CN113402415A - 一种含苯胺基丙烯酮类衍生物及制备方法和医药用途 - Google Patents

一种含苯胺基丙烯酮类衍生物及制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

一种含苯胺基丙烯酮类衍生物及制备方法和医药用途，属于药物化学技术领域。为具有如通式(I)结构所示的化合物：
Figure DDA0003145664060000011
其中，R1为
Figure DDA0003145664060000012
或

Description

一种含苯胺基丙烯酮类衍生物及制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含苯胺基丙烯酮类衍生物，其制备方法及作为抗肿瘤药物领域的应用。
背景技术
蛋白激酶CK2因发挥促细胞增殖且抗细胞凋亡作用而被认定为重要的抗癌靶标。然而，多数其ATP竞争性抑制剂因选择性差及成药性低等缺陷而未进一步成为候选药物，且其复杂多环相并的分子骨架，使得以期通过结构优化而改进上述缺陷面临着巨大的技术挑战，尚无相关药物上市。
与多环骨架相比较，直链分子骨架因易于进行药效碎片重组优化则彰显优势。其中含有丙烯酮骨架的异甘草素及姜黄素衍生物阿魏烷甲基，对CK2具有一定的抑制活性，因此，基于该活性骨架进行新型抗癌先导化合物的优化，具有重要的学术意义和潜在的临床应用价值。
发明内容
本发明涉及一种含苯基丙烯酮类衍生物，其制备方法及作为抗肿瘤药物领域的应用。
发明人通过深入分析丙烯酮类衍生物与CK2结合模式，提出直链骨架两侧的取代基分别可与CK2活性口袋的铰链区及正电区形成极性作用。通过优化式(1)中的R1为不同结构及性质的抗癌药效基团，最终提出在R1位引入苯基基团，以得到新型抗蛋白激酶CK2及抗肿瘤细胞增殖活性的化合物。
为了实现本发明目的，本发明提供的一种含苯胺基丙烯酮类衍生物具有如通式(I)结构所示的化合物：
Figure BDA0003145664050000011
其中，R1为
Figure BDA0003145664050000021
中的任意一种。
当R1为
Figure BDA0003145664050000022
时，所述化合物为3-(3-羟基苯基)-N-苯基-2-丙烯酰胺(化合物1)
当R1为
Figure BDA0003145664050000023
时，所述化合物为N-(4-氯苯基)-3-(3-羟苯基)-2-丙烯酰胺(化合物2)。
Figure BDA0003145664050000024
本发明还提供所述以上两个含苯胺基丙烯酮类衍生物的制备方法，所述方法的反应历程为：
Figure BDA0003145664050000025
R1为
Figure BDA0003145664050000026
中的任意一种。
本发明所提供化合物的具体合成步骤如下：
(1)将化合物c溶于THF中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物R1-NH2，三乙胺，THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，真空干燥得到化合物d；
(2)将步骤(1)所得化合物d溶于甲醇中，加入NaOH的水溶液，室温搅拌。真空浓缩，稀盐酸酸化至PH为4-6，加水抽滤，干燥得到化合物e，即含苯胺基丙烯酮类衍生物。
上述方法中：
所述步骤(1)中：
所述化合物c、R1—NH2和三乙胺的摩尔比为1-2:1:2-4；
将化合物c和THF的混合溶液加入化合物R1-NH2，三乙胺和THF组成的反应体系后，搅拌时的反应温度为25-30℃；
硅胶柱层析法所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。
所述步骤(2)中：
所述化合物d与NaOH的摩尔比为1:1-2；
反应时间控制在1h-3h；
反应温度为25-30℃；
盐酸酸化所用的盐酸溶液浓度为10％-30％，控制溶液pH为4-6。
本发明所述的含苯胺基丙烯酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途属于本发明的保护范围。
进一步，本发明所述的含苯胺基丙烯酮类衍生物具有蛋白激酶CK2α抑制活性
进一步，本发明所述的含苯胺基丙烯酮类衍生物抗肿瘤细胞增殖的活性。肿瘤细胞包括肺癌细胞A549以及肝癌细胞HepG2中的一种或两种。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明书，但本发明并不限于以下实施例。
以下实施例中涉及的化合物1、化合物2的结构式如下：
Figure BDA0003145664050000031
Figure BDA0003145664050000041
合成的反应步骤如下(其中包括从化合物a到化合物c的合成步骤)：
Figure BDA0003145664050000042
R1为
Figure BDA0003145664050000043
中的任意一种。
实施例1 3-(3-羟基苯基)-N-苯基-2-丙烯酰胺(化合物1)的合成
(1)3-(3-乙酰氧基苯基)-2-丙烯酸的合成
将间羟基苯基丙烯酸a(1.0g，6.09mmol)溶于吡啶(10ml)中，将混合物置于冰浴下，加入乙酸酐(0.86ml，9.14mmol)，撤掉冰浴，反应过夜，通过加入盐酸将PH值调至酸性(5-6)，有沉淀生成，过滤，用水洗涤，真空除去溶剂，干燥得到1.2g结构式b所示的白色固体，产率为95％。
(2)(2E)-3-[3-(乙酰氧基)苯基]-2-丙烯酰氯的合成
将化合物b(0.3g，1.45mmol)溶于THF中，将混合物置于冰浴下，向其中缓慢滴加草酰氯(0.38ml,4.37mmol)和THF的混合溶液，加2-3滴DMF进行催化，撤掉冰浴，室温下反应一夜，真空浓缩得到0.29g结构式c所示的白色固体，产率为89％。
(3)3-(3-(苯胺)丙烯基)乙酸苯甲酯的合成
将化合物c(0.6g，2.62mmol)溶于THF中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物苯胺(0.22g,1.95mmol)，三乙胺(0.54ml,3.91mmol)，THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。真空干燥得到0.26g结构式d所示白色固体，产率为75％。
(4)3-(3-(苯胺)丙烯基)苯酚的合成
将3-(3-(苯胺)丙烯基)乙酸苯甲酯d(0.2g，0.69mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入NaOH(0.054g，1.35mmol)的水溶液(4mL)，搅拌。真空浓缩，稀盐酸酸化至PH为4-6，加水抽滤，干燥得到0.15g目标产物化合物1所示白色固体，产率为44％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.68(t,J＝9.6Hz,2H),7.45(dd,J＝19.0,12.1Hz,3H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝15.6Hz,1H).ESI-MS m/z:238.0881[M-H]-,calcd for C15H13NO2:239.0946.
实施例2N-(4-氯苯基)-3-(3-羟苯基)-2-丙烯酰胺(化合物2)的合成
(1)3-(3-乙酰氧基苯基)-2-丙烯酸的合成
将间羟基苯基丙烯酸a(1.0g，6.09mmol)溶于吡啶(10ml)中，将混合物置于冰浴下，加入乙酸酐(0.86ml，9.14mmol)，撤掉冰浴，反应一夜，通过加入盐酸将PH值调至酸性(5-6)，有沉淀生成，过滤，用水洗涤，真空除去溶剂，干燥得到1.2g结构式b所示的白色固体，产率为95％。
(2)(2E)-3-[3-(乙酰氧基)苯基]-2-丙烯酰氯的合成
将化合物b(0.3g，1.45mmol)溶于THF中，将混合物置于冰浴下，向其中缓慢滴加草酰氯(0.38ml,4.37mmol)和THF的混合溶液，加2-3滴DMF进行催化，撤掉冰浴，室温下反应一夜，真空浓缩得到0.29g结构式c所示的白色固体，产率为89％。
(3)3-(3-(4-氯苯胺)丙烯基)乙酸苯甲酯的合成
将化合物c(0.15g，0.67mmol)溶于THF中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物4-氯苯胺(0.1g,0.56mmol)，三乙胺(0.16ml,1.12mmol)，THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。真空干燥得到0.42g结构式d所示白色固体，产率为88％。
(4)3-(3-(4-氯苯胺)丙烯基)苯酚的合成
将3-(3-(4-氯苯胺)丙烯基)乙酸苯甲酯d(0.3g，1.05mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入NaOH(0.08g，2.07mmol)的水溶液(6mL)，搅拌。真空浓缩，稀盐酸酸化至PH为4-6，加水抽滤，干燥得到0.2g目标产物化合物1所示白色固体，产率为59％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.9Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),6.57(d,J＝15.6Hz,1H).ESI-MS[M-H]-m/z:272.0486,calcd for C15H12NO2Cl:273.0557.
实施例3采用ADP-Glo激酶活性检测方法测定化合物1和化合物2对蛋白激酶CK2的体外活性
在白底96孔板中依次加入5μL不同浓度待测化合物(抑制剂)，10μL蛋白激酶CK2溶液和10μL底物/ATP混合溶液得到总体积为25μL的反应物，通过将底物/ATP加入到激酶中开始反应并在室温下孵育60min。随后向每个反应孔加入25μLADP-Glo试剂用以停止反应并消耗掉每孔中剩余的ATP，在室温下孵育40min。最后每孔加入50μL激酶检测试剂，室温下孵育30min。将生成的ADP转换成ATP后与检测试剂中的荧光素酶反应发光，然后用酶标仪检测其发光值。通过与无酶(阴性对照)反应混合物的100％抑制和用5％DMSO(阳性对照)反应混合物的0％抑制进行比较来计算不同化合物在不同浓度时对蛋白激酶CK2的抑制效果。由表1可知，化合物1抑制CK2α的活性的IC50值为93.6μM，化合物2抑制CK2α活性的IC50值为69.5μM。
实施例4采用CCK-8法测定化合物1和化合物2对肺癌细胞A549和肝癌细胞HepG2增殖的抑制作用
将处于对数生长期的肝癌细胞和肺癌细胞分别配成悬浮液，并分别以每孔3000个左右的细胞量按照每孔200μL的体积铺到96孔板中，划“8”字使每孔内细胞均匀分布后在5％CO2，37℃恒温培养箱中孵育24h至细胞贴壁。将化合物1和2分别配制成为0.06μM、0.6μM、6μM、60μM、600μM、6000μM和60000μM的药液，分别加入相应的96孔板内，并设置阴性对照和空白对照，培养48h。每孔加入CCK-8试剂，继续培养2h，终止培养。用酶标仪在490-570nm波长范围内测定其光吸收值并绘制曲线，间接反应细胞存活数量。由表1可知，化合物1抑制肺癌细胞A549增值的IC50值为31.2μM，抑制肝癌细胞HepG2增值的IC50值为57.1μM；化合物2抑制肺癌细胞A549增值的IC50值为17.5μM，抑制肝癌细胞HepG2增值的IC50值为12.5μM。
表1化合物1和化合物2抗肿瘤细胞增殖活性及CK2抑制活性(μM)
Figure BDA0003145664050000071

Claims (10)

1.一种含苯胺基丙烯酮类衍生物，其特征在于，为具有如通式(I)结构所示的化合物：
Figure FDA0003145664040000011
其中，R1为
Figure FDA0003145664040000012
中的任意一种。
2.制备权利要求1所述的含苯胺基丙烯酮类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物c溶于THF中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物R1-NH2，三乙胺，THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，真空干燥得到化合物d；
(2)将步骤(1)所得化合物d溶于甲醇中，加入NaOH的水溶液，搅拌。真空浓缩，稀盐酸酸化至PH为4-6，加水抽滤，干燥得到化合物e，即含苯胺基丙烯酮类衍生物；
Figure FDA0003145664040000013
其中，R1为
Figure FDA0003145664040000014
中的任意一种。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物c、R1—NH2和三乙胺的摩尔比为1-2:1:2-4。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中将化合物c和THF的混合溶液加入化合物R1-NH2，三乙胺和THF组成的反应体系后，搅拌时的反应温度为25-30℃。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中硅胶柱层析法所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中化合物d与NaOH的摩尔比为1:1-2；步骤(2)反应时间控制在1h-3h；反应温度为25-30℃。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，盐酸酸化所用的盐酸溶液浓度为10％-30％，控制溶液pH为4-6。
8.权利要求1所述的一种含苯胺基丙烯酮类衍生物的应用，在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.按照权利要求8所述的应用，在制备蛋白激酶CK2α抑制剂中的应用。
10.按照权利要求8所述的应用，肿瘤细胞包括肺癌细胞A549以及肝癌细胞HepG2中的一种或两种。
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