CN110143927B - 一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种苯并咪唑查尔酮类衍生物，所述苯并咪唑查尔酮类衍生物的结构式如式(I)所示；其中，R1为氟或甲基，R2选自硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、乙基或异丙基。研究发现，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物能够靶向DNA拓扑异构酶Ⅱ，能有效的抑制人DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的活性，可用于制备以拓扑异构酶II为靶点的抗肿瘤药物。同时，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物对多株肿瘤细胞的增殖有较强的抑制作用，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物可用于制备抗癌的药物。

Description

一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症严重危害人类的健康，已成为继心血管疾病后引起人类死亡的第二类疾病。因此研发高效的抗肿瘤药物成为迫切的需求。在癌症治疗的各种靶点中，DNA拓扑异构酶(Topoisomerase)由于其在细胞增殖、分化和生存过程中触发、控制和修饰大量的DNA拓扑问题中的重要作用而成为具有良好特征的靶点。肿瘤细胞具有快速增值的特点，在肿瘤细胞中拓扑异构酶的含量及活性远远高于正常细胞，因而通过抑制拓扑异构酶的活性能有效的抑制肿瘤细胞的增殖。近年来，已发现多个(喜树碱、依托泊苷、阿霉素等)靶向拓扑异构酶的抗肿瘤药物，因此以拓扑异构酶为靶点的抗肿瘤药物的研究成为抗肿瘤药物的热点之一。但是，拓扑异构酶抑制剂的种类有限，发展新型的拓扑异构酶抑制剂用于抗肿瘤药物的研究具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用，该苯并咪唑查尔酮类衍生物能够显著地抑制拓扑异构酶II的活性，有效地抑制肿瘤细胞的增值，具有潜在的抗肿瘤价值。
本发明的具体技术方案如下：
一种苯并咪唑查尔酮类衍生物，所述苯并咪唑查尔酮类衍生物的结构式如式(I)所示；
Figure GDA0003627234590000011
其中，R1为氟或甲基，R2选自硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、乙基或异丙基。
优选的，所述苯并咪唑查尔酮类衍生物选自式(1)～式(21)中的一种：
Figure GDA0003627234590000021
Figure GDA0003627234590000031
研究发现，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物能够靶向DNA拓扑异构酶Ⅱ，能有效的抑制人DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的活性。因此，可用于制备以拓扑异构酶II为靶点的抗肿瘤药物。同时，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物对多株肿瘤细胞的增殖有较强的抑制作用，因此本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物可用于制备抗癌的药物。
本发明还提供了一种苯并咪唑查尔酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(IV)所示结构的化合物与式(Ⅴ)所述结构的化合物进行第一缩合反应，得到结构式如式(I)所示的苯并咪唑查尔酮类衍生物；
Figure GDA0003627234590000041
其中， R1为氟或甲基，R2选自硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、乙基或异丙基。
本发明中，第一缩合反应为克莱森-施密特缩合反应。进行克莱森-施密特缩合反应之后，优选采用柱层析或重结晶进行纯化，得到结构式如式(I)所示的苯并咪唑查尔酮类衍生物。
本发明中，第一缩合反应的温度为20℃～40℃，优选为30℃；第一缩合反应的时间为0.5h～4h，优选为1h；式(IV)所示结构的化合物与式(Ⅴ)所述结构的化合物的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1。
第一缩合反应优选在溶剂的作用下进行，溶剂优选为乙醇。第一缩合反应结束后，优选还包括提纯。在本发明中，提纯的方式优选为重结晶。重结晶的试剂优选为乙醇。
优选的，式(IV)所示结构的化合物按照以下步骤制备：
将式(III)所示结构的化合物与戴斯马丁氧化剂进行氧化反应，得到式 (IV)所示结构的化合物；
Figure GDA0003627234590000042
其中，R1为氟或甲基。
本发明中，氧化反应的温度为-5～0℃，优选为-2℃；氧化反应的时间为1 h～2h，优选为1.5h；式(III)所示结构的化合物与戴斯马丁氧化剂的摩尔比为1：0.9～1.2，优选为1：1.1。
氧化反应结束后，优选还包括淬灭和萃取。淬灭采用的试剂优选为硫代硫酸钠。萃取采用的试剂优选为二氯甲烷和水。萃取后，优选还包括提纯。具体的，优选为：收集有机相，采用硅胶柱进行提纯，提纯得到的白色固体为式(IV)所示结构的化合物。
优选的，式(III)所示结构的化合物按照以下步骤制备：
将式(II)所示结构的化合物与苄溴在碱的作用下进行取代反应，得到式 (III)所示结构的化合物；
Figure GDA0003627234590000051
本发明中，碱为催化剂，碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选为碳酸钾；取代反应的温度为20℃～30℃，优选为25℃；取代反应的时间为8h～36h，优选为24h；式(II)所示结构的化合物、式(Ⅵ)所示结构的化合物和碱的摩尔比为1：1～3：2～6，优选为1：2：5。
取代反应优选在有溶剂的条件下进行，溶剂优选为DMF。取代反应结束后，优选还包括萃取。在本发明中，萃取的试剂优选为二氯甲烷和水。萃取后，优选还包括提纯。具体的，优选为：收集有机相，采用硅胶柱进行提纯。提纯得到的白色固体为式(III)所示结构的化合物。
优选的，式(II)所示结构的化合物按照以下步骤制备：
将邻苯二胺或其衍生物与乙醇酸在盐酸的作用下进行第二缩合反应，得到式(II)所示结构的化合物。
盐酸在第二缩合反应中作为溶剂和催化剂；第二缩合反应的温度为60℃～100℃，优选为100℃；第二缩合反应的时间为4h～8h，优选为6h；邻苯二胺或其衍生物和乙醇酸的摩尔比为1：(1～4)，优选为1：3。
