KR0125919B1 - 카르보스티릴 유도체 - Google Patents

카르보스티릴 유도체

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KR0125919B1
KR0125919B1 KR1019890702502A KR890702502A KR0125919B1 KR 0125919 B1 KR0125919 B1 KR 0125919B1 KR 1019890702502 A KR1019890702502 A KR 1019890702502A KR 890702502 A KR890702502 A KR 890702502A KR 0125919 B1 KR0125919 B1 KR 0125919B1
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다까오 니시
마꼬또 고마쓰
야스오 고가
요시오 슈우
가쓰미 다무라
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오오쓰까 아끼히꼬
오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

없음

Description

카르보스티릴 유도체
기술적 영역
본 발명은 신규의 카르보스티릴 유도체, 이의 염, 이러한 유도체의 제조방법 및 활성 성분으로서 신규의 카르보스티릴 유도체를 함유하는 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
지금까지, 카르보스티릴 유도체의 대부분은 유용한 약리학적 작용을 갖는다고 알려져 있다. 예를들면, 본 발명의 카르보스티릴 유도체의 측쇄, 즉 다음식
Figure kpo00001
으로 표시되는 유도체의 측쇄와 유사한 측쇄를 가지면서 약리학적 작용으로서 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 이러한 카르보스티릴 유도체들은 미합중국 특허 제4,070,470호, 미합중국 특허 제4,216,220, 미합중국 특허 제4,313,947호, 미합중국 특허 제4,298,739호, 미합중국 특허 제4,435,404; 영국특허 제1,505,305호, 영국특허 제2,002,745호, 영국특허 제2,070,588; 독일연방공화국 특허 제2,527,937호, 독일연방공화국 특허 제2,825,048호, 독일연방공화국 특허공개 제3049959.3호; 일본국 특개소 제51-23271(1976)호, 제51-23272(1976)호, 제51-136676(1976호), 제54-5981(1979)호, 제54-12385(1979)호, 제54-115383(1979)호, 제58-23622(1983)호, 제54-163825(1979)호, 제55-35018(1980)호, 제55-76864(1980)호, 제55-79370(1980)호, 제55-79371(1980)호, 제55-79372(1980)호, 제56-122356(1981)호, 제57-2274(1982)호, 제57-93962(1982)호, 제57-175168(1982)호, 제57-183761(1982)호, 제59-46202(1984)호 등에 기술되어 있다.
또한, 다음 일반식
Figure kpo00002
으로 나타내는, 본 발명의 카르보스티릴 유도체의 측쇄와 유사한 측쇄를 가지며, 약리학적 작용으로서 혈소판 응집 억제 작용을 가지지만 카르보스티릴 유도체가 아닌 이러한 화합물들은, 일본국 특개소 제55-2655(1980)호(퀴놀린형 화합물), 특개소 제54-115370(1979)호(옥신돌형 화합물), 특개소 제57-14578(1982)호(벤즈이미다졸-2-온형 화합물), 특개소 제57-209281(1982)호(벤족사진형 화합물), 특개소 제55-36444(1980)호(티오카르보스티릴형 화합물)등에 기술되어 있다.
더욱이, 다음 일반식
Figure kpo00003
으로 표시하는, 본 발명의 카르보스티릴 유도체의 측쇄와 유사한 측쇄를 갖지 않지만 약리학적 작용으로서 혈소판 응집 억제 작용을 하는 카르보스티릴 유도체들은, 예를들면 미합중국 특허 제4,277,479호, 영국특허 제2,033,893호 및 독일연방공화국 특허 제2934747호에 기술된 테트라졸-치환 알콕시카르보스티릴 유도체 및 유럽 특허 공개 제0240015호에 기술된 헤테로고리-치환 알콕시카르보스티릴 유도체가 있다. 이 외에도, 다음식
Figure kpo00004
으로 표시되는 측쇄를 가지면서 혈소판 응집 억제 작용을 하는 카르보스티릴 유도체는 일본국 특개소 제 57-14574(1982)호에 기술되어 있다.
또한, 미합중국 특허 제3,682,920호에는 진통제로서 유용한 1-위치에서 치환체를 갖는 3,4-디히드로카르보스티릴 유도체에 관하여 서술하고 있다.
그러나, 다음식
Figure kpo00005
으로 표시되는 측쇄를 갖는 공지된 카르보스티릴 유도체는 심박수 증가 작용등과 같은 순환 작용을 증가시키는데는 단점을 지니고 있다.
발명의 상술
본 발명가들은 상기의 공지된 카르보스티릴 유도체에 의하여 나타나는 부작용, 특히 순환 작용상의 부작용이 낮은 신규한 카르보스티릴 유도체를 개발하기 위하여 방대한 연구를 행하였다. 결국, 본 발명을 달성하였다. 즉 본 발명의 신규한 카르보시티릴 유도체는 우수한 혈소판 응집 억제 작용, 포스포디에스테라제 저해작용, 심수축력 증강작용(양성변력작용), 항궤양 작용, 소염작용, 뇌혈류증가작용, 혈전해리작용, 트롬복산A2길항작용등을 가지고 있다. 본 발명의 화합물은 장시간 동안 상기 작용을 유지하고, 독성이 낮고(특히 심혈관 비후, 신근장애등의 심장에 대한 독성이 낮음), 심박수 증가작용, 혈압강하작용등과 같은 순환작용에서 부작용이 낮다는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 장관에 의한 흡수가 용이하고 혈중으로 이행이 용이하다는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 카르보시티릴 유도체는 뇌졸증, 뇌경색, 심근경색등과 같은 혈전증의 예방과 치료제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항천식제, 강심제 및 포스포디에스테라제 저해저로서 가장 적당하게 사용될 수 있다.
본 발명에 다르면, 다음 일반식(1)의 신규한 카르보시티릴 유도체, 이의 염, 이러한 유도체의 제조방법 및 활성성분으로서, 일반식(1)의 신규한 카르보시티릴 유도체를 함유하는 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
Figure kpo00006
상기 식에서, A는 저급 알킬렌기이며; R1은 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 저급 알카노일옥시-저급알킬기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알킬아미노-저급 알킬기 및 히드록시-저급 알킬기로 구성된 그룹으로 부터 선택된 한 기를, 치환체로서 가질 수 있는 시클로알킬-저급 알킬기, 시클로알킬기, 테트라히드로피라닐-저급 알킬기, 저급 알킬렌-디옥시기-치환 저급 알킬기, 페닐환상에 치환체(들)로서, 저급알킬기와 히드록시기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1내지 3개의 기를 갖는 페닐-저급 알킬기, 또는 치환체로서 저급 알킬기를 갖는 피페리디닐-저급 알킬기이며; R2는 히드록시-저급 알킬기, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알킬기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알킬아미노-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 티오기 및 저급 알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1내지 3개의 기를 치환체(들)로서 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급알킬기, 테트라히드로피라닐티오-저급 알킬기, 피리딜티오-저급 알킬기, 저급 알킬렌 디옥시기-치환 저급 알킬기, 또는 아미노기, 히드록실기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 할로겐원자, 저급 알카노일기, 메르갑토기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시기, 아미도기 및 저급 알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 기를, 치환체(들)로서, 가질 수 있는 저급 알킬기이며, 여기서 저급 알킬기를 위한 치환체로서의 아미노기는 저급 알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬시 또는 저급 알킬기를 가질 수 있다; 단, R2가 1 내지 2개의 히드록실기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알카노일옥시기를 갖는 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기를 갖는 저급 알킬기이면, R1은 시클로알킬-저급 알킬기, 시클로알킬기 및 테트라히드로피라닐-저급 알킬기중 어떤것도 아니어야 하며; 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 결합 또는 이중결합을 나타낸다.
본 발명을 수행하기 위한 가장 적절한 형태
본 명세서에서, 일반식(1)에서 R1, R2및 A로 나타낸 기의 각각은 특히 다음과 같다.
저급 알킬렌기로서는, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌등과 같이 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 언급할 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등과 같이 알콕시 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕시카르보닐기를 언급할 수 있다.
저급 알카노일옥시-저급 알킬기로서는, 알카노일 일부가 각각 탄소수 2 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알카노일기이고 알킬 일부가 각각 탄소수 1내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 알카노일옥시 알킬기를 언급할 수 있으며, 이 예로는 아세틸옥시메틸, 2-아세틸옥시에틸, 3-아세틸옥시프로필, 4-아세틸옥시부틸, 5-아세틸옥시펜틸, 6-아세틸옥시헥실, 1-메틸-2-아세틸옥시에틸, 2-아세틸옥시프로필, 1,1-디메틸-2-아세틸옥시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 3-프로피오닐옥시프로필, 4-프로피오닐옥시부틸, 5-프로피오닐옥시펜틸, 6-프로피오닐옥시헥실, 2-프로피오닐옥시프로필, 2-부티릴옥시에틸, 3-부틸옥시프로필, 4-부티릴옥시부틸, 2-부티릴옥시프로필, 2-디오부티릴옥시에틸, 4-이소부티릴옥시부틸, 2-펜타노일옥시에틸, 5-펜타노일옥시프로필, 2-3차-부틸카르보닐옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 6-헥사노일옥시헥실등이다.
아미노-저급 알킬기로는, 치환체로서 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 급할 수 있으며, 그 예로는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실, 1,1-디메틸-2-아미노에틸, 2-메틸-3-아미노프로필등이다.
저급 알킬아미노-저급 알킬기로는, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 1 내지 2개로 치환된 아미노기를 치환체로서 갖는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 3차-부틸아미노메틸, 펜틸아미노메틸, 헥실아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 디부틸아미모메틸, 디펜틸아미노메틸, 디헥실아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, N-메틸-N-부틸아미노메틸, N-에틸-N-프로필아미노메틸, N-메틸-N-헥실아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 1-에틸아미노에틸, 3-프로필아미노프로필, 4-부틸아미노부틸, 1,1-디메틸-2-펜틸아미노에틸, 5-헥실아미노펜틸, 6-디메틸아미노헥실, 2-디에틸아미노에틸, 1-(N-메틸-N-헥실아미노)에틸, 3-디헥실아미노프로필, 4-디부틸아미노부틸, 2-(N-메틸-N-펜틸아미노)-에틸등이 있다.
히드록시-저급 알킬기로서는, 알킬기 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 히드록시알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-메틸-3-히드록시프로필등이다.
시클로알킬기로서는, 타소수가 3 내지 8개인 시클로알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노나닐, 시클로데카닐등이다.
테트라히드폭피라닐-저급 알킬기로서는, 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 테트라히드록피라닐알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는(2-테트라히드로피라닐)메틸, (3-테트라히드로피라닐)메틸, (4-테트라히드로피라닐)메틸, 2-(2-테트라히드로피라닐)에틸, 2-(3-테트라히드로피라닐)에틸, 2-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 1-(2-테트라히드로피라닐)에틸, 1-(3-테트라히드로피라닐)에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐)프로필, 3-(3-테트라히드로피라닐)프로필, 3-(4-테트라히드로피라닐)프로필, 4-(2-테트라히드로피라닐)부틸, 4-(3-테트라히드로피라닐)부틸, 4-(4-테트라히드로프라닐)부틸, 1,1-디부틸-2-(2-테트라히드로피라닐)에틸, 1,1-디메틸-2-(3-테트라히드로피라닐)에틸, 1,1,-디메틸-2-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 5-(2-테트라히드로피라닐)-펜틸, 5-(3-테트라히드로피라닐)펜틸, 5-(4-테트라히드로피라닐)펜틸, 6-(2-테트라히드로피라닐)헥실, 6-(3-테트라히드로피라닐)헥실, 6-(4-테트라히드로피라닐)헥실, 2-메틸-3-(2-테트라히드로피라닐)프로필, 2-메틸-3-(3-테트라히드로피라닐)프로필, 2-메틸-3-(4-테트라히드로피라닐)프로필등이다.
저급 알킬렌디옥시기로서는, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시. 테트라메틸렌디옥시등이다.
저급 알킬렌디옥시기-치환 저급 알킬기로서는, 알킬렌디옥시 일부가 각각 탄소수 1 내지3개인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기이며 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 알킬렌디옥시기-치환 알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 2,3-디메틸렌디옥시-1-프로필, 2,4-메틸렌디옥시-1-부틸, 1,3-디메틸메틸렌디옥시-2-프로필, 1,1-에틸렌-디옥시메틸, 1,2-메틸렌디옥시-1-에틸, 4,5-트리메틸렌디옥시-1-펜틸, 2,3-에틸렌디옥시-1-헥실등이다.
저급 알킬기로서는, 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실등이다.
저급 알킬기와 히드록실기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를, 페닐환상의 치환체(들)로서, 가지는 페닐-저급 알킬기로서는, 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 각각의 페닐환상에 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 히드록시기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 갖는 페닐알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 2-(3-메틸페닐)에틸, 1-(4-메틸페닐)에틸, 2-메틸벤질, 3-(2-에틸페닐)프로필, 4-(3-에틸페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에틸페닐)에틸, 5-(4-이소프로필페닐)펜틸, 6-(4-헥실페닐)헥실, 3,4-디메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2-히드록시벤질; 2-(3-히드록시페닐)-에틸, 3-(2-히드록시페닐)프로필, 4-(3-히드록시페닐)부틸, 5-(4-히드록시페닐)펜틸, 6-(4-히드록시페닐)헥실, 3,5-디-3차-부틸-4-히드록시벤질, 2,4-디히드록시벤질, 2,4,6-트리히드록시벤질, 2,6-디메틸-4-히드록시벤질등이 있다.
치환체로서 저급 알킬기를 갖는 피페리디닐-저급 알킬기로서는, 이들 각각이 치환체(들)로서 탄소수 1 내지 6개의 측쇄 또는 직쇄 알킬기 1 내지 3개를 가지며 이의 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 피페리디닐알킬기일 수 있으며, 그 예로는, (1-메틸-3-피페리디닐)-메틸, 2-(1-에틸-4-피페리디닐)에틸, 1-(1-프로필-2-피페리디닐)에틸, 3-(1-이소프로필-3-피페리디닐)프로필, 4-(1-이소프로필-4-피페리디닐)부틸, 5-(1-부틸-3-피페리디닐)펜틸, 6-(1-펜틸-2-피페리디닐)헥실, 1,1-디메틸-2-(1-헥실-2-피페리디닐)에틸, 2-메틸-3-(1-메틸-3-피페리디닐)프로필, 2-(2,6-디메틸-1-피페리디닐)에틸, 3-(4-메틸-1-피페리디닐)프로필, (2,4,6-트리메틸-1-피페리디닐)메틸, 1-(2-에틸-1-피페리디닐)에틸, 4-(4-3차-부틸-1-피페리디닐)부틸, 5-(3-펜틸-1-피페리디닐)펜틸, 6-(4-헥실-1-피페리디닐)헥실등이 있다.
저급 알콕시기로서는, 탄소수가 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시, 펜틸옥시, 핵실옥시등이다.
저급 알콕시-저급 알콕시기로서는, 이의 알콕시 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕시알콕시기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 메톡시메톡시, 3-메톡시프로폭시, 4-에톡시부톡시, 6-프로폭시헥실옥시, 5-이소프로폭시페닐옥사, 1,1-디메틸-2-부톡시에톡시, 2-메틸-3-차-부톡시프로폭시, 2-펜틸옥시에톡시, 헥실옥시메톡시등이다.
저급 알콕시-저급 알킬기로서는, 이의 알콕시 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며 이의 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕시알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 메톡시메틸, 헥실옥시메틸, 2-펜틸옥시에틸, 3-메톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-이소프로폭시펜틸, 6-프로폭시헥실, 1,1-디메틸-2-부톡시에틸, 2-메틸-3차-부톡시프로필등을 들 수 있다.
저급 알킬아미도기로서는, 이들 각각이 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 1 내지 2개를 갖는 아미도기를 언급할 수 있으며, 그 예로는, 메틸아미도, 에틸아미도, 프로필아미도, 이소프로필아미도, 부틸아미도, 3차 부틸아미도, 펜틸아미도, 헥실아미도, N-에틸-N-헥실아미도, N-메틸-N-에틸아미도, N-메틸-N-프로필아미도, N-메틸-N-부틸아미도등이 있다.
테트라히드로피라닐티오-저급 알킬기로서는, 이의 알킬 일부가 각각 탄소수 1내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 테트라히드로피라닐티오알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 (2-테트라히드로피라닐티오)메틸, (3-테트라히드로피라닐티오)메틸,(4-테트라히드로피라닐티오)메틸, 2-(2-테트라히드로피라닐티오)에틸, 2-(3-테트라히드로피라닐티오)에틸, 2-(4-테트라히드로피라닐티오)에틸, 1-(2-테트라히드로피라닐티오)에틸, 1-(3-테트라히드로피라닐티오)에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐티오)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐티오)프로필, 3-(3-테트라히드로피라닐티오)프로필, 3-(4-테트라히드로피라닐티오)프로필, 4-(2-테트라히드로피라닐티오)부틸, 4-(3-테트라히드로피라닐티오)부틸, 4-(4-테트라히드로피라닐티오)부틸, 1,1-디메틸-2-(2-테트라히드로피라닐티오)에틸, 1,1-디메틸-2-(3-테트라히드로피라닐티오)에틸, 1,1-디메틸-2-(4-테트라히드로피라닐티오)에틸, 5-(2-테트라히드로피라닐티오)펜틸, 5-(3-테트라히드로피라닐티오)펜틸, 5-(4-테트라히드로피라닐티오)펜틸, 6-(2-테트라히드로피라닐티오)헥실, 6-(3-테트라히드로피라닐티오)헥실, 6-(4-테트라히드로피라닐티오)헥실, 2-메틸-3-(2-테트라히드로피라닐티오)프로필, 2-메틸-3-(3-테트라히드로피라닐티오)프로필, 2-메틸-3-(4-테트라히드로피라닐티오)프로필등이 있다.
피리딜티오-저급 알킬기로서는, 이의 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 피리딜티오알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 (2-피리딜티오)메틸, (3-피리딜티오)메틸, (4-피리딜티오)메틸, 2-(2-피리딜티오)에틸,2-(3-피리딜티오)에틸, 2-(4-피리딜티오)에틸, 1-(2-피리딜티오)에틸, 1-(3-피리딜티오)에틸, 1-(4-피리딜티오)에틸, 3-(2-피리딜티오)프로필, 3-(3-피리딜티오)프로필 3-(4-피리딜티오)프로필, 4-(2-피리딜티오)부틸, 4-(3-피리딜티오)부틸, 4-(4-피리딜티오)부틸, 1,1-디메틸-2-(2-피리딜티오)메틸, 1,1-디메틸-2-(3-피리딜티오)에틸, 1,1-디메틸-2-(4-피리딜티오)에틸, 5-(2-피리딜티오)펜틸, 5-(3-피리딜티오)펜틸, 5-(4-피리딜티오)펜틸, 6-(2-피리딜티오)헥실, 6-(3-피리딜티오)헥실, 6-(4-피리딜티오)헥실, 2-메틸-3-(2-피리딜티오)프로필, 2-메틸-3-(3-피리딜티오)프로필, 2-메틸-3-9(4-피리딜티오)프로필등이 있다.
저급 알킬티오기로서는, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬티오기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 3차-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오등이 있다.
저급 알카노일옥시기로서는, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, 3차-부틸 카르보닐옥시, 헥사노일옥시등이다.
할로겐원소로서는, 예를들면, 플루오로원자, 염소원자 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있다.
저급 알카노일기로서는, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 포리밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 3차-부틸카르보닐, 헥사노일등이다.
펜닐환상의 치환체로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기로서는, 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며 각각의 페닐 환상에 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 가질 수 있는 페닐알킬기일 수 있으며, 그 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-메틸-3-페닐프로필, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 1-(4-메톡시페닐)-에틸, 2-메톡시벤질, 3-(2-에톡시페닐)프로필, 4-(3-에톡시페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에톡시페닐)에틸, 5-(4-이소프로폭시페닐)펜틸, 6-(4-헥실옥시페닐)헥실, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,5-티메톡시벤질등이 있다.
