ミ ノ 低級アルキル 基、 低級 アルキル ア ミ ノ 低級アルキル基及び ヒ ド ロ キ シ 低級アルキル基か ら なる群よ り 選ばれた 基を有す る こ と のある シ ク ロ アルキル低級 アルキル基、 シ ク ロ アルキル 基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル低級アルキル基 、 低級 アルキ レ ンジ ォキシ基置換低級アルキル基、 フ エ ニル環上 に置 換基と し て低級アルキル基及び水酸基か ら なる 群よ り 選 ばれた基を 1 〜 3 個有する フ エニル低級 アルキル基又は 置換基と し て 低級 アルキル基を有する ピぺ リ ジニル低級 アルキル基を示す 。 R は複素環上に 置換基 と し て ヒ ド ロ キシ低級 アルキル基、 低級 アルカ ノ ィ ル 才キ シ低級 ァ ルキル基、 水酸基、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ 低級 アルキ ル基、 低級アルキル ア ミ ノ低級アルキル基 、 低級アルコ キシ基、 低級 アルコ キシ低級 アルコ キシ基、 低級 アル コ キ シ低級 アルキル基 、 チ才基及び低級 アルキル ア ミ ド基 か ら な る 群 よ り 選ばれた 基を 1 〜 3 個 有す る こ と の あ る 5 員 も し く は 6 員 の飽和も し く は不飽和 の複素環低級 ァ ルキル基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ルチ オ低級 アルキル基、 ピ リ ジルチ オ低級 アルキル基 、 低級アルキ レ ン ジ 才 キ シ 基置換低級 アルキル基、 又 は 置換基 と し て ア ミ ノ 基、 水 酸基 、 低級 アルキルチ オ基 、 低級アル カ ノ ィ ル ォキ シ 基 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル才キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子 、 低級 ァ ル カ ノ ィ ル基 、 メ ルカ ブ 卜 基、 低級 アル コ キ シ 力 ルポ二 ル基、 カ ルポ キ シ基 、 低級 アルコ キ シ基 、 ア ミ ド 基及び 低級 アルキルア ミ ド基か ら な る群 よ り 選ばれ た 基を 1 〜 2 個有す る こ と の あ る低級 アルキル基を示す 。 こ こ で低 級 アルキル基に 置換する ァ ミ ノ 基 に は 、 低級 アル カ ノ ィ ル基 、 フ エ ニル環上 に 置換基 と し て低級 アル コ キ シ基を 有す る こ と の あ る フ エニル低級 アルキル基 、 低級 アルケ ニル基、 ヒ ド ロ キ シ低級 アルキル基又 は低級 アルキル基 が更 に 置換 し て い て も よ い 。 但 し R が水酸基を 1 〜 2 個有す る こ と の あ る 低級 アルキル基 、 低級 アルカ ノ ィ ル 才 キ シ基を 1 個有す る低級 アルキル基、 又 は 低級 アル コ キ シ 基 を 1 個 有 す る 低級 ア ル キ ル 基 を 示 す 場 合 に は 、 R 1 は シ ク ロ ア ルキル低級 アルキル基 、 シ ク ロ アルキル 基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル低級 アルキル基で あ っ て は な ら な い 。 カ ルボ ス チ リ ル骨格 の. 3 位 お よ び 4 位の炭素間 結合 は一 重結合又 は二重結合を示す 。 ]
で表わ さ れ る カ ルポ ス チ リ ル誘導体及びそ の塩 。
2. R 1 が置換基 と し て - C 6 アル コ キ シ カ ル ポニル基、 カルポキ シ基、 G。 一 C。 アルカ ノ ィ ル才 キ シ 〇 1 - C 6 アルキル基 、 ア ミ ノ 0 "！ - C 6 アルキル基 C 1 - C e アルキシ ァ ミ ノ G «j — C。 アルキル基及び ヒ ド ロ キ シ G ■! - C 6 アルキル基か ら な る群よ り 選ばれた 基を有す る こ と の あ る C 3 — C。 シ ク ロ アルキル C ^j 一 C 0 アルキル基又は C 3 - G 8 シ ク ロ アルキル基であ る 請まの範囲第 1 項記載の カ ルポス チ リ ル誘導体及びそ の
