DK149807B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-bis-(nicotinamido)-propan - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-bis-(nicotinamido)-propan Download PDFInfo
- Publication number
- DK149807B DK149807B DK493780AA DK493780A DK149807B DK 149807 B DK149807 B DK 149807B DK 493780A A DK493780A A DK 493780AA DK 493780 A DK493780 A DK 493780A DK 149807 B DK149807 B DK 149807B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- acid
- nicotinamido
- propane
- bis
- Prior art date
Links
- KTXBOOWDLPUROC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(pyridine-3-carbonylamino)propyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(C)CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KTXBOOWDLPUROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 6-Keto-prostaglandin F1a Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 0.000 description 3
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- -1 nicotinic acid compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
149807
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2-bis (nicotinamido) propan eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter nicotinsyre eller et reaktivt derivat deraf 5 med 1,2-diaminopropan.
Der sker stadig mange dødsfald på grund af karsygdomme såsan arteriosclerosis, thrombosis og lignende, og udvindingen af et lægemiddel med forbedret virkning mod disse gygdarme er derfor ønskelig.
På den anden side har den kendsgerning, at cere- 10 brale blodkar hos en patient med hjerneblødning viser spasmer flere dage eller flere uger efter blødningen, tiltrukket sig opmærksomhed i flere år inden for hjerne- og neurokirurgien. Sådanne kramper i cerebrale blodkar forårsager ofte alvorlig hjerneskade.
15 Den eksakte årsag til cerebrale vasospasmer er endnu ikke klarlagt. Det antages imidlertid, at de udløses gennem virkningen af en vis bestanddel i arterieblod eller en denatureringsforbindelse deraf dannet ved blodets blanding med cerebrospinalvæske 20 efter hjerneskade forårsaget af trafikulykker, subarachnoidal blødning eller lignende. Der er i hvert fald endnu ikke fundet noget effektivt middel til forebyggelse, behandling eller spasmolyse af symptomet og udvikling af et effektivt middel er derfor stadig 25 ønskelig.
Med det formål at finde et sådant effektivt middel til forhindring af cerebrale vasospasmer, syntetiserede og undersøgte opfinderne forskellige forbindelser og konstaterede til slut, at blandt mange analoge 30 nicotinamidderivater viste 1,2-bis(nicotinamido)propan særligt gode farmakologiske virkninger. Efter yderligere undersøgelser af forbindelsen blev opfindelsen endeligt udviklet.
1,2-Bis(nicotinamido)propan kan f.eks. frem-35 stilles ved at kondensere nicotinsyre eller dennes reaktive derivat ved carboxylgruppen med 1,2-diaminopropan under sådanne betingelser som sædvanligvis benyttes ved en typisk syreamidddannelsesreaktion.
De reaktive derivater af nicotinsyre omfatter syre- 2 1A9807 halogenider såsom syrechlorid; syreanhydrid; blandede syreanhydrider såsom anhydriderne med kulsyre, svovlsyre eller phosphorsyre; og estere såsom lavere alkyl-estere.
5 I den følgende beskrivelse vil nicotinsyre og dens reaktive derivater kort blive betegnet nicotin-syreforbindelse.
Omsætningen udføres sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel såsom pyridin, tetrahydrofuran, 10 dioxan . Når det reaktive derivat er en lavere alkyl-ester udføres reaktionen imidlertid fortrinsvis uden opløsningsmiddel.
Når der benyttes syrechlorid som det reaktive derivat, udføres reaktionen på den anden side for-15 trinsvis i nærværelse af en basisk reaktionsaccelerator såsom triethylamin.
Selv om reaktionstemperaturen ikke er kritisk, ligger den sædvanligvis i området fra -10 til 150°C, fortrinsvis i området fra -5 til 10°C. Hvis det reak-20 tive derivat er en lavere alkylester, udføres reaktionen undtagelsesvis fortrinsvis ved en forholdsvis høj temperatur såsom 100 til 130°C.
For opnåelse af produktet i godt udbytte benyttes et overskud af nicotinsyreforbindelsen. Fortrinsvis 25 er den molære mængde af denne reaktant 2,3 til 5 gange mængden af diaminen, der er den anden reaktant.