저급 알케닐기로서는, 탄소수가 2 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 비닐, 알릴, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-메틸알릴, 2-펜텐일, 2-헥센일등이 있다.
저급 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알킬아미노-저급 알킬기 및 히드록시-저급 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 기를, 치환체로서 가질 수 있는 시클로알킬-저급 알킬기로서는, 이의 시클로알킬 일부가 각각 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기이며 이의 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며 이들은 알콕시 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕사카르보닐기, 카르보닐기, 알카노일 일부가 각각 탄소수 2 내지 6개의직쇄 또는 측쇄 알카노일기이며 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 알카노일옥시알킬기, 치환체로서, 각각 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 1 내지 2개로 치환된 아미노기를, 치환체로서, 갖는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 히드록시알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 기를, 치환체로서, 각각 가질 수 있는 시크로알킬알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 4-시클로헥실부틸, 시클로프로필메틸, 2-시크로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로펜틸프로필, 3-시클로헥실프로필, 시클로펜틸메틸, 2-시클로헥실에틸, 2-시클로헥실프로필, 2-시클로헵틸에틸, 3-시클로부틸프로필, 1,1-디메틸-2-시클로헥실에틸, 1-메틸-2-시클로펜틸에틸, 2-시클로옥틸에틸, 5-시클로헥실펜틸, 6-시클로헥실헥실, 4-(3-메톡시카르보닐시클로헥실)부틸, (4-에톡시카르보닐시클로헥실)메틸, (2-프로폭시카르보닐시클로프로필)메틸, 2-(2-이소프로폭시카르보닐시클로펜틸)에틸, 2-(3-부톡시카르보닐시클로펜틸)프로필, 3-(2-펜틸옥시카르보닐시클로헥실)프로필, 2-(4-헥실옥시카르보닐시클로헵틸)에틸, 3-(2-메톡시카르보닐시클로부틸)프로필, 1,1-디메틸-2-(3-에톡시카르보닐시클로헥실)에틸, 1-메틸-2-(3-프로폭시카르보닐시클로펜틸)에틸, 2-(3-이소프로폭시카르보닐시클로옥틸)에틸, 5-(4-에톡시카르보닐시클로헥실)펜틸, 6-(3-에톡시카르보닐시클로헥실)헥실, 4-(4-카르복시시클로헥실)부틸, (2-카르복시시클로펜틸)메틸, 2-(2-카르복시시클로펜틸)에틸, (4-카르복시시클로헥실)메틸, 3-(2-카르복시시클로헥실)프로필, 2-(3-카르복시시클로헥실)에틸, 2-(4-카르복시시클로헥실)에틸, 2-(4-카르복시시클로헵틸)에틸, 3-(2-카르복시시클로부틸)프로필, 1,1-디메틸-2-(4-카르복시시크로헥실)에틸, 1-메틸-2-(3-카르복시시클로펜틸)에틸, 2-(3-카르복시시클로옥틸)에틸, 5-(4-카르복시시클로헥실)펜틸, 6-(2-카르복시시클로헥실)헥실, (4-아세틸옥시시클로헥실)메틸, 4-[3-(2-프로피오닐옥시에틸)-시클로헥실]부틸, 2-[3-(3-부티릴옥시프로필)시클로펜틸]-에틸, 3-[3-(4-이소부티릴옥시부틸)시클로부틸]프로필, 2-[4-(5-펜타노일옥시펜틸)시클로헵틸]에틸, 2-[3-(6-헥사노일옥시헥실)시클로옥틸]에틸, (4-디메틸아미노메틸시클로헥실)메틸, 4-(4-아미노메틸시클로헥실)부틸, (2-메틸아미노메틸시클로프로필)메틸, 5-[3-(3-프로필아미노프로필)시클로펜틸]펜틸, 6-[4-(4-부틸아미노부틸)시클로펜틸]헥실, 3-[4-(1,1-디메틸-2-펜틸아미노에틸)시클로펜틸]프로필, 3-(5-헥실아미노펜틸)시클로펜틸 메틸, 2-[4-(6-디메틸아미노헥실)시클로헥실]에틸, 2-[3-(2-디에틸아미노에틸)시클로헥실]-프로필, 1,1-디메틸-2-{4-[1-(N-메틸-N-헥실아미노)에틸]-시클로헥실}에틸, 1-메틸-2-[4-(3-디헥실아미노프로필)시클로펜틸]에틸, 2-[3-(4-디부틸아미노부틸)시클로옥틸]에틸, 2-{3-[2-(N-메틸-N-펜틸아미노)에틸]시클로헵틸}에틸, 3-[2-(1-에틸아미노에틸)시클로부틸]프로필, (4-히드록시메틸시클로헥실)메틸, 4-[3-(2-히드록시에틸)시클로헥실]부틸, [2-(1-히드록시에틸)시클로프로필]메틸, 2-[3-(3-히드록시프로필)시클로펜틸]에틸, 3-[4-(4-히드록시부틸)시클로펜틸]프로필, 3-[2-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)시클로부틸]프로필, 2-[3-(5-히드록시펜틸)시클로헵틸]에틸, 2-[3-(6-히드록시헥실)시클로옥틸]에틸, 6-[4-(2-메틸-3-히드록시프로필)시클로헥실]헥실, 5-(2-히드옥시메틸시클로펜틸)펜틸등이 있다.
치환체로서, 저급 알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기 또는 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노기로서는, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기, 페닐환상에 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 1 내지 3개를 각각 가질 수 있고 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 페닐알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 알케닐기, 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 선택된 기 1내지 2개를 치환체로서 각각 가질 수 있는 아미노기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, 3차-부틸가르보닐아미노, 헥사노일아미노, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노, 벤질아미노, N-에틸-N-벤질아미노, Ｎ-에틸－Ｎ-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노, (1-페닐에틸)아미노, [3-(2-에톡시페닐)프로필]아미노, (4-페닐부틸)아미노, [5-(4-이소프로폭시페닐)펜틸]아미노, [6-(4-헥실옥시페닐)헥실]아미노, (3,4,5,-트리메톡시벤질)아미노, N-메틸-N-벤질아미노, N-프로필-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노, N-부틸-N-(2-페닐부틸)아미노, N-펜틸-N-(3-페닐프로필)아미노, N-헥실-N-(5-페닐펜틸)아미노, 알릴아미노, N-에틸-N-알릴아미노, N-(2-부텐일)아미노, N-메틸-N-(3-부텐일)아미노, N-(1-메틸알릴)아미노, N-(2-펜텐일)-N-프로필아미노, N-부틸-N-(2-헥신일)아미노, 히드록시메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, (1-히드록시에틸)아미노, N-메틸-N-(3-히드록시프로필)아미노, N-프로필-N-(4-히드록시부틸)아미노, (1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노, N-부틸-N-(5-히드록시펜틸)아미노, (6-히드록시헥실)아미노, N-펜틸-N-(2-메틸-3-히드록시프로필)아미노, N-헥실-N-(2-히드록시에틸)아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 3차-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N-메틸-N-부틸아미노, N-메틸-N-헥실아미노등이 있다.
히드록시-저급 알킬기, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알킬기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알킬아미노-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 티오기 및 저급 알킬아미노기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 헤테로고리상에 치환체로서 가질 수 있는 5-원 또는 5-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기로서는, 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 히드록시알킬기, 알카노일 일부가 각각 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기이며 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 알카노일옥시 알킬기, 히드록실기, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 치환체로서 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알칼기, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 1 내지 2개를 갖는 아미노기로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 알콕시 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕시 알콕시기, 알콕시 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며, 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 알콕시알킬기, 티오기 및 알킬 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 헤테로고리상의 치환체(들)로서 각각 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는, (1-피롤리디닐)메틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 1-(1-피롤리디닐)에틸, 3-(2-피롤리디닐)프로필, 4-(3-피롤리디닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(1-피롤리디닐)에틸, 5-(2-피롤리디닐)펜틸, 6-(3-피롤리디닐)헥실, 2-메틸-3-(1-피롤리디닐)프로필, 2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)에틸, 2-(2-아세틸옥시메틸-1-피롤리디닐)-에틸, 2-(3-히드록시-1-피롤리디닐)에틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 1-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 1,1-디메틸-2-모르폴리노에틸, 5-모르폴리노펜틸, 6-모르폴리노헥시, 2-메틸-3-모르폴리노프로필, (1-피페리디닐)메틸, 2-(1-피페리디닐)에틸, 1-(2-피페리디닐)에틸, 3-(3-피페리디닐)프로필, 4-(1-피페리디닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(2-피페리디닐)에틸, 5-(3-피페리디닐)펜틸, 6-(4-피페리디닐)헥실, 2-메틸-3-(1-페페리디닐)프로필, 2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸, 2-(2,6-디메틸-1-피페리디닐)에틸, 2-(2-디메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)에틸, 2-(4-메톡시-1-피페리디닐)에틸, 2-(2-히드록시메틸-4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸, 2-(1-에틸-4-히드록시-2-피롤리디닐)에틸, 2-(2-메톡시메틸-1-피롤리디닐)에틸, 2-(4-메톡시메톡시-1-피페리디닐)에틸, (1-티오모르폴리노)-메틸, 2-(2-티오모르폴리노)에틸, 1-(3-티오모르폴리노)에틸, 3-(1-티오모르폴리노)프로필, 4-(2-티오모르폴리노)부틸, 1,1-디메틸-2-(1-티오모르폴리노)에틸, 5-(2-티오모르폴리노)펜틸, 6-(3-티오모르폴리노)헥실, 2-메틸-3-(2-티오모르폴리노)프로필, (1-이미다졸일)메틸, 2-(1-이미다졸일)에틸, 1-(1-이미다졸일)에틸, 3-(1-이미다졸일)프로필, 4-(1-이미다졸일)부틸, 1,1-디메틸-2-(1-이미다졸일)에틸, 5-(1-이미다졸일)펜틸, 6-(1-이미다졸일)헥실, 2-메틸-3-(1-이미다졸일)프로필, (1,2,4-트리아졸-1-일)메틸, 2-(1,2,4)트리아졸-1-일)에틸, 1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부틸, 1,1-디메틸-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 5-(1,2,4-트리아졸-1-일)펜틸, 6-(1,2,4-트리아졸-1-일)헥실, 2-메틸-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, (1,6-디메틸-2-티오므르폴리노)메틸, (2-푸릴)메틸, 2-(2-푸릴)에틸, 1-(2-푸릴)에틸, 3-(3-푸릴)프로필, 4-(2-푸릴)부틸, 1,1-디메틸-2-(3-푸릴)에틸, 5-(2-푸릴)펜틸, 6-(3-푸릴)헥실, 2-메틸-3-(2-푸릴)프로필, 2-(2-디에틸아미도-1-피롤리디닐)-에틸, (1-메틸-3-피페리디닐)메틸, (1-메틸-2-피페리디닐)메틸, (1-피페라지닐)메틸, 2-(1-피페라지닐)에틸, 1-(1-피페라지닐)에틸, 3-(1-피페라지닐)프로필, 4-(1-피페라지닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(1-피페라지닐)에틸, 5-(1-피페라지닐)펜틸, 6-(1-피페라지닐)헥실, 2-메틸-3-(1-피페라지닐)프로필, 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에틸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸, 2-[4-(2-아세틸옥시에틸)-1-피페라지닐)에틸, (1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸, 2-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)에틸, 1-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)에틸, 3-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)프로필, 4-(1,2,3,4,-테트라졸-1-일)부틸, 5-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)펜틸, 6-(1,2,3,4,-테트라졸-1-일)헥실, (2-피리딜)메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 1-(2-피리딜)에틸, 3-(2-피리딜)프로필, 4-(2-피리딜)부틸, 1,1-디메틸-2-(2-피리딜)에틸, 5-(2-피리딜)펜틸, 6-(2-피리딜)헥실, 2-메틸-3-(2-피리딜)프로필, (3-피리딜)메틸, 2-(3-피리딜)에틸, 1-(3-피리딜)에틸, 3-(3-피리딜)프로필, 4-(3-피리딜)부틸, 1,1-디메틸-2-(3-피리딜)에틸, 5-(3-피리딜)펜틸, 6-(3-피리딜)헥실, 2-메틸-3-(3-피리딜)프로필, (4-피리딜)메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 1-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 4-(4-피리딜)-부틸, 1,1-디메틸-2-(4-피리딜)에틸, 5-(4-피리딜)펜틸, 6-(4-피리딜)헥실, 2-메틸-3-(4-피리딜)프로필, (3-피라질)메틸, 2-(4-피리다질)에틸, 1-(2-피리미딜)에틸, 3-(2-피라질)프로필, 4-(3-피리다질)-부틸, 5-(4-피리미딜)펜틸, 6-(3-피라질)헥실, 2-메틸-3-(2-피리미딜)프로필, (2-테트라히드로피라닐)메틸, 2-(2-테트라히드로피라닐)에틸, 1-(2-테트라히트로피라닐)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐)프로필, 4-(2-테트라히드로피라닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(2-테트라히드로피라닐)에틸, 5-(2-테트라히드로피라닐)펜틸, 6-(2-테트라히드로피라닐)헥실, 2-메틸-3-(2-테트라히드로피라닐)프로필, (3-테트라히드로피라닐)메틸, 2-(3-테트라히드로피라닐)에틸, 1-(3-테트라히드로피라닐)에틸, 3-(3-테트라히드로피라닐)프로필, 4-(3-테트라히드로피라닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(3-테트라히드로피라닐)에틸, 5-(3-테트라히드로피라닐)펜틸, 6-(3-테트라히드로피라닐)헥실, 2-메틸-3-(3-테트라히드로피라닐)프로필, (4-테트라히드로피라닐)메틸, 2-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 3-(4-테트라히드로피라닐)프로필, 4-(4-테트라히드로피라닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-테트라히드로피라닐)에틸, 5-(4-테트라히드로피라닐)펜틸, 6-(4-테트라히드로피라닐)헥실, 2-메틸-3-(4-테트라히드로피라닐)프로필, (피롤-1-일)메틸, 2-(피롤-2-일)에틸, 1-(피롤-3-일)-에틸, 3-(피롤-1-일)프로필, 1,1-디메틸-2-(피롤-1-일)에틸, 6-(피롤-1-일)헥실, (2-티에닐)메틸, 2-(3-티에닐)에틸, 1-(2-티에닐)에틸, 4-(2-티에닐)부틸, 5-(3-티에닐)펜틸, 2-메틸-3-(2-티에닐)프로필, [2-(2-히드록시에틸)-1-피롤리디닐]메틸, 3-[3-(1-히드록시에틸)모르폴리노]프로필, 4-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페리디닐]부틸, 5-[3-(4-히드록시부틸)-2-티오모르폴리노]펜틸, 6-[2-(5-히드록시펜틸)-1-이미다졸일]헥실, 1,1-디메틸-2-[2-(6-히드록시헥실)-1,2,4-트리아졸-1-일]에틸, 2-메틸-3-(3-히드록시메틸-2-푸릴)프로필, 1-(4-히드록시메틸-1-피페라지닐)에틸, (4-히드록시메틸-2-피리딜)메틸, (3-히드록시-1-피롤리디닐)메틸, 3-(3-히드록시모르폴리노)프로필, 4-(4-히드록시-1-피페리디닐)부틸, 5-(3-히드로시-2-티오모르폴리노)펜틸, 6-(4-히드록시-1-이미다졸릴)헥실, 1,1-디메틸-2-(3-히드록시-2-티에닐)에틸, 2-메틸-3-(4-히드록시-2-피리미딜)프로필, 4-(5-히드록시-3-피리마질)부틸, (2-히드록시-3-피라질)메틸, 3-[3-(2-프로피오닐옥시에틸)-1-피롤리디닐]프로필, 4-[3-(3-부티릴옥시프로필)모르폴리노]부틸, 5-[4-(4-펜타노일옥시부틸-1-피페리디닐]펜틸, 6-[3-(5-헥사노일옥시펜틸)-1-피페라지닐]헥실, (4-아세틸옥시메틸-2-피리딜)메틸, 2-(3-프로피오닐옥시메틸-2-푸릴)에틸, 1-(2-아세틸옥시메틸피롤-1-일)에틸, 3-(4-아세틸옥시메틸-1-이미다졸일)프로필, (2,4,6,-트리메틸-1-피페리디닐)메틸, 2-(3-에틸-1-피롤리디닐)에틸, 1-(3-프로필-1-피페라지닐)에틸, 3-(3-메틸모르폴리노)-프로필, 4-(5-부틸-2-티오모르폴리노)부틸, 5-(5-메틸-2-이미다졸릴)펜틸, 6-(3-펜틸-1,2,4-트리아졸-1-일)헥실, (3-메틸-2-테트라히드로피라닐)메틸, 2-(4-헥실-3-피리딜)에틸, 2-(2-아미노메틸-1-피롤리디닐)에틸, [3-(2-아미노에틸-4-피라다질]메틸, 1-[4-(3-디에틸아미노프로필)-2-피리미딜]에틸, 3-[3-{4-(N-메틸-N-프로필아미노)부틸}-2-피라질]프로필, 4-[3-(5-디부틸아미노펜틸)-2-부틸]부틸, 5-[3-{6-(N-에틸-N-펜틸아미노)헥실}-2-티에닐]펜틸, 6-(3-디헥실아미노메틸-1-피페라지닐)헥실, (4-메틸아미노-1-이미다졸릴)메틸, 2-(3-에틸아미노-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, (4-에톡시-1-피페리디닐)메틸, 3-(4-프로폭시-2-피리딜)프로필, 4-(3-부톡시-4-피리다질)부틸, 5-(4-펜틸옥시-2-피리미딜)펜틸, 6-(2-헥실옥시-3-피라질)헥실, (3-메톡시-2-티에닐)메틸, 2-(2-메톡시피롤-1-일)에틸, 1-(3-메톡시-2-푸릴)에틸, 3-(2-메톡시-1-이미다졸릴)프로필, 4-(3-메톡시-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸, [4-(2-에톡시에톡시)-1-피페리디닐]메틸, 3-(3-프로폭시프로폭시-1-피롤리디닐)프로필, 4-(4-부톡시부톡시-2-피리딜)부틸, 5-[3-(5-펜틸옥시펜틸옥시)-2-부릴]펜틸, 6-[2-(6-헥실옥시헥실옥시)-1-이미다졸릴)헥실, (3-메톡시메톡시-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸, (3-메톡시메톡시-2-테트라히드로피라닐)메틸, [2-(2-에톡시에틸)-1-피롤리디닐)메틸, 3-[4-(3-프로폭시프로필)-1-피페리디닐]프로필, 4-[4-(4-부톡시부틸)-1-피페라지닐]부틸, 5-[4-(5-펜틸옥시펜틸)-2-티오모르폴리노]펜틸, 6-[1-(6-헥실옥시헥실)-3-모르폴리노]헥실, (2-메톡시메틸-1-이미다졸)메틸, 3-(에톡시메틸-1,2,4-테트라졸릴)메틸, (4-메톡시메틸-2-테트라히드로피라닐)메틸, 2-(4-프로폭시메틸-3-피리딜)에틸, 3-(3-부톡시메틸-2-푸릴)프로필, (3-디메틸아미도-1-피롤리디닐)메틸, 3-(3-메틸아미도-1-피페리디닐)프로필, 4-(2-에틸아미도모르폴리노)부틸, 5-(3-프로필아미도-1-피페라지닐)펜틸, 6-(3-부틸아미도-2-티오므르폴리노)헥실, (3-펜틸아미노-2-피리딜)메틸, 2-(4-헥실아미도-1-이미다졸릴)에틸, 1-(3-디부틸아미도-1,2,4-테트라졸-1-일)에틸, [3-N-메틸-N-에틸아미도)-2-푸릴]메틸, (4-히드록시-2,6-디메틸-1-피페리디닐)메틸, 1,3-옥사티올란-4-일메틸, 1,3-옥사티올란-2-티온-4-일메틸, 2-(1,3-옥사티올란-2-티온-4-일)에틸, 3-(1,3-옥사티올란-2-티온-4-일)프로필등이 있다.