3. R 1 がテ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二ル 0 >] — G 6 アルキ ル基、 - C 3 アルキ レ ン ジ 才 キシ基置換 〇 - C 6 アルキル基、 フ エ ニル環上 に 置換基 と し て 〇 ■] - C 6 7 ルキル基及び水酸基か ら なる群よ り 選ばれた 基を 1 〜 3 個有する フ エ二ル 〇 〗 - C 6 アルキル基又は置換基 と し て G ·! — C 6 アルキル基を有する ピペ リ ジ ニル C ·! - C 0 アルキル基であ る請求の範囲第 1 項記載の カ ルボ ス チ リ ル誘導体及びその塩 。
4. R L が複素環上に 置換基 と し て ヒ ド ロ キ シ 0 ·]
- c 6 アルキル基、 c 2 - c 6 アル カ ノ ィ ル才 キシ
- C 6 アルキル基、 水酸基、 C ^j - C e アルキル基、 7 ミ ノ 〇 ■] - c 6 アルキル基、 - c 6 アルキルア ミ ノ
C 1 - C 6 アルギル基、 〇 ■! - C 6 アルコ キ シ基、 C ^j
- C 6 アルコ キシ G 一 C 6 アル コ キ シ基、 G ^J - C 6 アルコ キシ 〇 ·] 一 C 6 ア ル キ ル 基 、 チ 才 基 及 び C ^j 一 C 6 アルキルア ミ ド基か ら な る群よ り ばれた 基を 1 〜 3 個有す る こ と の あ る 5 員 も し く は 6 員 の飽和も し く は不飽和 の複素環 〇 〗 - C 6 アルキル基で あ る 請求 の 範 囲第 2 項記載の カ ルボ ス チ リ ル誘導体及びそ の塩 。
5 . R 2 が 、 置換基 と し て ア ミ ノ 基 、 水酸基 、 — C 6 アルキルチ才基、 C 2 — C 6 アルカ ノ ィ ル才 キ シ 基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル 才 キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子、 C 1 _ C 。 アル カ ノ ィ ル基 、 メ ル カ プ 卜 基 、 0 - c 6 アル コ キ シ カ ルポ ニル基 、 カ ルポ キ シ基 、 C — c 6 ァ ル コ キ シ基、 ア ミ ド基及び C «j — c 6 アルキル ア ミ ド 基 か ら な る 群 よ り 選ばれた 基を 1 〜 2 個有す る こ と の あ る C 1 - C アルキル基を示 し 、 こ こ で ァ ミ ノ 基 に は 、 C ！ - C 6 アル カ ノ ィ ル基 、 フ エニル環上 に 置換基 と し て 〇 ■] - C 6 アル コ キ シ基を有 す.る こ と の あ る フ エ ニル C 1 - C アルキル基 、 C 2 - C 6 アルケニル基 、 t ド ロ キ シ - C 6 アルキル基又 は - C 6 ア ルキル基 が更 に 置換 し て い て も よ いで あ る請求の範囲第 2 項記載 の カ ルボ ス チ リ ル誘導体及びそ の塩 。
6. R 2 が テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピラ ニルチオ G "j - C 6 ァ ルキル基、 ピ リ ジルチオ C - C 6 アルキル基 、 又 は ◦ 1 - C 3 アルキ レ ン ジ 才 キ シ 基置換 C "! - C 6 アルキ ル基で あ る 請求の 範囲第 2 項記載の カ ルボ ス チ リ ル 誘導 体及びそ の塩 。
7 . R 2 が複素環上に 置換基 と し て ヒ ド ロ キ シ - C 6 アルキル基、 C 2 - C 6 アル カ ノ ィ ル才 キ シ 〇 ■] 一 G 。 アルキル基 、 水酸基、 - C 6 アル キル基 、 ァ 9