Den således syntetiserede 1,2-bis(nicotinamido)-propan kan forhindre eller spasmolysere vasospasmer fremkaldt af forskellige årsager. Selv en lille dosis 30 af forbindelsen kan endvidere forhindre dødsfald på grund af cerebral apopleksi, der er fremkaldt eksperimentelt ved indgift af arachidonsyre,og kan sænke lipo-peroxidniveauet i blod.
På den anden side har forbindelsen en ønskelig 35 fysiologisk virkning på prostaglandindannelsessystemet in vivo, idet den forøger dannelsesforholdet mellem prostaglandin I^ og thromboxan (Ij/Aj) .
Forbindelsen har lav toxicitet, idet dens akutte 3 149807 toxicitet er over 1000 mg/kg ved standardprøven for akut toxicitet under anvendelse af mus.
Den omhandlede forbindelse oparbejdes med sædvanlig farmaceutisk teknik til en ønsket form såsom 5 en tablet, granuler, pulver,kapsler til oral administrering eller injektionsopløsning til parenteral administrering.
Eksempler på farmaceutiske bærere, der foretrækkes til formulering af et præparat til oral admini-10 strering,er lactose, stivelse, dextrin, saccharose, krystallinsk cellulose, kaolin, calciumcarbonat, talkum, magnesiumstearat og lignende. Til fremstilling af et præparat, der skal injiceres, foretrækkes destilleret vand og en vandig opløsning af natriumchlorid, 15 kaliumchlorid eller andet egnet salt.
Den anvendte dosis af et farmaceutisk præparat indeholdende den omhandlede forbindelse andrager sædvanligvis fra 0,1 til 2000 mg/dag, fortrinsvis fra 5 til 500 mg/dag.
20 De farmakologiske virkninger af den omhandlede forbindelse fremgår af resultaterne af følgende eksperimenter. Ved eksperimenterne undersøgtes også for sammenligning forbindelser med nedenstående formler I, II og III.
25 Forbindelse I
aCOrøCHoCH-NHCO^^^N.
II
'w 30
Forbindelse II
y\ ch
I 1 IB
J)-CONHCHCH^NHCO-J)
Disse to forbindelser, hvis struktur ligger meget nær strukturen af foreliggende forbindelse, er omtalt i Chemical Abstract henholdsvis bind 59_ 7476f 4 149807 og bind 67 7591k.
Der er imidlertid ikke for nogen af forbindelserne rapporteret medicinsk anvendelighed,og ifølge nedenstående eksperimenter har de héller ikke nogen nyttig 5 og signifikant farmakologisk virkning.
Ligeledes viser nedenstående forbindelse III
r/ \ CONHCHCH 0 NHCO / ^ N
10 l%2 der blev syntetiseret af opfinderne,og hvis kemiske struktur ligger meget nær strukturen af den her omhandlede forbindelse,en yderst ringe farmakologisk virkning.
15 Eksperiment 1
Hanrotter af Spraque Dawley-stammen, der vejede 200-250 g ,fik oralt indgivet hver af de nedenfor opførte forbindelser, og 30 minutter efter administreringen injiceredes arachidonsyre under anæstesi sammen 20 med blodinfusion i venstre carotis-arterie i en dosis på 20 mg/kg. En time efter injektionen taltes de døde rotter. Resultaterne er vist i nedenstående tabel.
Dosis Antal rotter
Prøveforbindelse_(mg/kg)__døde/uhdersøgte 25 Kontrol - 6/6
Forbindelse ifølge opfindelsen 200 0/5
Forbindelse ifølge opfindelsen 100 0/5 30 Forbindelse I 200 3/5
Forbindelse II 200 1/5
Forbindelse II 100 4/5
Forbindelse III 200 3/5 35 5 149807
Eksperiment 2
En opløsning af prøveforbindéLsen (10 yl) blev sat til 1 ml af en blanding indeholdende 0,9 mg mikro- g somer fra svineaorta og 9 x 10 blodplader fra rotte, 5 og man lod blandingen henstå i 3 minutter ved 23°C.