아미노기(이러한 아미노기는 저급 알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있다), 히드록실기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 할로겐원자, 저급 알카노일기, 메르캅토기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시기, 아미도기 및 저급 알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 기를, 치환체(들)로서, 가질 수 있는 저급 알킬기로서는, 상기의 저급 알킬기, 히드로식-저급 알킬기, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기 및 저급 알콕시-저급 알킬기와 함께, 아미노기(이러한 아미노기는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기, 페닐환상의 치환체로서 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 가질 수 있으며 알킬 일부가 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 페닐 알킬기, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, 알킬 일부가 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 히드록시알킬기, 또는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환될 수 있다), 히드록실기, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시, 할로게원자, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기, 메르캅토기, 알콕시 일부가 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 아미도기 및 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 1 내지 2개를 갖는 아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 기를 치환체(들)로서 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 언급할 수 있으며, 그 예로는 아미노메틸, 2-포르밀아미노에틸, 1-아세틸아미노에틸, 3-프로피오닐아미노프로필, 4-부티릴아미노부틸, 1,1-디메틸-2-펜타노일아미노에틸, 5-헥산올아미노펜틸, 6-[2-(3,4-디메틸옥시펜틸)에틸]-아미노헥실, 2-메틸-3-벤질아미노프로필, (N-에틸-N-벤질아미노)메틸, 2-{N-에틸-N-[2-(3,4-디메틸옥시페닐)에틸]아미노}에틸, 3-(1-페닐에틸)아미노프로필, 4-[3-(2-에틸옥시페닐)프로필]아미노부틸, 1,1-디메틸-2-(4-페닐부틸)아미노에틸, 5-[5-(4-이소프로폭시페닐)펜틸] 아미노펜틸, 6-[6-(4-헥실옥시페닐)헥실]아미노헥실, (3,4,5-트리메톡시벤질)아미노메틸, 2-(N-메틸-벤질아미노)에틸, 1-{N-프로필-N-3-[2-(3,4-디메틸옥시페닐)에틸]아미노}프로필, 4-(N-메틸-N-헥실아미노)부틸, 1,1-디메틸-2-[N-부틸-N-(2-페닐에틸)아미노]에틸, 5-{N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노]펜틸, 6-[N-헥실-N-(5-페닐펜틸)아미노]헥실, 2-메틸-3-아릴아미노프로필, (N-에틸-N-아릴아미노)메틸, 2-[N-(2-부텐일)아미노]에틸, 1-[N-메틸-N-(3-부텐일)아미노]에틸, 3-[N-(1-메틸알릴)아미노]프로필, 4-[N-(2-펜텐일)-N-프로필아미노]부틸, 1,1-디메틸-2-[N-부틸-N-(2-헥센일)아미노]에틸, 5-(히드록시메틸아미노)-펜틸, 6-[N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노]헥실, 2-메틸-3-[(1-히드록시에틸)아미노]프로필, [N-메틸-N-(3-히드록시프로필)아미노]메틸, 2-[N-프로필-N-(4-히드록시부틸)아미노]에틸, 1-[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]에틸, 3-[N-부틸-N-(5-히드록시펜틸)아미노]프로필, 4-[(6-히드록시헥실)아미노]부틸, 1,1-디메틸-2-[N-펜틸-N-(2-메틸-3-히드록시프로필)아미노]에틸, 5-[N-헥실-N-(2-히드록시에틸)아미노]펜틸, 6-메틸아미노헥실, 에틸아미노메틸, 2-프로필아미노에틸, 1-이소프로필아미노에틸, 3-부틸아미노프로필, 4-펜틸아미노부틸, 1,1-디메틸-2-헥실아미노에틸, 5-디메틸아미노펜틸, 6-디메틸아미노헥실, 2-메틸-3-디프로필아미노프로필, 디부틸아미노메틸, 2-디펜틸아미노에틸, 1-디헥실아미노에틸, 3-(N-메틸-N-에틸아미노)프로필, 4-(N-에틸-N-프로필아미노)부틸, 5-(N-메틸-N-부틸-아미노)펜틸, 메틸티오메틸, 2-에틸티오에틸, 1-프로필티오에틸, 3-부틸티오프로필, 4-펜틸티오부틸, 5-헥실티오펜틸, 6-이소프로필티오헥실, (2-테트라히드로피라닐옥시)메틸, (3-테트라히드로피라닐옥시)메틸, (4-테트라히드로피라닐옥시)메틸, 2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸, 2-(3-테트라히드로피라닐옥시)에틸, 2-(4-테트라히드로피라닐옥시)에틸, 1-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸, 1-(3-테트라히드로피라닐옥시)에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 3-(3-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 3-(4-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부틸, 4-(3-테트라히드로피라닐옥시)부틸, 4-(4-테트라히드로피라닐옥시)부틸, 5-(2-테트라히드로피라닐옥시)펜틸, 5-(3-테트라히드로피라닐옥시)펜틸, 5-(4-테트라히드로피라닐옥시)펜틸, 6-(2-테트라히드로피라닐옥시)헥실, 6-(3-테트라히드로피라닐옥시)헥실, 6-(4-테트라히드로피라닐옥시)헥실, 플루오로메틸, 2-클로로에틸, 1-브로모에틸, 3-이오도프로필, 3,3-디클로로프로필, 3,4-디브로모부틸, 5-클로로펜틸, 3-브로모헥실, 포르밀메틸, 아세틸메틸, 2-프로피오닐에틸, 3-부티릴프로필, 4-이소부티릴부틸, 1,1-디메틸-2-펜타노일에틸, 5-3차-부틸카르보닐펜틸, 6-헥사노일헥실, 메르캅토메틸, 2-메르캅토에틸, 1-메르캅토에틸, 3-메르캅토프로필, 4-메프캅토부틸, 5-메르캅토펜틸, 6-메르캅토헥실, 메톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 3-3차-부톡시카르보닐프로필, 4-펜틸옥시카르보닐부틸, 5-헥실옥시카르보닐펜틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 1-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 5-카르복시펜틸, 6-카르복시헥실, 아미도메틸, 메틸아미도메틸, 2-에틸아미도에틸, 1-프로필아미도에틸, 3-부틸아미도프로필, 4-(N-에틸-N-헥실아미도)부틸, 1,1-디메틸-2-(N-메틸-N-에틸아미도)에틸, 5-(N-메틸-N-프로필아미도)펜틸, 6-(N-메틸-N-부틸아미도)헥실, 2-메틸-3-펜틸아미도프로필, 헥실아미도메틸, 2-디에틸아미도에틸, 1-히드록시-3-디에틸아미도-2-프로필, 3-디에틸아미노프로필, 4-디에틸아미노부틸, 디에틸아미노메틸, 2-디에틸아미노이소프로필, 1-디에틸아미도에틸, 2-히드록시-1-디에틸아미도-1-에틸, 4-메틸티오-1-디에틸아미노-2-부틸, 3-메틸티오-1-디에틸아미도-1-프로필, 2-아세틸아미노에틸, 2-[N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노]에틸, 2-(N-알릴-N-에틸아미노)에틸, 3-디에틸아미노-2-히드록시프로필, 3-에틸아미노-2-히드록시프로필, 3-아미노-2-히드록시프로필, 2-(N-에틸-N-벤질아미노)에틸, 2-디에틸아미노-3-히드록시프로필, 2,3-디아세틸옥시프로필, 3-메톡시-2-히드록시프로필, 2,3-디메톡시프로필, 2-히드록시-1-메톡시카르보닐-1-에틸, 3-클로로-2-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 에톡시카르보닐메틸, 3-메르캅토-2-히드록시프로필, 3-에틸티오-2-히드록시프로필, 1-히드록시-4-메틸티오-2-부틸, 1-아세틸옥시-4-메틸티오-2-부틸, 1-메톡시카르보닐-3-메틸티오-1-프로필등이 있다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체는 여러가지 방법으로 제조될 수 있다. 예를들면, 다음 반응식에서 보여준 방법으로 쉽게 제조될 수 있다.
[반응식-1]
Figure kpo00007
상기 식에서, R1, R2및 카르보스티릴 골격에서 4-과 3-위치간의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같다.
반응식-1에 보여준 방법은 일반식(2)의 카르복실알콕시 카르보스티릴 유도체와 일반식(3)의 아민을 아미도 결합 형성을 위한 보통의 반응에 따라 밤응시키는 방법이다. 본 발명에서는, 일반식(2)의 화합물을 카르복실기가 활성화되는 형태로 사용할 수 있다.
아미도 결합 형성을 위한 반응에서, 공지된 반응 조건을 쉽게 사용할 수 있다.
예를들면, 다음과 같다:
(a) 혼합산(mixed acid) 무수물법, 즉 카르복실산(2)을 할로카로복실레이트와 반응시켜 혼합산 무수물을 수득한 다음 무수물을 아민(3)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
(b)활성 에스테르법, 즉 카르복실산(2)을 p-니트로페닐 에스테르, n-히드록시숙신이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르등으로 전환시킨 다음 에스테르를 아민(3)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
(c)카르보디이미드법, 즉 카르복실산(2)과 아민(3)을 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸등과 같은 탈수소화제의 존재하에서 탈수소 및 축합시키는 단계를 포함하는 방법.
(d) 기타 방법, 즉 카르복실산(2)을 아세트 무수물등과 같은 탈수제로서 카르복실산 무수물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법, 카르복실산(2)의 에스테르를 저급 알콜과, 아민(3)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법 및 카르복실산(2)의 할로겐화 생성물, 즉 카르복실산 할로겐화물을 아민(3)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
상기의 방법들중에, 혼합산 무수물법이 바람직하다.
혼합산 무수물법에서 사용된 알킬 할로카르복실레이트로서는, 메틸클로로포름에이트, 메틸브로모포름에이트, 에틸클로로포르에이트, 에틸브로모포름에이트, 이소부틸클로로포름에이트등을 언급할 수 있다. 혼합산 무수물을 보통의 쇼텐-바우만 반응(Schotten-Bauman reaction)에 의하여 얻어지며, 이것을 분리없이 아민(3)과 보통 반응시켜, 본 발명의 일반식(1)의 화합물을 수득한다.
쇼텐-바우만 반응을 염기성 화합물의 존재하에 수행한다. 염기성 화합물로서는, 쇼텐-바우만 반응에서 통상적으로 사용된 이들 화합물을 사용할 수 있으며, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸-모르폴린, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]우데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO)등과 같은 유기 염기 뿐만아니라 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄화수소칼륨, 탄화수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨등을 언급할 수 있다. 반응은 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃에서 보통 수행하며, 반응시간은 약 5분 내지 10시간이다. 얻어진 혼합산 무수물과 아민(3)의 반응은 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 10 내지 50℃에서 보통 수행하며, 반응시간은 약 5분 내지 10시간이다. 혼합산 무수물법은 용매에서 일반적으로 수행한다. 용매로서는, 혼합산 무수물법에서 통상적으로 사용된 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 예를들면 디클로로메틸, 디클로로에탄, 클로로포름등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄등과 같은 에테르, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트등과 같은 에스테르 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르트리아미등과 같은 비양자성 용매를 특정할 수 있다. 상기 방법에서, 카르복실산(2), 알킬 할로카르복실레이트와 아민(3)을 카르복실산(2) 1몰당 약 1 내지 1,5몰의 양으로 각각 사용하는 것이 바람직하다.
반응식-1에서, 카르복실산(2)은 공지의 화합물이거나 신규의 화합물이다. 아민(3)은, 예를들면 반응식 8 내지 19에서 보여준 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식-2]
상기 식에서, A, R1, R2및 카르보스티릴 골격에 있는 3-과 4-위치간의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다.
반응식-2에 따르면, 일반식(4)의 히드록시카르보스티릴 유도체를 탈수소 할로겐화 반응의 조건하에 일반식(5)의 할로알칸아미드 유도체와 반응시켜 본 발명의 화합물(1)을 수득한다.
이러한 탈수소화 반응은 탈수소할로겐화제로서 염기성 화합물을 사용하여 행한다. 염기성 화합물로서는, 통상적으로 공지된 화합물을 널리 사용할 수 있으며, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 탄산은등과 같은 무기염, 나트륨메틸레이트, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트등과 같은 알콜레이트 및 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, DBN, DBU, DABCO등과 같은 유기염을 언급할 수 있다. 이러한 반응을 용매의 존재 또는 부재하에 수행한다. 용매로서는, 반응에 역작용을 주지 않는 어떤 불활성 용매도 사용할 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 이소프로판을, 부탄올, 에틸렌글리콜등과 같은 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 모노글림, 디글림등과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소등과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세톤, 메틸케톤등과 같은 케톤, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트등과 같은 에스테르 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 헥사메틸포스포르트리아미등과 같은 비양자성 극성 용매를 언급할 수 있다. 이러한 반응은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨등과 같이 금속 요오드화물의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 상기 방법에서, 일반식(4)의 화합물과 관련하여 사용된 일반식(5)의 화합물의 양을 특정하지 않으며 넓은 범위에서 적당하게 선택할 수 있다. 그러나, 반응을 용매없이 행할 경우, 전자는 후자와 관련하여 상당히 과량으로 사용하는 것이 바람직하며; 반응을 용매에서 행할 경우, 전자는 후자의 1몰당 보통 약 1내지 5몰, 바람직하게는 약 1 내지 2몰의 양으로 사용한다. 반응 온도는 특정하지 않지만, 보통 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 160℃이다. 반응 시간은 보통 약 1내지 30시간이다.
카르보스티릴 골격에서 3-과4-위치간의 탄소-탄소 결합이 이중 결합인 본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물들은 각각 다음 반응식-3에 보여준 바와 같이 락탐-락탐 토오토머[(1a) 및 (1b)]를 취할 수 있다.
[반응식-3]
Figure kpo00009
상기 식에서, A, R1및 R2는 상기에서 정의 한 바와 같다.
카르보스티릴 골격에서 3-과4-위치간의 탄소-탄소 결합이 단일 결합인 본 발명에 따른 일반식(1c)의 화합물과 본 발명에 따른 일반식(1a)의 상기 화합물은, 다음 반응식-4에서 보여준 바와 같이, 환원반응 또는 탈수소 반응에 의하여 상호 교환성이 있다.
[반응식-4]
Figure kpo00010
상기 식에서, A, R1, 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(1a)의 화합물의 환원에서는, 보통의 촉매 환원 반응에서 사용된 조건을 적용할 수 있다. 사용된 촉매로서는, 예를들면 팔라듐, 팔라듐-탄소, 백금, 라니촉매 등과 같은 금속을 언급할 수 있다. 이러한 금속은 보통의 촉매량으로 사용한다. 사용된 용매로서는, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 헥산, 시클로헥산 및 에틸아세테이트를 언급할 수 있다. 환원 반응은 표준 압력 또는 가압력하에서 수행할 수 있지만, 보통 약 20㎏/㎠의 표준압력, 바람직하게는 약 10㎏/㎠의 표준압력에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 보통 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 실온 내지 100℃이다.
일반식(1c)의 화합물의 탈수소화 반응은 산화제를 사용하여 적당한 용매에서 수행한다. 산화제로서는, 예를들면, 2,3-디틀로로-5,6-디시아노벤조퀴논, 클로로아닐(2,3,5,6-테트라클로로벤조퀴논)등과 같은 벤조퀴논, N-브로모숙신이미드, N-크로로숙신이미드, 브롬등과 같은 할로겐화 촉매 및 이산화 셀레늄, 팔라듐 탄소, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 라니니켈등과 같은 수소화 촉매를 들 수 있다. 사용된 할로겐화제의 양은 특정하지 않으며 넓은 범위에서 적당히 선택할 수 있다. 그 양은 보통 일반식(1c)의 화합물 1몰당 약 1 내지 5몰, 바람직하게는 약 1 내지 2몰일 수 있다. 수소화 촉매를 산화제로서 사용할 경우, 보통의 촉매 양으로 사용할 수 있다. 용매로서는, 예를들면, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메톡시에탄올, 디메톡시메탄등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘등과 같은 방향족 탄화수소, 디틀로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소등과 같은 할로겐화 탄화수소, 부탄올, 아밀알콜, 헥산올등과 같은 알콜, 아세트산등과 같은 양자성 극성 용매 및 디메틸포름아미드, 디메틴술폭사이드, 헥사메틸포르 트리아미드등과 같은 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 이러한 반응은 보통 약 실온 내지 300℃, 바람직하게는 약 실온 내지 200℃에서 행하며 약 1내지 40시간내에 일반적으로 완결된다.
[반응식-5]
Figure kpo00011
상기식에서, A 및 카르보스티릴 골격에서 3-과4-위치간의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같고, R3은 저급 알킬렌디옥시기-치환 저급 알킬기를 제외한 상기 R1과 같으며, R4는 저급 알킬렌디옥시기-치환 저급 알킬기이고, R5는 2개의 히드록실기를 갖는 저급 알킬기이며, R6은 1 내지 2개의 알카노일옥시기를 갖는 저급 알킬기이고, R7은 저급 알킬렌기이며, R8및 R9는 각각 저급 알킬기이다.
일반식(1d)의 화합물을 가수분해하여 일반식(1e)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 가수분해 반응에서는 보통의 가수분해 반응에서 사용된 특정 조건을 적용할 수 있다. 가수분해 반응은 염기성, 화합물, 무기산, 유기산등의 존재하에서 적당한 용매로 부통 수행된다. 염기성 화합물로서는, 예를들면 수산화나트륨, 수산호칼륨, 수산화바륨 및 탄산칼륨을 들 수 있고; 무기산으로는, 예를들면 황산, 염산 및 질산을 들 수 있고; 유기산으로는, 예를들면 아세트산, 방향족 술폰산(예, p-톨루엔술폰산) 및 루이스산(예, 3염화 붕소)을 들 수 있다. 용매로서는, 예를들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등과 같은 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤; 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르; 아세트산; 이의 혼합물을 언급할 수도 있다. 이러한 반응은 보통 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 150℃에서 진행되며 일반적으로 0.5 내지 18시간내에 종결된다.
일반식(1e)의 화합물을 일반식(1f)의 화합물로 전환되는 반응은 저급 알카노일화제의 존재하에서 수행한다. 저급 알카노일화제로서는, 예를들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산등과 같은 저급 알카노일산; 아세트 무수물등과 같은 저급 알카노산 무수물; 및 아세틸클로라이드, 프로피오닐 브로마이드등과 같은 저급 알카노산 할라이드를 사용할 수 있다.
산무수물 또는 산할로겐화물을 저급 알카노일화제로서 사용할 경우, 염기성 화합물을 반응계에 존치시킬 수 있다. 이러한 염기성 화합물로서는, 예를들면 금속성 나트륨, 금속성 칼륨등과 같은 알칼리 금속; 이러한 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염; 및 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘등과 같은 유기염을 들 수 있다. 상기 반응은 용매의 부재 또는 존재하에서 진해되지만, 보통 적당한 용매에서 행해진다. 용매로서는, 예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤등과 같은 케톤; 디옥산, 디에틸에테르등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소등과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세트산; 아세트무수물; 물; 및 피리딘을 들 수 있다. 사용되는 저급 알카노일화제의 양은 일반식(1e)의 화합물과 관련해서 적어도 약 등몰, 일반적으로는 등몰 내지 과량으로 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃이며, 반응은 일반적으로 약 5분 내지 15시간 내에 종결된다.
저급 알카노산을 저급 알카노일화제로 사용할 경우, 반응계에 무기산(예, 황산, 염산) 또는 술폰산(예, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 에틸술폰산)과 같은 산-제거제를 가하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 반응 온도는 약 50 내지 120℃가 특히 바람직하다.
일반식(1e)의 화합물과 일반식(6)의 호합물과 의 반응은 산의 존재하에 적당한 용매에서 수행한다. 여기서 사용된 용매로서는, 예를들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소; 아세톤, 메틸에틸케톤등과 같은 케톤; 디옥산, 테트라히드로푸란, 티에틸에테르등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드등과 같은 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산등과 같은 유기산을 언급할 수 있다. 사용된 일반식(6)의 화합물 양은 일반식(1e)의 화합물 1몰당 보통 적어도 약 1몰, 바람직하게는 약 2 내지 5몰이다. 이러한 반응은 보통 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 100℃에서 수행하며, 일반적으로 약 30분 내지 12시간 내에 종결된다.
