SU1169535A3 - Способ получени карбостирильных производных - Google Patents

Способ получени карбостирильных производных Download PDF

Info

Publication number
SU1169535A3
SU1169535A3 SU813280901A SU3280901A SU1169535A3 SU 1169535 A3 SU1169535 A3 SU 1169535A3 SU 813280901 A SU813280901 A SU 813280901A SU 3280901 A SU3280901 A SU 3280901A SU 1169535 A3 SU1169535 A3 SU 1169535A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
lower alkyl
group
crystals
formula
carbostyryl
Prior art date
Application number
SU813280901A
Other languages
English (en)
Inventor
Ниси Такао
Танака Татсуеси
Накагава Казуюки
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1169535A3 publication Critical patent/SU1169535A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИ .РИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы R, О-А-С ON ,где R - атом водорода, низший ала кил, низший алкенил или фенил-низший алкил-, R- - атом водорода, низший алкил или группа формулы хКз 0-А -CON , в которой 4 А - насьш енна  или ненасыщенна  низша  алкиленова  группаi R, низший алкил окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкнл или бензоилокси-низший алкилJ R.. С 3 - С -циклоалкил, который может содержать по крайней мере одну гидроксильную груп пу в качестве заместител  (лей) в циклоалкильном кольце , Сд - С р-циклоалкил-низший алкип, фенил, фенил-низСО ший алкил, которьй может иметь по крайней мере один низший алкоксил в качестве заместител  (лей) в фенильном кольце, низший алкил, который может иметь по крайней мере одну гидроксильную группу, пиридил или низший СП алкил, имеющий в качестве заместител  гетероцикличесCAD сд кий остаток, выбранный из группы, включающей пиридил, фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил , тетрагидропиранил или тиенил Rj, R и св занный с ними атом азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовывать группу обг- щей формулы -N В-RK N-/ (Где Rj. - фенил, Cj - С -циклоалкил или фенил-низший алкил.

Description

- метинова  группа или атом азота, углерод - углеродна  св зь между 3-м и 4-м положени ми в карбостирильном . скелете  вл етс  простой или двойной св зью, замещенное положение группы
/ 3 формулы -0-А -CON  вл  «4
етс  любым из 5-го, 6-го, 7-го или 8-го положений карбостирильного скелетаJ если группа формулы
-О-А-С ON „ нaxoдитc 
«4
в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета,
R,- атом водорода или низший алкнп; если R - группа
формулы -O-A-CON: 3,
К4
6-е, 7-е и 8-е положени  в карбостирильном производном зан ты атомами водорода и не замещены группой форму S
лы -0-А -CON
если Rj
низший алкил, R не может быть ни Cj - С д-циклоалкилом , С 3 - C j-циклоалкилнизшим алкилом, ни низшим алкилом,
отличающийс  тем, что карбоксиалкокси-карбостирильное производное общей формулы
О-А-СООН Rt
I RI
глерод - углеродна  св зь меж- , 4-м положени ми в карбостирил4ете имеют указанные значени : атом водорода, низший алкип или группа формулы -0-А -СООН, где А имеет указанные значени , группа -О-А -СООН находитс  в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета;: если группа -O-A-СООН находитс  в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, атом водорода или низший алкил; если Rj группа
5-е, формулы -О-А -СООН, 5-е, 6-е, 7-е и 8-е положени  карбостирильного скелета зан ты атомами водорода . и не замещены группами формулы -0-А -СООН
ают взаимодействию с амином ормулы -
3
-HN;
X
где RJ и R имеют у:сазанные значени , с выделением целевого продукта в свободном виде.
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых карбостирильных производных общей формулы
где R - атом водорода, низший алкил, низший алкенил или фенилнизший алкил,
R - атом водорода, низший алкил или группа формулы
R,
-О-А-CON
R/
где А насьш енна  или ненасыщенна  низша  алкиленова  группа. R. - низший алкил, окси-ниэший алкил, низший алканоилоксинизший алкил или бензоилок . си-низший алкил., R - Cj - С д-циклоалкил, которьй может содержать по крайней мере одну гидроксильную гру пу в качестве заместител  (заместителей) в циклоалкильном кольце, С - С гдиклоалкил-низший алкил, фенил фенил-низший алкил, которьй может содержать по крайней мере один низший алкоксил g качестве заместител  (заместителей ) в фенильном коль це, низший алкил, которьй . может содержать по крайней мере одну гидроксильную груп пу, пиридил или низший алкил содержащий в качестве заместител , гетероциклический ос таток, выбранными из группы включающей пиридил, .фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро -2Н-пиранил, тетрагидропиранил или тиенш R, R и св занный с ним атом азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовывать группу общей формулы -NQs-Rs где Rg - фенил Cj - С,д-циклоалкил, . или фенил-низший алкил, В - (метинова  группа или атом айота, углерод - углеродна св зь между 3-ми и 4-ми пр ложени ми в карбостирильно скелете  вл етс  простой или двойной cв зьюj замещенное положение, группы формулы --0-А -CON вл етс  любым из 5-го, 6-го, 7-го или 8-го положений карбостирильного скелета} если группа -0-А -CON ц находитR f с  в 5-м, 6-м, 7-м или. 8-м положении карбостирильного скелета, R,- - атом водорода или низший алкил, если R - группа формулы -о-А -CON Г., 5-е, 6-е, 7-е и 8-е положени  в карбостирильном производном атомами водорода и незамещены группой формулы /г -0-A-CON если RJ - низший алкил, R не может быть ни Са - С р-циклоалкилом, Сд - С -циклоалкил-низшим алкилом, ни низшим алки- лом. .. Полученные новые карбдстирильные производные обладают ингибирз ющим действием на агрегацию тромбоцитов . крови, свойством ингибировать действие фосфодизстеразы, свойством усиливать сокращени  миокарда (положительный инотропный эффект), противо звенным действием, противо-, воспалительным действием, гипотензивным действием, свойством усиливать церебральный кр-овоток, рассасывать сгустки тромбоцитов и характеризуютс  антагонизмом к тромбоксану А и поэтому пригодны дл  профилактики и лечени  тромбоза и эмболии , например церебральной апоплексии , церебральных инфарктов, инфарктов миокарда, в качестве агентовi улучшающих церебральный кровоток, противовоспалительных агентов, антиастматргаеских агентов, кардиостимул торов , гипотензивных агентов и ингибиторов фосфодиэстеразы. Кроме того, карбостирильные производные, представленные общей формулой I обладают низкой токсичностью и особенно незначительными побочными действи ми на сердце, как, например, повьш1ением частоты сердечных сокращений , сердечно-сосудистой гипертрофией , нарушени ми миокарда или, тому подобными, хот  при этом они быстро и хорошо абсорбируютс  кровью и могут сохран тьс  в крови В . относительно высоких концентраци х, и указанные ранее фармакологические действи  можно раст нуть на относительно более длительный промежуток времени n-3J . Известна реакци  взаимодействи  аминов с карбоновыми кислотами. Услови  проведени  процесса завис т от характера исходных реагентов 4.J Цель изобретени  - синтез новых соединений, обладающих полезными фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  те что согласно способу получени  карбостирильных производных формулы 1 карбоксилалкокси-карбостирильное производное общей -формулы где R,, и углерод - углеродна  св зь между 3-м и 4-м положени ми в карбо стирильном скелете имеет указанные значени : R - атом водорода, низший алкил или группа формулы -О-А -СООН, где А имеет указанные значени ) группа -О-А-СООН находитс  в 5-м, 6-м 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета; группа-О-А-СООН находитс  в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета , R,j - атом водорода или низший алкил, если Rj - группа формулы -О-А-СООН, 5-е, 6-е, 7-е и 8-е положени  карбостирильного скелета зан ты атомами водорода и не замещены группами формулы -О-А -СООН подвергают взаимодействию с амином общей формулы -HN где Rj и R .имеют указанные значени , с выделением целевого продукта в свободном виде. Среди соединений, представленных формулой (I), то соединени , в которых имеетс  кислотна  группа, могут легко образовывать соли с фармацевтически приемлемыми основными соединени ми, включа  основани , например, такими гидроокис ми металлов, как гидроокись натри  гидроокись кали , гидроокись кальци , гидроокись алюмини ; с такими алкогол тами щелочных металлов, как метилат натри , зтилат кали . Из соединений, представленных общей формулой (I), те соединени , которые содержат основную группу, могут легко образовывать соли с обычными фармацевтически приемлемыми кислотами , которые включают такие неорганические кислоты как серную кислоту, азотную кислоту, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кисI лоту и т.-п. Полученные таким образом предлагаемые соединени  можно легко вьщелить и очистить с помощью обычных средств выделени , таких как переосаждение, экстракци , перекристаллизаци , хроматографи  на колонке и препаративна  тонкослойна  хроматографи . Предлагаемые соединени  можно вводить либо в том виде, как они есть, либо вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носител ми как животным, так и человеку. Нет никаких конкретных ограничений относительно единичных форм приема, и предлагаемые соединени  можно принимать в любой желательной единичной дозировке. Подход щие формь: дл  разового приема включают формы дл  орального приема: таблетки,.капсулы, гранулы и растворы, и формы дл  парэнтерального введени , инъекции. Дозировка активного ингредиента дл  приема не ограничена конкретными значени ми, допускает выбор в широком интервале значений;. Однако дл  достижени  желательного фармакологического действи  рекомендуетс  выбирать указанную дозу в интервале 0,06-10 мг на кг живого веса в день. Предлагаетс  также, чтобы кажда  разова  доза приема содержада 1 500 мг активного ингредиента. Пример 1. В 100 мл диметилформамида добавл ют 2,5 г 6-(3-карбоксипропокси ) карбостирила и 1,7 мл триэтиламина. Реактор, содержащий указанную смесь, снаружи охлаждают . льдом, по капл м добавл ют к этой смеси при перемешивании 1,4 мл изобутилхлорформата. После окончани  операции добавлени  перемешивание продолжают еще в течение. 30 мин, после чего к реакционной
смеси добавл ют 1,75 г Н-(2-оксиэтил )циклогексиламина, и перемеши вание реакционной смеси, продолжают в течение 3ч.