14
Derpå sattes 10 yl [1-C ]-arachidonsyre (80 nM, 4,8 Ci/mol)i vandig 0,1 M natriumbicarbonatopløsning til blandingen til initiering af reaktionen ved 23°C i 3 minutter, hvorpå reaktionen blev afbrudt ved tilsæt-10 ning af 50 yl vandig 0,5 M citronsyreopløsning, og blandingen blev ekstraheret med 8 ml ethylacetat. Det organiske lag blev vundet og koncentreret til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 100 yl ethylacetat og underkastet tyndtlagschromatografi 15 under anvendelse af en silicagelglasplade og isooctan/ ethylacetat/eddikesyre/vand (5:11:2:10, øvre fase) som udviklingsopløsningsmiddel.
Efter udviklingen blev pladen scannet for radioaktivitet, og områder der svarede til radioaktive bånd 20 for thromboxan B2 (TXB2) og 6-keto-prostaglandin (6-keto-PGF.^) blev skrabet til udvinding af silicage-len og talt med en væske-scintillationstæller. Omdannelserne af den anvendte arachidonsyre til TXB2 eller 6-keto-PGFia blev beregnet, og mængderne af TXB2 og af 25 6-keto-PGFla blev bestemt.
Under de ovenfor beskrevne betingelser viste det sig, at alt TXA2 og PGI2 var omdannet til henholdsvis TXB2 og 6-keto-PGF^a. Det kan således antages, at mængderne af TXB2 og 6-keto-PGFla svarer til mængderne 30 af TXA2 og PGI2 dannet i reaktionssystemet.
Forholdet mellem PGI2 og TXA2 for hver af prøveforbindelserne er vist i nedenstående tabel. Den endelige koncentration af prøveforbindelsen blev ved alle forsøg indstillet på 5 x 10 ^ M.
35 6 149807
Prøveforbindelse
Kontrol 0,27
Forbindelse ifølge opfindelsen 1,40
Forbindelse I 0,87 5 Forbindelse II 0,54
Forbindelse III 0,88
Eksperiment 3
En siameserkat, der vejede 2 til 2,5 kg,blev anæstetiseret, og dens hoved blev immobiliseret med et 10 stereotaxi-apparat ved fastgøring af katten på ryggen.
Halsen blev skåret op, og kattens luftrør, spiserør og kranium blev fjernet til blotlæggelse af de cerebrale basilar-arterier. 1 ml arterieblod, der i forvejen var taget fra den samme kat og som havde henstået 1 uge 15 ved 37°C,blev hældt på basilar· arterierne. 10 Minutter efter overhældningen blev blodet fjernet ved sugning, og 1 ml af en vandig opløsning (pH 7,5 til 8,0) indeholdende 0,5 mg af prøveforbindelsen blev hældt på samme del. Man fjernede atter,10 minutter efter ud-20 hældningen af opløsningen af prøveforbindelsen, opløsningen ved sugning, og man målte den procentvise spas-molyse af arterierne, der havde befundet sig i krampetilstand.
Prøveresultaterne viste, at den her omhandlede 25 forbindelse gav 82% spasmolyse, medens forbindelsen I kun gav 30% spasmolyse.
Eksperiment 4
Hanmus af ddY-stammen blev delt i grupper hver på 10 mus, og man lod musene faste i 16 timer. Derpå 30 blev der indgivet vandig alloxan intravenøst gennem halevenen i en dosis på 75 mg/kg med hensyn til alloxan.
Den her omhandlede forbindelse eller forbindelse II blev indgivet to gange oralt, idet hver dosis var 200 mg/kg, 24 og 30 timer efter indgiften af alloxan, 35 og 48 timer efter indgiften blev der samlet blod og lipoperoxidniveuaet i blodplasmaen blev målt ved Lipo- 149807 7 peroxid-Test Wako til opnåelse af TBA-værdien.
Den gennemsnitlige TBA-værdi for hver af prøvegrupperne blev sammenlignet med gennemsnitsværdien for kontrolgrupperne, der ikke havde fået nogen prøvefor-5 bindelse. Forbindelse II viste et fald på 20%, medens forbindelsen ifølge foreliggende opfindelse viste et fald på ca. 40%.