일반식(3)의 화합물이 2개의 히드록실기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 갖는 화합물일 경우, 이 화합물은 일반식(1e)의 화합물과 일반식(6)의 화합물과의 상기 반응에서와 같이 동일한 방법으로 처리하여, 저급 알킬렌디옥시기로 치환된 저급 알킬기를, R2로서, 갖는 일반식(3)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2로서, 저급 알킬렌디옥시기로 치환된 저급 알킬기를 갖는 일반식(3)의 화합물은, 일반식(1d)의 화합물을 일반식(1e)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 같은 방법으로 처리하여, R2로서 저급 알킬기를 갖는 일반식(3)의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식-6]
Figure kpo00012
상기 식에서, A, R1, R2, X 및 카르보스티릴 골격에서 3-과4-위치간의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같고, B는 저급 알킬기이며, n은 0 또는 1이고, R10은 페닐환상에 치환체로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐저급알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기,
Figure kpo00013
기 또는 저급 알카노일옥시기이며, 여기서
Figure kpo00014
기는 히드록시-저급 알킬기, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알킬기,아미노-저급 알킬기, 저급 알킬아미노-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 티오기 및 저급 알킬아미노기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 헤테로고리상의 치환체(들)로서 가질 수 있는 적어도 1개의 질소 원자-함유 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리기이고, 단 R10이
Figure kpo00015
기이면, n은 0이다.
일반식(1g)의 화합물과 일반식(7)의 화합물간의 반응은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건에서 수행한다.
[반응식-7]
Figure kpo00016
상기 식에서, A, R1,B,X 및 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치간의 탄소-탄소 결합은 상기의 정의한 바와 같고, R11은 저급 알콕시기이며, M은 알칼리 금속 원자이다.
반응식(7)에서, M으로 표시된 알칼리 금속 원자로서는, 예를들면 나트륨 원자와 칼륨원자를 들 수 있다.
일반식(1i)의 화합물과 일반식(8)의 화합물간의 반응은 적당한 용매에서 수행한다. 용매로서는, 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서 사용된 특정 용매를 사용할 수 있다. 사용된 일반식(8)의 화합물 양은 일반식(1i)의 화합물 1몰당 보통 적어도 약 1몰, 바람직하게는 약 1 내지 1.5몰일 수 있다.
상기 반응은 약 0 내지 150℃, 바람직하게는, 약 0 내지 100℃에서 수행하며, 일반적으로 약 1 내지 10시간 내에 종결된다.
일반식(1i)의 화합물을 일반식(1k)의 화합물로 전환되는 반응은 산 또는 염기의 존재하에서 용매 없이 또는 적당한 용매에서 수행한다. 여기서 사용된 용매로서는, 예를들면 물; 메탄올, 에탄올등과 같은 알콜; 아세톤, 메틸에틸케톤등과 같은 케톤; 디옥산, 테트라히드로푸란등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이등과 같은 비양자성 극성용매; 및 이들 혼합물들을 언급할 수 있다. 산으로서는, 예를들면 염산, 황산, 인산등과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산등과 같은 유기산을 언급할 수 있다. 염기로서는, 모르폴린, 에틸렌디아민등을 언급할 수 있다. 상기의 반응은 약 실온 내지 200℃; 바람직하게는 약 실온 내지 150℃에서 진행하며, 일반적으로 약 0.5 내지 18시간내에 종결된다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 R2로서, 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 저급 알킬기를 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은 산화로 인하여 R2로서, 적어도 하나의 저급 알카노일기를 갖는 저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
이러한 산화반응은 산화제의 존재하에서 적당한 용매에서 수행한다. 용매는 반응에 부작용을 주지 않는한 통상의 공지된 특정 용매를 사용할 수 있으며, 그 예로는 물; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등과 같은 알콜; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름등과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 아세톤, 메틸에틸케톤등과 같은 케톤을 들 수 있다. 산화제로서는, 일반적으로 히드록실기를 카르보닐기로 전환시킬 수 있는 통상의 공지된 특정 산화제를 사용할 수 있으며, 그 예로는 크롬산; 크롬산 나트륨, 크롬산 칼륨등과 같은 크롬산염; 과망간산; 과망간산 나트륨, 과망간산 칼륨등과 같은 과망간산염; 과요오드산나트륨등과 같은 요오드산염; 및 이산화 셀라듐등과 같은 셀레늄 화합물을 들 수 있다. 산화제는 처리되는 원료 화합물 1몰당 보통 약 1몰, 바람직하게는 약 1 내지 1.5몰의 양으로 사용될수 있다. 이러한 반응은 보통 약 -70°내지 40℃, 바람직하게는 약 -70 내지 실온에서 수행하며, 일반적으로 약 5분 내지 3시간내에 종결된다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(9)의 화합물이, R1으로서, 히드록시-저급 알킬기를 갖는 시클로알킬-저급 알킬기를 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은 저급 알카노일화에 의하여, R1으로서, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기를 갖는 시클로알킬-저급 알킬기를 각각 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(9)의 화합물로 전환될 수 있다. 저급 알카노일화는 일반식(1e)의 화합물을 일반식(1f)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이, R2로서, 적어도 하나의 히드록시-저급 알킬기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를 각각 갖는 화합물, 또는 R2로서, 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 저급 알킬기를 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은 저급 알카노일화에 의하여 R2로서, 적어도 하나의 저급 알카노일옥시-저급 알킬기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤체로고리-저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물, 또는 ,R2로서, 적어도 하나의 저급 알카노일옥시기를 갖는 저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될수 있다. 이러한 저급 알카노일화는 일반식(1e)의 화합물을 일반식(1f)의 화합물로 전환시키기 위한 반응에서와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 R2로서, 적어도 하나의 테트라히드로피라닐옥시기를 갖는 저급 알칼기를 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은 가수분해에 의하여 R2로서, 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로, 또는 R2로서, 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 가수분해는 일반식(1d)의 화합물을(1e)로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물, 일반식(9)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물, R1으로서, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 각각 갖는 시클로알킬-저급 알킬기를 갖는 화합물일 경우, 또는 R2로서, 적어도 하나의 저급 알콕시카르보닐기를 갖는 저급 알킬기를 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은 환원에 의하여 R1으로서, 히드록시-저급 알킬기를 갖는 시클로알킬-저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물, 일반식(9)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 또는 R2로서, 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물, 일반식(9)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
이러한 환원 반응은 수소화물 환원 촉매를 사용하여 보통 수행한다. 수소화물 환원체로서는, 예를들면, 붕수소화나트륨, 수소화 리듐알루미늄 및 디보란을 언급할 수 있다. 사용된 수소화물 환원제의 양은 처리된 원료 화합물 1몰당 1몰 내지 과량, 바람직하게는 1 내지 25몰이 보통이다. 이러한 환원 반응은 보통 약-60 내지 150℃, 바람직하게는 약 -30 내지 100℃에서, 약 10분 내지 5시간 동안에 적당한 용매, 예를들면 물, 저급알콜(예. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디글림)를 사용하여 수행한다. 환원제로서 수소화 리듐 알루미늄 또는 디보란을 사용할 경우, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디글림등과 같은 무수용매를 사용하는 것이 바람직하다.
출발물질로서 일반식(3)의 화합물은 신규의 화합물을 포함하며 다음 반응식에서 보여준 공정에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
[반응식-8]
Figure kpo00017
[반응식-9]
Figure kpo00018
상기 식에서, R1, R2및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(9)의 화합물과 일반식(10)의 화합물간의 반응 및 일반식(11)의 화합물과 일반식(12)의 화합물간의 반응 모두는 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
[반응식-10]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
상기 식에서, R1및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, X1은 할로겐원자이며, B'는 저급 알킬렌기이고, 단-CO-B'-기 또는 -CH2-B'-기의 탄소원자는 6미만이며, R12는-NR13R14기 또는 저급 알카노일옥시기이며, 여기서 R13과 R14는 서로 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 페닐환상에 치환체로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기 또는 저급 알킬기이고, 더욱이, 함께 질소원자와 결합하여, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 티오기 및 저급 알킬아미노기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를, 치환체들로서 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성할 수 있다.
일반식(9)의 화합물과 일반식(13)의 화합물간의 반응은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건에서 수행한다.
일반식(14)의 화합물과 일반식(15)의 화합물간의 반응은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건에서 수행한다.
일반식(16)의 화합물 및 일반식(3a)의 화합물로 전환시키기 위한 반응은 수소화물 환원제의 존재하에 적당한 용매에서 수행한다. 사용된 환원제로서는, 예를들면, 수소화 붕소나트륨, 수소화 리듐 알루미늄 및 디보란을 언급할 수 있다. 사용된 환원제의 양은 처리되는 출발물질 1몰당 적어도 약 1몰, 바람직하게는 약 1 내지 3몰로 사용될 수 있다. 수소화 리듐 알루미늄을 환원제로서 사용할 경우, 출발물질과 같은 중량으로 사용하는 것이 바람직하다. 사용된 용매로서는, 예를들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등과 같은 저급알콜; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디글림등과 같은 에테르를 언급할 수 있다. 이러한 반응은 보통 약 -60 내지 150℃, 바람직하게는 약 -30 내지 100℃에서 수행하며, 일반적으로 약 10분 내지 15시간내에 종결된다. 환원제로서, 수소화 리듐 알루미늄 또는 디보란을 사용할 경우, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디글림등과 같은 무수 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
[반응식-11]
Figure kpo00021
상기 식에서, R2,n 및 B'는 상기의 정의와 동일하고, 단, -B'-CH2-기의 탄소원자는 6 미만이어야 하며; R15는 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 저급 알카노일-저급 알킬기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알킬아미노-저급 알킬기 및 히드록시-저급 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된딘 기를 치환체로서 가질 수 있는 시클로알킬기, 테트라히드로피라닐기, 저급 알킬렌-디옥시기, 저급 알킬기와 히드록실기로 구성된 그 룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기플 페닐환상의 치환체(들)로서, 갖는 페닐기, 또는 치환체로서 저급 알킬기를 갖는 피페리디닐기이고; n이 0일때는, R15는 저급 알킬렌디옥시기는 되지 말아야 한다.
일반식(17)의 화합물과 일반식(18)의 화합물간의 반응은 탈수제의 존재 또는 부재하에서 용매 없는 상태로 또는 적당한 용매에서 수행한다. 사용된 용매로서는, 예를들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등과 같은 알콜; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈등과 같은 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 탈수제로서는, 예를들면 분자체등과 같은 용매의 탈수용으로 보통 사용되는 탈수제; 염산, 황산, 삼플루오르화 붕소등과 같은 무기산; 및 p-톨루엔술폰산등과 같은 유기산을 언급할 수 있다. 이러한 반응은 보통 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 150℃에서 수행하며, 일반적으로 약 1 내지 48시간 내에 종결된다. 사용된 일반식(18)의 화합물 양은 특정하지 않지만 일반식(17)의 화합물 1몰당 보통 적어도 약 1몰, 바람직하게는 약 1내지 15몰이 사용될 수 있다. 사용된 탈수제의 양은 건조제를 사용할 경우 과량으로 사용하는 것이 보통이며, 산을 사용할 경우에는 촉매 양으로 사용하는 것이 보통이다. 이렇게하여 얻어진 일반식(19)의 화합물을 분리하지 않고 다음의 환원 반응을 위하여 사용된다.
일반식(19)의 화합물의 환원 반응을 위하여 다양한 방법을 적용할 수 있다. 예를들면, 수소화물 환원제를 사용하는 환원법을 사용하는 것이 바람직하다. 사용된 수소화물 환원제로서는, 예를들면 수소화 리듐 알루미늄, 수소화 붕소나트륨 및 디보란을 언급할 수 있다. 사용된 환원제의 양은 일반식(19)의 화합물 1몰당 적어도 약 1몰, 바람직하게는 약 1 내지 10몰을 사용할 수 있다. 이러한 환원 반응은 보통 약 -60 내지 50℃, 바람직하게는 약 -30 내지 실온에서 약 10분 내지 5시간 동안, 예를들면 물, 저급알콜(예. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 또는 에테르(예. 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디글림)과 같은 적당한 용매를 보통 사용하여 수행한다. 수소화 리듐 알루미늄 또는 디보란을 환원제로서 사용할 경우, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디글림등과 같은 무수용매를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(19)의 화합물의 환원은 또한 촉매의 존재하에 적당한 용매에서 화합물에 촉매 수소화를 시킴으로써 행해질 수 있다. 사용된 용매로서는, 예를들면 물; 아세트산; 메탄올, 에탄올, 이소프로필올등과 같은 알콜; 헥산, 시클로헥산등과 같은 탄화수소; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르; 에틸아세테이트, 메틸아세테이트등과 같은 에스테르; 및 디메틸포름아미드등과 같은 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 사용된 촉매로서는, 예를들면 필라듐, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산구리 및 라니니켈을 언급할 수 있다. 사용된 촉매의 양은 일반적으로 일반식(19)의 화합물의 양에 약 0.02 내지 1배일 수 있다. 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃일 수 있으며; 수소압은 보통 약 1 내지 10atm일 수 있으며; 이러한 반응은 약 0.5 내지 10시간내에 종결된다.
[반응식-12]
Figure kpo00022
Figure kpo00023
상기 식에서, R1, n 및 B'은 상기에서 정의한 바와 같고, R16은 히드록시-저급 알킬기, 저급 알카노일옥시-저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알킬기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알킬아미노-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 티오기 및 저급 알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를, 헤테로 고리상의 치환체(들)로서 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리기, 테트라히드로피라닐티오기, 피리딜티오기, 저급 알킬렌디옥시기, 아미노기(이러한 아미노기는 저급 알카노일기, 페닐환상의 치환체로서 저급 알콕시기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있다), 히드록실기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 할로겐원자, 저급 알카노일기, 메르캅토기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시기, 아미도기 또는 저급 알킬아미도기를 나타내며, 단, n이 0이면,R16은 히드록시-저급 알킬기, 저급 알카노일옥시기-저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알킬기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알킬 아미노-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 티오기 및 저급 알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 헤테로고리상의 치환체(들)로서, 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리기이어야만 한다.
일반식(20)의 화합물과 일반식(21)의 화합물간의 반응은 일반식(17)의 화합물과 일반식(18)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(22)의 화합물과 일반식(3c)의 화합물로 전환하기 위한 반응은 일반식(19)의 화합물을 일반식(3b)의 화합물로 전환시키기 위한 반응에서와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
[반응식-13]
Figure kpo00024
상기 식에서, R1, B',n 및 X는 상기의 정의한 바와 같고, 단,
Figure kpo00025
의 탄소원자는 6미만이며, R17은 수소원자, 아미노기(이러한 아미노기는 저급 알카노일기, 페닐환상의 치환체로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있다), 히드록실기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 할로겐원자, 저급 알카노일기, 메르캅토기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시기, 아미도기 또는 저급 알킬아미도기이다.
일반식(21)의 화합물과 일반식(23)의 화합물간의 반응은 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 무용매 상태에서 또는 적당한 용매에서 수행한다. 용매로서는, 예를들면, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜; 디메틸포름아미드 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포를 트리아미드, N-메틸피롤리돈등과 같은 비양자성 극성 용매를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 염기성 화합물로서는, 예를들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨아미드등과 같은 무기염기성 화합물; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린등과 같은 유기 염기성 화합물을 사용할 수 있다. 사용된 일반식(23)의 화합물의 양은 일반식(21)의 화합물 1몰당 보통 약1몰 이상, 바람직하게는 약 1 내지 5몰로 사용될 수 있다. 상기의 반응은 보통 약 실온 내지 120℃, 바람직하게는 약 실온 내지 200℃이며, 일반적으로 약 1 내지 24시간내에 종결된다.
[반응식-14]
Figure kpo00026
상기 식에서, R1, R16, B 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, 단, -(B)n-CH2-기의 탄소원자는 6미만이며, R18은 수소원자 또는 저급알킬기이다.
일반식(24)의 화합물과 히드라진(25)의 반응은 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물의 반응에서와 동일한 반응 조건하에서 수행할 수 있다. 예를들면, 일반식(24)의 화합물과 저급 알콜의 에스테르를 히드라진(25)과 반응시킬 경우, 반응은 무용매상태에서 또는 적당한 용매에서 수행한다. 사용된 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올등과 같은 알콜; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시 에탄등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드등과 같은 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 사용된 히드라진의 양은 보통 일반식(24)의 화합물 1몰당 약 1몰 이상, 바람직하게는 약 1.5 내지 5몰일 수 있다. 이러한 반응은 보통 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 약 실온 내지 60℃에서 수행하며, 일반적으로 5분 내지 5시간내에 종결된다.
일반식(26)의 산히드라지드를 아질산 또는 일반식(27)의 유도체와 반응시켜 산아지드를 형성한 다음, 산아지드를 일반식(21)의 아민과 반응시켜 일반식(28)의 산아미드를 수득하는 반응에서는, 공지된 아지드법의 조건을 널리 적용할 수 있다. 아질산 또는 일반식(27)의 유도체로서는, 예를들면, 아질산; 아질산나트륨; 아질산칼륨등과 같은 아질산염; 및 아질산에틸, 아질산 이소아밀등과 같은 알킬아질산염을 언급할 수 있다. 아지드법에 의한 아미드형성 반응은 보통 용매에서 수행한다. 사용된 용매로서는, 예를들면, 물, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르등과 같은 에테르; 및 디메틸포름아미드, N-메틸피페리디오논등과 같은 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 아질산 또는 일반식(27)의 유도체 및 일반식(21)의 아민의 양은 각각 일반식(26)의 화합물에 관하여 약 등몰이상 내지 보통 과량이다. 이러한 반응은 보통 약 -50 내지 150℃, 바람직하게는 약 -20내지 100℃에서 수행하며, 일반적으로 약 1시간 내지 5일내에 종결된다. 반응에서 중간체로서 형성된 산아지드를 분리하지만 보통 분리하지 않고 다음 반응에서 사용된다.
일반식(28)의 화합물을 환원하여 일반식(3c)의 화합물을 수득하는 반응은 일반식(16)을 일반식(3a)로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
[반응식-15]
Figure kpo00027
상기 식에서, R2, R15, R18, B' 및 n은 상기의 정의한 바와 같고, 단, -(B)n-CH2-기의 탄소원자는 6 미만이다.
일반식(29)의 화합물과 히드라진(25)의 반응은 일반식(24)의 화합물과 히드라진(25)의 반응에서와 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
일반식(30)의 화합물로부터 일반식(31)의 화합물을 수득하는 반응은 일반식(26)의 화합물을 일반식(28)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 같은 조건에서 수행할 수 있다.
일반식(31)의 화합물로부터 일반식(3b)의 화합물을 얻는 반응은 화합물(28)을 화합물(3c)로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
[반응식-16]
Figure kpo00028
상기 식에서, R1, R16, B' 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 -(B)n-CH2-기의 탄소원자는 6 미만이다.
일반식(24)의 화합물과 일반식(21)의 화합물간의 반응은 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
일반식(28)의 화합물을 환원하여 일반식(3c)의 화합물로 전환시키는 반응은 반응식-14에서 이미 기술하였다.
[반응식-17]
Figure kpo00029
상기 식에서, R2, R15, B' 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, 다만 -(B)n-CH2-기의 탄소원자는 6 미만이다.
일반식(29)과 일반식(18)의 화합물간의 반응은 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
일반식(31)의 화합물을 일반식(3b)의 화합물로 전환하기 위한 반응은 반응식(15)에서 이미 서술하였다.
[반응식-18]
Figure kpo00030
상기 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, R19는 저급 알카노일기이며, R20은 저급 알킬기이다.
일반식(9)의 화합물을 일반식(32)의 화합물로 전환시키는 반응은 일반식(1e)의 화합물을 일반식(1f)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
일반식(32)의 화합물을 환원하여 일반식(3e)의 화합물로 전환시키는 반응은 일반식(16)의 화합물을 일반식(3a)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 같은 조건에서 수행할 수 있다.
[반응식-19]
Figure kpo00031
상기 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, R21과R22는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
일반식(9)의 화합물과 일반식(33)의 화합물간의 반응은 환원제의 존재하에 무용매상태에서 또는 적당한 용매에서 수행한다. 여기에 사용된 용매로서는, 예를들면, 물 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 포름산, 아세트산등과 같은 저급 알카노산; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디글림등과 같은 에테르; 및 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소를 들 수 있다. 환원제로서는, 예를들면, 포름산; 포름산 나트륨등과 같은 포름산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염; 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화리듐알루미늄등과 같은 수소화물 환원제; 및 팔라듐블랙, 팔라듐탄소, 산화백금, 백금블랙, 라니니켈등과 같은 촉매환원제를 언급할 수 있다.
포름산을 환원제로 사용할 경우, 적당한 반응온도는 보통 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 100℃이며, 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 10시간내에 종결된다. 사용된 포름산의 양은 일반식(9)의 화합물로 환산하여 약 0.1 내지 20중량%일 수 있다. 일반식(33)의 화합물은 일반식(9)의 화합물과 비교하여 보통 약 등몰이상, 바람직하게는 등몰 내지 과량으로 사용될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물, 일반식(9)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 각각, R1으로서, 아미노-저급 알킬기를 갖는 시클로알킬-저급 알킬기를 갖는 화합물이거나, R2로서, 적어도 하나의 아미노-저급 알킬기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 똔는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를 갖는 화합물, 또는, R2로서, 적어도 하나의 아미노기를 갖는 저급 알킬기를 갖는 화합물일 경우, 이들은, 반응식-19에서 보여준 반응에서와 같은 조건하에서 처리하거나 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건하에서 일반식 R23X(여기서, R23은 저급 알킬기이고 X는 상기에서 정의 한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써, R1으로서, 각각 저급 알킬아미노-저급 알킬기를 갖는 시클로알킬-저급 알킬기를 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물, 일반식(9)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로; R2로서, 적어도 하나의 저급 알킬-치환 아미노-저급 알킬기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물, 일반식(9)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물; 또는 R2로서, 저급 알킬-치환 저급 알킬기를 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물, 일반식(9)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 헤테로고리내에 질소원자를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은, 반응식-19에서 보여준 반응에서와 동일한 조건하에 처리하거나 일반식(4)의 화합물과 일반식(15)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건하에 일반식 R23X(여기서, R23및 X는 상기의 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써, 헤테로고리의 질소원자상에 저급 알킬기를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 적어도 하나의 저급 알킬아미도기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 화합물이거나, 적어도 하나의 저급 알카노일아미노기를 갖는 저급 알킬기를 R2로서, 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은, 일반식(16)의 화합물을 일반식(3a)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건하에 처리함으로써, 적어도 하나의 알킬아미노메틸기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로; 적어도 하나의 아미노 또는 저급 알킬아미노기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로; 또는 적어도 하나의 저급 알킬아미노기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 적어도 하나의 카르복시기를 갖는 저급 알킬기를 R2로서, 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은, 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건하에서 처리함으로써, 적어도 하나의 아미도 또는 저급 알킬아미도기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건하에서 일반식 R24X(여기서, R24는 저급 알콕시-저급 알킬기이며 X는 상기의 정의한 바와 같다)의 화합물로 처리함으로써, 적어도 하나의 저급 알콕시-저급 알콕시기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 적어도 하나의 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은, 일반식(24)의 화합물과 히드라진(25)과의 반응에서와 같은 조건하에서 히드라진(25)과 반응시킨 다음 얻어진 화합물을 , 일반식(26)의 화합물과 일반식(27)의 화합물간의 반응과 일반식(21)의 아민과의 다음 반응에서와 같은 조건하에서, 일반식(27)의 화합물과 저급 알킬기를 가질 수 있는 아민으로 순서대로 처리함으로써, 적어도 하나의 아미도 또는 저급 알킬아미도기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 적어도 하나의 히드록시-저급 알킬기 또는 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 화합물이거나, 적어도 하나의 히드록실기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 화합물일 경우, 이들은, 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 동일한 조건하에서 일반식R23X(여기서, R23과X는 상기의 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써, 적어도 하나의 저급 알콕시-저급 알킬기 또는 적어도 하나의 저급 알콕시기를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로, 또는 적어도 하나의 저급 알콕시기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물이 적어도 하나의 아미노기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 화합물인 경우, 이들은, 일반식(1e)의 화합물을 일반식(1f)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 같은 조건하에서 저급 알카노일화함으로써, 적어도 하나의 저급 알카노일아미노기를 갖는 저급 알킬기를, R2로서, 각각 갖는 일반식(1)의 화합물, 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물로 전환 될 수 있다.
또한 상기에서 사용된 일반식(11)의 화합물은, 예를들면, 다음 반응식의 공정에 따라서도 제조될 수 있다.
[반응식-20]
Figure kpo00032
Figure kpo00033
상기 식에서, B,B',X 및
Figure kpo00034
기는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(35)의 화합물과 일반식(36)의 화합물간의 반응은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 같은 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(35)의 화합물과 일반식(38)의 화합물간의 반응은 또한 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 같은 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(41)의 화합물의 환원반응은 일반식(16)의 화합물을 일반식(3a)의 화합물로 전환하는 반응에서와 같은 조건하에서 수행할 수 있다.
상기에서 사용된 일반식(20)의 화합물은, 예를들면, 다음 반응식의 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식-21]
Figure kpo00035
상기 식에서, R25는 피리딜티오기 또는 테트라히드로피라닐티오기를 의미하며, R26및 R27은 각각 저급 알킬기이고 B' 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(39)의 화합물과 일반식(40)의 화합물간의 반응은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물간의 반응에서와 같은 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(41)의 화합물을 일반식(20a)의 화합물로 전환시키는 반응은 일반식(1d)의 화합물을 일반식(1e)의 화합물로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(1)의 화합물중에서 산성기를 갖는 화합물은 약제학적 허용 염기성 화합물과의 각각의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물로서는, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 및 탄산수소칼륨을 특히 언급할 수 있다.
또한, 일반식(1)의 화합물중에서 염기성기를 갖는 화합물은 약제학적 허용산과의 각각의 염을 형성할 수 있다. 이러한 산으로서는, 황산, 인산, 질산, 염산, 브롬화수소산등과 같은 무기산뿐만 아니라, 옥살산, 밀레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산등과 같은 유기산을 특히 언급할 수 있다.
본 발명에서 얻어진 화합물은 일반적으로 사용된 분리방법으로 쉽게 분리하여 정제할 수 있다. 이러한 분리방법으로는, 예를들면, 침전법, 추출법, 재결정법, 컬럼 크로마토그라피 및 프리퍼레이티브 박층 크로마토그라피를 열거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 통상의 제약담체와 함께 동물과 사람에게 투여할 수 있다. 본 화합물의 투여단위 형태는 한정시키지 않지만 투여 목적에 맞게 적당하게 선택할 수 있다. 투여단위 형태로서는, 예를들면, 정제, 과립제, 경구용 용액등과 같은 경구제 및 주사제등과 같은 비경구제등을 들 수 있다. 투여되는 유효성분의 양은 한정시키지 않지만 넓은 범위에서 적당하게 선택할 수 있다; 그러나, 원하는 효과를 발휘하기 위해서는 약 0.06 내지 10㎎의 양이 바람직하다. 더욱이, 유효성분은 투여단위 형태중에 약 1 내지 100㎎의 양이 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 정제, 캡슐제, 경구용 용액등과 같은 경구제는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 즉, 정제는 본 발명의 화합물을 젤라틴, 전분, 유당 스테아린산마그네슘, 활석, 아라비아검 등과 같은 약제학적 부형제와 혼합하여 제조된다. 캡슐제는 본 발명의 화합물을 불활성의 약제학적 충전제 또는 희석제와 혼합한 다음 그 혼합물을 경질젤라틴 캡슐, 연질 캡슐등에 충진시켜 제조된다. 약제용 시럽제 또는 엘릭서제는 본 발명의 화합물을 자당등과 같은 감미제, 메틸파라벤, 프로필파라벤등과 같은 방부제, 착색제, 조미제등과 혼합시켜 제조된다. 즉, 비경구투여용 약제는 본 발명의 화합물을 멸균된 담체에 용해시켜 제조된다. 바람직한 담체는 물 또는 염수이다. 원하는 투명도, 안정성 및 비경구사용의 적응성을 갖는 액제는 1 내지 50㎎의 유효성분을 물과 유기용매에 용해시킨 다음 분자량이 200 내지 5,000인 폴리에틸렌글리콜에 용해시켜 제조된다. 이러한 액제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜등과 같은 윤활제를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 용액은 추가로 벤질알콜, 페놀, 티메로졸과 같은 살균제 및 곰팡이방지제 및 경우에 따라, 자당, 염화나트륨등과 같은 등장제, 국소마취제, 안정제, 완충제등을 함유할 수 있다. 안정성을 높이기 위하여, 비경구투여용 약제는 충진후 당 분야의 공지된 방법인 냉동건조로 탈수할 수 있다. 이렇게하여, 사용직전에 냉동건조분말을 바로 재조제할 수 있다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여, 본 발명의 화합물을 위한 원료화합물을 제조하는 예, 본 발명의 화합물을 제조하는 예, 본 발명의 화합물에 행하여진 약리학적 실험예 및 본 발명의 화합물을 함유하는 제제의 예를 하기에 열거하였다.
참고예 1
시클로헥실메틸아민 5.66g을 디에틸에테르 200ml에 용해시킨다. 여기에 트리에틸아민 5.06g을 가한다. 얻어진 혼합물에 빙냉하여 디에틸에테르 150ml중에 용해된 클로로아세틸클로라이드 5.65g의 용액을 적가한다.
혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 5%염산으로 산성화시킨다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발로 제거하고 잔사를 n-헥산으로 재결정하여 N-시클로헥실메틸-N-(a-클로로아세틸)아민 6.7g을 수득한다.
특성: 무색침상결정
융점: 85 내지 86℃
참고예 2
N-시클로헥실-N-(a-클로로아세틸)아민 4.00g을 에탄올 80ml에 용해시킨다. 여기에 피롤리딘 1.50g을 가하고 추가로 탄산칼륨 4.37g을 가한다. 혼합물을 2시간 가열 환류후, 용매를 증발제거한다. 얻어진 조유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피[클로로포름: 메탄올=50 : 1]로 정제하여 N-시클로헥실메틸-N-[a-(1-피롤리디닐)아세틸]-아민 4.78g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.86∼2.00(15H, m), 2.56∼2.76(4H, m), 3.03∼3.22(2H, t, J=7Hz), 3.15(2H, s)
참고예 3
수소화 리듐 알루미늄 2.40g을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 현탁시킨다. 여기에 무수 테트라히드로푸란 50ml에 용해된 N-시클로헥실메틸-N-[α-(1-피롤리디닐)아세틸]아민 4.78g의 용액을 적가한다. 혼합물을 3시간 가열 환류한 후, 여기에 10%의 수산화 칼륨수용액 8ml와 물 8ml를 가하고 혼합물을 10분 가열하여 환류한다. 수산화 알루미늄을 여과제거한다. 여액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발제거한다. 잔사를 박층 크로마토그라피로 정제하여 N-시클로헥실아미노메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-아민 0.70g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.80∼2.29(16H, m), 2.44(2H, d, J=7Hz), 2.49∼2.56(4H, m), 2.59(2H, t, J=6Hz), 2.71(2H, t, J=6Hz)
참고예 4 내지 6
참고예 1과 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 표 1에 표시된 화합물을 수득한다.
참고예 7 내지 31
참고예 2와 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 표 2에 표시된 화합물을 수득한다.
참고예 32 내지 56
참고예 3과 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 표 3에 표시된 화합물을 수득한다.
참고예 57
시클로헥실메틸아민 1.13g과 1, 2-이소프로필리덴디옥시-3-클로로프로판디올 1.51g을 디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨다. 용액에 탄산칼륨 1.66g과 요오드화나트륨 3.00g을 가하고, 혼합물을 4시간 가열 환류시킨다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발제거한다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 수세건조하고 증발로 용매를 제거한다. 얻어진 조유상물을 감압하에 증류시켜 N-시클로헥실메틸-N-(2, 3-이소프로필리덴디옥시프로필)아민 1.25g을 수득한다.
특성 : 무색유상
비점 : 120℃/0.3mmHg
참고예 58 내지 64
참고예 57과 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 표 4에 표시된 화합물을 수득한다.
참고예 65
메탄올 100ml에 시클로옥틸알데히드 7.0g과 3-아미노메틸피리딘 5.4g을 가하고, 약 50℃에서 4시간동안 반응을 시킨다. 냉각후, 수소화붕소나트륨 2.0g을 가하면서 외부 냉각시켜 20℃ 이하로 유지하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화하고 농축 건조시킨다. 잔사에 탄산칼륨수용액을 가하여 알칼리성 잔사를 만든다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 수세한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발제거한다. 잔사를 감압하에 증류시켜 N-(시클로헥실메틸)-N-(3-피리딜메틸)아민 6.4g을 수득한다.
특성 : 무색유상
비점 : 132 내지 140℃/0.2mmHg
참고예 66
N, N-디에틸아미노에틸렌디아민 5.81g과 시클로옥틸알데히드 7.01g을 에탄올 50ml에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하고, 여기에 10% 팔라듐-탄소(Pd-C) 0.5g을 가한다. 이 혼합믈에 5kg/㎠, 50℃ 이하에서 2시간동안 수소화를 시킨다. 촉매를 여과로 제거한다. 여액을 감압하에 증발시켜 에탄올을 제거한다. 얻어진 조유상물을 감압하에 증류시켜 N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(시클로옥틸메틸)아민 6.5g을 수득한다.
특성 : 무색유상
비점 : 113℃/2mmHg
참고예 67 내지 106
참고예 65 및 66과 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 표 5에 표시된 화합물을 수득한다.
참고예 107
에피클로로히드린 6.7g과 클로로헥실메틸아민 10.2g을 메탄올 50ml에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 증발제거하고, 얻어진 조유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=8 : 1)로 정제하여 N-(디시클로헥실메틸)-N-(3-클로로-2-히드록시프로필)아민 8.2g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.75∼1.09(2H, m), 1.09∼1.37(3H, m), 1.47(1H, m), 1.61∼1.92(5H, m), 2.48(2H, m), 2.68(1H, dd, J=12Hz, 8Hz), 2.80(1H, dd, J=12Hz, 4Hz), 3.16(2H, s), 3.55(2H, d, J=6Hz)
참고예 108 내지 112
참고예 107과 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 표 6에 표시된 화합물을 수득한다.
참고예 113
1-벤질옥시카르보닐-2β-메톡시카르보닐-4α-메톡시메톡시피롤리딘 6.35g을 메탄올 120ml에 용해시킨다. 용액에 빙냉하에 100% 히드라진 1.89g을 적가하여, 실온에서 밤새동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발제거한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 쇼트컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=8 : 1)로 정제하여 (1-벤질옥시카르보닐-4α-메톡시메틸-2β-피롤리디닐)히드라진 6.35g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 2.12∼2.52(2H, m), 3.31(3H, s), 3.54∼4.14(4H, m), 4.29∼4.45(2H, m), 4.63(2H, s), 4.99∼5.28(2H, m), 7.35(5H, s), 8.03(1H, s)
참고예 114
(1-벤질옥시카르보닐-4α-메톡시메톡시-2β-피롤리디닐)히드라지드 6.80 g을 디메틸포름아미드(DMF) 300ml에 용해시킨다. 여기에 DMF 10ml에 용해된 5N 염산 용액을 가하고, -20℃로 냉각한 다음 아질산이소아밀 2.46g을 가한다. 5분후, 트리에틸아민을 용액에 가하여 용액의 pH가 8이 되도록 한다. 시클로헥실메틸렌 2.38g을 가하고 혼합물을 4℃에서 48시간동안 정치시킨다. DMF를 감압하에 증류제거한다. 잔사를 디에틸에테르에 용해시킨다. 용액을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발 제거한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-2β-시클로헥실메틸아미도-4α-메톡시메톡시피롤리딘 6.60g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.71∼1.80(11H, m), 2.00∼2.62(2H, m), 2.88∼3.18(2H, m), 3.33(3H, s), 3.48∼3.72(2H, m), 4.25∼4.45(2H, m), 4.63(2H, s), 5.16(2H, s), 6.76(1H, s), 7.34(5H, s)
참고예 115
1-벤질옥시카르보닐-2β-시클로헥실메틸아미도-4α-메톡시메톡시피롤리돈 4.15g을 에탄올 10ml에 용해시킨다. 여기에 10% Pd-C를 가한다. 3kg/㎠, 실온에서 3시간동안 수소화를 수행한다. 촉매를 여과제거한다. 여액을 진공 증발시켜 용매를 제거한다 .잔사를 박층 크로마토그라피로 정제하여 2β-시클로헥실메틸아미도-4α-메톡시메톡시피롤리딘 2.78g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.84∼1.90(1H, m), 2.04(1H, m), 2.60(1H, m), 2.95∼3.28(3H, m), 3.37(1H, m), 3.38(1H, s), 4.30∼4.52(2H, m), 4.65(2H, dd, J=12Hz, 7Hz), 8.23(1H, s)
참고예 116
참고예 3과 같은 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여 1-에틸-2β-시클로헥실메틸아미노메틸-4α-메톡시메톡시피롤리딘을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.84∼1.94(12H, m), 1.94∼3.05(10H, m), 3.40(3H, s), 3.30∼3.53(1H, m), 4.38(1H, m), 4.68(2H, m)
참고예 117
2β-시클로헥실메틸아미도-4α-메톡시메톡시피롤리딘 1.50g을 에탄올 20ml에 용해시킨다. 여기에 요오드화에틸 0.43g 및 탄산칼륨 1.76g을 가한다. 혼합물을 2시간동안 가열 환류시킨다. 용매를 증발 제거한다. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하여 1-에틸-2β-시클로헥실메틸아미도-4α-메톡시메톡시피롤리딘 0.43g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.84∼1.94(12H, m), 1.94∼3.05(10H, m), 3.40(3H, s), 3.30∼3.53(1H, m), 4.38(1H, m), 4.68(2H, m)
참고예 118
1-에틸-2β-시클로헥실메틸아미노-메틸-4α-메톡시메톡시피롤리딘 1.30 g을 6N 염산에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 이 용액에 10% 수산화칼륨 수용액을 가하여 알칼리화시킨다. 알칼리 용액을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발 제거한다. 잔사를 박층 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 1-에틸-2β-시클로헥실메틸아미노메틸-4α-히드록시피롤리딘 0.75g을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.07(3H, t, J=7Hz), 0.76∼2.10(14H, m), 2.20(1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 2.31(1H, dd, J=10Hz, 7Hz), 2.42(2H, d, J=8Hz), 2.53(1H, dd, J=13Hz, 8Hz), 2.72(1H, dd, J=13Hz, 5Hz), 2.78∼2.97(2H, m), 3.37∼3.55(1H, m), 4.39(1H, m)
참고예 119
5β-메톡시카르보닐-3β-메틸티오모르폴린 1.60g, 포르말린 용액 2.22g 및 포름산 45ml를 혼합시킨다. 혼합물을 40분동안 가열하여 환류신킨다. 용매를 증발제거하고, 잔사를 물에 용해시킨다. 용액을 탄산수소나트륨으로 포화된 수용액으로 중화시킨다. 얻어진 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(디클로로메탄 : 메탄올=40 : 1)로 정제하여 3, 4β-디메틸-5β-메톡시카르보닐티오모르폴린 1.73g을 수득한다.