第二缩合反应结束后，优选还包括：将第二缩合反应得到的溶液进行冷却、调pH和析出固体。析出固体后，优选还包括：除水和干燥，进而得到式 (II)所示结构的化合物。在本发明中，除水的方式优选为抽滤。经过除水和干燥得到的式(II)所示结构的化合物优选采用硅胶柱进行提纯。
本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物的制备方法简单，容易操作。
本发明对上述所采用的原料的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
本发明还提供了上述技术方案所述苯并咪唑查尔酮类衍生物和/或上述技术方案所述制备方法制得的苯并咪唑查尔酮类衍生物作为TopoⅡ抑制剂的应用。
本发明还提供了上述技术方案所述苯并咪唑查尔酮类衍生物和/或上述技术方案所述制备方法制得的苯并咪唑查尔酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、前列腺癌或骨肉瘤。
本发明还提供了一种药物，包括上述技术方案所述苯并咪唑查尔酮类衍生物和/或上述技术方案所述制备方法制得的苯并咪唑查尔酮类衍生物。
研究发现，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物能够靶向DNA拓扑异构酶Ⅱ，能有效的抑制人DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的活性。因此，可用于制备以拓扑异构酶II为靶点的抗肿瘤药物。同时，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物对多株肿瘤细胞的增殖有较强的抑制作用，因此本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物可用于制备抗癌的药物。
综上所述，本发明提供了一种苯并咪唑查尔酮类衍生物，所述苯并咪唑查尔酮类衍生物的结构式如式(I)所示；其中，R1为氟或甲基，R2选自硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、乙基或异丙基。实验结果表明，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物对TopoⅡ具有较强的抑制作用，同时对多株肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为化合物4a～4u对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，其中，D列： pBR322 DNA，T列：pBR322 DNA+Topo II，E列：pBR322 DNA+Topo II+ 依托泊苷(100μM)，其它列：pBR322DNA+Topo II+苯并咪唑查尔酮类衍生物；
图1中A部分为化合物4a～4j对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物4a～4j的浓度为50μM；图1中B部分为化合物4k～4u对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物4k～4u的浓度为50μM；图1中C部分为化合物4a～4j 对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物4a～4j的浓度为20μM；图1中 D部分为化合物4k～4u中50μM时抑制活性好的化合物对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物浓度为20μM；图1中E部分为化合物4a～4u中20μ M时抑制活性好的化合物对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物浓度为 10μM。
具体实施方式
本发明提供了一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用，该苯并咪唑查尔酮类衍生物能够显著地抑制拓扑异构酶II的活性，有效地抑制肿瘤细胞的增值，具有潜在的抗肿瘤价值。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了便于描述，对本发明涉及到的一些苯并咪唑查尔酮类衍生物标记为 4a至4u，详细请参阅表1。
表1 4a至4u代表的苯并咪唑查尔酮类衍生物
Figure GDA0003627234590000071
Figure GDA0003627234590000081
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1化合物1a的合成
将邻苯二胺和乙醇酸以1:3当量置于圆底烧瓶中，加入盐酸(4N)于100℃的条件下回流反应(第二缩合反应)6h。反应结束后，冷却至室温，加入 NaHCO3中和盐酸，有灰白色沉淀析出，抽滤，用水洗涤滤饼多次，硅胶柱提纯得化合物1a，产率为85％～92％。
Figure GDA0003627234590000082
实施例2化合物2a和化合物2b的合成
将化合物1a和2-氟苄溴或4-甲基苄溴以1:2当量置于圆底烧瓶中，加入 5当量的碳酸钾作催化剂，用N,N-二甲基酰胺(DMF)溶解，在常温下搅拌过夜。反应(取代反应)结束后，减压旋干溶剂DMF，用二氯甲烷和水萃取(3次) 残余物，收集有机相并用饱和食盐水反萃有机相除水。再收集有机相，硅胶柱提纯得白色固体化合物2a和化合物2b，产率为47％～88％。
Figure GDA0003627234590000091
实施例3化合物3a和3b的合成
将1当量的2a或2b置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷溶解，在冰浴的条件下冷却至0℃后，加入1.1当量的戴斯马丁氧化剂冰浴条件下反应(氧化反应)1h，再将反应液放置到室温，加入饱和Na2S2O3溶液淬灭戴斯马丁氧化剂，室温搅拌1h，用二氯甲烷和水萃取3次，收集有机相并用饱和食盐水反萃有机相除水。再收集有机相，硅胶柱提纯得白色固体化合物3a和化合物3b，产率为56％～78％。
Figure GDA0003627234590000092
实施例4化合物4a的合成
将甲基苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4a，产率：73％。对化合物4a进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝15.0Hz,1H),8.04 (d,J＝8.2Hz,2H),7.90–7.85(m,2H),7.39–7.27(m,6H),7.15–7.10(m,1H), 7.01(t,J＝7.1Hz,1H),6.80(t,J＝7.0Hz,1H),5.60(s,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.5,160.1(d,J＝247.0Hz),148.8,144.5,143.3, 135.8,134.9,130.0(d,J＝8.2Hz),129.5,129.0,128.7,128.0(d,J＝3.5Hz), 127.4,124.8(d,J＝3.6Hz),124.4,123.7,122.8(d,J＝14.3Hz),120.4,115.9(d, J＝21.0Hz),110.2,41.1(d,J＝5.2Hz),21.7。
Figure GDA0003627234590000101
实施例5化合物4b的合成
将甲基苯乙酮和化合物3b以1:1当量于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4b，产率：82％。对化合物4b进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝15.0Hz,1H),8.03 (d,J＝8.2Hz,2H),7.88–7.83(m,2H),7.37–7.28(m,5H),7.10(d,J＝8.0 Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.51(s,2H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.6,148.7,144.5,143.3,138.0,136.0,134.9,132.7, 129.8,129.5,129.0,128.5,127.7,126.3,124.2,123.6,120.3,110.3,47.0,21.7, 21.1。
Figure GDA0003627234590000102
实施例6化合物4c的合成
将溴苯乙酮和化合物3b以1:1当量于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4c，产率：81％。对化合物4c进行核磁检测，结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝15.0Hz,1H),7.97(d, J＝8.5Hz,2H),7.89–7.84(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.37–7.30(m,3H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),5.51(s,2H),2.30(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.0,148.4,143.3,138.1,136.1,136.1,132.6, 132.1,130.3,129.8,128.6,127.6,126.3,124.5,123.7,120.4,110.4,47.0,21.1。
Figure GDA0003627234590000111
实施例7化合物4d的合成
将溴苯乙酮和化合物3a以1:1当量于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4d，产率：78％。对化合物4d进行核磁检测，结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝14.9Hz,1H),7.99(d, J＝8.6Hz,2H),7.92–7.84(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.28(m,4H),7.16–7.10(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),5.60(s, 2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ187.9,160.1(d,J＝246.9Hz),148.4,143.3, 136.1,135.9,132.1,130.3,130.1(d,J＝8.2Hz),128.8,128.3,128.1(d,J＝3.5 Hz),127.9,124.8(d,J＝3.6Hz),124.6,123.9,122.7(d,J＝14.3Hz),120.5,115.8 (d,J＝21.0Hz),110.2,41.1(d,J＝5.1Hz)。
Figure GDA0003627234590000112
实施例8化合物4e的合成
将氟苯乙酮和化合物3b以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4e，产率：79％。对化合物4e进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝15.0Hz,1H),8.15 (dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.88–7.83(m,2H),7.38–7.29(m,3H),7.18(t,J ＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.51(s,2H),2.30 (s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ187.5,166.0(d,J＝255.9Hz),148.5, 143.3,138.0,136.0,133.8(d,J＝2.9Hz),132.6,131.5(d,J＝9.4Hz),129.8, 128.3,127.9,126.3,124.4,123.7,120.4,115.9(d,J＝21.9Hz),110.4,47.0,21.1。
Figure GDA0003627234590000121
实施例9化合物4f的合成
将氟苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4f，产率：70％。对化合物4f进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝14.9Hz,1H),8.19 –8.14(m,2H),7.88(t,J＝11.7Hz,2H),7.39–7.27(m,4H),7.16(dt,J＝ 18.5,8.6Hz,3H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(t,J＝7.2Hz,1H),5.60(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.4,166.0(d,J＝255.8Hz),160.1(d,J＝247.0 Hz),148.5,143.3,135.8,133.8(d,J＝2.9Hz),131.5(d,J＝9.4Hz),130.1(d,J＝ 8.2Hz),128.1,128.0(d,J＝3.5Hz),128.0,124.8(d,J＝3.7Hz),124.5,123.8, 122.8(d,J＝14.3Hz),120.4,116.0(d,J＝21.9Hz),115.8(t,J＝10.5Hz),110.2, 41.1(d,J＝5.2Hz)。
Figure GDA0003627234590000131
实施例10化合物4g的合成
将甲氧基苯乙酮和化合物3b以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4g，产率：80％。对化合物4g进行核磁检测，结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝15.0Hz,1H), 8.13(d,J＝8.9Hz,2H),7.87–7.82(m,2H),7.37–7.27(m,3H),7.10(d,J ＝7.9Hz,2H),7.03–6.97(m,4H),5.51(s,2H),3.90(s,3H),2.29(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.3,164.0,148.8,143.3,138.0,136.0,132.7,131.2, 130.5,129.8,128.5,127.4,126.3,124.2,123.5,120.3,114.0,110.3,55.6,47.0, 21.1。
Figure GDA0003627234590000132
实施例11化合物4h的合成
将甲氧基苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应 (第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4h，产率：73％。对化合物4h进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝14.9Hz,1H), 8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.89–7.84(m,2H),7.34(dt,J＝26.0,8.6Hz,4H),7.15–7.10(m,1H),7.00(dd,J＝11.3,8.3Hz,3H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),5.60 (s,2H),3.90(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.3,164.0,160.1(d,J＝ 247.0Hz),148.9,143.3,135.8,131.3,130.4,130.0(d,J＝8.2Hz),128.7,128.0(d, J＝3.5Hz),127.0,124.8(d,J＝3.6Hz),124.3,123.7,122.8(d,J＝14.3Hz), 120.3,115.8(d,J＝21.0Hz),114.0,110.2,55.6,41.1(d,J＝5.2Hz)。
Figure GDA0003627234590000141
实施例12化合物4i的合成
将氯苯乙酮和化合物3b以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4i，产率：84％。对化合物4i进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝15.0Hz,1H),8.05 (d,J＝8.5Hz,2H),7.89–7.83(m,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.38–7.29 (m,3H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),5.51(s,2H),2.30(s, 3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.8,148.4,143.3,140.0,138.1,136.1, 135.7,132.6,130.2,129.8,129.1,128.5,127.7,126.3,124.5,123.7,120.4,110.4, 47.0,21.1。
Figure GDA0003627234590000142
实施例13化合物4j的合成
将氯苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4j，产率：78％。对化合物4j进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝14.9Hz,1H),8.07 (d,J＝8.5Hz,2H),7.92–7.84(m,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(ddd,J＝19.5,12.8,7.8Hz,4H),7.16–7.10(m,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(t,J＝ 7.7Hz,1H),5.60(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.7,160.1(d,J＝ 246.9Hz),148.5,143.3,140.0,135.9,135.7,130.2,130.1(d,J＝8.2Hz),129.1, 128.2,128.1(d,J＝3.5Hz),127.9,124.8(d,J＝3.6Hz),124.6,123.9,122.8(d,J ＝14.4Hz),120.5,115.8(d,J＝21.0Hz),110.2,41.1(d,J＝5.1Hz)。
Figure GDA0003627234590000151
实施例14化合物4k的合成
将硝基苯乙酮和化合物3b以1:1当量于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4k，产率：76％。对化合物4k进行核磁检测，结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J＝15.0,8.8Hz,3H), 8.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.92–7.85(m,2H),7.39–7.32(m,3H),7.12(d,J ＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),5.52(s,2H),2.31(s,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ187.6,150.4,148.0,143.3,142.0,138.2,136.1,132.6,129.8, 129.7,129.7,127.0,126.2,124.8,123.9,123.9,120.5,110.4,47.0,21.1。
Figure GDA0003627234590000152
实施例15化合物4l的合成
将3,4-二甲氧基苯乙酮和化合物3b以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4l，产率：82％。对化合物 4l进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝14.9Hz, 1H),7.88–7.82(m,2H),7.66(s,1H),7.33(dd,J＝14.4,6.5Hz,3H),7.15–6.98(m,5H),6.91(dd,J＝16.3,8.3Hz,1H),5.52(s,2H),3.97(s,6H),2.30(s, 3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.2,153.8,149.3,148.8,143.3,138.0, 136.0,132.7,130.6,129.8,128.2,127.3,126.3,124.2,123.9,123.6,120.2,110.7, 110.3,110.1,56.1,47.0,21.1。
Figure GDA0003627234590000161
实施例16化合物4m的合成
将3,4-二甲氧基苯乙酮和化合物3a以1:1当量于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4m，产率：76％。对化合物 4h进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝14.9Hz, 1H),7.83–7.75(m,3H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.33–7.20(m,4H),7.08 –7.03(m,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(t,J＝6.9 Hz,1H),5.53(s,2H),3.91(d,J＝2.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.2,160.1(d,J＝247.0Hz),153.9,149.4,148.9,143.3,135.8,130.6,130.1(d,J ＝8.2Hz),128.5,128.1(d,J＝3.5Hz),127.1,124.8(d,J＝3.6Hz),124.3,123.9, 123.7,122.8(d,J＝14.3Hz),120.3,115.8(d,J＝21.0Hz),110.7,110.2,110.1, 56.2,56.1,41.1(d,J＝5.2Hz)。
Figure GDA0003627234590000171
实施例17化合物4n的合成
将3,4,5-三甲氧基苯乙酮和化合物3b以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4n，产率：86％。对化合物 4n进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝15.0Hz, 1H),7.86(t,J＝10.7Hz,2H),7.39–7.29(m,5H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,2H),5.52(s,2H),3.95(s,9H),2.30(s,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ187.7,153.3,148.6,143.3,143.1,138.0,136.0,132.7,129.8, 128.1,127.9,126.3,124.4,123.7,120.2,110.4,106.4,61.0,56.5,47.0,21.1。
Figure GDA0003627234590000172
实施例18化合物4o的合成
将3,4,5-三甲氧基苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4o，产率：84％。对化合物4o进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝14.9Hz, 1H),7.93–7.84(m,2H),7.40–7.30(m,5H),7.14(dd,J＝16.9,7.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.1Hz,1H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),5.61(s,2H),3.96(d,J＝3.1Hz, 9H),3.89(d,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.6,160.1(d,J＝ 247.1Hz),153.3,148.7,143.2(d,J＝10.5Hz),135.8,132.6,130.1(d,J＝8.2Hz), 128.1,128.1,127.8,124.8(d,J＝3.6Hz),124.5,123.8,122.8(d,J＝14.4Hz), 120.3,115.8(d,J＝20.9Hz),110.3,106.3,61.0,56.5,41.1(d,J＝5.1Hz)。
Figure GDA0003627234590000181
实施例19化合物4p的合成
将乙基苯乙酮和化合物3b以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4p，产率：84％。对化合物4p进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝15.0Hz,1H),8.05 (d,J＝8.0Hz,2H),7.90–7.80(m,2H),7.39–7.27(m,5H),7.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),5.50(s,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),2.30(s, 3H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.6,150.6,148.7, 143.3,138.0,136.0,135.1,132.7,129.8,129.1,128.5,128.3,127.7,126.3,124.2, 123.6,120.3,110.3,47.0,29.0,21.1,15.2。
Figure GDA0003627234590000182
实施例20化合物4q的合成
将乙基苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4q，产率：78％。对化合物4q进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝15.0Hz,1H),8.00 (d,J＝8.3Hz,2H),7.83–7.78(m,2H),7.33–7.20(m,6H),7.08–7.03 (m,1H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),6.73(t,J＝7.6Hz,1H),5.53(s,2H),2.67(q,J＝ 7.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.5,160.1 (d,J＝247.0Hz),150.7,148.8,143.3,135.8,135.1,130.1(d,J＝8.1Hz),129.1, 128.7,128.3,128.0(d,J＝3.5Hz),127.4,124.8(d,J＝3.6Hz),124.4,123.7, 122.8(d,J＝14.3Hz),120.4,115.8(d,J＝20.9Hz),110.2,41.1(d,J＝5.1Hz), 29.1,15.2。
Figure GDA0003627234590000191
实施例21化合物4r的合成
将异丙基苯乙酮和化合物3b以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应 (第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4r，产率：83％。对化合物4r进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝15.0Hz,1H), 8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.88–7.82(m,2H),7.37–7.27(m,5H),7.10(d,J ＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.50(s,2H),3.04–2.94(m,1H),2.30(s, 3H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.5,155.2,148.8, 143.3,138.0,136.0,135.2,132.7,129.8,129.1,128.5,127.7,126.9,126.3,124.2, 123.6,120.3,110.3,47.0,34.4,23.7,21.1。
Figure GDA0003627234590000201
实施例22化合物4s的合成
将异丙基苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应 (第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4s，产率：72％。对化合物4s进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝15.0Hz,1H), 8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.90–7.85(m,2H),7.39–7.27(m,6H),7.15– 7.10(m,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(t,J＝8.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.04– 2.96(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.5, 160.1(d,J＝247.0Hz),155.2,148.8,143.3,135.8,135.2,130.0(d,J＝8.2Hz), 129.2,128.7,128.0(d,J＝3.5Hz),127.4,126.9,124.8(d,J＝3.6Hz),124.4, 123.7,122.8(d,J＝14.4Hz),120.4,115.8(d,J＝20.9Hz),110.2,41.1(d,J＝5.2 Hz),34.5,23.7。
Figure GDA0003627234590000202
实施例23化合物4t的合成
将氰基苯乙酮和化合物3b以1:1当量于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4t，产率：82％。对化合物4t进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝15.0Hz,1H),8.18 (d,J＝8.2Hz,2H),7.91–7.79(m,4H),7.36(d,J＝7.2Hz,3H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(d,J＝7.9Hz,2H),5.52(s,2H),2.30(s,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ187.7,148.0,143.2,140.5,138.2,136.1,132.6,132.5,129.8, 129.5,129.1,127.1,126.2,124.8,123.9,120.5,117.9,116.6,110.5,47.0,21.1。
Figure GDA0003627234590000211
实施例24化合物4u的合成
将氰基苯乙酮和化合物3a以1:1当量置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇室温下搅拌溶解，再缓慢加入0.5当量的10wt％NaOH水溶液，在室温下反应(第一缩合反应)4h。反应结束后，抽滤，70％的乙醇水溶液洗涤滤饼，干燥后用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物4u，产率：79％。对化合物4u进行核磁检测，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝14.9Hz,1H),8.20 (d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝14.9Hz,1H),7.86(d,J＝6.7Hz,1H),7.82(d,J＝ 8.4Hz,2H),7.41–7.30(m,4H),7.16–7.11(m,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H), 6.82(t,J＝7.5Hz,1H),5.61(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.7,160.1 (d,J＝247.1Hz),148.1,143.3,140.4,135.9,132.6,130.2(d,J＝8.2Hz),129.3, 129.1,128.1(d,J＝3.4Hz),127.2,124.9,124.8(d,J＝3.8Hz),124.0,122.7(d,J ＝14.3Hz),120.6,117.9,116.6,115.9(d,J＝20.9Hz),110.3,41.2(d,J＝5.1Hz)。
Figure GDA0003627234590000212
实施例25苯并咪唑查尔酮类衍生物对TopoⅡ的抑制活性
琼脂糖凝胶电泳法是研究化合物对Topo抑制活性的最简单、常用的方法。在Topo的催化下质粒DNA的拓扑结构会发生变化，而其分子量保持不变，在电泳过程中不同拓扑结构的DNA分子迁移速度不同，移动速度快慢顺序为：超螺旋DNA>松散型DNA>缺口型DNA。
采用pBR322DNA质粒松散法进行体外TopoⅡ介导的DNA松散实验。其中pBR322DNA质粒购于TaKaRa试剂公司，人DNATopoⅡ购于TopoGen公司。按照试剂使用说明书进行实验，以人DNATopoⅡ缓冲溶液为反应体系， pBR322DNA质粒为底物，然后加入相应化合物和TopoⅡ，37℃水浴孵育30 分钟后进行琼脂糖凝胶电泳，GelRed染色后利用凝胶成像仪进行检测，结果如图1所示。请参阅图1，为化合物4a～4u对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，其中，D列：pBR322 DNA，T列：pBR322 DNA+Topo II，E列：pBR322 DNA+ Topo II+依托泊苷(100μM)，其它列：pBR322 DNA+Topo II+苯并咪唑查尔酮类衍生物；图1 中 A为化合物4a～4j对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物4a～4j的浓度为50μM；图1 中 B为化合物4k～4u对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物4k～4u的浓度为50μM；图1 中 C为化合物4a～4j对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物4a～4j的浓度为20μM；图1 中 D为化合物4k～4u 中50μM时抑制活性好的化合物对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物浓度为20μM；图1 中 E为化合物4a～4u中20μM时抑制活性好的化合物对拓扑异构酶II的活性抑制情况图，化合物浓度为10μM。结果表明，以依托泊苷为阳性对照，本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物对TopoⅡ有较强的抑制活性，特别是化合物4c,4d,4g,4i,4n,4o,4p,4q,4r,4s在浓度为10μM时对TopoⅡ都有较好的抑制活性。因此本发明苯并咪唑查尔酮类衍生物可用于制备以拓扑异构酶II为靶点的抗肿瘤药物。
实施例26苯并咪唑查尔酮类衍生物对多株肿瘤细胞增殖的抑制
以4株肿瘤细胞株HePG2(人肝癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、LnCaP (人前列腺癌细胞)和MG63(人骨肉瘤细胞)，采用MTT法进行体外抗肿瘤细胞增殖活性测试。在对数期生长期细胞中加入梯度浓度的苯并咪唑查尔酮类衍生物，作用48小时后，加MTT，四小时后，酶标仪570nm波长下测定吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，用IC50表示。结果请参阅表2，结果表明苯并咪唑查尔酮类衍生物对4株肿瘤细胞均有较强的抗增殖活性，其中苯并咪唑查尔酮类衍生物对于肺癌细胞(A549)的抑制效果最明显。
表2苯并咪唑查尔酮类衍生物对肿瘤细胞增殖的抑制活性
Figure GDA0003627234590000231
Figure GDA0003627234590000241
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.苯并咪唑查尔酮类衍生物在制备TopoⅡ抑制剂中的应用，其特征在于，所述苯并咪唑查尔酮类衍生物的结构式如式(I)所示；
Figure FDA0003627234580000011
其中，R1为氟或甲基，R2选自硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、乙基或异丙基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苯并咪唑查尔酮类衍生物选自式(1)～式(21)中的一种：
Figure FDA0003627234580000012
Figure FDA0003627234580000021
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述苯并咪唑查尔酮类衍生物的制备方法包括以下步骤：
将式(IV)所示结构的化合物与式(Ⅴ)所述结构的化合物进行第一缩合反应，得到结构式如式(I)所示的苯并咪唑查尔酮类衍生物；
Figure FDA0003627234580000031
其中，R1为氟或甲基，R2选自硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、三甲氧基、乙基或异丙基。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，式(IV)所示结构的化合物按照以下步骤制备：
将式(III)所示结构的化合物与戴斯马丁氧化剂进行氧化反应，得到式(IV)所示结构的化合物；
Figure FDA0003627234580000032
其中，R1为氟或甲基。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，式(III)所示结构的化合物按照以下步骤制备：
将式(II)所示结构的化合物与苄溴在碱的作用下进行取代反应，得到式(III)所示结构的化合物；
Figure FDA0003627234580000033
所述苄溴的结构式为
Figure FDA0003627234580000034
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，式(II)所示结构的化合物按照以下步骤制备：
将邻苯二胺与乙醇酸在盐酸的作用下进行第二缩合反应，得到式(II)所示结构的化合物。
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