Eksempel 1 25 g nicotinylchloridhydrochlorid blev sat 10 til en blanding af 4,7 g 1,2-diaminopropan, 200 ml pyridin og 50 ml triethylamin under afkøling med is og omrøring,og efter omrøring i 1 time blev der tilsat 400 ml vand til blandingen efterfulgt af koncentration deraf under formindsket tryk. Til remanensen blev 15 der sat vand og derpå kaliumcarbonat for at bevirke udsaltning af remanensen under ekstraktion med tetra-hydrofuran. Det udvundne tetrahydrofuranlag blev tørret over kaliumcarbonat og derpå koncentreret. Den olieagt ige remanens blev sendt gennem en søjle fyldt med 20 silicagel for rensning. Ved omkrystallisation af ethyl-acetat opnåedes 1,2-bis(nicotinamido)propan med et smeltepunkt fra 156-157°C.
Analyse:
Beregnet for ci5HigN4°2: C 63,4; H 5,7; N 19,7 (%) 25 Fundet C 63,2; H 5,9; N 19,5 (%)
Eksempel 2 12,5 g ethylchlorformiat blev dråbevis sat til en blanding af 15,4 g nicotinsyre, 12,6 g triethylamin pg 500 ml tetrahydrofuran under afkøling med is og 30 omrøring, og efter omrøring af blandingen i yderligere 30 minutter blev der tilsat 3,7 g 1,2-diaminopropan på en gang efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Der blev sat 300 ml vand til blandingen og, medens der blev udsaltet med kaliumcarbonat, ekstrahe-35 ret med tetrahydrofuran.
Ekstrakten blev behandlet som angivet i eksempel 8 149807 1, hvorved opnåedes 10 g produkt, der efter blanding med produktet ifølge eksempel 1 ikke viste noget fald i smeltepunkt. Produktet havde samme elementaranalyseværdier som de i eksempel 1 angivne.
5 Eksempel 3
En blanding af 2 g 1,2-diaminopropan og 12 g methylnicotinat blev opvarmet til en temperatur mellem 100 og 120°C i 3 til 5 timer under afdestillation af dannet methanol fra reaktionssystemet. Efter afkø-10 ling af blandingen ved henstand blev produktet renset ved chromatografi med silicagel og krystallisation af ethylacetat, hvorved opnåedes 3 g produkt.
Produktet viste ikke nogen smeltepunktsænkning, når det blev blandet med produktet ifølge eksempel 1; 15 dets elementaranalyseværdier var de samme som angivet i eksempel 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15067479A JPS5675474A (en) | 1979-11-22 | 1979-11-22 | Nicotinamide derivative and medicine containing the same |
| JP15067479 | 1979-11-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK493780A DK493780A (da) | 1981-05-23 |
| DK149807B true DK149807B (da) | 1986-10-06 |
| DK149807C DK149807C (da) | 1987-03-23 |
Family
ID=15501986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK493780A DK149807C (da) | 1979-11-22 | 1980-11-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-bis-(nicotinamido)-propan |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4366161A (da) |
| EP (1) | EP0029602B1 (da) |
| JP (1) | JPS5675474A (da) |
| AR (1) | AR229954A1 (da) |
| AU (1) | AU540216B2 (da) |
| CA (1) | CA1147732A (da) |
| CS (1) | CS241475B2 (da) |
| DE (1) | DE3066874D1 (da) |
| DK (1) | DK149807C (da) |
| ES (1) | ES497065A0 (da) |
| HU (1) | HU180617B (da) |
| SU (1) | SU1053749A3 (da) |
| ZA (1) | ZA807283B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1170214B (it) * | 1983-09-12 | 1987-06-03 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per la cura delle arteriopatie periferiche |
| FR2556722B1 (fr) * | 1983-12-15 | 1986-09-26 | Merck Clevenot Laboratoires | N-valproyl-nicotinamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| ATE110058T1 (de) * | 1988-12-27 | 1994-09-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reinigungsverfahren für 1,2- bis(nicotinamido)propan. |
| EP0697169B1 (en) * | 1993-05-07 | 2000-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Organ preservative |
| JPH09315972A (ja) * | 1996-03-22 | 1997-12-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 脊髄損傷治療剤 |
| EP1266660A4 (en) * | 2000-03-17 | 2006-03-22 | Toshio Tanaka | HEME OXYGENASE-1 INDUCTORS OR THEIR PREVENTIVE REINFORCING MEDIUM |