특성 : 담갈색 유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.24(3H, t, J=6Hz), 2.24(3H, s), 2.27∼2.68(3H, m), 2.74(1H, dd, J=13Hz, 11Hz), 2.98(1H, dd, J=13Hz, 11Hz), 3.36(1H, dd, J=11Hz, 2Hz), 3.76(3H, s)
참고예 120
참고예 113과 동일한 방법으로, 히드라진 모노히드레이트 13.33ml 및 3, 4β-디메틸-5β-메톡시카르보닐티오모르폴린 1.73g을 사용하여, (3, 4β-디메틸-5β-티오모르폴리닐)히드라지드를 수득한다.
특성 : 무색고체
융점 : 118 내지 119℃
참고예 121
(3, 4β-디메틸-5β-티오모르폴리닐)히드라지드 0.91g, 아질산이소아밀 0.64ml 및 시클로옥틸메틸아민 1.02g을 사용하여, 참고예 114와 동일한 방법으로, 3, 4β-디메틸-5β-시클로옥틸아미도티오모르폴린 0.95g을 수득한다.
특성 : 담자색 침상결정
융점 : 72℃
참고예 122
참고예 3과 동일한 방법으로 적당한 원료를 사용하여 3, 4β-디메틸-5β-시클로옥틸메틸아미노메틸티오모르폴린을 수득한다.
특성 : 무색고체
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.16(3H, d, J=6Hz), 1.22∼1.82(16H, m), 1.94∼2.10(2H, m), 2.13(3H, s), 2.44(2H, dd, J=7Hz, 4Hz), 2.54∼2.84(4H, m), 3.15(1H, m)
참고예 123
포름산 70ml 및 35% 포름알린 용액 70ml를 니페코트산 20g을 가한다. 혼합물을 8시간 교반하여 환류한다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 클로로포름과 혼합하여 농축(이 과정을 2회 반복한다)한다. 잔사를 2N 염산으로 산성화시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 혼합하여 결정화를 행한 다음1-메틸니페코트산 히드로클로라이드 20.2g을 수득한다.
특성 : 백색분말상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.30∼2.00(4H, m), 2.45∼2.91(4H, m), 2.61(3 H, s), 3.05∼3.36(2H, m), 9.01(1H, s)
참고예 124
클로로포름 80ml에 1-메틸니페코트산 히드로클로라이드 3.59g 및 트리에틸아민 6.26ml를 가한다. 여기에 빙냉과 교반하에 이소부틸클로로포름에이트 3.0g을 가한다. 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 여기에 시클로옥틸메틸아민 3.1g을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 물로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)로 정제하여 1-메틸-3-시클로옥틸메틸아미노카르보닐피페리딘 3.3g을 수득한다.
특성 : 무색고체
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.14∼2.00(19H, m), 2.00∼2.84(5H, m), 2.28( 3H, s), 3.09(2H, t, J=6Hz), 8.00(1H, s)
참고예 125
증류된 테트라히드로푸란 50ml에 1-메틸-3-시클로옥틸메틸아미노카르보닐피페리딘 3.2g 및 수소화 리듐 알루미늄 1.5g을 가한다. 혼합물을 질소기류하에 10시간동안 환류한다. 냉각후, 반응혼합물을 메탄올 및 2N 수소화나트륨과 혼합시킨다. 얻어진 혼합물을 교반한 다음 불용물을 여과 제거한다. 여액을 농축한다. 잔사를 감압하에 유리관 오븐내서 증류하고 N-(1-메틸-3-피페리디닐메틸)-N-클로로옥틸메틸아민 2.6g을 수득한다.
특성 : 무색유상
비점 : 150℃/0.2mmHg
참고예 126
참고예 123과 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여, 다음 화합물을 수득한다.
(1) 1-메틸-2-카르복시피페리딘
특성 : 무색분말상
융점 : 177 내지 178℃
(2) 트랜스-p-디메틸아미노메틸시클로헥산카르복실산
특성 : 무색인편상
융점 : 236 내지 238℃
참고예 127
참고예 124와 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 사용하여, 다음 화합물을 수득한다.
(1) 1-메틸-2-시클로헥실메틸아미도피페리딘
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.83∼1.87(17H, m), 1.95∼2.12(2H, m), 2.20(3H, s), 2.46(1H, dd, J=11Hz, 3Hz), 2.90(1H, s), 3.10(2H, m)
(2) 1-메틸-3-(2-테트라히드로피라닐옥시에틸아미도)-피페리딘
특성 : 담황색 유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.40∼1.97(11H, m), 2.27(3H, s), 2.40∼2.78(6H, m), 3.25(1H, m), 3.34∼3.61(4H, m), 3.74∼3.93(2H, m), 4.60(1H, s)
(3) N-(4α-디메틸아미노메틸-1β-시클로헥실카르보닐)-N-에톡시카르보닐메틸아민
특성 : 갈색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.83∼2.06(12H, m), 1.28(3H, t, J=7Hz), 2.17(1H, m), 2.42(2H, d, J=7Hz), 2.47(6H, s), 4.00(2H, d, J=5Hz), 4.20(2H, q, J=7Hz), 6.37(1H, s)
참고예 128
참고예 125와 동일한 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여, 다음 화합물을 수득한다.
(1) N-시클로헥실메틸-N-(1-메틸-2-피페리디닐-메틸)아민
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 0.80∼2.17(20H, m), 2.26(3H, s), 2.41(2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 2.66(2H, d, J=6Hz), 2.83(1H, m)
(2) N-(1-메틸-3-피페리디닐메틸)-N-(2-테트라히드로피라닐옥시에틸)아민
특성 : 무색유상
비점 : 180℃/0.2mmHg
(3) N-에틸-N-(4α-히드록시메틸-1β-시클로헥실메틸)아민
특성 : 무색침상
융점 : 85 내지 86℃(디에틸에테르로부터 재결정)
참고예 129
참고예 113과 동일한 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여, (2-히드록시-1-디에틸아미노에틸)히드라지드를 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.06(6H, t, J=7Hz), 2.45∼2.74(4H, m), 3.37∼4.48(1H, m), 3.79(1H, dd, J=11Hz, 4Hz), 3.98(1H, dd, J=11Hz, 8Hz), 3.50∼4.10(3H, m), 8.38(1H, s)
참고예 130
참고예 114와 동일한 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여, N-시클로옥틸메틸-N-(2-히드록시-1-디에틸아미노메틸카르보닐)아민을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.07(6H, t, J=7Hz), 1.17∼1.91(15H, m), 2.41∼2.37(4H, m), 2.91∼3.40(3H, m), 3.64∼4.04(2H, m), 7.59(1H, s)
참고예 131
참고예 3과 동일한 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여, N-시클로옥틸메틸-N-(3-히드록시-2-디에틸아미노프로필)아민을 수득한다.
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.05(6H, t, J=7Hz), 1.15∼1.78(16H, m), 2.24∼3.03(9H, m), 3.53∼3.76(2H, m)
참고예 132
4α-히드록시메틸-β-시클로헥실메틸아민 5.7g, 아세트무수물 8.3ml 및 피리딘 100ml의 용액을 실온에서 30분동안 교반시킨다. 반응 완결후, 피리딘을 감압하에 증발제거한다. 잔사를 5% 염산으로 산성화시킨 다음, 얻어진 원료를 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발 제거한다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로부터 재결정하여 N-(4α-아세틸옥시메틸-1α-시클로헥실메틸)-N-아세틸아민 7.0g을 수득한다.
특성 : 무색침상
융점 : 82 내지 83℃
참고예 133
참고예 1과 동일한 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여, N-디에틸-N-(α-클로로아세틸)아민을 수득한다.
특성 : 담황색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.15(3H, t, J=7Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz), 3.30∼3.49(4H, m), 4.06(2H, s)
참고예 134
참고예 2와 동일한 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여, N-시클로옥틸메틸-N-디에틸아미도메틸아민을 수득한다.
특성 : 담황색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.12(3H, t, J=7Hz), 1.18(3H, t, J=7Hz), 1.23∼1.85(15H, m), 2.00(1H, b), 2.42(2H, d, J=7Hz), 3.26(2H, q, J=7Hz), 3.35∼3.44(4H, m)
참고예 135
1-클로로-2, 4-메틸렌디옥시부텐 7.7g 및 시클로헥실메틸아민 6.4g을 80ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨다. 여기에 탄산칼륨 9.4g 및 요오드화나트륨 17.0g을 가한다. 혼합물을 3시간동안 가열하여 환류시킨다. DMF를 감압하에 증발제거하고, 잔사를 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제한 다음 유리관 오븐으로 증류하여 N-(2, 4-메틸렌디옥시-1-부틸)-N-시클로헥실메틸아민 4.5g을 수득한다.
특성 : 무색유상
비점 : 180℃/0.5mmHg
참고예 136 내지 139
참고예 135와 동일한 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여, 하기의 표 7에 표시된 화합물을 수득한다.
하기 표 1 내지 7에는 상기의 참고예 4 내지 56, 58 내지 64, 67 내지 106, 108 내지 112 및 136 내지 139에서 수득한 화합물을 표시하였다.
상기의 표에 나타낸 화합물의1H-NMR(CDCl3)δppm은 표 8에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00036
참고예 4
Figure kpo00037
특성 : 무색침상결정(n-헥산으로 재결정)
융점 : 107-108℃
참고예 5
Figure kpo00038
특성 : 무색침상결정(n-헥산으로 재결정)
융점 : 75-76℃
참고예 6
Figure kpo00039
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
[표 2]
Figure kpo00040
참고예 7
Figure kpo00041
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 8
Figure kpo00042
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 9
Figure kpo00043
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 10
Figure kpo00044
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 11
Figure kpo00045
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 12
Figure kpo00046
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 13
Figure kpo00047
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 14
Figure kpo00048
특성 : 무색고체
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 15
Figure kpo00049
특성 : 담황색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 16
Figure kpo00050
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 17
Figure kpo00051
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 18
Figure kpo00052
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 19
Figure kpo00053
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 20
Figure kpo00054
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 21
Figure kpo00055
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 22
Figure kpo00056
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 23
Figure kpo00057
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 24
Figure kpo00058
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 25
Figure kpo00059
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 26
Figure kpo00060
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 27
Figure kpo00061
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 28
Figure kpo00062
특성 : 담갈색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 29
Figure kpo00063
R10=-(CH2)N(C2H5)2
특성 : 담갈색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 30
Figure kpo00064
특성 : 담갈색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 31
Figure kpo00065
특성 : 담갈색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 1참조
[표 3]
Figure kpo00066
참고예 32
Figure kpo00067
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 33
Figure kpo00068
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 34
Figure kpo00069
특성 : 담갈색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 35
Figure kpo00070
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 36
Figure kpo00071
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 37
Figure kpo00072
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 38
Figure kpo00073
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 39
Figure kpo00074
특성 : 담황색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 40
Figure kpo00075
특성 : 무색유상
비점 : 135-141℃/1mmHg
참고예 41
Figure kpo00076
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 42
Figure kpo00077
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 43
Figure kpo00078
특성 : 무색유상
비점 : 180℃/0.35mmHg
참고예 44
Figure kpo00079
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 45
Figure kpo00080
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 46
Figure kpo00081
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 47
Figure kpo00082
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 48
Figure kpo00083
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 49
Figure kpo00084
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 50
Figure kpo00085
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 51
Figure kpo00086
특성 : 무색유상
비점 : 134℃/0.3mmHg
참고예 52
Figure kpo00087
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 53
Figure kpo00088
특성 : 담갈색
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 54
Figure kpo00089
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 55
Figure kpo00090
특성 : 무색유상
비점 : 135-145℃/2mmHg
참고예 56
Figure kpo00091
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
[표 4]
Figure kpo00092
참고예 58
Figure kpo00093
특성 : 무색유상
비점 : 97℃/0.1mmHg
참고예 59
Figure kpo00094
특성 : 무색유상
비점 : 120℃/1mmHg
참고예 60
Figure kpo00095
특성 : 무색유상
비점 : 120℃/0.1mmHg
참고예 61
Figure kpo00096
특성 : 무색유상
비점 : 120℃/0.3mmHg
참고예 62
Figure kpo00097
특성 : 무색유상
비점 : 125℃/0.5mmHg
참고예 63
Figure kpo00098
특성 : 무색유상
비점 : 125℃/0.25mmHg
참고예 64
Figure kpo00099
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
[표 5]
Figure kpo00100
참고예 67
Figure kpo00101
R2=-(CH2)2N(C2H5)2
특성 : 무색침상결정
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 68
Figure kpo00102
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 69
Figure kpo00103
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 70
Figure kpo00104
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 71
Figure kpo00105
R2=-(CH2)2SH
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 72
Figure kpo00106
특성 : 담황색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 73
Figure kpo00107
R2=-(CH2)3N(C2H5)2
특성 : 무색유상
비점 : 130-140℃/2mmHg
참고예 74
Figure kpo00108
R2=-(CH2)2n(CH3)2
특성 : 무색유상
비점 : 100-105℃/2mmHg
참고예 75
Figure kpo00109
R2=-(CH2)2nHCOCH3
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 76
Figure kpo00110
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 77
Figure kpo00111
특성 : 무색유상
비점 : 130℃/0.3mmHg
참고예 78
Figure kpo00112
특성 : 무색유상
비점 : 122-127℃/0.5mmHg
참고예 79
Figure kpo00113
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 80
Figure kpo00114
Figure kpo00115
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 81
Figure kpo00116
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 82
Figure kpo00117
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 83
Figure kpo00118
특성 : 무색유상
비점 : 190℃/4mmHg
참고예 84
Figure kpo00119
R2=-(CH2)2N(C2H5)2
특성 : 무색유상
비점 : 74℃/0.4mmHg
참고예 85
Figure kpo00120
R2=-(CH2)2N(C2H5)2
특성 : 무색유상
비점 : 83-85℃/0.3mmHg
참고예 86
Figure kpo00121
R2=-(CH2)2N(C2H5)2
특성 : 무색유상
비점 : 93℃/0.35mmHg
참고예 87
Figure kpo00122
R2=-(CH2)2N(C2H5)2
특성 : 무색유상
비점 : 94-95℃/0.35mmHg
참고예 88
Figure kpo00123
R2=-(CH2)2N(C2H5)2
특성 : 무색유상
비점 : 155-160℃/24mmHg
참고예 89
Figure kpo00124
2=-(CH2)2N(C2H5)2
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 90
Figure kpo00125
Figure kpo00126
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 91
Figure kpo00127
특성 : 무색유상
비점 : 114-118℃/0.4mmHg
참고예 92
Figure kpo00128
특성 : 무색유상
비점 : 120℃/0.1mmHg
참고예 93
Figure kpo00129
특성 : 무색유상
비점 : 155-165℃/0.7mmHg
참고예 94
Figure kpo00130
특성 : 담황색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 95
Figure kpo00131
특성 : 무색유상
비점 : 105℃/0.1mmHg
참고예 96
Figure kpo00132
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 97
Figure kpo00133
특성 : 무색유상
비점 : 150-155℃/11mmHg
참고예 98
Figure kpo00134
특성 : 무색유상
비점 : 135℃/3mmHg
참고예 99
Figure kpo00135
특성 : 무색유상
비점 : 95-98℃/22mmHg
참고예 100
Figure kpo00136
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 101
Figure kpo00137
R2=-(CH2)2OH
특성 : 무색유상
비점 : 131-133℃/12mmHg
참고예 102
Figure kpo00138
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 103
Figure kpo00139
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 104
Figure kpo00140
Figure kpo00141
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 105
Figure kpo00142
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 106
Figure kpo00143
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
[표 6]
Figure kpo00144
참고예 108
Figure kpo00145
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 109
Figure kpo00146
특성 : 무색유상
비점 : 130℃/3mmHg
참고예 110
Figure kpo00147
특성 : 무색유상
비점 : 105-115℃/8mmHg
참고예 111
Figure kpo00148
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 112
Figure kpo00149
특성 : 무색유상
비점 : 122-125℃/12mmHg
[표 7]
Figure kpo00150
참고예 136
Figure kpo00151
R1=-CH2COOCH3
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
참고예 137
Figure kpo00152
R2=-(CH2)3OH
특성 : 무색유상
비점 : 135-142℃/10mmHg
참고예 138
Figure kpo00153
R2=-(CH2)4OH
특성 : 무색유상
비점 : 158-160℃/12mmHg
참고예 139
Figure kpo00154
R2=-(CH2)2OH
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm : 표 8참조
[표 8]
Figure kpo00155
Figure kpo00156
Figure kpo00157
Figure kpo00158
2.00g의 6-(4-카르복시부톡시)카르보스티릴을 60ml의 클로로포름에 현탁시킨다. 그에 DBu 1.40g을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 1.05g의 이소부틸클로로포르메이트를 빙냉하에 가한다. 이어서, 1.61g의 N-(시클로헥실메틸)-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아민을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 0.5N 수산화나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 10분동안 교반한다. 클로로포름에 의한 추출을 행한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발 제거한다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)에 의해 정제하고 디에틸 에테르로 재결정하여, 1.00g의 6-[4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 결정
융점 : 105∼106℃
[실시예 2∼221]
적합한 출발물질을 사용하면서 실시예 1에서와 같은 공정에 의해, 다음에 주어진 표 9에 나타낸 화합물을 수득한다.
또한, 표 9에는 각 화합물의 특성(결정 형태 및 재결정화에 사용되는 용매) 및 융점(℃)을 도시한다.
[표 9]
Figure kpo00159
[실시예 2]
Figure kpo00160
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 85-87℃
[실시예 3]
Figure kpo00161
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르/n-헥산으로 재결정)
융점 : 76-78℃
[실시예 4]
Figure kpo00162
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 85-87℃
[실시예 5]
Figure kpo00163
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 101-102℃
[실시예 6]
Figure kpo00164
A=-(CH2)3-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 82-83℃
[실시예 7]
Figure kpo00165
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 108-109℃
[실시예 8]
Figure kpo00166
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 96-98℃[(COOH)2염으로서]
[실시예 9]
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(클로로포름/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 101-103℃
[실시예 10]
Figure kpo00168
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 133-135℃
[실시예 11]
Figure kpo00169
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 108-110℃
[실시예 12]
Figure kpo00170
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 99-100℃
[실시예 13]
Figure kpo00171
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 93-96℃[2.
Figure kpo00172
염으로서]
[실시예 14]
Figure kpo00173
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 103.5-104.5℃
[실시예 15]
Figure kpo00174
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 105-106℃
[실시예 16]
Figure kpo00175
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 108-109℃
[실시예 17]
Figure kpo00176
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 146-147℃
[실시예 18]
Figure kpo00177
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 85-87℃
[실시예 19]
Figure kpo00178
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에틸아세테이트로 재결정)
융점 : 124.5-125.5℃
[실시예 20]
Figure kpo00179
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에틸아세테이트로 재결정)
융점 : 120.5-121.5℃
[실시예 21]
Figure kpo00180
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 79-80℃
[실시예 22]
Figure kpo00181
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 80-81℃
[실시예 23]
Figure kpo00182
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에틸아세테이트/디에틸에테르/n-헥산으로 재결정)
융점 : 80-83.5℃
[실시예 24]
Figure kpo00183
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색유상
1H-NMR(CDCl3)δppm :
[실시예 25]
Figure kpo00184
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로 재결정)
융점 : 175.5-176℃
[실시예 26]
Figure kpo00185
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 72-73℃
[실시예 27]
Figure kpo00186
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 109-110℃
[실시예 28]
Figure kpo00187
R2=-(CH2)3-N(C2H5)2
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 151-153℃[(COOH)2염으로서]
[실시예 29]
Figure kpo00188
R2=-(CH2)4-N(C2H5)2
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 90-91℃[(COOH)2염으로서]
실시예 30
Figure kpo00189
R2=-(CH2)2-N(CH3)2
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색염상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 76.5-79℃
실시예 31
Figure kpo00190
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색과립상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 131-132.5℃
실시예 32
Figure kpo00191
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색침상 결정(메틸렌클로라이드/n-헥산으로 재결정)
융점 : 89-90.5℃
실시예 33
Figure kpo00192
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 87.5-89.5℃
실시예 34
Figure kpo00193
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2-
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 단일결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 106-108℃[(COOH)2염으로서]
실시예 35
Figure kpo00194
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로 재결정)
융점 : 104.5-105.5℃
실시예 36
Figure kpo00195
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로 재결정)
융점 : 105.5-106℃
실시예 37
Figure kpo00196
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로 재결정)
융점 : 89-90℃
실시예 38
Figure kpo00197
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 96-98℃
실시예 39
Figure kpo00198
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 단일결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 72-73℃
실시예 40
Figure kpo00199
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 단일결합
특성 : 무색고체(디에틸에테르/n-헥산으로 재결정)
융점 : 91.5-92.5℃
실시예 41
Figure kpo00200
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색시럽상 물질
실시예 42
Figure kpo00201
R2=-(CH2)2NHCOCH3
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 93-95℃
실시예 43
Figure kpo00202
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 93-95℃
실시예 44
Figure kpo00203
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 124-126℃
실시예 45
Figure kpo00204
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 120.5-122℃
실시예 46
Figure kpo00205
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 108-110℃
실시예 47
Figure kpo00206
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 104.5-106.5℃
실시예 48
Figure kpo00207
R2=-(CH2)2-N(C2H5)2
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르/n-헥산으로 재결정)
융점 : 104.5-106.5℃
실시예 49
Figure kpo00208
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르/n-헥산으로 재결정)
융점 : 92-93℃
실시예 50
Figure kpo00209
A=-(CH2)4-
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르/n-헥산으로 재결정)
융점 : 111℃
실시예 51
Figure kpo00210
A=-(CH2)4-
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 101-103℃
실시예 52
Figure kpo00211
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색 시럽상
실시예 53
Figure kpo00212
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정)
융점 : 195-198℃
실시예 54
Figure kpo00213
카르보스티릴 공격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색비결정성
실시예 55
Figure kpo00214
A=-(CH2)4-
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정)
융점 : 93.5-95℃
실시예 56
Figure kpo00215
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(메틸렌클로라이드/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 99-102℃
실시예 57
Figure kpo00216
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정)
융점 : 80.5-82℃
실시예 58
Figure kpo00217
카프보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 61-63℃
실시예 59
Figure kpo00218
카르스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 103-105℃
실시예 60
Figure kpo00219
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 82-84℃
실시예 61
Figure kpo00220
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 101-103℃[(COOH)2염으로서]
실시예 62
Figure kpo00221
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 74-76℃[(COOH2염으로서]
실시예 63
Figure kpo00222
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르/n-헥산으로 재결정)
융점 : 137-139℃[(COOH)2염으로서]
실시예 64
Figure kpo00223
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 109-111℃
실시예 65
Figure kpo00224
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 담황색 고체(메틸렌클로라이드/n-헥산으로 재결정)
융점 : 130.5-132.5℃
실시예 66
Figure kpo00225
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색시럽상
실시예 67
Figure kpo00226
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 106-107℃
실시예 68
Figure kpo00227
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 112-113℃
실시예 69
Figure kpo00228
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 137-138℃
실시예 70
Figure kpo00229
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 123-123.5℃
실시예 71
Figure kpo00230
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 88-90℃
실시예 72
Figure kpo00231
R2=-(CH2)2OH
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색고체
실시예 73
Figure kpo00232
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색고체
실시예 74
Figure kpo00233
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색고체
실시예 75
Figure kpo00234
R2=-(CH2)2OH, A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올로 재결정)
융점 : 96-98℃[(COOH)2염으로서]
실시예 76
Figure kpo00235
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 105-106℃
실시예 77
Figure kpo00236
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 134-135℃
실시예 78
Figure kpo00237
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 109-110℃
실시예 79
Figure kpo00238
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 132-133℃
실시예 80
Figure kpo00239
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 124-125℃
실시예 81
Figure kpo00240
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색과립상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 137-138℃
실시예 82
Figure kpo00241
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 98-100℃
실시예 83
Figure kpo00242
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색과립상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 121-123℃
실시예 84
Figure kpo00243
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색엽상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 107-108℃
실시예 85
Figure kpo00244
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 69-71℃
실시예 86
Figure kpo00245
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색과립상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 77-78℃
실시예 87
Figure kpo00246
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 공격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색과립상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 77~78℃
실시예 88
Figure kpo00247
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 107-108℃
실시예 89
Figure kpo00248
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 68-70℃
실시예 90
Figure kpo00249
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(메틸렌클로라이드/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 169-170.5℃
실시예 91
Figure kpo00250
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 79-81℃
실시예 92
Figure kpo00251
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 120-121℃
실시예 93
Figure kpo00252
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색침상 결정(메틸렌클로라이드/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 97.5-99.5℃
실시예 94
Figure kpo00253
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 123-125℃
실시예 95
Figure kpo00254
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 156-159℃
실시예 96
Figure kpo00255
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 100-102℃
실시예 97
Figure kpo00256
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 128-130℃
실시예 98
Figure kpo00257
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 56-58℃
실시예 99
Figure kpo00258
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 66-68℃
실시예 100
Figure kpo00259
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에틸아세테이트/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 97-99℃
실시예 101
Figure kpo00260
.A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색과립상 결정(에틸아세테이트/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 135-136℃
실시예 102
Figure kpo00261
A=-(CH2)4
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 162-163℃
실시예 103
Figure kpo00262
R2=-C2H5, A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(에탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 141-142℃
실시예 104
Figure kpo00263
R2=-(CH2)2OH, A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 122-124℃
실시예 105
Figure kpo00264
A=--(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 126-127℃
실시예 106
Figure kpo00265
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 75-77℃
실시예 107
Figure kpo00266
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 86-88℃
실시예 108
Figure kpo00267
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(메틸렌클로라이드/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 133.5-135℃
실시예 109
Figure kpo00268
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(클로로포름/메탄올/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 130-132.5℃
실시예 110
Figure kpo00269
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(클로로포름/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 122-124℃
실시예 111
Figure kpo00270
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색침상 결정(메탄올/물로 재결정)
융점 : 88-90℃
실시예 112
Figure kpo00271
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 담황색분말상 결정(메틸렌클로라이드/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 122.5-125.5℃
실시예 113
Figure kpo00272
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색고체(에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정)
융점 : 85-87℃
실시예 114
Figure kpo00273
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 150℃이상(분해)
실시예 115
Figure kpo00274
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 황색과립상 결정(클로로포름/디에틸에테르로 재결정)
융점 : 84℃이상(분해)
실시예 116
Figure kpo00275
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 128-129℃
실시예 117
Figure kpo00276
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프림즘상 결정(메틸렌클로라이드/에틸아세테이트/디에틸에테르로 재결정)
융점 :106.5-108℃
실시예 118
Figure kpo00277
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색프리즘상 결정(메틸렌클로라이드/디에틸에테르로/n-헥산으로 재결정)
융점 : 113.5-114.5℃
실시예 119
Figure kpo00278
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색과립상 결정(클로로포름/에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정)
융점 : 110-113℃
실시예 120
Figure kpo00279
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 124-125℃
실시예 121
Figure kpo00280
A=-(CH2)4-
카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합 : 이중결합
특성 : 무색분말상 결정(디에틸에테르로 재결정)
융점 : 126-128℃
상기 표9에 나타낸 화합물중 일부를 1NMR(CDCl3,δppm)에 의해 측정하였다. 얻어진 데이타는 다음과 같다.
실시예 24
1.00-2.01(23H,m), 2.20(2H,tJ=10Hz), 2.33-2.57(4H,m) 2.67-2.90(2H,m), 3.07-3.28(2H,m), 3.36(3H,m), 3.28-3.52(2H,m), 3.57(1H,m), 4.02(2H,m), 4.67(2H,s), 6.73(1H,d,J=9Hz), 6.98(1H,d,J=2Hz), 7.15(1H,dd,J=9 및 2Hz), 7.38(1H,d,J=9Hz), 7.74(1H,d,J=9Hz)
실시예 41
1.00-2.00(27H,m), 2.11(3H,s), 2.20-2.70(4H,m), 2.92-3.60(6H,m), 4.03(2H,m), 5.55-5.65(1H,m), 6.73(1H,d,J=9Hz), 6.98(1H,d,J=3Hz), 7.15(1H,dd,J=3 and 8Hz), 7.39(1H,d,J=9Hz), 7.76(1H,d,J=9Hz), 12.58(1H,b)
실시예 52
0.79-2.22(27H,m), 2.22-2.68(4H,m), 2.68-2.88(1H,m), 3.05-3.65(8H,m), 4.02(2H,s), 6.73(1H,d,J=9Hz), 6.98(1H,d,J=2Hz), 7.16(1H,d,J=9Hz), 7.37(1H,dd,J=2 및 9Hz), 7.77(1H,d,J=9Hz), 12.18(1H,s)
실시예 54
0.80-2.10(15H,m), 2.40(2H,s), 3.05-3.30(4H,m), 3.45-3.65(2H,m), 4.04(2H,s), 6.72(1H,d.J=9Hz), 6.98(1H,d.J=2.5Hz), 7.14(1H,dd.J=2.5 및 9Hz), 7.27-7.41(3H,m), 7.75(1H,d.J=9Hz), 8.42(2H,d.J=6Hz), 12.60(1H,b)
실시예 66
0.76-1.40(5H,m), 1.48-1.92(10H,m), 2.06(3H,s), 2.30-2.70(14H,m), 3.16(2H,dd,J=7Hz 및 10Hz), 3.43(2H,m), 4.02(2H,s), 4.18(2H,t,J=7Hz), 6.71(1H,d,J=9.5Hz), 6.98(1H,d,J=2.5Hz), 7.14(1H,dd,J=2.5Hz 및 9Hz), 7.36(1H,d,J=9Hz), 7.74(1H,d,J=9.5Hz)
실시예 72
0.75-2.18(9H,m), 2.24(3H,s), 2.30-2.90(6H,m), 3.10-3.40(2H,m), 3.40-3.60(2H,m), 3.70-3.90(2H,m), 3.90-4.10(2H,s), 6.69(1H,d,J=9.5Hz), 6.97(1H,s), 7.02-7.20(1H,m), 7.30-7.36(1H,m), 7.73(1H,d,J=9.5Hz), 11.69(1H,b)
실시예 73
0.75-2.22(9H,m), 2.05(3H,s), 2.24-2.60(5H,m), 2.60-2.80(1H,m), 2.80-3.06(1H,m), 3.06-3.40(2H,m), 3.40-3.80(4H,m), 4.02(2H,s), 4.01-4.30(2H,m), 6.72(1H,d,J=9.5Hz), 6.98(1H,s), 7.13(1H,d,J=9Hz), 7.39(1H,d,J=9Hz), 7.75(1H,d,J=9.5Hz)
실시예 74
0.80-2.10(15H,m), 2.24(3H,s), 2.33-2.57(2H,m), 2.57-2.80(2H,m), 3.10-3.95(10H,m), 4.01(2H,s), 4.56(1H,s), 6.71(1H,s,J=9.5Hz), 6.98(1H,d,J=2.6Hz), 7.14(1H,dd,J=2.6Hz 및 9Hz), 7.33(1H,d,J=9Hz), 7.24(1H,d,J=9.5Hz)
실시예 114
1.72-2.20(15H,m), 2.20-2.53(2H,m), 2.53-3.83(8H,m), 3.94(2H,s), 6.64(1H,d,J=10Hz), 6.90(1H,d,j=2Hz), 7.06(1H,dd,J=2Hz 및 9Hz), 7.32(1H,d,J=9Hz), 7.67(1H,d,J=10Hz), 12.66(1H,s)
실시예 115
0.82-1.95(16H,m), 2.44(2H,s), 3.20(2H,m), 3.51(1H,dd,J=8Hz 및 14Hz), 3.67(1H,dd,J=13Hz 및 4Hz), 3.90-4.21(4H,m), 4.85(1H,m), 6.72(1H,d,J=10Hz), 6.99(1H,d,J=2Hz), 7.14(1H,dd,J=9Hz and 2Hz), 7.37(2H,d,9Hz), 7.75(1H,d,J=10Hz), 12.31(1H,s)
실시예 122
100ml의 피리딘의 4.3g의 6-{4-[N-(2,3-디아세틸옥시프로필)-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 용해시킨다. 그에 4.3g의 아세트산 무수물을 가한다. 혼합물을 가열하면서 50℃에서 8시간 동안 교반한다. 피리딘 및 클로로포름을 감압하에서 증발제거한다. 잔류물을 5% 염산을 사용하여 산성화하고 클로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 클로로포름 : 메탄올=50 : 1)에 의해 정제하여, 20g의 6-{4-[N-(2,3-디히드록시프로필)-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 물질
융점 : 98∼100℃
적합한 출발물질을 사용하면서 실시예 122에서 이용한 것과 유사한 공정에 의해, 실시예 3, 42, 66, 69, 73, 76, 78, 80, 82, 85, 87, 89, 91, 96 및 103의 화합물을 수득한다.
실시예 123
4ml의 메탄올에 0.21g의 6-{4-[N-(2,3-이소프로필필리덴디옥시프로필)-N-(4-트랜스-히드록시메틸-1-시클로헥실메틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 용해시킨다. 그에 4ml의 5% 염산을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 40ml의 클로로포름을 가한다. 혼합물을 빙냉하면서 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성화한다. 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래픽(용리액 ; 클로로포름 메탄올=8 : 1)에 의해 정제하여, 0.15g의 6-{4-[N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(4-트랜스-히드록시메틸-1-시클로헥실메틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 물질
융점 : 156∼159℃
실시예 124
10ml의 무수 에틴올에 1.19g의 6-{4-[N-(3-클로로-2-히드록시프로필)-N-시클로옥틸메틸아노카르보닐]부톡시}카르보스티릴 및 10ml의 디에틸아민을 용해시킨다. 그에 0.7g의 탄산칼륨을 가한다. 혼합물을 가열하면서 2시간 동안 환류한 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올=8 : 1)에 의해 정제하고 디에틸 에테르로 재결정하여, 0.40g의 6-{4-[N-(3-디에틸아미노-2-히드록시프로필)-N-시클로옥메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 물질
융점 : 61∼63℃
적합한 출발물질을 사용하면서 실시예 124에서 이용한 것과 유사한 공정에 의해, 실시예 1∼21, 23∼30, 32∼36, 38, 40, 43∼49, 52, 56∼63, 66∼68, 71, 73, 76, 78, 80, 82, 85, 87, 89, 91 및 96의 화합물들을 수득한다.
실시예 125
20ml의 에탄올에 2.25g의 6-{4-[N-(3-클로로-2-히드록시프로필)-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 용해시킨다. 그에 0.88g의 포타슘 O-에틸 디티오카르보네이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에탄올을 감압하에 증발제거한다. 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)에 의해 정제하고, 클로로포름과 디에틸 에테르(1 : 3)와의 혼합물로 재결정하여, 1.0g의 6-{4-[N-(1,3-옥사티올란-2-티온-4-일메틸)-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 황색의 과립 결정
융점 : 84℃ 이상 (분해)
실시예 126
6ml의 에틸렌디아민에 0.2g의 6-{4-[N-(1,3-옥사티올란-2-티온-4-일메틸)-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 용해시킨다. 용액을 실온에서 8시간동안 교반한 후, 5% 염산을 사용하여 산성화한다. 클로로포름 추출을 행하고, 추출물을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올=8 : 1)에 의해 정제하고 디에틸 에테르로 재결정하여, 0.05g의 6-{4-[N-(3-메르캅토-2-히드록시프로필)-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 물질
융점 : 105℃ 이상 (분해)
실시예 127
30ml의 메탄올에 12.10g의 6-{4-[N-(4-메톡시-1-피페리디닐)-에틸-N-시클로옥틸메틸아미노키르보닐]부톡시}카르보스티릴을 용해한다. 그에 240ml의 염산 5% 염산을 가한다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다. 혼합물에 10% 수산화 칼륨 수용액을 빙냉하에 가하여, 혼합물을 알칼리성화한다. 생성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 8 : 1)에 의해 정제하고 에탄올로 재결정하여, 6.50g의 6-{4-[N-(4-히드록시-1-피페리디닐)-에틸-N-시클로옥틸메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 물질
융점 : 108∼110℃
적합한 출발 물질을 사용하면서 실시예 127에서 이용한 것과 유사한 공정에 의해, 8, 21, 22, 67 및 68의 화합물들을 수득한다.
실시예 128
80ml의 에탄올에 1.6g의 6-{4-[N-(3-메틸티오-1-메톡시카르보틸프로필)-N-시클로옥틸메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 용해시킨다. 그에 3.2g의 수소화 붕소 나트륨을 가한다. 혼합물을 50∼60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 중화시키고 농축한다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올(10 : 1)과의 혼합물로 추출한다. 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)에 의해 정제한다. 생성 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트-디에틸 에테르의 혼합용매로 재결정하여, 0.78g의 6-{4-[N-(3-메틸티오-1-히드록시메틸프로필)-N-시클로옥틸메틸아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 프림즘상 결정
융점 : 106.5∼108℃
적합한 출발 물질을 사용하면서 실시예 128에서 이용한 것과 유사한 공정에 의해, 실시예 13, 23, 25, 27∼30, 32∼36, 38, 44∼48, 58∼61, 71, 72, 75, 95, 97, 100, 102, 104 및 120의 화합물들을 수득한다.
실시예 129
50ml의 디메틸포름아미드에 1.73g의 6-히드록시카르보스티릴, 1.8g의 K2CO3및 0.5g의 Kl를 가한다. 60∼70℃에서 교반하면서 이 혼합물에 4.2g의 N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-(5-클로로펜타노일)-시클로헥실메틸아민을 적가한다. 이어서, 혼합물을 동온도에서 4시간동안 교반한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물을 200ml의 클로로포름에 용해시키고, 용액을 묽은 염산, 1% 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하여 온수 황사나그네슘으로 건조한다. 건조제를 여과 제거하고 여액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올= 20 : 1)에 의해 정제하고 디에틸 에테르로 재결정하여, 0.5g의 6-[4-{N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 물질
융점 : 105∼106℃
적합한 출발 물질을 사용하면서 실시예 129에서 이용한 것과 유사한 공정에 의해, 실시예 2∼121의 화합물을 수득한다.
실시예 130
3ml의 아세트산에 0.2g의 6-{4-[N-(2-(히드록시프로필)-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴을 용해시킨다. 그에 0.07g의 크롬산을 함유하는 수용액 0.3ml을 실온에서 적가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 0.3ml의 이소프로필 알코올을 가한다. 아세트산을 감압하에 증발제거한다. 잔류물을 중탄산 나트륨을 사용하여 알칼리성화한 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 ; 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)에 의해 정제하고 디에틸에테르로 재결정하여, 0.07g의 6-[4-(N-아세틸메틸-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐)부톡시]카르보스티릴을 수득한다.
특성 : 무색의 분말상 물질
융점 : 86∼88℃
약리 시험 I
시험 화합물의 혈소판 응집 억제 작용은 본(Born)등의 방법[참조 : J. Physiol., London, 162, 67(1962)]에 따라서, 혈소판 응집계(Platelet Aggregation Tracer ; Nico Bioscience Kabushiki Kaisha 제작)를 사용하여 측정하였다.
토끼로부터 채혈한 혈액에, 이 혈액 9용적에 대하여 3.8% 소듐, 시트레이트를 1용적으로 되는 비율로 혼합하고, 이 시료를 1100rpm에서 10분 동안 원심 분리하여, 혈소판 풍부 혈장(platelet rich plasma(PRP)를 얻었다. 남은 시료를 다시 3000rpm에서 15분동안 원심 분리하여, 혈소판 결핍 혈정(platelet poor plasma(PPP))을 얻었다.
상기에서 얻은 PPR중의 혈소판수를 쿠울러 카운터(Coulter Counter ; Coulter Elextronics Inc.제작)를 사용하여 측정하였다. 이어서, 이 PRP의 혈소판수가 400.000개/μ1로 되도록 하면서 PPP로 희석하여 PRP로 희석하여 PRP액을 조제하였다.