24 0
ミ ノ G "! - C 6 アルキル基、 - C 6 アルキル ア ミ ノ C 1 - C 6 アルキル基、 G - C 6 アルコ キシ基、
- C 6 アルコ キシ C i - C β 6 アルコ キシ基、 C C アルコ キシ - C 6 アルキル基、 チ才基及び C «j — C 6 アルキルア ミ ド基からなる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する こ と のある 5 員も し く は 6員の飽和も し く は 不飽和の複素環 G «j - C 6 アルキル基である請求の範囲 第 3 項記載の力ルポスチ リ ル誘導体及びその塩。
8. が、 置換基と してア ミ ノ 基、 水接基、
— G 6 アルキルチオ基、 C 2 - C 6 アルカ ノ ィ ルォキシ 基、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラニル才キシ基、 ハ ロゲン原子、 C 1 - C e アルカ ノ ィ ル基、 メルカブ 卜基、 - C 6 アルコ キシカルポニル基、 カルポキシ基、 〇 〗 - C 6 ァ ルコ キシ基、 アミ ド基及ぴ C 一 C 6 アルキルア ミ ド基 からなる群よ り選ばれた基を 1 〜 2 個有する こ と のある
C C a アルキル基を示 し 、 こ こでァ ミ ノ 基に は、
C 1 - C R アルカ ノ ィル基、 フエニル環上に置換基 し て G G。 アルコ キシ基を有する こ とのある フエニル
C 一 C。 アルキル基、 C；。 - C 6 アルケニル基、 ヒ ド ロキシ - C 6 アルキル基又は G "j - C 6 アルキル基 が更に置換していても よいである請求の範囲第 3 項記載 のカルポスチ リ ル誘導体及びその塩。
9. R 2 が、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ二ルチオ - C 6 アルキル基、 ピリ ジルチオ C - C 6 アルキル基、 又は C 1 - C 3 アルキ レンジォキシ基置換〇■! - C 6 アルキ ル基で あ る 請求の 範囲第 3項記載の カ ルボス チ リ ル誘導 体及びそ の塩 。
10. R 2 が複素環上 に 置換基 と し て ヒ ド ロ キ シ 一 C 6 アルキル基、 C 2 - C 6 アル カ ノ ィ ルォ キ シ 一 C 6 アルキル基 、 水酸基、 C «j — C 6 アルキル基、 ァ ミ ノ C "! - C 6 アルキル基、 一 C 6 アルキル ア ミ ノ C！ - C 6 アルキル基、 （： - C 6 アル コ キ シ基、 - C 6 アル コ キ シ じ - C 6 アル コ キ シ基、 C ^j 一 C 6 アル コ キ シ 。 〗 - C e アルキル基、 チ才基及び 〇 ·] - C 6 アルキル ア ミ ド基か ら な る群 よ り 選ばれた 基を Ί 〜 3個有す る こ と の あ る ピペ ラ ジニル 、 ピ ロ リ ジ ニル 、 モ ルホ リ ノ 、 ピペ リ ジニル又 はチ才 モルホ リ ノ 基 よ り 選ば れた 5 員 も し く は 6員 の飽和の複素環 （ - C 6 アルキ ル基であ る請求の 範囲第 4項記載の カ ルボ ス チ リ ル誘導 体及びそ の塩 。
11. R 2 が複素環上 に 置換基 と し て ヒ ド ロ キ シ 一 C 6 アルキル基、 C 9 - C ^ アル カ ノ ィ ル才 キ シ C «] - C 6 アルキル基 、 水酸基 、 一 C。 