После завершени  реакции растворитель отгон ют и полученньй остаток экстрагируют около 300 мл хлороформа , промывают разбавленным водным раствором NaHCO-, водой, разбавленной хлористоводородной кислотой, и водой в указанном пор дке. Хлороформ отгон ют до получени  остатка, а полученный остаток перекристализовывают .из смеси хлороформ - петролейньй эфир до получени  1,9 г 6-{3- N-(2-oкcиэтил)-N-циклoгeкcиламинокарбонил пропокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов . Т. пл. 165-166 С.
Пример 2. К 100 мл хлороформа добавл ют 2,5 г 6-(3-карбоксипропокси )-3,4-дигидрокарбостирила 1И 1,65 г 1,8-дйазабицикл0-5,4,0-ундецена-7 (ДБУ). Реактор, в котором находитс  указанна  смесь, снаружи охлаждают льдом, к реакционной смеси по капл м добавл ют 1,5 мл изобутилхлорформата при перемешивании . После окончани  добавлени  перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, к реакционной смеси добавл ют 2,0 г N-(2-oкcиэтил)циклoгексштамина и далее перемешивание . продолжают при комнатной температур еще В течение 2ч,
После завершени  реакции хлороформовый раствор продукта реакции промывают разбавленным водным раствором NaHCO-, водой, разбавленной хлористоводородной кислотой, и водой в указанном пор дке. Хлороформовьй раствор высушивают над безводным , затем хлороформ отгон ют н полученньй при этом остаток пере сристаллизовывают из смеси хлороформ - петролейньй эфир до получени  2,1 г (2-оксиэтш1)-М-циклогексиламинокарбонил пропокси}-3 ,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 139-141, 5С.
Аналогично . описанному способу Э примере 2, получают следующие соединени  (примеры 3-18).
Пример 3. 5-{3- N-(2-OK- cиэтил )-N-циклoгeкcилaминoкapбoннлЗпропокси -3 ,4- дигидрокарбостири
Бесцветные иглообразные кристалы . Т. пл. 130-131,.
Пример 4. 6-f3- N-(2 -OKcибyтил )-N-циклoгeкcилaминoкapбoнилЗпропокси|-3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристалы . Т. пл. 132-133 0.
Пример 5. 6-{3- N-(2-OKCHэтил )-Ы-циклооктиламинокарбонил}пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветньй кристаллический пороок . Т. пл. 104-107 с.
Пример 6. 6-{3- Ы-(2-Оксипpoпил )-N-ЦиклoгeкcилaминoкapбoнилJ пропоксиТкарбостирил. Бесцветные иглообразные кристалы , Т. пл. 201-203 С.
Пример. 7. 6- з-Сн-(4-Оксибутил )-М-циклогексиламинокарбонил пропокси карбостирил .
Бесцветньй кристаллический порошок Т. пл. 153-155 С.
Пример 8о 6-{4- м-(2-Оксипропил )-N-циклогексиламинокарбонил3бутоксиу-3 ,4-дигидрокарбостирш1.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т, пл„ 120,5-122,.
Пример 9 о 6-((2-Оксиэтил )-N-циклoгeкcIiлaминoкapбoнШI бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пло 122-123,.
Пример 10. 6-{4- N-(2-OKсибутил )-М-циклогексиламинокарбо- пил бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 91-93°С.
Пример 11. (2,3-Диoкcипpoпил )-N-циклoгeкcилaминoкарбонилЗбутокси З ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные призмоподобные кристаллы . Т. пл. 112,5-113,5С.
Пример 12.. 6-{4- N-(2-Oкcибyтил )-N-циклопентиламинокарбо- НИЛ }бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 102-103 С.
П р и м е.р 13. (2-Оксибутил )-N-циклогексиламинокарбонил бутокси карбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 127-128,.
Пример 14. N-(2,3-Диоксипропил )-N-циклогексиламинокарбонил бутокси|карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. ne-UO C.
Пример 13. 6-f4- N-(2-OKсибутил )-Ы-циклооктиламинокарбонил}бутокси}карбостирил ,
Бесцветный кристаллический порошок , Т. пл. 86-89°С.
Пример 16. 6-{5- N-(2-OKcибyтил )-N-циклoгeкcилaминoкapбoНИЛ}пентилокси}3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 98-100С.
Пример 17. 7- 3-Сн-(3-Окси пропил)-N-циклогексиламинокарбонилЗпропокси -3 ,4-дигидрокарбостири
Бесцветный кристаллический порошок . Т пл. 140-142С.
Пример 18. 6-{4-Сы-(2-Оксиэтил )-N-циклогексиламинокарбонил бутокси карбостирил .
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пл. 134-135С.
Пример 19. В 300 мл хлороформа добавл ют 9,9 г б-(3-карбоксипропокси )карбостирила и 6,5 мл ДВУ. Реактор с указанной реакционной смесью снаружи охлаждают льдом, и при перемешивании добавл ют по капл м 5,7 мл изобутилхлорформата. После окончани  добавлени  перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавл ют 5,4 г 2-этиламинопиридина по капл м а затем реакцию ведут еще 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь
промьшают разбавленным водным раствором NaHCO и водой и концентриру|ют . Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворител  используют смесь хлороформ: метанол 20:1), и полученный при этом элюат концентрируют, а затем перекристаллизовывают из метанола до получени  4,5 г 6- з- М-этил-Ы- (2-пиридил)-аминокарбонил пропокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. UB-UQ C.
Аналогично способу, описанному в примере 19, получают следующие соединени  (примеры 20-40).
Пример 20. 6-{з- N-Этил-Ы- (3 пиридил)аминокарбонил пропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 148-149с.
Пример 21. 6-СЗ- Н-Метил-N- (3-пиридилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 169,5-171 0.
Пример 22. 6- 3- н-Этш1-N- (3-пиридш1метил)аминокарбонил пропокси карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . То пл. 145-147 с.
Пример 23. 6- 3- Ы-Метш1-Н- (2-фурилметил)аминокарбонил}пропокси карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 125,5-127,.
Пример 24. б- З-СН-Метил-К- (2-тетрагидрофурилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 123-125 с.
Пример 25. 6- з- К-Метил-Ы- (2-тиенилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 133,5-135С.
Пример 26. 6-| 3- н-Метш1-N-2 (3,4-дигидро-2Н-пиранилметил)аминокарбонил}пропокси карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы То пл. 133,5 -135С.
Пример 27. 6-|3- М-Метил-Н- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонилЗпропокси карбостирил .
Бесцветные гранулообразные крис- таллы. Т. пл. 150-151,.
Пример 28. 6- 3- н-Метш1-Н- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные призмообразные кристаллы . Т. пл. 121,5-123,5°С.
Пример 29. 5-{3- Ы-(2-Окси этил)-Ы-циклогексиламинокарбоншт пропокси )-3, 4-дигидрокарбостирил. ,
Бесцветные иглообразные кристалТ . пл. 130-131,.
лы.
П р и м е р 30. 6-tN-Этйл-N-(3-пиридилметил )аминокарбонилметоксиJ- 3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 82-840.
Пример 31. 6-{5- N-Метил-Н- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил пентилоксиЗкарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 81-83°0.
Пример 32. 8-f3- N-MeTHn-К- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 115,5-117 С.
П р, и м е р 33. 6- 4- N-ЭТИЛ-Ы- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил бутокси J-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 87-88,5С.
Пример 34. 6- 4- н-Пропил-Ы- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил}бутокси -3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 77-79,5°С.
Пример 35. 6-{4-CN-Бyтил-М- (2-тетрагидропиранилметил)ами-, нокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирнл .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 93,5-95,.
Пример 26. 6-{3- N-(2-OKсиэтил )-Н--(2-тетрагидропиранил)аминокарбонил пропокси1карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 175,5-177 0.
Пример 37. (2-Окcиэтил )-N-(3-пиpидшlмeтил)aминoкapбoнил бyтoкcиj-3 ,4-дигидpoкapбoстирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 80-82,.
Пример 38. 6- 4-Сы-(2-ОксиэтшI )-N-(2-тeтpaгидpoпиpaнилмeтил) аминока рбонил//бутокси J-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристалцы . Т. пл. 117-118,.
П р и м е р 39. 6- 4-CN-(3-OKсипропил-N- (2-тетрагидропиранилметил ) аминокарбонил бутокси J-3 , 4дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 98,5-100с.
Пример 40. 6-{4- N-(4-OKсибутил )-К-(2-тетрагидропиранилметил )аминокарбонил бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. .пл. 114-11бС.