| AU2001292272A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for brain circulatory disturbances |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH392507A (de) * | 1960-06-27 | 1965-05-31 | Eprova Ag | Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-aminomethylamiden |
| FR1335517A (fr) * | 1962-03-27 | 1963-08-23 | Ciba Geigy | Procédé de préparation d'amides hétérocycliques, notamment de la 3, 3-bis-(4-nicotinoylamino-phényl)-butane-2-one |
| US3697531A (en) * | 1971-02-25 | 1972-10-10 | Sterling Drug Inc | N,n{40 -alkylenebis(pyridine-carboxamides) |
| GB1339764A (en) * | 1971-03-29 | 1973-12-05 | Ici Ltd | Pyridine derivatives |
-
1979
- 1979-11-22 JP JP15067479A patent/JPS5675474A/ja active Granted
-
1980
- 1980-11-12 CS CS807657A patent/CS241475B2/cs unknown
- 1980-11-17 US US06/207,443 patent/US4366161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-19 AU AU64517/80A patent/AU540216B2/en not_active Expired
- 1980-11-19 AR AR283298A patent/AR229954A1/es active
- 1980-11-19 DK DK493780A patent/DK149807C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-21 HU HU80802785A patent/HU180617B/hu unknown
- 1980-11-21 ES ES497065A patent/ES497065A0/es active Granted
- 1980-11-21 SU SU803009644A patent/SU1053749A3/ru active
- 1980-11-21 ZA ZA00807283A patent/ZA807283B/xx unknown
- 1980-11-21 CA CA000365220A patent/CA1147732A/en not_active Expired
- 1980-11-21 EP EP80107287A patent/EP0029602B1/en not_active Expired
- 1980-11-21 DE DE8080107287T patent/DE3066874D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6155911B2 (da) | 1986-11-29 |
| EP0029602A1 (en) | 1981-06-03 |
| ZA807283B (en) | 1981-11-25 |
| SU1053749A3 (ru) | 1983-11-07 |
| EP0029602B1 (en) | 1984-03-07 |
| AR229954A1 (es) | 1984-01-31 |
| CA1147732A (en) | 1983-06-07 |
| US4366161A (en) | 1982-12-28 |
| AU540216B2 (en) | 1984-11-08 |
| DE3066874D1 (en) | 1984-04-12 |
| DK493780A (da) | 1981-05-23 |
| DK149807C (da) | 1987-03-23 |
| CS765780A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241475B2 (en) | 1986-03-13 |
| AU6451780A (en) | 1981-05-28 |
| ES8203349A1 (es) | 1982-04-01 |
| JPS5675474A (en) | 1981-06-22 |
| HU180617B (en) | 1983-03-28 |
| ES497065A0 (es) | 1982-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116082303B (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用 | |
| US4868331A (en) | Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS59139357A (ja) | アミジン誘導体 | |
| JPH01168689A (ja) | Ｋ−２５２誘導体 | |
| UA51716C2 (uk) | Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування | |
| JPS6013788A (ja) | 新規なクマリン誘導体 | |
| DK149807B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-bis-(nicotinamido)-propan | |
| JP2014534208A (ja) | Ｃｄｄｏ酢酸エステルの多形体及びその用途 | |
| JP2851054B2 (ja) | ベンズオキセピン誘導体 | |
| US4330550A (en) | Oxoimidazolinealkanoic acids and their salts and esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN112010774A (zh) | FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途 | |
| US4002753A (en) | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines | |
| JPH03501389A (ja) | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 | |
| EP0377977A1 (en) | Glycine derivatives and preparation thereof | |
| EP0228314A2 (en) | Use of ethanol/amine derivatives in treating or preventing hyperlipemia | |
| JPH0420916B2 (da) | ||
| WO2013083014A1 (zh) | 黄豆苷元衍生物、其药学上可接受的盐、制备方法以及包含其的药物组合物 | |
| JPH0535150B2 (da) | ||
| JPS59199674A (ja) | ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 | |
| JPH03118371A (ja) | イミダゾール化合物及びトランスグルタミナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| JPH02169584A (ja) | ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 | |
| KR840001559B1 (ko) | 니코틴 아미드 유도체의 제조방법 | |
| JPH0440350B2 (da) | ||
| JPH0434992B2 (da) | ||
| JPH0530833B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |