CN113603657A - 一种含噻唑基丙烯酮类衍生物及在制备激酶抑制剂中的应用 - Google Patents

一种含噻唑基丙烯酮类衍生物及在制备激酶抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

一种含噻唑基丙烯酮类衍生物及在制备激酶抑制剂中的应用，属于药物化学技术领域。
Figure DDA0003146144050000011
其中，R1为

Description

一种含噻唑基丙烯酮类衍生物及在制备激酶抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含噻唑基丙烯酮类衍生物，其制备方法及作为激酶抑制剂的应用。
背景技术
癌症作为威胁人类健康和生命的头号杀手，近年来发病率呈逐年上升的趋势，抗癌药物研发因具有高成本且低成功率的特点，已成为生命科学及药物化学中极富挑战性且意义重大的研究课题。
蛋白激酶CK2以级联和垂直的方式参与如NF-κB、Wnt以及P13'K等多种信号通路来参与调控细胞的生理过程，然而，当其在体内调节失控时，将引发恶性肿瘤及神经退行性疾病等严重疾病，以其为靶点的抗癌药物研发具备重要的临床价值和应用前景。
含有丙烯酮骨架的异甘草素类化合物是广泛分布在一些药用植物和合成的活性分子中，表现出广泛的生物活性，成为抗癌先导化合物的重要来源。本发明在调研国内外文献、专利和课题组前期研究工作的基础上，针对2-丙烯酮骨架，进行抗癌药效片段噻唑基的组合优化，进而获得了新型丙烯酮类激酶抑制剂。
发明内容
本发明涉及一种含噻唑基丙烯酮类衍生物，其制备方法及作为激酶抑制剂领域的应用。
发明人通过深入比较分析天然产物异甘草素及姜黄素衍生物阿魏烷甲基与CK2结合模式的差异性，识别出了两者的芳香环及直链骨架重叠，论证了丙烯酮骨架作为直链新型苗头骨架具有深入研究的潜力，这表明针对异甘草素的2-丙烯酮骨架进行抗癌药效片段的组合优化，具有较强的合理性和可行性。通过优化不同结构及性质的抗癌药效基团，最终提出在2-丙烯酮骨架的R1位引入噻唑基基团，以得到新型抗蛋白激酶CK2活性的化合物。
为了实现本发明目的，本发明提供的一种含噻唑基丙烯酮类衍生物具有如通式(I)结构所示的化合物：
Figure BDA0003146144040000021
其中，R1为
Figure BDA0003146144040000022
中的任意一种。
当R1为
Figure BDA0003146144040000023
时，所述化合物为3-((E)-2-((噻唑-2-基)氨基甲酰基)乙烯基)苯酚(化合物1)
当R1为
Figure BDA0003146144040000024
时，所述化合物为3-((E)-2-((1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)乙烯基)苯酚(化合物2)。
Figure BDA0003146144040000025
本发明还提供所述以上两个含噻唑基丙烯酮类衍生物的制备方法，所述方法的反应历程为：
Figure BDA0003146144040000026
R1为
Figure BDA0003146144040000027
中的任意一种。
本发明所提供化合物的具体合成步骤如下：
(1)将化合物c溶于THF中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物R1-NH2，三乙胺，THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，真空干燥得到化合物d；
(2)将步骤(1)所得化合物d溶于甲醇中，加入NaOH的水溶液，搅拌。真空浓缩，稀盐酸酸化至PH为4-6，加水抽滤，干燥得到化合物e，即含噻唑基丙烯酮类衍生物。
上述方法中：
所述步骤(1)中：
所述化合物c、R1—NH2和三乙胺的摩尔比为1-2:1:2-4；
将化合物c和THF的混合溶液加入到化合物R1-NH2，三乙胺和THF组成的反应体系后，搅拌时的反应温度为25-30℃；
硅胶柱层析法所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。
所述步骤(2)中：
所述化合物d与NaOH的摩尔比为1:1-2；
反应时间控制在1h-3h；
反应温度为25-30℃；
盐酸酸化所用的盐酸溶液浓度为10％-30％，控制溶液pH为4-6。
本发明所述的含噻唑基丙烯酮类衍生物在制备激酶抑制剂中的用途属于本发明的保护范围。
进一步，本发明所述的含噻唑基丙烯酮衍生物具有蛋白激酶CK2α抑制活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明书，但本发明并不限于以下实施例。
以下实施例中涉及的化合物1、化合物2的结构式如下：
Figure BDA0003146144040000031
Figure BDA0003146144040000041
合成的反应步骤如下(其中包括从化合物a到化合物c的合成步骤)：
Figure BDA0003146144040000042
R1为
Figure BDA0003146144040000043
中的任意一种。
实施例1 3-(3-(2-氨基噻唑)丙烯基)苯酚(化合物1)的合成
(1)3-(3-乙酰氧基苯基)-2-丙烯酸的合成
将间羟基苯基丙烯酸a(1.0g，6.09mmol)溶于吡啶(10ml)中，将混合物置于冰浴下，加入乙酸酐(0.86ml，9.14mmol)，撤掉冰浴，反应一夜，通过加入盐酸将PH值调至5-6，有沉淀生成，过滤，用水洗涤，真空除去溶剂，干燥得到1.2g结构式b所示的白色固体，产率为95％。
(2)(2E)-3-[3-(乙酰氧基)苯基]-2-丙烯酰氯的合成