Пример 41. В 100 мл диметилформамида добавл ют 3,1 г 1-бензш1-6- (4-карбоксибутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,7 мл тризтиламина . Реактор с указанной смесью
охлаждают снаружи льдом, и к .смеси при перемепгавании добавл ют по капл м 1,4 мл изобутнлхлорформата. Пбс5 ле завершени  добавлени  перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, затем к реакционной смеси добавл ют 1,75 г Н-этш1-Н-(2-тетрагидропиранилметйл )-амина и перемешивание продолжают при комнатной температуре Б течение 3 ч. После то- . го, как реакци  завершилась, растворитель удал ют перегонкой, и полученный при этом остаток экстрагируют приблизительно 300 мл хлороформа , промывают разбавленным водным раствором NaHCOj, водой, разбавленной хлористоводородной кислотой, и водой в указанном пор дке. Получен0 ньш при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (при этом в качестве растворител  использзпот смесь хлороформ; метанол 20:1) и полученный таким
5 образом элюат концентрируют до получени  2,3 г 1-бензил-6-М- ы-(2-тетрагидропиранилметил )-Ы-этш1аминокарбонш1}бутокси}-3 ,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного сиропообразного вещества.
ИК-спектр поглощени  ) , см : 1620, 1690.
Вычислено, %: С 75, 29; Н 8,28) N 6,06.
5 Найдено, %: С 75,36, Н 8,13; N 5,84.
Пример 42. В 400 мл хлороформа добавл ют 5 г 6-(4-карбоксибу- токси)-3,4-дигидрокарбостирила и
0 3,2 г ДБУ. Реактор , содержащий указанную смесь, охлаждают снаружи льдом, и к этой смеси по капл м добавл ют 2,8 г изобутилхлорформата при перемешивании . После того, как оканчивают
5 добавление, перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, а затем к реакционной смеси добавл ют 3,9 г N- (3-оксипропил)-N-циклогексилметиламина и реакцию ведут еще в течение
0 3ч. После завершени  реакции реакционную смесь промьшают 1 н. водным раствором NaOH, 10%-ной НС1 и водой в указанном пор дке и высушивают над безводным . Осзтпающий агент
5 удап ют фильтрованием и полученный таким образом сухой продукт концентрируют до получени  остатка. Этот остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворител  используют смес хлороформ: метанол 40:1). Полученный при этом элюат концентрируют и перекристаллиэовывают из смеси этацетат - петролейньш эфир. Получают 4,0 г 6- 4- н-циклогексилметшт-Ы-(3-оксипропил )аминокарбонил бутокси J-3 ,4-дигидрокарбостирила в вцде бес цветных иглообразных кристаллов. .. Т. пл. 95-97 С.
Аналогично способу, описанному в примере 42, получают следующие со/ (инени  (примеры 43-67) о
Пример 43. 6-{N(2-Oкcиэтил )-N-фениламинокарбонилметокси карбостирил.
Бесцветньй кристаллический по- рошок. Т„ пл„ 162-165 С.
Пример 44. 6-{3- N(2-Meтоксиэтил )-К-циклогексиламинокарбонил пропокси карбостирил
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пл. 142,5-143,5с.
Пример 45. (2-0кси-1-метилпропил )-Н-циклогексилметиламинокарбонил пропокси|карбостирш1 .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 179,5-181,.
Пример 46. 6-{3- н(2 0ксиэтил-М-Бутиламинокарионил пропокси} карбостириле
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 153-154°С.
Пример 47. 6-{з- ы-ди(2 -Оксиэтил)аминокарбонил JnponoKcnJ карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристал- лы. Т. пл. 122-123,5С.
Пример 48. (2-Оксиэтил )-N-фениламинокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. ПЗ-Пб С.
Пример 49. 6-{4- ы(2-Окси-этил )-Ы-бензиламинокарбонил бутокси -3 ,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветньй кристаллический порешок . Т. пл. 91,5-93с.
Пример 50. 6-{4- N(2-OKCHэтил )-М-цйклогексиламиламинокарбонил Збутокси У-З,4-дигидрокарбостирил
Бесцветные пластинчатые кристаллы . Т. пл. 123-125 С.
Пример 51. 6-{4- N(2-OKсибутил )-Ы-циклогексилметил аминокарбонил бутокси -3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 119-120,.
Пример 52. (2-Оксибутил )-N-циклoгeкcш мeтшIaминoкapбонил бутокси- -3 94-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы Т„ пл. 123-125 с.
Пример 53„ 6-f4- N(2-MeT оксиэтил)-Н-циклогексиламинокарбонил Jбyтoкcи карбостирил„
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пло 107-109С.
Пример 54, (2-Оксиэтил )-N-бeнзилaиинoкapбoнилJпeнтшIокси}-3 ,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пло 93,5-95,.
Пример 55. (2-BeHзоилоксиэтил )-М-циклогексиламинокарбонил JnponoKCHJ карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 94-97 с.
П р и м е р 56. 6-f4- N(5-Oкcипeнтил )-N-циклoгeкcилмeтилaминокарбонил}бутоксиу-3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 113,5-115°С.
Пример 57„ (4-0ксибутил )-Ы-циклогексилметиламинокарбонил7пропокси}-3 ,4-дигидрокарбостири
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 109-111 0.
Пример 58о (5-Пропионилоксипентил )-К-циклогекси метиламинокарбонил бут,окси}-3,4-дигидрокбостирил .
Бесцветные иглообразные кристалл Т. пл. 60-62 С.
Пример 59. (2-OKсиэтил ) -N-(р-3,4-диметоксифенэтш1)ами нокарбонил бутокси карбостириЛо
Бесцветные иглообразные кристалл
Пример 60. 6-{4- Ы(3-Ацетшоксипропил )-Н-2-тетрагидропиранилметш1аминокарбонил бутокси -3 ,4-диг гидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристалл Т. пл., 64,5-66,5Со
Пример 61. (2,3-Диоксипропил )-М-циклогексилметиламинокарбонил}бутокси1-3 5 4-дигидрокарбостири-п .
Бесцветньй кристаллический порошок . Т. пл. 112-1 .
Пример 62. 6-{4-CN(2,3-flHоксипропил )-N-циклбгексилметиламино- 5 карбонил бутокси карбостирил.
Бесцветньй кристаллический порошок . Т. Щ1„ 125-128с.
Пример 63. (2-OKCHэтил )-К-(3-оксигексил)аминокарбо- Ю НИЛ пропокси карбостирило
Бесцветный кристаллический порошок. Т. пло 220-224 со
Пример 64. (2-Оксиэтил )-N-циклогексиламинокарбонилJnpo- 5 пркси}карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. шт. 176-178 с.
Пример 65. 4-Метил-6-1 3- (N(2- оксиэтил)-К-циклогексиламино- 20 карбонил пропокси}карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 171-173 С.
Приме р 66о 1-Этил-6- 4- н (4-оксибутш1)-Н-циклогексилметиламинокарбонил бутокси}-3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветное сиропообразное вещество.
Ж-спектр поглощени  -i , 1620, 1670о30
Вычислено, %: С 73,26, Н 9,56, Я 6,33.
Найдено, %: С 73,41 Н 9,38, N 6,10.
П р и м е р 67. В 200 мл хлорофор-35 Via добавл ют 5,9 г 1-аллил-6-(3-карбрксипропокси )карбостирила и 3,2 г
ДБУ. Реактор с указанной смесью охлаждают снаружи льдом, и к смеси добавл ют при перемешивании по kanл м 2,8 г изобутилхлорформата. После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем к реакционной смеси добавл ют по капл м 3,7 г N-циклогексилпиперазина и реакцию ведут далее в течение 5ч. После завершени  реакции реакционную смесь промывают 1%-ным водным раствором NaOH i и водой, затем органический слой вы- 50 сушивают безводным . Осушающий агент удал ют фильтрованием и маточный раствор концентрируют. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с скли- 55 кагелем (в качестве .растворител  используют смесь хлороформ:метанол 30:1). Из полученного элюата вьщел ют 4,2 г 1-аллил-6-ГЗ-С4-циклогек сил-1-пипepaзинилкapбoннлJ пропокси карбостирила в виде бесцветного мас л нистого вещества.
ИК-спектр поглощени  V, 1645, 1680.
Вычислено, %: С 71,04; Н 8,48 N 9,56.
Найдено, %: С 70,95; Н 8,61; N 9,72.
Пример 68. В 200 мл хлороформа добавл ют 5 г 6-(3-карбоксипропокси )карбостирила и 3,2 г ДБУ. Реактор с указанной, смесью охлаждают снаружи льдом, и к смеси по капл м добавл ют 2,8 г изобутилхлорформата при перемешивании. После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, затем при комнатной температуре добавл ют по капл м 3,7 г N-циклогексилпиперазина , и реакцию продолжают вести в течение 5ч. После завершени  реакции реакционную смесь промывают 1%-ным водным раствором NaOH и водой, затем высушивают над безводным сульфатом натри . Осушающий агент удал ют фильтрованием и маточный раствор концентрируют. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворител ; используют смесь хлороформ:метанол 30:1) до получени  элюата, которьй концентрируют, остаток перекристаллизовьюают из воды, содержащей метанол до получени  4 г 6-{3- (4-циклогексил-1-пиперазилкарбонил ) прйпоксиЯкарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. То пл. 184,5-185 00
Аналогично способу, описанному в примере 68, получают следующие соединени  (примеры 69-74).
Пример 69. 6-(3-(4-Фенш1-1-пиперазинилкарбонил )пропокси}карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 202,5-203,.
Пример 70. (4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил )пропокси J-3 , 4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 182,5-183,.
Пример 71. (4-Фенил-1-пиперидилкарбонил )пропокси карбостирил . Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. igo-igi c. Пример 72. (4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил )пропркси карбостирил . Бесцветные призмообразные кристал лы. Т. пл. 174,5-175,. Пример 73. (4-Циклогек сил-1-пиперазинилкарбонил)пропоксиJ-3 ,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 133-134С. Пример 74. (4-Бензил-1 -пиперидилкарбонил)пропоксиj карбости рил. Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 145-14бс. Пример 75.В смешанный раст воритель из 20 мл диоксана и 20 мл метиленхлорида добавл ют 2,5 г б-(З-карбокси) пропоксикарбостирила и 1,3 г N-(2-oкcиэтшI)циклoгeкcиламина . Реактор, содержащий эту смесь охлаждают снаружи льдом. Затем к этой смеси добавл ют по капл м раствор 2,1 г N,N-дициклогексилкарбодиимида в 5 мл метиленхлорида, поддерж ва  при перемешивании температуру в интервале 10-20 с. После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 3,5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы удал ют фильтрованием, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученньй при этом остаток раствор ют в 100 мл метиленхлорида и органический слой промывают 5%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и водой в указанном пор дке, а затем высушивают над безводнь(м сул фатом, натри . Растворитель удал ют перегонкой и полученный остаток перекристаплизовывают из смеси хлороформ - петролейный эфир до получени  1,1 г 6- 3-LN-(2-oкcиэтил)-N-циклoгeкcилaминoкapбoншI пpoпoкcи кapбocтиpи . в виде бесцветных иглообраз ных кристаллов, Т. пл. 165-166 С. Аналогично способу, описанному в примере 75, получают следующие сое динени  (примеры 76-98). Пример 76. 6-{3- н-Этил-N- (2-пиридил)аминокарбонилJnponoKси карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 148-149 С. Пример 77. 6-(3-CN-Meтил-N- (3-пиpидилмeтил)aминoкapбонил7пропокси}карбостирил . Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 169,5-171,5С. Пример 78. 6- 3- N-Meтил-N- (2-фурилметил)аминокарбонил пропокси}карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 125,5-127,. Пример 79. 6-ГЗ- N-Метил-М- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил Зпропокси карбостирил. Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 150-151,. Пример 80. 6-fЗ-ГN-Meтил-Н- (2-тиенилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 133,5-135 0. Пример 81. (2-Оксиэтил )-Н-циклогексиламинокарбонилЗ пропокси -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 130-131,5°С. Пример 82. (2-тетрагидропиранилметил ) аминокарбонил j пентилокси карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 81-83С. . Пример 83. 6-{3-СМ-(2-Оксибутил )-К-циклогексиламинокарбонил ЗПРОПОКСИ }-3,4-дигидрокар.бостирШ1.. Бесцветные иглообразные кристаллы. Т.пл. 132-133 С. Пример 84. 6-((2-Оксипропил )-М-циклогексиламинокарбонил бутокси -3 ,4-дигидрокарбостирШ1. Бесцветные иглообразные кристаллы, Т. пл, 120,5-122,5С. Пример 85. (2-Оксиэтил )-Н-циклогексиламинокарбонилJ6yтокси -3 ,4-дигидрокарбостирил, Бесцветный кристаллический порошок . Т, пл. 122-123,. Пример 86, (2-Oкcибутил )-N-циклогексиламинокарбонил2бутокси -3 ,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы , Т. пл. 91-93 С, Пример 87, (2,3-Диoкcипpoпил )-N-циклoгeкcилaминoкарбонил Збутокси -3,4-дигидрокарбостирил . Бесцветные призмообразные кристаллы . Т. пл. 112,5-113,. Пример 88. (2-Oкcи бyтил ) -N-циклогексиламинокарбонил J бутокси карбостирил, . . Бесцветный кристаллический порош Т. пл. 127-128,5С. Пример 89. 6-((2,3-Диоксипропил )-Н-циклогексиламинокapбoнилJбyтoкcи}кapбocтиpил . Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 138-140 0. Пример 90. 6-{4- N-(2-OKси этил) -N-циклQгeкcилaминoкapбoнилЗ бутокси карбостирил. Бесцветный кристаллический порош Т. пл. 134-135С. Пример 91. 6-{з- н-(2-Окси (2-тетрагидропиранилметил а нокарбонил пропокси карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 175,5-177 С. Пример 92. 6-{4-Сы-(2-Окси этил)-N-(2-тетрагидропиранилметил, аминокарбонил}бутокси J-3,4-дигидрокарбостирил , Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 117-188,5°С. П р и м е р 93. (4-Окси бутил ) -N- ( 2-тетрагидропиранш1метил )амйнокарбонил}бутокси р-3,4-дигидрркарбостирил . Бесцветные иглообразные кристал лы. Т. пл. IH-lie C. , . Пример 94. 6-{3- N-(2-Me;токсиэтш1 )-Н-циклогексиламинокарбонил 1пропокси кар остирил . Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 142,5-143,. Пример 95. 6-{4- N(2,3-ДиIоксипропил )-N-цпклогексилме тиламино iкарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил . Бесцветный кристаллический порошок . Т. Ш1. 112-114 С Пример 96. (4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил )пропоксиЗкар бостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 202,5-203,. Пример 97. 6-{3- ы-(2-Окси этш1)-Н-(3-оксициклогексил)аминокарбонил пропокси1карбостирш1 . Бесцветный кристаллический порошок . Т. 1Ш..220-224с.« Пример 98. 6-{4- ы-(2-Окси этш1)-М-циклогексилметиламинокарбоНШ1 бутокси -3,4-дигидрокарбостирил Бесцветньге пластинчатые кристаллы . Т. пл. 123-125С. Пример 99. В 200 мл метиле хлорида суспендируют 2,4 г 6-(3-карбоксипропокси )карбостирила и к этой суспензии добавл ют 2 мл пиридина. Затем при перемешивании по капл м добавл ют 1,4 г тионилхлорида, причем температуру внутри реактора поддерживают в интервале . После окончани  добавлени  реакцию продолжают вести при той же самой температуре еще в течение 1 ч при перемешивании . Затем к реакционной смеси по капл м добавл ют 2 мл Ы-(2-оксиэтил )циклогексиламина, после чего реакцию продолжают вести еще 4 ч при комнатной температуре и при перемешивании . Затем реакционную смесь тщательно промывают водным раствором K,COj, затем еще раз водой и разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем высушивают над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют и полученньш при этом остаток очищают и вьщел ют на хроматографической колонке (используют силикатель марки W ако С 200, а в качестве растворител  используют смесь хлороформ-метанол 20:1), и перекристаллизовывают из смеси хлороформ - петролейный эфир. Получают 1,2 г (2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил jnponoKcnj кар- бостирила в виде бесцветных игло (Рбразных кристаллов. Т. пл. 165Тбб С , Аналогично способу, описанному в примере 99, получили следующие соединени  (примеры 100-119). Пример 100. 6- 3- ы-Этил-N- (2-пиридил)аминокарбонил пропркси карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 148-149 0. Пример 101. 6-{3-CN-MeTi«i-N- (3-пиридилметил ) аминокарбон-ил пропокси карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 169-171 с. -П р и м е .р 102. 6-{3- N-MeTmiN- (2-тетрагидрофур1спметил) аминокарбонил пропокси карбостирил . Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 123-125 С. Пример 103. 6-{3- К-Йет ил-К- (2-тиенилметил)аминокарбонил} пропокси | карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 133,5-135С.
Пример 104. б-Сз-Сн-СМетил -N-(2-фypилмeтил)aминoкapбoнилJпpoпокси карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 126,5-127,5С.
Пример 105. 6- з- н-Метил-М- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил пропокси1-3 ,5-дигидрокарбостирил .
Бесцветные призмообразные крис .таллы. Т. пл. 121,5-123,5С.
Пример 106.. (2-OKсибутил )-Н-циклогексиламинокарбонил пропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. .
Пример 107. (2-Оксиэтил )-М-циклогексиламинокарбонил бутокси У-З , 4-дигидрокарбостирил
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 122-123,
Пример 108. 6-{4- ы-(2-Оксибутил )-Н-циклогексиламинокарбонилJ бутокси |-3,4-дигидрокарбостирил
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 91-93 С.
Пример 109. 6- 4--CN-(2,3-Диоксипропш1 )-Н-циклогексиламинокарбонил бутокси J-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные призмообразные кристалы . Т. шт. 112,5-113,.
Пример 110. 6-{4- N-(2-OKсибутил )-Н-циклогексиламинокарбонил бутоксиЯ карбостирил. .
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 127-128,.
Пример 111. (2-OKcиэтил )-N-циклoгeкcилaминoкapбoнил бутокси карбостирил.
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пл. 134-135С.
Пример 112. 6-Сз- ы-(2-Оксизтил )(2-тетрагидропиранил)аминокарбонил2пропоксиНкарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 175,5-177 0.
Пример 113. (2-Оксиэтш1 )-Ы-(2-тетрагидропиранилметил ) аминокарбонил бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 117-118,. ,
Пример 114. 6-{4- К-(4-Оксибутил )-К-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонилД бутоксиJ-3,4-диокси5 карбостиршГ.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 114-116°С.
Пример 115. (2-Метоксиэтил )-К-циклогексш1аминокарбо нил}пропокси}карбостирил.
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пл. 142,5-143,.
Пример 116. (2,3-Диоксипропил )-Ы-циклогексилметилами15 HOKap6oHKnj6yTOKCHJ-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 112-114 с.
Пример 117. (4-Фенил20 -1-пиперанилкарбонил)пропокси 1карбо- стирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,.
Пример 118. 6-{3- N-(2-OKсиэтил )-М-(3-оксициклогексил)аминокарбонил пропокси1карбостирил .
Бесцветньй кристаллический порошок . Т. пл. 220-224С.
Пример 119. (2-OKCH30 этил)-К-циклогексилметил)аминокарбонилЗбутокси} -3,4-дигидрЬкарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т. пл. 123-125 0.
Пример 120. 3,8 г (п5 -нитрофеноксикарбонил)пропокси2кар ,бостирила раствор ют в 40 мл диметилформамида , затем к нему добавл ют 1,6 htn N-(2-oкcиэтил)циклoгeкcнлaми- на, и реакционную смесь перемеши- 0 вают при 60-70 С в течение 12 ч. Прс (ле завершени  реакции растворитель отгон ют, и полученньй при этом остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (используют 5 силикагель марки w ако С-200, а в качестве растворител  используют смесь хлороформ:метанол 20:1). Полученные при этом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из 0 смеси хлороформ - кетролейньй эфир до получени  1,3 г (2-оксизтил )-Н-циклогексиламинокарбонилТпропоксиЛкарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 5 165-166 с.
Аналогично способу, описанному в примере 120, получают следующие соединени  (примеры 121-134).
Пример 121, 6- 3-CN-3THn-N- (2-пиридил)-аминокарбонил пропокси карбостнрил ,
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 148-149 с.
Пример 122. 6-{3- N-Meтил-N- (2-тетра гидропиранилме тил)аминокарбонил пропокси}карбостирил .
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пл. 150-151,.
Пример 123. 6-f4- N-(2,3-Диоксипропил )-Ы-циклогексш1аминокабонш1 бутокси J-3,4-дигидрокарбостирил ..
Бесцветные призмообразные кристаллы . Т. пл. 112,5-113,.
Пример 124. 6-{4- N-(2-OKсибутшт )-Н-циклогексиламинокарбонилJбyтoкcи|кapбocтиpил .
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 127-128,5.
Пример 125. (2Оксиэтил )-К-циклогексиламинокарбо- нш13бутокси|карбостирил. ,
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. Ш1. 134-135®С.
Пример 126. 6-{3- N-(2-OKсибутш1 )-М-циклогексиламинокарбо- нш1}пропокси -3,4-дигидрокарбостири
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 132-1J3fc.
Пример 127. 6-{4-CN-(2-OKсиэтил )-Ы-циклогексш1аминокарбонилJбyтoкcи -3 ,4-дигидрокарбостирил
.Бёсцветньй кристаллический порошок . Т. пл. 122-123,5С.
Пример 128. 6-{4-CN-(2-OKсибутил )-К-циклогексиламинокарбонил2бутокси -3 ,4-дигндрокарбостирил
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 91-93С.
Пример 129. (4-Фенил-1-пиперазинилкарбонйл )пропокси карбостирил .
Бесцветнь1е иглообразные кристаллы . Т. пло 202,5-203.,.
Пример 130. (2-OKсиэтил )-М-циклогексилметиламинокарбонил бутокси5-3 ,4-дигидрокарбости (рил. Бесцветные пластинчатые кристалл Т. пл. .123-125 С.
Пример 131. 6-{3- м-(2-Оксиэтил )-Ы-(2-тетрагидропиранилмет1 л аминокарбонйл пропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристалл Т. пл. 175,5-177С„ ,
Пример 132. 6-{4-fN-(2-OKCHэтил )-М-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил бутокси J-3,4-ди гидрок бостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 117-118,5С.
Пример 133. 6-f4- N-(4-Oкcибутил )-Ы-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонилХбутокси}-3,4-дигидрокабостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 114-116 0.
Пример 134. 6-{3- N-(2-Meтоксиэтил )-Н-циклогексш1аминокарбонилJпpoпoкcиJ карбостирил..
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пло 142,5 С - 143,5С.
Пример 135. В 100 мл этанола добавл ют 2,7 г 6-(3-этоксикарбонилпропокси )карбостирила, 0,5 г этилата натри  и 5 мл К-(2-оксиэтил) циклогексиламина, и провод т реакцию в автоклаве под давлением 110атм при температуре 140-150 0 в течение 6 ч.
После завершени  реакции реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный при этом остаток раствор ют в 200 мп хлороформа ипромьюают 1%-ным водным раствором КлСО, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанной последовательности, а затем высушивают над безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют, и полученный остаток очи щают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (в качестве силикагел  используют W ако , а в качестве растворител  используют смесь хлороформ:метанол 20:1). Полученные при этом сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ - петролейный эфир до получени  0,9 г 6-{3-rN- (2-oкcиэтшI)-N-циклoгeкcилaминoкapбонил}пропокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов Т. пл. 165-1ббс.
Аналогично способу, oпиQaнHoмy в примере 135-, получают следующие соединени  (примеры 136-143)„
Пример 136. 6-{3- Ы-Метил-N-С3-пиридилметил )аминокарбонил пропоксн карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 169,5-171 с. Пример 137. 6- 3-CN-(2-OKсибутил )-N-циклогексиламинокарбо- нш1 пропокси -3,4-дигидрокарбостирил . . Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 132-133С. Пример 138. (2-Окс этил)-N-циклoгeкcилaминoкapбoнил бy токси -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 122-123,. Пример 139. (2-Окс бутил)-Ы-циклогексиламинокарбонил бутокси -3,4-дигидрркарбостирШ1. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 91-93С. Пример 140. 6-{4- ы-(2-Окс бутил)-N-циклогексиламинокарбонил бутоксиЯ-карбостирил, Бесцветньй кристаллический порошок . Т. пл. 127-128,. Пример 141. 6-{4- Ы-(2-Окcиэтил )-N-циклoгeкcилaминoкapбoнил бутокси1карбостирил . Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пл. 134-135 0. П р-и м е р 142. 6-{4- N-(2-OKсиэтш1 )-Ы-(2-тетрагиДропиранилметил )аминокарбонил бутокси 3,4-дигид рокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 117-118,5С. Пример 143. 6-{3-(4-Фенил-1-пиперазинш1карбонил )пропокси карбостирил . Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 202,5-203,5С. Пример 144. В 100 мл хлоро форма добавл ют 3,7 г (2-оксиэтил )-N-циклогексиламинокарбонил пропокси карбостирила и 1,8 г триэтиламина. Реактор, в котором на ходитс  указанна  смесь, охлаждают снаружи. Затем к этой смеси по капл м добавл ют 1,4 мл бензоилхлорида при перемешивании. После окончани  добавлени  реакционную смесь продол жают перемешивать при комнатной тем пературе в течение 1 ч. Затем реак- ционную смесь промьгоают 5%-ным водным раствором NaHCOj, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанной последовательности, затем высушивают над безводным сульфатом натри . Осушающий агент удал ют Фильтрованием и маточный раствор концентрируют. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворител  используют смесь хлороформ:метанол 30:1), и элюат перекристаллизовывают из смеси хлороформ - петролейньш эфир до получени  3,0 г 6-tЗ-CN-(2-бeнзoил-оксиэтил )-N-циклогексиаламино карбoнилjпpoпoкcи|кapбocтиpилa в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пло 94-96 с. Аналогично способу, описанному в примере 144, получают соединени  (примеры 145-146). Пример 145. 6- 4-CN-(5-Пропионилоксипентил )-N-циклогексилметиламинокарбонил бутокси|-3 ,4-дигидрокарбостирил . Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 60-62 0 Пример 146. (3-Ацетш1Оксипропил )-Н-(2-тетрагкдро пиранилметил)аминокарбонилЗбутокси -3 ,4-дигидрокарбостирш1. Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 64,5-66,5с. Далее привод тс  результаты фармакалогических тестов, проведенных дл  предлагаемых соединений. П р и м е р 147. 1 г 6-{з- ы- (метил-N-(З-пиридилметил)аминокарбонил карбостирил раствор ют в 20 мл этанола, затем туда добавил 10 мл концентрированной сол ной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удал ют дистилл цией и полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,01 г хлоргидрата (метил-N- (З-пиридилметил)аминокарбонил J пропоксиЯкарбостирила. Т. пл, 280- 283°С. Данные элементного анализа приведены в табл. 1.
Таблица 1
Продолжение табл. 1
Продолжение табл. 1
Продолжение табл. 1
Продолжение табл. 1
Продолжение табл. f
Продолжение табл. 1
Продолжение табл.
Фармакологический тест 1.
Способность ингибировать агрегацию тромбоцитов определ ют с помощью AG- 11 агрегометра (изготовл емо ,го Bryston Monufaturing Co.).Образе крови, которьй используют дл  теста представл ет собой смесь 1/9 (по объему) цитрата натри  и полного образца крови, собранной у кролика, Указанный образец в течение 10 мин центрифугируют со скоростью ... 1000 об/мин до получени  обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP). Полученный таким образом PRP вьщел ют , а оставшийс  образец крови подвергают дальнейшей обработке на центрифуге в течение 15 мин со скоростью 3000 об/мин дл  получени  обедненной тромбоцитами плазмы (PRP).