시험 화합물을 미리 정한 농도로 함유하는 용액 2μ1와 상기 조제한 PRP액 200μ1를 응집 측정용 셀에 넣었다. 셀을 37℃에서 1분간 가온하였다. 이어서, 이 셀 함유물에 20μ1의 아데노신 디포스페이트(ADP ; Sigma Co.제조) 또는 20μ1의 콜라겐 현탁액(Collagen Reagent Horm ; Hormon-Chemie Co. 제조)을 가하여 혈소판의 응집을 유도하였다. 이어서, 혈소판 응집의 투과도의 변화를 측정하고, 혈소판 응집곡선을 작성하였다. 단, 상기 ADP 및 콜라겐의 농도는 각각 최종 농도가 7.5μM 및 20μg/ml이 되도록 조절하였다.
혈소판의 최대 응집율(Maximum aggregation Rate(MAR))을 하기 식에 따라 혈소판 응집곡선으로부터 산출하였다.
MAR=(b-a)/(c-a)×100
여기에서, a는 유사한 시험에 의해 구한 PRP의 투과도를 나타내고 ; b는 상기 시험에서 얻은, 시험 화합물 및 응집 유발체를 함유하는 PRP액의 최대 변화시의 투과도를 나타내며, 또한 c는 유사한 시험에 의해 구한 PPP의 투과도를 나타낸다.
또한, 상기에 있어서 시험 화합물을 가하지 않은 대조에 대해서도 같은 방식으로 MAR을 산출하였다. 이 MAR을 기준으로 사용하여, 상기 시험에서의 각종 농도에서의 각 시험 화합물의 혈소판 응집 억제율(%)을 하기 식에 따라 산출하였다.
Figure kpo00281
시험 화합물의 각종 농도에서의 혈소판 응집 억제율로부터, 각 시험 화합물의 50% 혈소판 응집 억제 농도(IC50)를 구하였다.
하기 각 화합물을 시험 화합물로서 사용하였는데, 얻어진 상기 결과를 표 10에 나타낸다.
[시험 화합물]
1 : 6-[4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(2β-히드록시메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
2 : 6-[4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(2β-히드록시메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
3 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-2-(2β-히드록시메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
4 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
5 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-(2-피롤리디닐)에틸-아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
6 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(3-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴 옥살레이트
7 : 6-{4-[N-시클로옥틸메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
8 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
9 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2,6-디메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
10 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2-디메틸아미노-메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴 디푸마레이트
11 : 6-[4-{N-시클로헥실-N-[2-(4-메톡시-1-디페리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
12 : 6-[4-{N-시클로헥실-N-[2-(1-이미다졸릴)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
13 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
14 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(1-에틸-4α-히드록시-2-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
15 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2-메톡시메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
16 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2-디에틸아미노에틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
17 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-(3-디에틸아미노프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴 옥실레이트
18 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-(4-디에틸아미노부틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
19 : 6-[4-(N-시클로옥틸메틸-N-디에틸아미노메틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
20 : 6-{4-[N-시클로옥틸메틸-N-(2-디에틸아미노에틸)아미노카르보닐]부톡시}3,4-디히드로 기보스티릴 옥살레이트
21 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-[3-디에틸아미노-(S)-프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
22 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-(1-히드록시-3-디에틸-아미노-2(R)-프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
23 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-(4-메틸티오-1-디에틸-아미노-2(R)-부틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
24 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-(2-아세틸아미노에틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
25 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-{2-N-에틸-N-2-히드록시에틸)아미노]에틸}아미노카르보닐]부톡시]카르보스티릴
26 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-{2-(N-에틸-N-알릴아미노)에틸}아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
27 : 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-(3,4(β)-디메틸-5(β)-티오모르폴리노메틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
28 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2-디에틸아미도-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
29 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-(1-메틸-3-피페리디닐-메틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
30 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-(2-(4-피리딜티오)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
31 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-[(3-피리딜)메틸-아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴
32 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-{2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에틸}아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
33 : 6-{4-{N-시클로옥틸메틸-N-(2-N-에틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}에틸]아미노카르보닐-부톡시]카르보스티릴 옥살레이트
34 : 6-{4-{N-시클로헵틸-N-(2,3-디아세틸옥시프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
35 : 6-{4-{N-시클로헵틸-N-(2.3-이소프로필리덴디옥시프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
36 : 6-{4-{N-(2-테트라히드로피라닐메틸)-N-(2,3-디아세틸옥시프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
37 : 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-(2,4-디아세틸옥시부틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
38 : 6-{4-{N-(4-아세틸옥틸메틸-1β-시클로헥실메틸-N-(2,3-디아세틸옥시프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
39 : 6-{4-{N-(4α-히드록시메틸-1β-시클로헥실메틸-N-(2,3-이소프로필리덴디옥시프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
40 : 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
41 : 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-(2-히드록시-1-메톡시카르보닐에틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
42 : 6-{4-{N-에틸-N-(4α-아세틸옥틸메틸-1-시클로헥실-메틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
43 : 6-{4-(N-시클로헥실메틸-N-아세틸메틸아미노카르보닐)부톡시]카르보스티릴
44 : 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-(2-메르캅토에틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
45 : 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(2-테트라히드로피라닐티오)에틸]아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
46 : 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-(4-메틸티오-1-히드록시-2-부틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
47 : 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-(4-메틸티오-1-아세틸옥시-2-부틸)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴
[표 10]
Figure kpo00282
Figure kpo00283
Figure kpo00284
악리시험 II
심장 박동수의 증가 및 혈압의 강하 작용을 잡종개(체중 10∼20Kg)를 사용하여 아래와 같이 측정하였다. 즉, 잡종개를 펜토바르비탈 나트륨의 정맥내 투여에 의해 마취한 후, 배위로 고정하여 인공호흡하에 시험을 행하였다. 혈압은 잡종개의 대퇴동맥에 삽입한 카눌라를 통하여 혈압 트랜스듀서(P23XL, Gould Statham Instruments Inc. 제작)를 사용하면서 측정하였다. 또한, 심장박동수는 상기 협압의 맥파에 따라 타코메타(Tachometer)를 통해서 측정하였다. 이들 신호는 열펜식 레코더(Recti-Horiz 8K, Nihon Denki San-ei 제작)상에 기록하였다.
상기 약리시험 I에 기재된 각 시험 화합물을 본 시험 II의 시험 화합물로 하였다. 이들을 N,N'-디메틸포름아미드와 생리식염수와의 혼합액에 용해시켜서, 상기 시험개의 대퇴정맥에 삽입한 카눌라를 통해 각각 30μg/Kg(시험화합물/체중)이 되는 양으로 투여하였다. 이 실험 화합물의 투여후의 각 개의 심장 박동수를 상술한 바와 같이 측정하여, 그의 최대 변화값을 구하였다.
수득된 시험 결과를 표11에 나타낸다.
[표 11]
Figure kpo00285
Figure kpo00286
정제의 조제
각각 5mg의 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴을 함유하는 경구투여를 위한 정제 1000정을 아래의 처방에 따라 조제한다.
Figure kpo00287
즉, 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴, 락토오스, 옥수수 전분 및 결정 셀룰로오스를 충분히 혼합한다. 혼합물을 메틸 셀룰로오스의 5% 수용액으로 과립화한다. 생성과립을 200메시의 체에 통과시킨 후 주의를 기울여 건조한다. 건조된 과립을 200메시의 체에 통과시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여서, 정제로 압착 성형한다.
캡슐제의 조제
각각 10mg의 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴을 함유하는 경구 사용을 위한 1000개의 2편-경질 젤라틴 캡슐을 아래의 처방에 따라 조제한다.
Figure kpo00288
즉, 상기 각 성분을 미분쇄하고 충분히 교반하여 균일한 혼합물로 만든다. 이어서, 혼합물을 소망한 치수를 갖는 경구투여용의 젤라틴 캡슐에 충전한다.
주사제의 조제
비경구투여에 적합한 살균 수용액을 아래의 처방에 따라 조제한다.
Figure kpo00289
Figure kpo00290
즉, 상기 파라벤류, 메타 중아황산 나트륨 및 염화나트륨을 교반하면서 80℃에서 상기의 절반량 정도의 증류수에 용해시킨다. 생성 용액을 40℃로 냉각한다. 그에 6-{4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 순서대로 용해시킨다. 이어서, 생성용액에 증류수를 가하여 최종의 용량으로 조제한다. 이와 같이 조제한 용액을 필터 페이퍼를 사용하여 멸균 여과해서 주사체를 조제한다.

Claims (33)

  1. 하기 일반식(1)로 나타내는 카르보스티릴 유도체 및 그의 염
    Figure kpo00291
    [상기 식에서, A는 C1∼C6알킬렌기이며, R1C1∼C6은 알콕시카르보닐기, 카르복시기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기 및 히드록시-C1∼C6알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 기를 치환체로서 가질 수 있는 시클로알킬-C1∼C6알킬기, 시클로알킬기, 테트라히드로피라닐-C1∼C6알킬기, C1∼C3알킬렌-디옥시기-치환 C1∼C|6알킬기, 페닐환상에 치환체(들)로서, C1∼C6알킬기와 히드록실기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 갖는 페닐-C1∼C6알킬기, 또는 치환체로서 C1∼C6알킬기를 갖는 피페리디닐-C1∼C6알킬기이며 : R2는 히드록시-C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, C1∼C|6알콕시-C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알킬기, 티오기 및 C1∼C6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1내지 3개의 기를 헤테로고리상에 치환체(들)로서 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-C1∼C6알킬기, 테트라히드로피라닐티오-C1∼C|6알킬기, 피리딜티오-C1∼C6알킬기, C1∼C3 알킬렌디옥시기-치환 C1∼C6알킬기, 또는 아미노기, 히드록실기,C1∼C6알킬티오기, C2∼C6알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 할로겐원자, C1∼C6알카노일기, 메르캅토기, C1∼C6알콕시카르보닐기, 카르복시기, C1∼C6알콕시기, 아미도기 및 C1∼C6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 기를 치환체(들)로서 가질 수 있는 C1∼C6알킬기이며, 여기서, C1∼C6알킬기를 위한 치환체로서의 아미노기는 C1∼C6알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 C1∼C6알콕시기를 가질 수 있는 페닐-C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, 히드록시-C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알킬기를 치환체로서 가질 수 있다 ; 단,R2가 1내지 2개의 히드록실기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기, C2∼C|6알카노일옥시기를 갖는 C1∼C6알킬기, 또는 C1∼C6알콕시기를 갖는 C1∼C|6알킬기이면, R1은 시클로알킬-C1∼C6알킬기, 시클로알킬기 및 테트라히드로피라닐-C1∼C6알킬기중 어떤 것도 아니어야 하며 ; 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환체로서 C1∼C6알콕시카르보닐기, 카르복시기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시아미노-C1∼C6알킬기 및 히드록시-C1∼C6알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 어느 하나의 기를 가질 수 있는 C3∼C8시클로알킬-C1∼C6알킬기, 또는 C3∼C8시클로알킬기인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 테트라히드로피라닐-C1∼C6알킬기, C1∼C|3알킬렌디옥시기-치환 C1∼C6알킬기, 페닐환상에 치환체(들)로서 C1∼C6알킬기와 히드록실기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 갖는 페닐-C1∼C6알킬기, 또는 치환체로서 C1∼C6알킬기를 갖는 피페리디닐-C1∼C6알킬기인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  4. 제2항에 있어서, R2가 헤테로고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C|6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알칼기, 티오기 및 C1∼C6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-C1∼C6알킬기인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  5. 제2항에 있어서, R2가 치환체(들)로서, C1∼C6알카도일기, 페닐환상에 치환체로서 C1∼C6알콕시기를 가질 수 있는 페닐-C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, 히드록시-C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기 ; 히드록실기, C1∼C6알킬티오기, C2∼C6알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 할로겐원자, C1∼C6알카노일기, 메르캅토기, C1∼C6알콕시 카르보닐기, 카르복시기, C1∼C6알콕시기, 아미도기 및 C1∼C6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼2개의 기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기를 나타내는 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  6. 제2항에 있어서, R2가 테트라히드로피라닐티오-C1∼C6알킬기, 피리딜티오-C|1∼C6알킬기 또는 C1∼C3알킬렌디옥시기-치환 C1∼C6알킬기인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  7. 제3항에 있어서, R2가 헤테로고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C|6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알킬기, 티오기 및 C1∼C|6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리-C1∼C6알킬기인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  8. 제3항에 있어서, R2가 치환체(들)로서 C1∼C6알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 C1∼C6알콕시기를 가질 수 있는 페닐-C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, 히드록시-C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 아미노기 ; 히드록실기, C1∼C6알킬티오기, C2∼C6알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 할로겐원자, C1∼C6알카노일기, 메르캅토기, C1∼C6알콕시카르보닐기, 카르복시기, C1∼C6알콕시기, 아미도기 및 C1∼C6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼2개의 기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기를 나타내는 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  9. 제3항에 있어서, R2가 테트라히드로피라닐티오-C1∼C6알킬기, 피리딜티오-C|1∼C6알킬기 또는 C1∼C3알킬렌디옥시기-치환 C1∼C6알킬기인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  10. 제4항에 있어서, R2가 5-원 또는 6-원 포화 헤테로고리-C1∼C6알킬기인데, 여기에서 헤테로고리는 헤테로 고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C|6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알킬기, 티오기 및 C1∼C|6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐 및 티오모르폴리노기 중에서 선택된 것인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  11. 제4항에 있어서, R2가 5-원 또는 6-원 불포화 헤테로고리-C1∼C6알킬기인데, 여기에서 헤테로고리는 헤테로고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C|6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알킬기, 티오기 및 C1∼C|6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 푸릴, 1,2,3,
    Figure kpo00292
    4-테트라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 피리다질, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 티에닐 및 1,3-옥사티올라닐기 중에서 선택된 것이 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  12. 제5항에 있어서, R2가 치환체(들)로서, C1∼C6알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 C1∼C6알콕시기를 가질 수 있는 페닐-C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, 히드록시-C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기 및 히드록실기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼2개의 기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기를 나타내는 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  13. 제7항에 있어서, R2가 5-원 또는 6-원 포화 헤테로고리-C1∼C6알킬기인데, 여기에서 헤테로고리는 헤테로고리상에 치환체(들)로서 히드록시 -C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C|6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알킬기, 티오기 및 C1∼C|6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐 티오모르폴리노기중에서 선택된 것인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  14. 제7항에 있어서, R2가 5-원 또는 6-원 불포화 헤테로고리-C1∼C6알킬기인데, 여기에서 헤테로고리는 헤테로 고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C|6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알킬기, 티오기 및 C1∼C|6알킬아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 푸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 피리다질, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 티에틸 및 1,3-옥사티올라닐기 중에서 선택된 것인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  15. 제8항에 있어서, R2가 치환체(들)로서, C1∼C6알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 C1∼C6알콕시기를 가질 수 있는 페닐-C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, 히드록시-C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기 및 히드록실기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼2개의 기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기를 나타내는 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  16. 제10항에 있어서, R2가 헤테로고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, 히드록실기 및 C1∼C6알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리디닐기인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  17. 제12항 또는 제16항에 있어서, 카르보스티릴 골격의 3-위치와 4- 위치 탄소들 사이의 결합이 단일 결합인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  18. 제12항 또는 16항에 있어서, 카르보스티릴 골격의 3-위치와 4-위치 탄소들 사이의 결합이 이중 결합인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  19. 제1항에 있어서, R1이 치환되지 않은 C3∼C8 시클로알킬-C1∼C6알킬기이고 ; R2가 헤테로고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, 히드록실기 및 C1∼C6알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리디닐기이며 ; 카르보스티릴 골격의 3-위치와 4-위치 탄소들 사이의 결합이 이중 결합인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  20. 제1항에 있어서, R1이 치환되지 않은 C3∼C8 시클로알킬-C1∼C6알킬기를 나타내고 ; R2가 치환체(들)로서, C1∼C6알카노일기, 페닐환상에 치환체로서 C1∼C6알콕시기를 가질 수 있는 페닐-C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, 히드록시-C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기 및 히드록실기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼2개의 기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기를 나타내며 ; 카르보스티릴 골격의 3-위치와 4-위치 탄소들사이의 결합이 이중 결합인 카르보스티릴 유도체 및 그의 염.
  21. 6-[4-{N-시클로헥실메틸-N-[2-(2β-히드록시메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴.
  22. 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴.
  23. 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(4-히드록시-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴.
  24. 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2,6-디메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴.
  25. 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-디에틸아미노에틸)아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴.
  26. 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-(1-히드록시-3-디에틸아미노-(2R)-프로필)아미노카르보닐]부톡시}카르보스티릴.
  27. 6-[4-{N-시클로옥틸메틸-N-[2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)에틸]아미노카르보닐}부톡시]카르보스티릴.
  28. 하기 일반식(2)로 나타내는 카르복시알콕시카르보스티릴 유도체를 하기 일반식(3)로 나타내는 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 나타내는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00293
    Figure kpo00294
    [식중, R1, R2, A 및 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소결합은 제1항에서 정의한 바와 같다.]
  29. 하기 일반식(4)로 나타내는 히드록시카르보스티릴 유도체를 하기 일반식(5)로 나타내는 할로알칸아미드 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 나타내는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00295
    [식중, R1, R2, A 및 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 제1항에서 정의한 바와 같고 ; X는 할로겐원자를 나타낸다.]
  30. 하기 일반식(1d)로 나타내는 화합물을 가수분해하여 하기 일반식(1e)로 나타내는 화합물을 수득한 후, 일반식(1e)로 나타내는 화합물을 C2∼C6알카노일화제와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(1f)로 나타내는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00296
    Figure kpo00297
    [식중, A 및 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 제1항에서 정의한 바와 같고 ; R3은 제1항에서 R1으로 정의한 바와 같지만, C1∼C3알킬렌디옥시기-치환 C1∼C6알킬기는 제외하며 ; R4은 C1∼C3 알킬렌디옥시기-치환 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; R5은 2개의 히드록실기를 갖는 C1∼C|6알킬기를 나타내며 ; R6은 1∼2개의 C2∼C6알카노일옥시기를 갖는 C1∼C6알킬기를 나타낸다.]
  31. 하기 일반식(1g)로 나타내는 화합물을 하기 일반식(7)로 나타내는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1h)로 나타내는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00298
    R10― H
    [식중, A, R1, R2및 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 제1항에서 정의한 바와 같고 ; n은 0 또는 1을 나타내며 ; B는 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; X는 할로겐원자를 나타내며 ; R10은 페닐환상에 치환체로서 C1∼C6알콕시기를 가질 수 있는 페닐-C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, 히드록시-C1∼C6알킬기, 아미노기, C1∼C6알킬아미노기,
    Figure kpo00299
    기 또는 C2∼C6알카노일옥시기를 나타내는데, 여기에서
    Figure kpo00300
    기는 헤테로고리상에 치환체(들)로서 히드록시-C1∼C6알킬기, C2∼C6알카노일옥시-C1∼C6알킬기, 히드록실기, C1∼C6알킬기, 아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알킬아미노-C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기, C1∼C6알콕시-C1∼C6알킬기, 티오기 및 C1∼C6알킬기아미도기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1∼3개의 기를 가질 수 있는 하나 이상의 질소원자-함유 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로고리기이며 ; 단, R10
    Figure kpo00301
    기이면, n은 0이다.]
  32. 하기 일반식(1i)로 나타내는 화합물을 하기 일반식(8)로 나타내는 화합물과 반응시켜 하기 일반식((1j)로 나태내는 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 하기 일반식(1k)로 나타내는 카르보스티릴 유도체로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1k)로 나타내는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00302
    [식중, A, R1및 카르보스티릴 골격에서 3-과 4-위치사이의 탄소-탄소 결합은 제1항에서 정의한 바와 같고 ; B는 C1∼C6알킬기를 나타내며 ; X는 할로겐원자를 나타내고 ; R11은 C1∼C6알콕시기를 나타내며 ; M은 알칼리 금속 원자를 나타낸다.
  33. 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식(1)로 나타내는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 혈소판 응집억제용 약학적 조성물.
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