将化合物b(0.3g，1.45mmol)溶于THF中，将混合物置于冰浴下，向其中缓慢滴加草酰氯(0.38ml,4.37mmol)和THF的混合溶液，加2-3滴DMF进行催化，撤掉冰浴，室温下反应一夜，真空浓缩得到0.29g结构式c所示的白色固体，产率为89％。
(3)3-(3-(2-氨基噻唑)丙烯基)乙酸苯甲酯的合成
将化合物c(0.58g，2.60mmol)溶于THF中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物2-氨基噻唑(0.2g，1.94mmol)，三乙胺(0.54ml,3.88mmol)，THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。真空干燥得到0.73g结构式d所示白色固体，产率为86％。
(4)3-(3-(2-氨基噻唑)丙烯基)苯酚的合成
将3-(3-(2-氨基噻唑)丙烯基)乙酸苯甲酯d(0.4g，1.38mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入NaOH(0.108g，2.7mmol)的水溶液(8mL)，搅拌。真空浓缩，稀盐酸酸化至PH为4-6，加水抽滤，干燥得到0.62g目标产物化合物1所示白色固体，产率为71％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),9.76(s,1H),7.62(d,J＝15.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.5Hz,1H),7.25(dd,J＝5.6,2.1Hz,2H),7.07–7.01(m,2H),6.87–6.82(m,2H).ESI-MS m/z:245.0386[M-H]-C12H10N2O2S,calcd for C12H10N2O2S:246.0463。
实施例2 3-(3-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)丙烯基)苯酚(化合物2)的合成
(1)3-(3-乙酰氧基苯基)-2-丙烯酸的合成
将间羟基苯基丙烯酸a(1.0g，6.09mmol)溶于吡啶(10ml)中，将混合物置于冰浴下，加入乙酸酐(0.86ml，9.14mmol)，撤掉冰浴，反应一夜，通过加入盐酸将PH值调至酸性(5-6)，有沉淀生成，过滤，用水洗涤，真空除去溶剂，干燥得到1.2g结构式b所示的白色固体，产率为95％。
(2)(2E)-3-[3-(乙酰氧基)苯基]-2-丙烯酰氯的合成
将化合物b(0.3g，1.45mmol)溶于THF中，将混合物置于冰浴下，向其中缓慢滴加草酰氯(0.38ml,4.37mmol)和THF的混合溶液，加2-3滴DMF进行催化，撤掉冰浴，室温下反应一夜，真空浓缩得到0.29g结构式c所示的白色固体，产率为89％。
(3)3-(3-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)丙烯基)乙酸苯甲酯的合成
将化合物c(0.29g，1.30mmol)溶于THF中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物2-氨基-1,3,4-噻二唑(0.1g,0.97mmol)，三乙胺(0.27ml,1.94mmol)，THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。真空干燥得到0.31g结构式d所示白色固体，产率为82％。
(4)3-(3-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)丙烯基)苯酚的合成
将3-(3-(2-氨基噻唑)丙烯基)乙酸苯甲酯d(0.2g，0.69mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入NaOH(0.054g，1.35mmol)的水溶液(4mL)，搅拌。真空浓缩，稀盐酸酸化至PH为4-6，加水抽滤，干燥得到0.25g目标产物化合物1所示白色固体，产率为64％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.50(s,1H),7.66(d,J＝15.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),6.80(dd,J＝17.4,11.5Hz,2H),6.60(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H).ESI-MS[M-H]-m/z:246.0344，calcd forC11H9N3O2S:247.0415.实施例3采用ADP-Glo激酶活性检测方法测定化合物1和化合物2对蛋白激酶CK2的抑制活性
在白底96孔板中依次加入5μL不同浓度待测化合物(抑制剂)，10μL蛋白激酶CK2溶液和10μL底物/ATP混合溶液得到总体积为25μL的反应物，通过将底物/ATP加入到激酶中开始反应并在室温下孵60min。随后向每个反应孔加入25μLADP-Glo试剂用以停止反应并消耗掉每孔中剩余的ATP，在室温下孵育40min。最后每孔加入50μL激酶检测试剂，室温下孵育30min。将生成的ADP转换成ATP后与检测试剂中的荧光素酶反应发光，然后用酶标仪检测其发光值。通过与无酶(阴性对照)反应混合物的100％抑制和用5％DMSO(阳性对照)反应混合物的0％抑制进行比较来计算不同化合物在不同浓度时对蛋白激酶CK2的抑制效果。由表1可知，化合物1抑制CK2α的活性的IC50值为142.8μM，化合物2抑制CK2α活性的IC50值为100.1μM。
表1 化合物1和化合物2物对蛋白激酶CK2的抑制活性(μM)
Figure BDA0003146144040000061