アルキル基、 ァ ミ ノ 〇 ■! - C アルキル基、 C ^j — C 6 アルキル ア ミ ノ 〇 ·] 一 G 6 アルキル基、 C «! — C 6 アル コ キ シ基 、 〇 ■! - C 6 アル コ キ シ - C 6 アル コ キ シ 基 、 C ^j 一 C 6 アル コ キ シ 〇 〗 - C 6 アルキル基、 チ 才 基及び 0〗 一 C 6 アルキル ア ミ ド基か ら な る群よ り 選ばれた 基を 1 〜 3個有す る こ と の あ る イ ミ ダゾ リ ル 、 1 , 2 , 4 — 卜 リ ァゾ リ ル 、 フ リ ル、 1 ， 2 , 3 , 4 —テ 卜 ラゾ リ ル 、 ピ リ ジル 、 ビラ ジル、 ピ リ ミ ジル、 ピ リ ダジル、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル、 ピ ロ リ ル、 チェニル、 又は 、 1 , 3 —才 キサチオ ラニル基よ り 選ばれ た 5員 も し く は 6員の不飽 和 の複素環 - C 6 アルキル基で あ る請求の範 囲第 4 項記載の カ ルポス チ リ ル誘導体及びそ の塩。
12. R 2 が置換基 と し て ア ミ ノ 基及び水酸基なる群 よ り 選ばれた 基を 1 〜 2個有する こ とのあ る G 一 C 6 アルキル基を示 し 、 こ こ で ァ ミ ノ 基に は 〇 〗 - C 6 アル カ ノ ィ ル基、 フエ ニル環上 に 置換基と し て C «j — C 6 7 ル コ キシ基を有するこ とのあ る フ エ二ル 〇 1 - C 6 アル キ）レ基、 C 2 — C 6 アルケニル基、 ヒ ド ロ キシ C■! 一 c 0 アルキル基又は 0 - c 6 アルキル基が更に 置換 し てい て も よいで あ る 請求の 範囲第 5 項記載の カ ルボ ス チ リ ル誘導体及びそ の塩。
13. R 2 が複素環上に置換基 と し て ヒ ド ロ キシ C】 - C アルキル基、 C 2 - C 6 アルカ ノ ィ ル 才 キシ 〇 1 - C 6 アルキル基、 水酸基、 一 C 6 アルキル基、 ァ ミ ノ 0 ·} - C 6 アルキル基、 〇 ■! - C 6 アルキルア ミ ノ C！ - C 6 アルキル基、 G "j - C 6 アルコ キシ基、 G «j
- C 6 アル コ キシ C i 1 - C β 6 アルコ キシ基、 C 1 C 6 アルコ キシ C■! 一 C e アルキル基、 チ才 基及び 〇 〗 一 G e アルキル ア ミ ド基か ら なる群よ り 選ばれた 基を Ί 〜 3個有する こ と のあ る ピペ ラ ジニル 、 ピ ロ リ ジ ニル 、 モ ルホ リ ノ 、 ピペ リ ジニル又はチオ モルホ リ ノ 基よ り 選ば れた 5 員も し く は 6員の飽和 の複素環 一 C 6 アルキ ル基で あ る 請求の 範囲第 7 項記載の カ ルポ ス チ リ ル誘導 体及びそ の塩 。
14. R 2 が複素環上 に 置換基 と し て ヒ ド ロ キ シ
- C 6 アルキル基、 C 2 - C 6 アルカ ノ ィ ル才 キ シ 0】 一 C 6 アルキル基、 水酸基、 一 C 6 アルキル基 、 ァ ミ ノ - C 6 アルキル基 、 - C 6 アルキル ア ミ ノ C 1 - C 6 アルキル基、 一 C 6 アル コ キ シ基 、 - C 6 アル コ キ シ - C 6 アルコ キ シ基、 - C 6 アル コ キ シ 一 C。 アルキル基、 チ才 基及び 一 C 0 アルキル ア ミ ド基か ら な る群よ り 選ばれた 基を 1 〜 3個有する こ と の あ る イ ミ ダゾ リ ル 、 1 , 2 , 4 — 卜 リ ァゾ リ ル 、 フ リ ル 、 1 , 2 , 3 , 4 —テ 卜 ラゾ リ ル、 ピ リ ジル 、 ビラ ジル 、 ピ リ ミ ジル 、 ピ リ ダジル 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ ニル、 ピ ロ リ ル 、 チェ ニル 、 又 は 、 1 , 3 —才 キサチオ ラ ニル基 よ り 選ばれた 5員も し く は 6員 の 不飽 和 の複素環 〇 - C 6 アル キル基で あ る 請求の 範 囲 第 7 項記載の カ ルポス チ リ ル誘導体及びそ の塩 。
15. R 2 が置換基 と し て ア ミ ノ 基及び水酸基な る 群 よ り 選ばれた 基を 1 〜 2個有す る こ と の あ る - C 6 アルキル基を示 し 、 こ こ で ァ ミ ノ 基に は 一 C fi アル カ ノ ィ ル基、 フ エ ニル環上 に 置換基 と し て C «j — C 6 ァ ル コ キ シ 基を有す る こ と の あ る フ エ 二ル ^^ - C 6 アル キル基、 G 9 - C 6 アルケニル基、 ヒ ド ロ キ シ 〇 一 C。 アルキル基又 は 〇 ·] - C 6 アルキル基が 更 に 置換 し て い て も よ いであ る 請求の 範囲第 8 項記載の カ ルポ ス チ リ ル誘導体及びその塩。
16. R 2 が複素環上に置換基と して ヒ ドロ キシ
- C 6 アルキル »、 水酸基及び〇■! - C 6 アルキル基か ら なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3個有する こ と のある ピ ロ リ ジニル又は ピペ リ ジニル基である請求の範囲第 1 0 項記載の カ ルボスチ リ ル誘導体及びその塩。
17. カルボスチ リ ル骨格の 3 , 4位の結合が一重結 合である特許請求の範囲第 1 2項又は第 1 6項記載の力 ルポスチ リ ル誘導体及びその塩。
18. カルボスチ リ ル骨格の 3 , 4位の結合が二重結 合である請求の範囲第 1 2項又は第 1 6項記載の力ルポ スチ リ ル誘導体及びその塩。
19. . R 1 が無置換の C 3 — 08 シ ク ロ アルキル
- C 6 アルキル基 ： R 2 が複素環上に置換基 と して ヒ ド ロ キシ C ^j - C 6 アルキル基、 水接基、 及び C "] - C 6 アルキル基か ら なる群よ り 選ばれた基を 1 〜 3個有する こ とのある ピロ リ ジニル又は ピペ リ ジニル基 ； 及びカ ル ポスチ リ ル骨格の 3 , 4位の結合が二重結合である請求 の範囲第 1 項記載の カルボスチリ ル誘導体及びその塩。
20. R 1 が無置換の C； 。 - C 8 シ ク ロ アルキル C 一 C 6 アルキル基 ； R 2 が置換基と して アミ ノ 基及び水 酸基からなる群よ り 選ばれた基を 1 〜 2個有する こ と の ある 〇■! - C 0 アルキル基を示し 、 こ こで ァ ミ ノ 基に は
C C 6 アルカ ノ ィル基、 フエニル環上に 置換基 し て C ^j - C 6 アルコキシ基を有するこ と のある フ エニル C 1 - C 6 アルキル基 、 C 2 - C 6 アルケニル基 、 ヒ ド ロ キ シ C ·! - C 6 アルキル基 、 又は C ·] 一 C 6 アルキル 基が更 に 置換 し て い て も よ い ： 及び カ ルボ ス チ リ ル骨格 の 3 , 4 位の結合が二重結合で あ る 請求の 範囲第 1 項記 載の カ ルポス チ リ ル誘導体及びその塩 。
21. 6 — 【 4 — { Ν — シ ク ロ へ キ シルメ チル ー Ν —
[ 2 — （ 2 iS — ヒ ド ロ キ シ メ チル ー 1 一 ピ ロ ジニル 〉 ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポニル ） ブ 卜 キ シ ]] カ ルポ ス チ リ ル。
22. 6 — ϊ A - ( N — シ ク 口 才 ク チル メ チル — N —
[ 2 - ( 1 一 ピ ロ リ ジニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ ニル ） ブ 卜 キ シ 】 カ ルボ ス チ リ ル 。
23. 6 — I 4 - { N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
[ 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー ピベ リ ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ 二ル } ブ 卜 キ シ 】 カ ルボ ス チ リ ル 。
24. 6 — 【 4 一 { N - シ ク 口 才 ク チル メ チル ー N —
[ 2 — （ 2 , 6 — ジ メ チル ー 1 ー ピペ リ ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カ ルポ 二ル } ブ ト キ シ I カ ルボ ス チ リ ル 。
25. 6 — { 4 — [ N — シ ク 口 才 ク チル メ チル ー N — ( 2 — ジ ェ チル ア ミ ノ エ チル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ ） カ ルボ ス チ リ ル。
26. 6 — { 4 — [ N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N — ( 1 ー ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ジ ェ チル ア ミ ノ ー 2 ( ) ー プ 口 ピル ） ア ミ ノ カ ルポ ニル ] ブ 卜 キ シ } カ ルボ ス チ リ ル 。
27. 6 — 【 4 一 { N — シ ク 口 才 ク チルメ チル ー N —
[ 2 — （ 2 — ヒ 卜 ロ キ シ メ チル ー 1 ー ピペ リ ジ ニル ） ェ チル ] ア ミ ノ カルポ二ル } ブ 卜キシ 】 カルボスチ リ ル
28. —殺式（2)
Figure imgf000248_0001
[ 式中 A お よびカ ルボスチリ ル骨格上の 3 位及び 4 位の 炭素間結合は請求の範囲第 1 項における定義と同 じ 。 ] で表わされる カルポキシアルコ キシカ ルボスチ リ ル誘導 体と、 一般式（3)、
1
R
/
H N (3) \
R
[式中 R 1 お よび R 2 は請求の範囲第 1 項に おける定義 と同 じ。 ] で表わされる ァ ミ ン とを反応さ せる こ と に よ り 成る、 一股式（1)
Figure imgf000248_0002
[式中 、 R 1 , R 2 、 Aならびに カ ルボスチ リ ル骨格上 の 3 位及び 4 位の炭素閭結合は請求の範囲第 1 項に おけ 9
24T る定義 と周 じ 。 ]. で表わ さ れる カ ルポス チ リ ル誘導休の 製造方法 。
29. 一般式（4) 、
Figure imgf000249_0001
[ 式 中 カ ルボ ス チ リ ル骨格上の 3 位及び 4 位の炭素間結 合は 請求 の 範囲第 1 項 に お け る定義 と 周 じ 。 ] で表わ さ れる ヒ ド ロ キ シ カ ルボス チ リ ル誘導体 と一般式 (5)、
R
/
X - A - C 0 N (5)
\
2
R
[ 式 R 1 , R 2 お よ び A は請求の範囲第 Ί 項 に お け る定 義 と 同 じ ： X はハ ロ ゲン原子 を示す 。 ] で表わ さ れる ハ ロ アル カ ン ア ミ ド誘導体 、 と を反応 さ せ る こ と よ り 成る 一 般式（1) 、
/R1
0 — Α — CON (1)
R2 1 , 2
[式中 、 R l , Αな らびに カルポスチ リ ル骨格上 の 3位及び 4位の炭素間結合は請求の範囲第 1 項に おけ る定義 と周 じ 。 ]
で表わさ れるカルボスチ リ ル誘導体の製造方法 。
30. 一般式 （1tf)、
Figure imgf000250_0001
[式中 Aな らびにカ ルボス チ リ ル骨格上の 3位及び 4位 の炭素圜锫合は請求の範囲第 1 項における定義と同 じ ； R 3 は低級アルキ レ ンジォキシ基置換低級アルキル基以 外の請求の範囲第 1 項における R 1 の定義に同 じ ： R 4 は低級 アルキ レ ン ジ 才 キ シ 基置換低級 ア ル キ ル基 を 示 す。 ]
で表わされる化合物を加水分解する こ と に よ り 、 一般式 (1e)、
0 — A— CON
(le) [ 式 中 、 A , R 3 な ら び に カ ルポ ス チ リ ル骨格上の 3位 及び 4位 の炭素間 結合 は前記の定義 と周 じ ： R 5 は水酸 基を 2個 有 す る低級 アルキル基を示す 。 ]
で表わ さ れる 化合物 に 誘導さ れ、 さ ら に こ の一 般式 （1e) で表わ さ れる 化合物 は低級 アル カ ノ ィ ル化剤 と 反応さ せ る こ と に よ り 、 一 般式 （1Π、
Figure imgf000251_0001
[ 式 中 A , R 3 な ら び に カ ルボス チ リ ル骨格上の 3位及 び 4位の炭素間結合 は前記の定 義 と 周 じ ： R D は低級 ァ ルカ ノ ィ ル 才 キ シ 基を 1 〜 2個有 する低級 アルキル基を 示す 。 ]
で表わ さ れる カ ルポ ス チ リ ル誘導体の製造方法 。
31. 一 般式 （1g)、
0 — A— CON
dg) 9
25 0
1 2
[ 式中 A , R 1 , R ' , Xな らびに カ ルボスチ リ ル骨格 上の 3 位及ぴ 4 位の炭素間結合は前記の定義と周 じ ； Β は低級アルキル基を示 し ； η は 0 ま たは 1 を示す。 ] で表わ さ れる化合钩 と 、 一般式（7)、
R 1 0 - Η
[式中 R 1 Qは置換基 と し て フエニル環上に低級アルコキ シ基を有す る こ とのある フ エ二ル低扱アルキル基、 低級 アルケニル基、 ヒ ド ロ キシ低級アルキル基、 アミ ノ 基、 低級アルキルアミ ノ 基、 基 又は低极アルカ ノ ィ ル才キシ基を示す 。 こ こで基 — は、 複素環上の置
Figure imgf000252_0001
換基と し て ヒ ド ロ キシ低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルキル基、 ァ ミ ノ.低級アルキル基、 低級アルキルアミ ノ 低級アルキル 基、 低級ァルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ 基、 低級アルコ キシ低級アルキル基、 チ才基及び低級ァ レキルア ミ ド基か らなる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有 するこ とがあ り 、 窒素原子を少な く とも "1 個有する 5 員 も し く は 6 員の飽和も し く は不飽和の複素環基である 。 但 し R 1 Qが基 （ N —を示す場合、 π は 0 であるもの と する。 ]
で表わさ れる化合 ¾ とを反応させる こ と に よ り 、 一般式 ( 1 Π、 0 — A— CON
(If)
1 10
[ 式 中 A , R ' , R ' , n . B , R ' vな ら び に カ ルボ ス チ リ ル骨格上の 3 位及び 4 位の炭素間結合 は前記の定義 と 周 じ 。 ]
で表わ さ れる カ ルポ ス チ リ ル誘導体の製造方法 。
32. 一 般式 （1 i )、
Figure imgf000253_0001
[ 式 中 A , R 1 , Β , X な ら びに カ ルボス チ リ ル骨格上 の 3 位及び 4 位の炭素藺結合 は前記 の定義 と 周 じ 。 ] で表わ さ れる 化合物 と 一般式（8)
R 11 - C S S Μ (8)
[ 式 中 R 11は低級 アルコ キ シ基 を示 し ； Μ は アル カ リ 金 属原子 を示す 。 ] で表わされる化合物 とを反応させて、 一般式 （1j)、
Figure imgf000254_0001
[式中 A , R 1 , Bな らびに カルボスチ リ ル骨格上の 3 位及び 4位の炭素間結合は前記の定義と周 じ 。 ] で表わされる化合物を得、 さ ら に こ の化合 ¾を一般式 (110、
Figure imgf000254_0002
[ 式中 A , R 1 , Bな らびに カルボスチ リ ル骨格上の 3 及ぴ 4位の炭素藺結合は前記の定義と周 じ 。 ] で表わされる カルボスチリル誘導体の製造方法。
33. 請求の範囲第 1 項に記載の一般式 Π)で表わさ れ る カルボスチリ ル誘導体を有効成分と して含有する血小 板凝集抑制剤。
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