KR20210040643A - 혈소판 응집 억제 활성을 가지는 신규 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

혈소판 응집 억제 활성을 가지는 신규 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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임수빈
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경성대학교 산학협력단
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Abstract

본 개시내용은 ADP에 의해 활성화되는 혈소판 응집을 억제하여 혈관 내에서 혈전이 생성되는 것을 예방할 수 있는 신규한 메타-쿠마릴아마이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

혈소판 응집 억제 활성을 가지는 신규 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical compositions and synthesis method of new m-coumarylamide derivatives having anti-platelet aggregation activity}
본 개시내용은 신규한 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ADP 활성된 혈소판의 응집을 억제하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
선진국에서 주요한 사망의 원인으로 작용하는 심혈관계 질환은 전세계적으로 전체 사망의 31%에 달하며, 주요한 심혈관계 질환에는 혈전에 의한 뇌경색 또는 심근경색 등이 있다. 혈전이란 혈관이나 심장 속에서 혈액이 국소적으로 응고한 덩어리로, 이러한 혈액 덩어리가 발생하여 혈관에 쌓이게 되면 혈관을 좁히거나 심지어 혈관을 막아 혈액의 흐름을 막는다. 이에 의하여 혈액의 양분과 산소를 필요로 하는 곳으로 적절하게 공급되지 못하여 세포괴사가 일어나고, 이것이 일어나는 부위에 따라 뇌경색 또는 심근경색 등의 심각한 질병을 초래하게 된다. 원인으로는 혈소판의 혈액응고작용이 있다. 혈소판은 혈관이 손상되어 피부나 점막 등에 출혈이 발생시 활성화되어 이를 응고시키며 출혈을 막는 역할을 한다. 보다 구체적으로, 혈관에 상처발생시, von Willerbrand factor(vWf)와 콜라겐과 같은 물질이 방출되고, 글리코프로틴(GP Ⅱb/Ⅲa) 수용체에 결합하여 혈소판을 활성화하거나, 아데노신 디포스페이트(ADP), 트롬복세인 A2(TXA2) 등의 저분자 화합물 및 혈소판 활성인자 등에 의해 혈소판이 활성화된다. 특히, ADP는 G-단백질 연결된 P2Y1과 P2Y12 퓨린성 수용체(purineregic receptor)에 결합하여 혈소판 모양을 변화시키고 혈소판을 활성화하여 응집을 일으킨다. 활성화된 혈소판은 손상된 혈관벽에서 트롬보키나아제라는 효소의 작용으로 프로트롬빈을 트롬빈으로 바꾸고, 트롬빈이 다시 피브리노겐을 피브린으로 변화시켜 피브린이 혈액 구성성분을 포집하여 응고시키는 과정이다. 하지만 다양한 요인에 의해 비정상적으로 활성화된 혈소판은 혈관내에 혈전을 생성시켜 상기와 같은 심각한 질병을 초래하고, 이런 질병은 치료에 시기에 따라 예후가 확이하게 달라진다. 따라서 이를 미리 예방하는 혈소판 응집억제제를 주기적으로 투약하는 것이 중요하다.
Figure pat00001
최근, 식품에 함유한 p-쿠마린산(coumaric acid)과 페룰산(ferulic acid) 유도체가 혈소판 응집 억제효과가 있다는 것이 보고가 있었고, 카페익산 아릴아마이드(caffeic arylamide) 유도체들이 혈소판 응집 억제효과가 있다는 보고가 있었다. 따라서, 혈소판 응집효과를 갖는 유도체의 다양성 연구의 필요성이 존재한다.
본 개시내용은 ADP에 의해 활성화된 혈소판 응집을 억제하여 혈전에 의한 심혈관계 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 신규한 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이를 포함한 약학적 조성물과 이의 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면,
하기 화학식 1의 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,
상기 신규한 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 혈소판 응집 억제용 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 구체예에 따른 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 이를 포함한 약학적 조성물은 ADP에 의해 활성화된 혈소판 응집을 억제할 수 있다. 이러한 효과를 통하여 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 이를 포함한 약학적 조성물을 혈소판 응집 억제용 조성물 또는 심혈관계 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 제시될 수 있다.
도 1은 실시예 2에 따른 신규한 메타-쿠마릴아마이드 유도체가 제조되는 방법을 도식화한 것이다.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 첨부된 도면은 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 개시내용의 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고, 다양한 형태로 실시할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 사상 및 기술적 특징의 동일성이 인정되는 범위의 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
달리 명시하지 않았더라도, 본 개시내용에 사용된 모든 숫자는 모든 경우마다 “약”이란 용어가 수식하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수식어 “약”은 통상적으로 인식되는 대략적으로의 의미를 갖도록 하기 위한 것인데, 이는 수식된 값의 특정 퍼센트 이내의 의미로서 더욱 정확하게 해석될 수 있고, 보다 구체적으로는 ±20%, ±10%, ±5%, ±2% 또는 ±1% 또는 그 미만을 의미할 수 있다.
본 개시내용에 사용되는 용어는 하기와 같이 정의될 수 있다. 본 개시내용에 정의되어 있지 않은 용어에 대하여는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상적으로 이해되거나 습득될 수 있는 범주로 정의될 수 있다.
“알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 탄소수 1 내지 6인 알킬기의 예로는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이 있지만 이는 예시일 뿐, 본 개시내용의 알킬기는 탄소수 1 내지 6에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 -O-알킬기를 갖는 1가의 그룹으로서, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 구조를 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 알킬기에 대해서는 앞서 정의한 알킬기를 모두 포함하며, 알킬기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“아릴기”는 단독 고리 또는 2 이상의 고리가 조합된 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착되거나 축합된 형태도 포함할 수 있다. 이러한 아릴기의 예로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“헤테로고리”는 포화고리, 불포화고리 및 방향족 고리 중 적어도 하나의 탄소가 헤테로 원자(예를 들면, N, O 또는 S)로 치환되어 고리 골격을 형성하는 구조를 의미할 수 있다. 이러한 헤테로고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 이의 예로서 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐과 같은 6원 모노사이클릭 고리; 페녹사티에닐(phenoxathienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 벤조티아졸(benzothiazole), 카바졸릴(carbazolyl)과 같은 폴리사이클릭 고리; 및 2-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이속사졸릴, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“카보닐기”는 탄소와 산소의 이중결합을 가진 기를 통칭하는 것으로 의미할 수 있으며, 케톤기, 알데하이드기, 카복실기 등이 포함될 수 있다.
“카복실기”는 중심 탄소 원자에 산소원자가 이중결합으로 연결되어 있는 카보닐기와 하나의 산소원자가 더 결합된 구조를 의미할 수 있으며, 탄소와 산소의 남은 결합위치에는 다양한 치환기가 올 수 있다.
“할로겐”은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 치환기를 의미할 수 있으며, 이의 예로서 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 등을 들 수 있다. 또한, 일반식에서 통상 X로 표시할 수 있다.
“알칼리”는 적어도 하나의 알칼리 금속원자 또는 치환기를 의미할 수 있으며, 이의 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 루비듐 또는 프랑슘을 들 수 있다.
메타-쿠마릴아마이드 유도체의 구조
본 개시내용의 일 구체예에 의하면, 하기 화학식 1로 표시되는 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 제조할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에 따르면, 상기 R1은 치환되지 않거나 치환기를 갖는 벤젠기일 수 있다. 상기 치환기는 수산화기, 할로겐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 아민기 및 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이때 상기 R2는 수소일 수 있다. 또한 이때 상기 R3는 수소, 수산화기, 할로겐기, 탄소수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소수 1 내지 6개의 알킬옥시기, 산소수 1 내지 2개를 가진 탄소수 1 내지 6개의 카보닐기, 산소수 2 내지 4개를 가진 탄소수 1 내지 6개의 카복실기 및 치환된 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로 상기 R3는 수산화기, 아세톡시기, 치환 또는 비치환된 피라진기 및 치환 또는 비치환된 피라진-2-카복실기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
특정 구체예에 의하면, 하기 화학식 2로 표시되는 메타-쿠마릴아마이드 유도체일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 R4는 수소, 수산화기, 할로겐기, 아민기, 카보닐기, 산소수 1 내지 6을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알코올기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아민기 및 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 R4의 위치는 ortho-, meta-, para- 일 수 있다.
특정 구체예에 따르면, 상기 R4는 수산화기(-OH), 염소(-Cl), 다이메틸아민기(-N(CH3)2), 메톡시기(-OCH3), 에톡시기(-OCH2CH3) 또는 페녹시기(-OPh)일 수 있다. 이때 상기 R3는 수소, 수산화기, 할로겐기, 탄소수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소수 1 내지 6개의 알킬옥시기, 산소수 1 내지 2개를 가진 탄소수 1 내지 6개의 카보닐기, 산소수 2 내지 4개를 가진 탄소수 1 내지 6개의 카복실기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14개의 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14개의 헤테로아릴기를 가진 탄소수 1 내지 6개의 카복실기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로 상기 R3는 수산화기, 아세톡시기, 치환 또는 비치환된 피라진기 및 치환 또는 비치환된 피라진-2-카복실기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
다른 특정 구체예에 의하면, 화학식 3으로 표시되는 메타-쿠마릴아마이드 유도체일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00005
상기 R5는 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 R5는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 14의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로 R5는 메틸기, 치환 또는 비치환된 피라진기일 수 있다. 특정 구체예에 의하면, R5는
Figure pat00006
일 수 있다.
제1반응물
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 제1반응물은 하기 화학식 4로 표시될 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00007
상기 R6는 아민이 카보닐기에 친핵성 공격을 하여 아마이드 결합을 이룰 때 이탈하는 치환기일 수 있다. 구체적으로, 아민보다 친핵성이 약한 치환기군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, R6는 수산화기(-OH), 탄소수 1 내지 4의 알킬옥시기(-O-알킬), 할로겐기(-F, -Cl, -Br 또는 -I), 니트로기(-NO2), 설포닐기(-SO2R7), 시아노기(-CN), 암모늄기(-N(R7)3 +), 카보닐기(-COR7) 또는 트리플루오로메틸기(-CF3)이고, 여기서 R7은 수소, 수산화기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 및 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
제2반응물
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 제2반응물로서 아민기가 사용되는 바, 하기 화학식 5로 표시될 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00008
특정 구체예에 따르면, 제2반응물로서 아민기는 화학식 6으로 표시되는 아민기일 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00009
제3반응물
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 제3반응물은 제1반응물과 제2반응물의 반응 전에 제1반응물과 반응할 수 있다. 제3반응물과 제1반응물과의 반응과정에 의하면, 제1반응물의 벤젠기에 직접 결합한 수산화기에 제2반응물이 에테르결합 또는 에스터결합을 하는 것일 수 있다. 상기 반응과정은 선택적인 사항으로, 수행하지 않을 수 있다. 일 구체예에 의하면 상기 제3반응물은 R3를 포함하는 반응물일 수 있다. 특정 구체예에 의하면 상기 R3는 -OCOR5일 수 있다.
메타-쿠마릴아마이드 유도체를 제조하는 방법
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 제조하는 방법은 생성하려는 화합물에 따라 두가지 방법을 선택할 수 있다.
제 1 합성법
제1반응물과 티오닐 클로라이드(SOCl2)를 환류 및 교반하는 1-1단계;
제2반응물과 트리알킬아민을 적가하고 교반하는 1-2단계;
를 포함하는 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 제조하는 방법일 수 있다.
상기 제1반응물, 제2반응물, 티오닐클로라이드 및 트리알킬아민이 첨가되는 양은 각각 독립적으로 약 0.1 내지 5당량일 수 있고, 구체적으로 약 0.5 내지 3당량일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 1 내지 2당량일 수 있다.
상기 반응매질은 반응이 이루어지는 온도에서 액상으로 존재하는 액체 반응매질인 용매일 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란일 수 있다.
상기 반응이 이루어지는 온도는 약 5 내지 100℃일 수 있고, 구체적으로 약 10 내지 60℃일 수 있고, 보다 구체적으로 약 15 내지 35℃일 수 있다.
상기 1-1단계의 환류 및 교반은 약 30 내지 600분동안 수행할 수 있고, 구체적으로 약 60 내지 400분동안 수행할 수 있고, 보다 구체적으로 약 100분 내지 300분동안 수행할 수 있다.
상기 1-2단계의 교반은 약 10 내지 300분동안 수행할 수 있고, 구체적으로 약 30 내지 200분동안 수행할 수 있고, 보다 구체적으로 약 60분 내지 150분동안 수행할 수 있다.
상기 1-2단계 이후에 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 분리하는 1-3단계를 더 포함할 수 있다. 상기 1-3단계의 분리는 통상적으로 물질을 분리하는 방법일 수 있다. 특정 구체예에 의하면, 컬럼크로마토그래피를 수행하여 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 분리할 수 있다.
제 2 합성법
제1반응물과 트리알킬아민을 적가하고 교반하는 2-1단계;
제2반응물과 (벤조트리아졸-1-옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트((benzotriazol-1-yoxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, BOP)를 녹인 다이클로로메탄(DCM)을 적가하는 2-2단계;
를 포함하는 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 제조하는 방법일 수 있다.
상기 제1반응물, 제2반응물, 트리알킬아민 및 (벤조트리아졸-1-옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트가 첨가되는 양은 각각 독립적으로 약 0.1 내지 5당량일 수 있고, 구체적으로 약 0.5 내지 3당량일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 1 내지 2당량일 수 있다.
상기 반응매질은 반응이 이루어지는 온도에서 액상으로 존재하는 액체 반응매질인 용매일 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 상기 용매는 다이메틸포름아마이드(DMF)일 수 있다.
상기 2-1단계에서 교반이 이루어지는 온도는 약 -10 내지 30℃일 수 있다.
상기 2-2단계의 교반은 약 1시간 내지 48시간동안 수행할 수 있고, 구체적으로 약 6시간 내지 36시간동안 수행할 수 있고, 보다 구체적으로 약 16시간 내지 24시간동안 수행할 수 있다.
상기 2-2단계 이후에 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 분리하는 2-3단계를 더 포함할 수 있다. 상기 2-3단계의 분리는 통상적으로 물질을 분리하는 방법일 수 있다. 특정 구체예에 의하면, 컬럼크로마토그래피를 수행하여 메타-쿠마릴아마이드 유도체를 분리할 수 있다.
실시예 1. 일반적인 절차
실시예에서 반응에 사용한 무수 용매 중 테트라하이드로퓨란은 나트륨과 벤조페논을 이용하여 증류하여 사용하였고, 다이클로로메탄은 수소화칼슘을 이용하여 증류하여 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피용 실리카겔 60 (230-400 mesh, Merck)를 사용하였고, 박층 크로마토그래피는 Kiesel gel 60 F254 plate (Merck)를 사용하였다. 1H-NMR 및 13C-NMR은 JEOL JNM-EX400으로 측정하였으며, 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ)로 커플링 상수는 헤르쯔(Hz)로 나타내었다. 저해상도 질량 스펙트럼은 atmospheric pressure chemical ionization (APCI) 방법으로 Biotage Dalton 2000을 사용하여 m/z로 나타내었다.
실시예 2. 메타-쿠마릴아마이드 유도체(1a-1f)의 제조
1a 제조(Method A)
메타-쿠마릭산 1당량과 티오닐 클로라이드 2당량을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 환류 및 교반하며 3시간동안 반응시키고 감압 농축하였다. 농축하고 남은 혼합물을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 4-클로로아닐린 1당량과 트리에틸아민을 과량 넣고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 그 후 감압 증류하고 컬럼크로마토그래피(EtOAc/hexane = 2:3)를 수행하여 생성물 1a를 분리한다.
1b-1f 제조(Method B)
메타-쿠마릭산 1당량을 다이메틸포름아마이드(DMF)에 녹인 후 트리에틸아민 1당량을 넣고 0℃에서 교반한 용액에, 치환된 아닐린 1당량과 (벤조트리아졸-1-옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트((benzotriazol-1 -yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, BOP) 1당량을 녹인 다이클로로메탄(DCM)을 적가하여 16 내지 24시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 감압 농축하고 에틸아세테이트와 6N-HCl을 이용하여 불순물을 제거한다. 유기층을 모아 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexane = 1:2 ∼ 2:1)를 수행하여 메타-쿠마릴아마이드 유도체(1b-1f)를 분리하였다.
실시예 3. 생성물의 수득률 및 분광학적 데이터
실시예 3-1(1a) (E)-N-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시페닐)아크릴아마이드
Figure pat00010
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 166.7, 159.1, 143.3, 138.9, 137.4, 131.0, 130.1, 129.8, 122.5, 121.8, 120.5, 118.3, 115.2
LRMS (APCI) m/z [M+H]+ 274.2
수득률 92%
실시예 3-2(1b) (E)-N-(4-다이메틸아미노페닐)-3-(3-하이드록시페닐)아크릴아마이드
Figure pat00011
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.1, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 166.3, 159.1, 149.6, 142.2, 137.7, 131.0, 130.1, 122.7, 122.3, 120.4, 118.0, 115.2, 114.4, 41.3
LRMS (APCI) m/z [M+H]+ 283.2
수득률 34%
실시예 3-3(1c) (E)-N-(4-하이드록시페닐)-3-(3-하이드록시페닐)아크릴아마이드
Figure pat00012
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.76 (ddd, J = 8.1, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 166.4, 159.1, 155.5, 142.4, 137.6, 131.9, 131.0, 123.1, 122.2, 120.4, 118.0, 116.3, 115.2
LRMS (APCI) m/z [M+H]+ 256.4
수득률 28%
실시예 3-4(1d) (E)-3-(3-하이드록시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-아크릴아마이드
Figure pat00013
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H) 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.79 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 166.5, 159.1, 158.0, 142.6, 137.6, 133.0, 131.0, 122.9, 122.1, 120.4, 118.1, 115.2, 115.0, 55.8
LRMS (APCI) m/z [M+H]+ 270.2
수득률 52%
실시예 3-5(1e) (E)-N-(4-에톡시페닐)-3-(3-하이드록시페닐)아크릴아마이드
Figure pat00014
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.49 ( d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz , 2H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 166.4, 159.1, 157.3, 142.6, 137.6, 132.9, 131.0, 122.9, 122.1, 120.4, 118.1, 115.6, 115.2, 64.7, 15.2
LRMS (APCI) m/z [M+H]+ 284.2
수득률 37%
실시예 3-6(1f) (E)-3-(3-하이드록시페닐)-N-(4-페녹시페닐)-아크릴아마이드
Figure pat00015
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.92 (m, 4H), 6.78 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 166.6, 159.1, 159.0, 155.0, 142.9, 137.5, 135.6, 131.0, 130.9, 124.2, 122.9, 122.0, 120.5, 120.4, 119.5, 118.2, 115.2
LRMS (APCI) m/z [M+H]+ 332.4
수득률 63%
실시예 4. 혈소판 응집 저해능 평가
화합물 1a-1f에 대한 혈소판 응집 저해능 평가는 Chrono-Log 570 VS Platelet Aggregometer를 이용하여 투과도(turbidity)로 측정하였다. 혈소판 응집 저해능 평가를 위하여 정상 SD 랫드의 복대정맥혈에서 3.8% 구연산 나트륨 처리가 된 주사기(1:9, v/v)를 이용하여 약 10 mL 채혈하였다. 얻어진 혈액을 1000 rpm에서 10분 동안 원심 분리한 후 상층액 취하여 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma, PRP)을 얻고, 나머지를 다시 3000 rpm에서 10분 원심 분리한 후 상층액을 취하여 혈소판 소량 혈장(Platelet Poor Plasma; PPP)을 얻었다. Aggregometer cuvette에 PRP와 PPP를 각각 297, 300 μL를 가하고, PRP에는 3 μL의 DMSO에 녹인 시료를 가하여 혈장에서 농도 80 μg/mL이 되도록 하였다. 모든 시료를 5분 동안 37℃에서 교반하였다. 시료처리한 PRP에 혈소판 응집을 유도하기 위하여 10 μM ADP를 2.5 μL 가하고 약 5분동안 결과를 모니터링하였다. 얻어진 각 시험 물질에 대한 혈소판 응집 저해능은 PPP 시료 (100%)에 대한 비율로 산출하였다.
화합물 농도(㎍/㎖) 응집 저해능(%) CLogP 값
티카그레롤(ticagrelor) 75 98.8 -
1a 80 21.9 3.97
1b 80 92.3 3.16
1c 80 37.8 2.33
1d 80 89.3 3.07
1e 80 15.5 3.60
1f 80 16.6 5.10
생리활성에 있어서 P2Y12 수용체의 가역적 억제제인 티카그레롤(ticagrelor)을 이용하여 활성의 비교 평가를 하였다. 합성된 각 화합물의 80㎍/㎖에서 혈소판 응집 억제 활성을 확인하였을 때, 1b와 1d 화합물에서 각각 92.3%와 89.3%의 저해능을 보이며 티카그레롤(98.8%)과 유사한 저해효과를 보였다. 또한, 좋은 활성을 지니는 할로겐과 에스터 화합물의 CLogP 값은 약 2.80∼3.52의 범위의 값을 가지는 것을 확인하였다. 메타-쿠마릴아마이드 유도체의 CLogP 값을 살펴보면, 활성이 좋은 화합물인 1b와 1d의 경우에 치환기 dimethylamine과 methoxy에 의하여 CLogP 값이 약 3 정도를 나타내는 것을 확인할 수 있었고, CLogP 값이 크지만, ethoxy와 phenoxy와 같이 크기가 큰 치환기는 낮은 활성을 보이는 것을 확인하였다. 따라서, 본 연구 결과를 바탕으로 ADP로 유도된 혈소판 응집 억제 능력을 보이는 화합물 1b와 1d는 G-protein linked P2Y1과 P2Y12 퓨린 리셉터에 작용하는 약물의 가능성을 보여주었다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1의 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00016

    상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 수산화기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 제 1항의 메타-쿠마릴아마이드 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈소판 응집 억제용 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113402415A (zh) * 2021-07-02 2021-09-17 北京工业大学 一种含苯胺基丙烯酮类衍生物及制备方法和医药用途
CN113603657A (zh) * 2021-07-02 2021-11-05 北京工业大学 一种含噻唑基丙烯酮类衍生物及在制备激酶抑制剂中的应用

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