Claims (10)

1.一种含噻唑基丙烯酮类衍生物，其特征在于，为具有如通式(I)结构所示的化合物：
Figure FDA0003146144030000011
其中，R1为
Figure FDA0003146144030000012
中的任意一种。
2.制备权利要求1所述的含噻唑基丙烯酮类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物c溶于四氢呋喃(THF)中，随后将混合溶液在冰浴条件下缓慢滴加到由化合物R1-NH2、三乙胺、THF组成的混合体系中，搅拌1-2h，真空浓缩得到粗产物，粗产品用硅胶柱层析法分离纯化，真空干燥得到化合物d；
(2)将步骤(1)所得化合物d溶于甲醇中，加入NaOH的水溶液，搅拌；真空浓缩，稀盐酸酸化至pH为4-6，加水抽滤，干燥得到化合物e，即含噻唑基丙烯酮类衍生物；
Figure FDA0003146144030000013
其中，R1为
Figure FDA0003146144030000014
中的任意一种。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物c、R1—NH2和三乙胺的摩尔比为1-2:1:2-4。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中将化合物c和THF的混合溶液加入化合物R1-NH2，三乙胺和THF组成的反应体系后，搅拌时的反应温度为25-30℃。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硅胶柱层析法所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，二氯甲烷和甲醇体积比为20:1-60:1。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物d与NaOH的摩尔比为1:1-2。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应时间控制在1h-3h；反应温度为25-30℃。
8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，盐酸酸化所用的盐酸溶液质量百分比浓度为10％-30％，控制溶液pH为4-6。
9.权利要求1所述的含噻唑基丙烯酮类衍生物的应用，在制备激酶抑制剂中的应用。
10.按照权利要求9的应用，在制备蛋白激酶CK2α抑制剂中的应用。
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