Количество тромбоцитов в PRP определ ют по методу .Brecher Clohkite и PRP разбавл ют PRJP дл  получени . образца PRP с концентрацией тромбоцитов ЗОбоОО/нм дл  теста агрегации , вызванной аденозиндифосфатом (АДР). Приготавливают также х образец PRP с концентрацией тромбо1ЩТОВ 450000/мм дл  теста агрегации , вызванной коллагеном. 0,6 мл указанного образца PRP добавл ют в 0,01 раствора тестового соединени  заранее определённой концентрации и полученную, смесь помещают в repMoctar с температурой 37°С на 1 мин. Затем 0,07 мл АДР или колредлагаемое
100 t
100
2 3
100
92,5
4
85, 7 5 6 7
100
100
лагенового раствора добавл ют в смеси. Определ ют пропускание смеси и изменение пропускани  записывают, использу  агрегометр со скоростью неремешивани  1100 об./мин. В этом тесте исвользуют буфер Auren Beronal , (рН 7,35( дл  приготовлени  раствора АДР или коллагена. Раствор АДР довод т до концентрации 7, М, а раствор коллагена приготавливают, растира  100 мг коллагена с 5 мл указанного буфера, и надосадочную жидкость используют в качестве индуктора . Ацетилсалициловую кислоту используют в качестве контрол  дл  теста агрегации, вызванной АДР, и теста агрегации , вызванной коллагеном, соответственно . Ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов определ ют в единицах (процент ингибировани по отношению к скорости агрегации контрол  . Скорость агрегации (СА) рассчитывают по формуле:
.§. 100,
СА
где а - пропускание PRP;
b - пропускание PRP, содержащего тестовое соединение или индуктор агрегации; с - пропускание PRP. Ингибирукщее действие карбостирильных производных на агрегацию тромбоцитов кроликов, вызванную коллагеном, представлено в табл. 2, а аналогичное действие на агрегацию, вызванную АДР, представлено в табл. 3.
Т а -6 л и гг. а ,2
60,1
100 7,2 14 4,0
3,8 13,3
15
5
5
28 12 17 5 27 7
12 65 Концентраци , %, Соединение Предлагаемое 1
Продолжение табл.2
14
2 2 О
. I 15
О
8
О
О
О
О
О
13
О
О
О
О
9
7 Та блица раствора соединени , моль. :Е
Продолжение табл. 3 Тестовым испытани м подвергают соединени . Предлагаемые соединени  (1-23). 1.6-{3-Сн-(2-Оксиэтил)-Ы-циклогексш аминокарбойил}пропокси}карбостирш1. 2.6-{3- н-Этил-Н-(3-пиридилметш1) aминoкapбoнилaминoJпpoпoкcиlкapбocти рил.. 3.6 - 3- N-ЭтшI-N-(2-пиpидил)aминoкарбонилТпропокси1карбостирил . 4.6- S-LN-Mermi-N-(2-фурилметил)ами нокарбонил пропокси(карбостирил. 5о 6-{з- н-Метил-К-(2-тиенилметил) аминокарбонил}пропокси карбостирил. 6. Ы-Метил-К-(2-тетрагидропира нилметил) aминoкapбQHШIJпpoпoкcиJкap бостирил. 7.5-{4- N-(2-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил бутокси -3,4- дигидракарбостирил. 8. 6-Г4- К-(4-Окснбутил)-Ы-циклогек силметиламинокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил . 9о )2-Оксибутил-К-циклоокстш1г аминокарбонил)бутокси карбостирил.. 10.(2-Бензоилоксиэтил)-К циклогексиламинокарбонилЗпропокси карбосч- ирил, 11,6-{4- к-(2-Оксиэтил)-М-фенилами нокарбонил бутокси у-3,4-дигидрокарб .
Продолжениетабл.3 12.6-f4-LN-Бyтил-N-(2-тeтpaгидpoпираню1метил )аминокарбонил бутокс1А-3 ,4-дигидрокарбостирил. , 13.6-f4-iN-(2-Oкcиэтил)-N-(2-тeтрагидропиранилметил )аминокарбонилЗ бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. 14.(4-ФeншI-l-пипepaзинилкapбoнил )пpoпoкcиJкapбocтиpил. 15.. (4-Бензип-1-пиперазинилкарбонил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирил . 16.6-tз-(4-Фeнил-1-пипepидшIкapбoнил ) пропокси карбостирил . 17.6- з-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирил . 18.6- 3- (4-Циклогексил-1 -пиперазинилкарбонил )пропокси2-3,4-дигидро- карбоксистирил. 19.6-{3- N-(2-Оксиэтил)-N-(3-оксициклoгeкcил )aминoкapбoншIJпpoпoкcиj карбостирил. 20.(2-Оксиэтил)-Н-(-3,4т -диметоксифенэтш1)аминокарбонил J бутокси карбостирил. 21.6-{4- М-(3-Ацетилоксипропил)-М- (2-тетрагидропиранилметил)амино- карбонил бутокси 3,4-дигидрокарбостирил . . 22.6-{4- н-(2-Оксиэтил)-Н-бензш1аминокарбонилЗбутоксиJ-3 ,4-дигидрокарбостирил .
23.6-{4-.Н-(2-Метоксиэтил)--Н-циклогексиламинокарбонил бутокси карбостирил .
Известные (24-69) соединени 
(сравнительные соединени ).
24.6-{з- Г1-Метил-К- (2-метилциклогексил )аминокарбонил2прогюкси карбостирил .
25.6-{3- М-Метил-М-(4-оксициклогекcшl )aминoкapбoнилjпpoпoкcиtкapбocтирил ,
26.6- 3- Ы-Метил-Н-(4-ацетилоксициклогексил )аминокарбонил пропокси карбостирил .
27.6-{3- N-MeTmi-N-(2,3,4-ди-. метоксифенилэтил)аминокарбонил пропокси карбостирил.
28.(N Циклoгeкcил-T-бeнзшIaминокарбокил )пропокси |карбостирил.
29.5-Xлopo-6-jЗ-(N-мeтил-N-циклoгeксш1аминокарбонил )пропокси}карбостирил .
30.6-{3- N-Циклoгeкcил-N-(2-xлopoциклогексил ) аминокарбонил пропоксиг -3,4-дигидрокарбостирил.
31.6-{2-Окси-З-(Н-метил-Н-циклогексиламинокарбоннл )пропокси карбостирил .
32.(М-Метш1-Н-циклогексиламино |карбонил)-2-метилпропокси1карбости рил.
33.8-Oкcи-5- -(N-мeтил-N-циклoгeксиламинокарбоннп )пропокси -3,4-дигидрокарбостирил .
34.,М-Бензил-Ы-(2тЗ ,4-диметоксифенилэтил )аминокарбонил пропокси 3 ,4 -дигидрокарбостирил..
35.6,8-Дихлор-5- 3(N-этиланилинкарбонил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирил .
36.(N-Циклoгeкcилaминoкapбoнил )пропокси карбостирш1.
37.(N-Aллил-N-циклoгeкcшIaминoкapбoнил )пpoпoкcи -3,4-дигидрокарбостирил .
38.6- З-(N-Метш1-Ы-циклогексиламинокарбонил )пропокси -3,4-дигидрокарбостирил .
39.(N-Meтил-N-циклoгeкcшIaминo карбонил).пропокси -карбостирил.
40.6-{з-(К-Циклогексиланш1Инокарбонил )пропокси карбостирил.
41.6- З-(N,N-Дициклогексиламинокарбонил )пропоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирил .
42.6- |(3-Анилинокарбоиил)пропокси J-Ч ,4-дигидрокарбостирил.
43.6-СЗ-(N-Этиланилинокарбонил)пропокси карбостирил ,
44.6- 3-(0,0-Дихлоранилинокарбонш1) пропокси -3,4-дигидрокарбоксистирШ1.
45.(К-Бутил-М-циклогекскламинокарбонил )бутокси J-3,4-дигидрокарбостирил .
46.(М-Метш1-Ы-циклогексш1аминокарбонил )пропокси 3-3,4-дигидрокарбостирил .
47.6- СЗ-(Н,Ы-Дифениламинокарбонил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирШ1,
48.6-(1-Этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил .
49о 6-(1-Этоксикарбонилзтокси)карбостирил . ,
50.1-Метил-6-(1-Этоксикарбонилэтокси ) -3 , 4-дигидрокарбостйрил.
51.7-(1-Этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил .
52.6-(3-Этоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил .
53.6-(1-Амилоксикарбонш1Этокси)-3 ,4-дигидрокарбостирил.
54.6-(1-Изопропоксикарбонилэтокси) карбостирил.
55.5-(3-Этоксикарбонилпропокси)- -3 ,4-дигидрокарбостирил.
56.б-(З-Амилоксикарбонилпропокси)-3 ,5-дигидрокарбостирил.
57.6-(3-Этоксикарбонилпропокси)кар бостирил .
58.6-(6-Этоксикарбонилгексш10кси)-3 ,4-дигидрокарбостИрил.
59.б-(б-Карбоксигексилокси) -3,4-дигидрокарбостирил .
60.8-(1-Этоксикарбонилэтокси)-. -3,4-дигидрокарбостирШ1.
61.6-(1-Метил-1-карбоксиэтил)-3,4-дигидрокарбостирил .
62.б-(З-Карбоксипропокси)карбостирил .
63.6-(3-Циклогексилоксикарбонилпропокси )-3,4-дигидрокарбостирил.
64.6-(К-Изопропиламинокарбонш1этокси )-3,4-дигидрокарбостирил.
65.6-(Mopфoлинoкapбoнилмeтoкcи)- -3 , 4-дигидрокарбостирил .
66.5-(Н,Ы-Диметиламинокарбонш1метокси )-3,4-дигидрокарбостирил.
67.1-ЭТШ1-5- з-(N-бензиламинокарбонил )пропоксиJ-3,4-дигидрокарбостирил .
68.(К-ПропиЛаминокарбонил)-2-метилпропокси -3 ,4-дигидрокарбостирил .
69.Аспирин,
Фармакологический тест 2.
Противодействие против циклической AMP фосфодиэстеразы. определ ют по методу определени  активности 2 и З , т.е. дл  определени  противодействи  против циклической AMP фосфодиэстеразы 10 мп раствора, полученного добавлением 1 мноль MgCl к 50 ммоль буфера трис-хлористоводородна  кислота с рН 7,4, добавл ю к тромбоцитам, полученным при дальнейшем центрифугировании указанного PRP кролика при 3000 об./мин в течение 10 мин, и суспендированные тромбоциты измельчают в тефлоновом гомогенизаторе. После этого дважды, замораживают препарат и дважды его оттаивают, а затем измельчают 300 с ультразвуком мощностью 200 Вт. Пос- ле дополнительных 60 мин центрифугировани  при 100000 G надосадочную жидкость собирают дл  использовани  в качестве неочищенного раствора фермента. .
10 мл неочищенного буферного раствора ввод т в колонку размером 1,5-20 см, заполненную ДЕАЕ-целлюлозой , которую предварительно буферируют 50 мм трис-ацетатного буфера (рН 6,0) с последующей промывкой и элюированием 30 мл 50 мм трисацетатным буфером, а затем этот буферньй раствор обрабатывают линейным градиентным элюированием О 0 ,5 моль буфера ацетат - трис-ацетат (полное количество элюированное составило 300 мл. Скорость потока составл ет 0,5 мл/мин, причем собирают фракции по 50 мп кажда . В ре зультате этой операции получают фракции с низкой активностью менее 2 моль/мл мин с высокой (100 мк моль) кон1|);ентрацией Циклического АИР субстрата и все еще высокой активностью свыше 100 р моль/млмин при низкой (0,4 мкм моль) концентрации циклического субстрата. Эту фракцию и используют как циклическую AMP фосфодиэстеразу.
О,1 мл водного раствора каждого тестового соединени  определенной концентрации смешивают с 40 ммоль буфера - трис-хлористоводородна  килота с рН 8,0, содержащего 50 мкг. сывороточного альбумина, и с 4ммоль MgClj, содержащего заранее определенные 1,О мк моль циклического AMP
(тритиум AMP) и 0,2 MJJ этого смешанного раствора используют в качестве раствора субстрата.
0,2 МП ранее приготовленной циклической AMP фосфодиэстеразы заранее определенной концентрации добавл ют к указанному раствору субстрата и полученна  смесь реагирует при в течение 20 мин, выдел   тритиум 5 AMP дл  тритиум циклик AMP.
Реакционную систему погружают в кип щую воду на 2 мин дл  остановки реакции, а затем этот реакционный раствор охлаждают в лед ной воде, и дл  превращени  полученного тритиум 5 - AMP в тритиут аденозин к раствору добавл ют 0,05 мл (1 мг/мл) змеиного  да в виде 5 -нуклеотидазы и реакцию ведут при в течение 10 мин. Все количество реакционного раствора ввод т затем в колонку с катионообменной смолой (АС 500 Wj 4,200 - 400 мешей, изготовлена BioRad Со, размеры колонки; 0,,5 см) и полученный тритийанодезин один оставл ют собиратьс , промывают 6 мл дистиллированной воды и элюируют 1,5 мл 3 н. аммиачной водой. К полному количеству элюата добавл ют 10 мл тритон-толуольного типа единтилл тор и полученньй тритиумадено- ЗИН определ ют с помощью сцинтилл ционного жидкостного счетчика дл  определени  активности фосфЬдиэстеразы,
Таким образом, определ ют активационное значение (V) фосфодиэстеразы тестового соединени  соответствующей концентрации и из этого активационного значени  Vg и контрольного значени  V., полученного дл  воды, в которой не содержитс  никакого тестового соединени , определ ют степень противодействи  фосфодиэстеразе (СПФ, %) из следующей формулы
СПФ .Y
X 100.
с
Дп  контрол  используют извест- , ный 1-метил-З-изобутилоксантин.
Полученные результаты приведены в табл. 4.
;Т а б л и ц а 4
Продолжение табл.4
1-Метил-3-изоi7
5,4 10 бутилоксантйн
Фармакологический тест 3.
Положительные инотропные эффекты новых карбостирильных производных изобретени  определ ют по способу 4 J. следующим образом.
Взрослых гибридных собак обоих полов весом 8-12 кг анестезируют фентобарбиталом - Na в дозеЗОмг/кг, внутривенно. После следующего внутривенного введени  гепарина натри  (1000 мкг/кг) тестовых собак умерщвл ют , выпуска  им кровь. Вырезают сердце собаки и немедленно помещают его в раствор Лока, затем вырезают артериальную парилл рнуш мыпщу вместе с интервентикул рной перегородкой , Септальную артерию тщательно извлекают, проход т полиэтиленовой канюлей и зашивают ниткой, Септальные артерии (остальные, которые не были присоединены к артериальной папилл рной мьшце) сшивают нитками. Затем донорных гибридных собак весом 18-27 кг анестезируют фентабарбитапрм - Na (30 мг/кг), внутривенным введением, и ввод т внутривенно гепарин натри  (1000 мкг/кг).
Перфузируют артериальную папилл рную мышцу канюлированную через септальную артерию полиэтиленовой канюлей с кровью, поступающей из каротидной артерии донорной собаки с
помощью Peristaric насоса. Давление перфузии поддерживают посто нКлым 100 мм рт.ст. Мышцу стимулиру- ют , электричеством с помощью электронного стимул тора через бипол рные
электроды в контакте с интервентикул рной перегородкой. Сила стимулировани  2Х (минимальное значение, при котором про вл лось действие).с частотой 2 Гц, длительность пульсации
2 мс.
Изометрическое сокращение, создаваемое при этом, измер ют с помощью force displacement, franducer. Количество протекающей крови в коронарной артерии определ ют, измер   кров ной поток, поступающий в септальную артерию с помощью электромагнитного измерител  потока. Ес& данные записывают на самописце.
Раствор, содержащий тестовое
соединение, ввод т в септальную артерию через резиновую трубку, соединенную с полиэтиленовой каню ей в количестве 10-30 мкл„
Полученные результаты приведены в табл, 5, где повышение (%) сокращений выражено как отношение количества сокращений до и после введени  (инъекций) раствора, содержащего тестовое соединение
Таблица 5
62,5
17 Фармакологический тест 4 Эффект повышени  церебрального потока крови определ ют по извест- ному методу. Гибридную собаку (самца весом 12-20 кг) фиксируют в prone (положении), анестезируют 20 мг/кг фенобарбитала натри  и делают искусственное дыхание с частотой 20 раз/мин. Затем обнажают скулу и удал ют повер ностную кость дл  того, чтобы открыт венозный синус, использу  гриндер, и венозную кровь отбирают из канюлированной вены. Определ ют скорость кроветока из вены, использу  электро магнитный измеритель потока, и зарем измер ют количество капель кроПродолжение табл.5
38,7
89,4
38,9
94,3,
2,7
51,4 ви за 10 с, использу  счетчик капель . Эффект повьппени  церебрального кров ного потока определ ют, сравнива  число капель крови за 30 с в максимуме повьшени , который наблюдаетс  перед и после введени  тестового соединени . Каждое соединение раствор ет в диметилформамиде, разбавл ют физиологическим раствором и ввод т через канюлю, вставленную в profunda fomoris vein. В качестве сравнительного соединени  используют папаверин . Ползгченные результаты приведены в табл. 6. Таблица 6
Фармакологический тест 5.
Гипотензивное действие соединений измер ют, определ   максимальное кров ное давление тестовых животных по методу Tail-Cuff.
Используют два типа тестовых животных.
1. Cold beatt tyre renoprival, гипертензивные крысы (R Н R),
Взрослых крыс штамма Вистар,весом 160-180 г анастезйруют эфиром и левостороннюю ренальную артерию пережимают серебр ным зажимом с внутренним диаметром 0,2 мм, тогда как правостороннюю ренальную артерию оставл ют неоперированной. Спуст  4 недели после операции отбирают крыс с максимальным кров ньтм давлением выше 150 мм рт.ст, и тестовым животным не дают пищив течение ночи,
2. ДеоксикорТикостерон ацетат (ДОКА) физиологический раствор, гипертезивнЫе крысы (ДНР).
Самцов крыс штамма Вистар весом . 150-170 г анастезйруют эфиром и вылущивают левую почку. Спуст  неделю .
после операции раз в неделю йвод т подкожно 10 мг/кг ДОСА и в качестве питьевой воды дают 1%-ный водный раствор соли, спуст  5 недель после операции крыс с максимальным кров ным давлением вьше 150 мм рт.ст. отбирают и используют в качесве тестовых животных, которым не дают пищи в течение ночи .
Каждое из тестируемых соединений ввод т орально и кров ное давление измер ют перед введением и спуст  1,2,4,6 и 8 ч после введени . Полученные результаты приведены в табл.7« Кров ное давление измер ют с помощью самописца Rectuhoriz type 8S, Sanei Instrument и электростигноманометpa PE-300 Macro Bio System.

Claims (6)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где R* - атом водорода, низший ал« кил, низший алкенил или фенил-низший алкил·,’
    R^ - атом водорода, низший алкил или группа формулы
    -0-А -CONX , в которой R4
    А' - насыщенная или ненасыщенная низшая алкиленовая группа;
    Rj - низший алкил окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкил или бензоилокси-низший алкил;
    R^, ~ С 3 - С(0~циклоалкил, который может содержать по крайней мере одну гидроксильную группу в качестве заместителя (лей) в циклоалкильном кольце, Сэ - С*0-циклоалкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, который может иметь по крайней мере один низший алкоксил в качестве,, заместителя (лей) в фенильном кольце, низший алкил, который может иметь по крайней мере одну гидроксильную группу, пиридил или низший алкил, имеющий в качестве заместителя гетероциклический остаток, выбранный из группы, включающей пиридил, фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-
  2. 2Н-пиранил, тетрагвдропиранил или тиенил Rj, R4 и связанный с ними атом азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовывать группу общей формулы — N В “Re где R^. - фенил, С$ - С*0-циклоалкил или фенил-низший алкил, «SU ,т 1169535
    В - метиновая группа или атом азота; углерод - углеродная связь между
  3. 3-м и
  4. 4-м положениями в карбостирильном . скелете является простой или двойной связью, замещенное положение группы
    I формулы -0-А -CON явля— X ется любым из
  5. 5-го, 6-го, 7-го или 8-го положений карбостирильного скелета; если группа формулы
    -0-А1-С ONнаходится к4 в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета,
    Rz~ атом водорода или низший алкил; если R2 - группа формулы -0-Af-C0N^3, 5-е, к4
  6. 6-е, 7-е и 8-е положения в карбостирильном производном заняты атомами водорода и не замещены группой формулы -0-А1 -CON С если R3 к4 низший алкил, R+ не может быть ни С3 - С)0-циклоалкилом, С 3 - С^-циклоалкилнизшим алкилом, ни низшим алкилом, отличающийся тем, что карбоксиалкокси-карбостирильное производное общей формулы
    О-A-СООН
    1 R1 где R^h углерод - углеродная связь меж- , ду 3-м и 4-м положениями в карбостирил^ном скелете имеют указанные значения: R2 - атом водорода, низший алкил или группа формулы -0-А’ -СООН, где А’ имеет указанные значения, группа -0-А* -СООН · находится в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета; если группа -0-А1-СООН находится в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, R2 - атом водорода или низший алкил; если R2 - группа формулы -0-А’ -СООН, 5-е,
    6-е, 7-е и 8-е положения карбостирильного скелета заняты атомами водорода . и не замещены группами формулы -О-А\-СООН подвергают взаимодействию с амином общей формулы
    R1;
    где R3 и R4 имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде.
    1 Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных про- изводных общей формулы η | R, 0-А -εΟΝζ 1г r4 О N 0 I Ri
SU813280901A 1980-02-29 1981-05-11 Способ получени карбостирильных производных SU1169535A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2565880A JPS56122356A (en) 1980-02-29 1980-02-29 Carbostyril derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1169535A3 true SU1169535A3 (ru) 1985-07-23

Family

ID=12171902

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813280901A SU1169535A3 (ru) 1980-02-29 1981-05-11 Способ получени карбостирильных производных
SU823456112A SU1395140A3 (ru) 1980-02-29 1982-06-18 Способ получени карбостирильных производных

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823456112A SU1395140A3 (ru) 1980-02-29 1982-06-18 Способ получени карбостирильных производных

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4435404A (ru)
JP (1) JPS56122356A (ru)
KR (2) KR860002099B1 (ru)
AT (1) AT381493B (ru)
AU (1) AU532319B2 (ru)
BE (1) BE883713A (ru)
CA (1) CA1159068A (ru)
CH (1) CH647765A5 (ru)
DE (1) DE3049959T1 (ru)
DK (1) DK151956C (ru)
ES (1) ES8105290A1 (ru)
FI (1) FI76321C (ru)
FR (1) FR2477149A1 (ru)
GB (1) GB2070588B (ru)
IT (1) IT1129812B (ru)
MX (1) MX6752E (ru)
NL (1) NL185146C (ru)
NO (1) NO160512C (ru)
PH (1) PH18532A (ru)
PT (1) PT71359B (ru)
SE (1) SE461147B (ru)
SU (2) SU1169535A3 (ru)
WO (1) WO1981002421A1 (ru)
ZA (1) ZA803322B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5506239A (en) * 1991-08-23 1996-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
IN2012DN00986A (ru) 2009-08-21 2015-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd
TWI481601B (zh) * 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
DE1527937A1 (de) * 1966-12-10 1969-11-13 Blanc & Co Verfahren zur Herstellung eines sich konisch verjuengenden,einen nach aussen abgewinkelten flachen Rand aufweisenden Hohlteils sowie Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
JPS48103590A (ru) * 1972-04-13 1973-12-25
JPS5082218A (ru) * 1973-11-10 1975-07-03
JPS5310988B2 (ru) * 1974-04-25 1978-04-18
JPS5318030B2 (ru) * 1974-05-20 1978-06-13
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US4313947A (en) 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5273879A (en) * 1975-12-18 1977-06-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of ester derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Хими , с. 445-459. 2. Blochimea of Biophysica Acta, 1976, V. 429, p. 485-497. 3. Biochemical Medicine, 1974, V. 10, p. 301-311. .4. American Journal of Physiology, 1970, V. 218, № 5, p. 1459-1463. *

Also Published As

Publication number Publication date
NL8020199A (nl) 1981-12-01
SU1395140A3 (ru) 1988-05-07
NL185146C (nl) 1990-02-01
AU5985980A (en) 1981-09-11
NO160512B (no) 1989-01-16
US4435404A (en) 1984-03-06
CA1159068A (en) 1983-12-20
AT381493B (de) 1986-10-27
NO160512C (no) 1989-04-26
JPS6334845B2 (ru) 1988-07-12
MX6752E (es) 1986-06-25
ES492230A0 (es) 1981-05-16
IT1129812B (it) 1986-06-11
BE883713A (fr) 1980-12-09
FR2477149B1 (ru) 1983-06-24
PT71359B (en) 1981-10-21
FR2477149A1 (fr) 1981-09-04
GB2070588B (en) 1983-10-19
ES8105290A1 (es) 1981-05-16
FI76321C (fi) 1988-10-10
KR830002713A (ko) 1983-05-30
FI801843A (fi) 1981-08-30
NO813477L (no) 1981-10-15
SE8102690L (sv) 1981-08-30
IT8067888A0 (it) 1980-06-06
FI76321B (fi) 1988-06-30
DE3049959C2 (ru) 1993-07-08
GB2070588A (en) 1981-09-09
PH18532A (en) 1985-08-09
WO1981002421A1 (en) 1981-09-03
NL185146B (nl) 1989-09-01
SE461147B (sv) 1990-01-15
AU532319B2 (en) 1983-09-22
DE3049959T1 (de) 1982-07-29
ATA909480A (de) 1986-03-15
KR860002099B1 (ko) 1986-11-25
DK151956C (da) 1988-08-15
ZA803322B (en) 1982-01-27
DK151956B (da) 1988-01-18
CH647765A5 (de) 1985-02-15
PT71359A (en) 1980-07-01
KR840004681A (ko) 1984-10-22
JPS56122356A (en) 1981-09-25
DK250381A (da) 1981-09-03
KR860002100B1 (ko) 1986-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1064868A3 (ru) Способ получени тетразолилалкоксикарбостирилов
KR900008567B1 (ko) 이미다조키놀리닐에테르 유도체의 제조방법
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
EP1273575B1 (en) Diazepane derivatives or salts thereof
SU1169535A3 (ru) Способ получени карбостирильных производных
JPS6320235B2 (ru)
CN116082303A (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用
WO2017107262A1 (zh) 基于萜类衍生物的par-1抑制剂及其制备方法和在治疗血栓性疾病中的用途
JPH01254678A (ja) ジヒドロピリジン化合物
JP6695361B2 (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
NO780050L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
KR20210040643A (ko) 혈소판 응집 억제 활성을 가지는 신규 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
US5753667A (en) 1-oxo-2- (phenylsulphonylamino) pentylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP0548227A1 (en) Compounds
DK149807B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-bis-(nicotinamido)-propan
EP0435235A1 (en) Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors.
JPS6284A (ja) イミダゾキノリン抗血栓性強心薬
CN118239925A (zh) 含氘化合物及其医药用途
JPS59104378A (ja) カルボスチリル誘導体
CN110066310A (zh) 丹参酮iia噻吩吡啶类化合物及其制备方法和用途
US20080242700A1 (en) Methods and Compositions for Selectin Inhibition