HU180617B - Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU180617B
HU180617B HU80802785A HU278580A HU180617B HU 180617 B HU180617 B HU 180617B HU 80802785 A HU80802785 A HU 80802785A HU 278580 A HU278580 A HU 278580A HU 180617 B HU180617 B HU 180617B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
reaction
acid
carried out
nicotinamido
bis
Prior art date
Application number
HU80802785A
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Mori
Sakae Takaku
Fumiaka Matsuura
Yasushi Murakami
Yukifumi Noda
Tamotsu Yamazaki
Tomohiro Neichi
Hiroshi Nakimura
Original Assignee
Chugai Seiykaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiykaku Kk filed Critical Chugai Seiykaku Kk
Publication of HU180617B publication Critical patent/HU180617B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 1,2-bisz (nikotinamido)-propán és gyógyászatilag elfogadható sói, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A keringési betegségek, pl. az arterioszklerózie, a trombózis stb. még mindig gyakori halálokozó betegségek, és ezért kívánatos az ilyen betegségek ellen hatásos új és jobb gyógyászati készítmények kifejlesztése.
Az az tény, hogy agyvérzéses betegségek agyerei görcsben vannak több nappal vagy több héttel a vérzés után, felkeltette már évek óta a figyelmet az agy- és az érsebészet területén. Az ilyen agyérgörcsök gyakran súlyos agykárosodást ókoznalk.
Az agyérgörcsök pontos okát még nem tisztázták. Feltételezik azonban, hogy a kiváltóok az artériás vér bizonyos alkotórésze, vagy ennek denaturált anyaga, amely akkor keletkezik, amikor a vér a közlekedési baleset arachnoidea alatti vérzés következtében vagy egyéb ókból bekövetkezett agykárosodás hatására az agy velőfolyadékkal elegyedik. A tünet megelőzésére, kezelésére vagy spazmolízisére nem találtak
180 617 még hatásos eszközt, ezért bármilyen hatékony szer kifejlesztése kívánatos.
Az agyérgörcsök megelőzésére különböző vegyületeket szintetizáltunk, és teszteltünk, és vé5 gül azt találtuk, hogy sok nikotinamid-származék közül az 1,2 bisz (nikotinamido)-propán különösen jó farmakológiai hatásúnak bizonyult. A vegyületet továbbvizsgálva jutottunk a találmányhoz.
A találmány tárgyát képező 1,2-bisz (nikotinamido)-propánt pl. úgy állíthatjuk elő, ha nikotinsavat vagy reaikcióképes savszármazékát 1,2-diaminopropánnal reagáltatunk a savamid képzési reakcióra jellemző körülményék között. A 15 nikotinsav reakcióképes származékaként megemlíthetők a savhalogenidek, pl. savklorid, savanhidridek, vegyes savanhidridek, pl. szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képezett anhidrídek, továbbá észterek, pl. rövidszénláncú 20 alkilészterek.
A továbbiakban a nikotinsavat és reakcióképes származékait egyszerűen a nikotinsav-vegyületnek nevezzük.
A reakciót rendszerint iners oldószerben, pl. 25 piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy hasonló oldószerben végezzük. Ha azonban a reakcióképes származék rövidszénláncú alkilészter, akkor a reakciót előnyösen oldószer nélkül végezzük. Ha savkloridot használunk reakcióképes származékként, a reakciót előnyösen bázikus katalizátor pl. trietilamin jelenlétében végezzük.
Bár a reakcióhőmérséklete nem döntő, rendszerint —10 és 150 ’C között, előnyösen —5 és + 10 °C között végezzük a reakciót. Kivételesen, ha a reakcióképes származék rövidszénláncú alkilészter, a reakciót előnyösen viszonylag magas hőmérsékleten, pl. 100—130 °C-on végezhetjük.
Ha a terméket jó termeléssel akarjuk előállítani, előnyösen nikotinsavfelesleget használunk. Még előnyösebben a reagenst 2,3—5-szörös moláris mennyiségiben használjuk a diaminhoz képest.
Az így szintetizált l,2-bisz(nikotinamido)-propán különböző okok által kiváltott érgörcsöket előz meg, ill. oldja a görcsöt. A vegyület kis dózisban is megakadályozza az agyvérzés következtében beálló halált, melyet kísérletileg arachidonsav adagolásával idéztünk elő és csökkenti a lipoperoxid-szintet a vérben.
A vegyületnek továbbá kedvező fiziológiai hatása van in vivő a p'rosztaglandinképzési rendszerre, vagyis növeli a prosztaglandin la tromboxán A2-höz viszonyított formáló arányt (I2/A2).
A találmány szerint előállított vegyület toxicitása alacsony, akut toxidtása több mint 1000 mg/kg a standardizált akut toxicitás teszt során, egéren.
A találmány szerint előállított vegyületet a szokásos módon készítjük ki gyógyszerkészítménnyé, pl. tablettává, granulává, porrá, kapszulává, orális adagolás esetén, és injekcióvá parenterális adagolásánál.
Gyógyászati hordozókként előnyösen az orális adagolásra alkalmas hordozókat, pl. laktózt, keményítőt, dextrint, szacharózt, kristályos cellulózt, kaolint, kálciumkarbonátot, talkumot, magnéziumsztearátot stb. használhatunk. Injekció előállításánál előnyös a desztillált víz és nátriumklorid vizes oldata, káliumklorid vagy más só alkalmazása.
A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény dózisa rendszerint 0,1—2000 mg/nap, előnyösebben 5—500 mg/naip között változhat.
A találmány szerint előállított vegyület gyógyászati aktivitása az alábbi kísérletek eredményéből tűnik ki. összehasonlításképpen az I-, Π., és III. képletü vegyületeket használtuk. Az I és II képletü vegyület igen közel áll szerkezetileg a találmány szerint előállított vegyülethez, és leírásukat a Chemical Abstract 5.9 74 76f ás 67 7591k irodalmi helyen találhatjuk. A vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságáról azonban egyik irodalom sem tesz említést, és az alábbi kísérletek azt indokolják, hogy a vegyületek netm mutatnak jelentős gyógászati hatást.
A III képletü vegyületet is szintetizáltuk, ez is hasonlít szerkezetileg a találmány szerint előállított vegyülethez és rendkívül kis mértékben mutat gyógyhatást.
1. kísérlet
Sprangue Dawley-törzshöz tartozó 200—250 g testsúlyú hím patkányoknak orálisan beadjuk az alább felsorolt vegyületeket, majd az adagolás után 30 perccel a véráramba érzéstelenítés közben ugyanolyan irányban arachidonsavat fecskendezünk a nyaki verőérbe 20 mg/kg dózisban. Az injekció után egy órával megszámoltuk az elpusztult patkányokat. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja.
Vizsgált vegyület Dózis mg/kg Patkányok száma elpusztult/ megvizsgált
Kontroll _ 6/6
találmány szerinti ·-
vegyület 200 0/5
vegyület 100 0/5
I vegyület 200 3/5
II vegyület 200 1/5
vegyület 100 4/5
III vegyület 200 3/5
2. kísérlet
mikroliter tesztvegyület oldatát hozzáadjuk 0,9 mg sertés aortás mikro.szómát és 9x108 patkány trombocitákat tartalmazó 1 ml elegyhez, majd az elegyet 3 percig 23 °C-on állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 10 mikroliter (1—C14)-arachidonsav (80 nM, 4,8 Ci/mol) 0,1 m nátriumhidrogénkarbonáttal képezett vizes oldatát adjuk 3 percig, hogy a reakció 23 °C-on beinduljon, ezután a reakció 50 mikroliter 0,5 m citromsav vizes oldatának hozzáadásával befejeződik, az elegyet 8 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget kinyerjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban feloldjuk, és vékonyréteg-kromatografáljuk, szilikagél üveglemezt használunk és előhívófolyadékiként izooktán: etilacetát :ecetsav:víz=5:ll:2:10 arányú elegyének felső fázisát használjuk.
Előhívás után a használt lemezt radioaktivitásra letapogatjuk és a tromboxán (TXB2) és 6-keto-prosztaglandin Flot (6-keto-PGFia) anyagoknak megfelelő radioaktív sávokat lekaparjuk, a szilikagélt visszanyerjük és folyadék szcintillációs számlálóval számoljuk.
Az arachidonsaiv TXBj-vé vagy 6-keto-PGFlavá történő átalakulását kiszámítjuk, és meghatározzuk a TXB2 és a 6-keto-PGF^ mennyiségét.
A fenti feltételek mellett valamennyi TXAs és PGI2 átalakul TXB2-vé és 6-keto-PGF]a-vá. így feltételezhető, hogy a TXB2 és 6-keto-FGFly mennyisége megfelelt a reakciórendszerben keletkezett TXA2-nek és PGI2-nek.
A PGI2 arányát a TXA2-höz minden tesztvegyületnél az alábbi táblázat mutatja. A teszt vegyület végső koncentrációját valamennyi kísérletnél 5xl0—4 mólra állítottuk be.
Tesztvegyület I2/A2
Kontroll 0,27
találmány szerinti
vegyület 1,40
I vegyület 0,87
II vegyület 0,54
III vegyület 0,88
3. kísérlet
2—2,5 kg súlyú sziámi macskát érzéstelenítettünk, és a fejét sztereotaxikus készülékkel rögzítettük oly módon, hogy a macskát a hátára fektettük. A nyakát felnyitottuk és légcsövét, nyelőcsövét és koponyáját kivéve megvizsgáltuk ez agyi bazilláris artériákat. Egy ml artériás vért előzőleg ugyanebből a macskából extraháltunk, és egy hétig 37 °C-on állni hagytuk, majd a bazilláris artériákra öntöttük. A ráöntés után 10 perccel a vért leszívtuk és 1 ml 0.5 mg tesztvegyületet tartalmazó pH=7,5—8 értékű vizes oldatot öntöttünk ugyanerre az adagra. 10 perccel a tesztvegyületet tartalmazó oldat ráöntése után az oldatot szívással eltávolítottuk, és megmértük a görcsben lévő artériák görcsének oldódását. A teszteredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyület 82%-os görcsoldást, és az I sz. vegyület csak 30%-os görcsoldást idézett elő.
4. kísérlet
A ddY-törzsű hím egeéreket tíztagú csoportokba osztottuk és 16 órán át nem adtunk táplálékot az egereknek. Ezután a farokvénába 75 mg/kg dózisban vizes aloxánt adagoltunk intravénásán. A találmány szerinti vegyület, vagy a II vegyületet orálisan kétszer adagoltuk 200 mg/kg egyenkénti dózisban és az aloxán adagolása után 24 és 30 órával, valamint 48 órával vérmintát vettünk és a lipoperoxid teszt segítségével mértük a lipoperoxid-szintet a vérplazmában, hogy megkapjuk a TBA-értéket. Az egyes tesztcsoportok TBA-értékeinek átlagát összehasonlítottuk a kontrollcsoport átlagértékeivel, amely kontrollcsoport nem kapott tesztvegyületet. A II vegyület 20%-os csökkenést, a találmány szerint előállított vegyület viszont 40%-os csökkenést idézett elő.
1. példa g nikotinil-klorid-hidrokloridot hozzáadunk 4,7 g 1,2-diaminopropán, 200 ml piridin, és 50 ml trietilamin elegyéhez jeges hűtés közben, miközben keverjük az elegyet, majd további egy órás keverés után 400 ml vizet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd káliumkarbonáttal a maradékot kisózzuk, miközben tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános réteget kinyerjük, káliumkarbonát felett .szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszloppal töltött oszlopon keresztül en gedve tisztítjuk. Etilacetátból átkristályosítva 156—157 °C-on olvadó l,2-bisz-(nikotinamido)-propánt kapunk.
Analízis: CisHtcNkCn képlet alapján Számított: C% 63,4; H% 5,7; N% 19,7 Talált: 63,2; 5,9; 19,5.
2. példa
12,5 g klórhangyasav-etilésztert hozzácsepegtetünk 15,4 g nikotinsav 12,6 g trietilamin és 500 ml tetrahídrofurán elegyéhez jeges hűtés és keverés közben, majd az elegyet további 30 percig keverve 3,7 g 1,2-diaminopropánt adunk hozzá egyszerre, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 300 ml vizet adunk, majd káliumkarbonáttal kisózzuk és tetrahidrofuránnal extrahálju'k. A kivonatot íz 1. példában leírt módon kezelve 10 g terméket kapunk, amely az 1. példában leírt módon kapott termékkel összekeverve nem okoz olvadáspontcsökkenést, és elamanalizise az 1. példa szerinti értéket adja.
3. példa g 1,2-diaminopropán és 12 g metilnikotinát elegyét 100—120 °Oon melegítjük 3—5 órán át, miközben a keletkező metanolt a reakcióelegyből ledesztilláljuk. Ezután az elegyet hűtjú'k, azáltal, hogy állni hagyjuk és a terméket szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Etilacetátból átkristályosítva 3 g terméket kapunk. A termék nem mutat olvadáspontcsökkenést, ha az 1. példa szerinti termékkel összekeverjük és elemanalízise az 1. példában kapott értékeket adja.
4. példa g, az 1. példa szerint kapott terméket feloldunk desztillált vízben, hogy 2 liter oldatot kapjunk. Az oldatot szűrőpapíron keresztül leszűrjük, majd 0,45 mikron pórusú membránszűrőn keresztül szűrjük és barnaszínű ampullákba töltjük, ampullánként 2 ml-t. Az ampullákat nitrogéngázzal tisztítjuk, a nitrogéngázos öblítés után azonnal lezárjuk az ampullákat, és 121 °C-os kemencében 20 percig sterilizáljuk, így injekciózásra alkalmas ampullákat kapunk.
5. pléd a gramm, az 1. példában kapott terméket., 250 gramm laktózt és 72 gramm kristályos cellulózt, 14 gramm kukoricakeményítőt, és 4 gramm magnéziumsztearátot elborítunk, alaposan összekeverünk, és tablettázógéppel 8 mm átmérőjű, 200 mg súlyú orális adagolásra alkalmas tablettákká préseljük.
6. példa l,2-bisz(nikotinamido)-propán-hidroklorid előállítása 15 g l,2-bisz(nikotinamido)-propánt 225 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 10,5 ml 35%os sósavat, majd 400 ml acetont adunk.
A kicsapódott kristályokat leszűrjük, és így 18 g nyers kristályokat kapunk, melyeket 180 ml metanolban oldottunk fel. Az oldathoz 180 ml acetont adunk, és a kicsapódott kristályokat szűrjük. 15 g l,2-bísz(nikotinamido)-propán-hidrokloridot kapunk. Op.: 246 °C.

Claims (10)

1. Eljárás l,2-bisz(nikotinamido)-propán, vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy nikotinsaivat vagy reakcióképes savszánmazékát 1,2-diaminopropánnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10—+150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy nikotinsaiv reakcióképes származékaként savhalogenidet, savanhidridet, vagy a nikotinsav másik savval képzett anhidridjét használjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót iners oldószerben, előnyösen piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy ezek elegyében végezzük..
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reak ciót —5:—+10 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reatk-
5 ciót szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen trietilamin, piridin, dimetilanilin, pikolin, káliumacetát, nátriumacetát, nátniumhidroxid, káliumkarbonát, nátriumkarbonát, kálciumkarbonát, kálciumacetát vagy ezek elegyének jelenlétéit) ben végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a nikotinsav rea'kcióképes származékaiként a nikotinsav reakcióképes származékaként a nikotin-
15 sav rövidszénláncú al'kilészterét használjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100—130 °C-on végezzük.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato20 sítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1,2- diamino-propán nikotinsavhoz, vagy annak reakcááképes származékához viszonyított aránya 1:2,3—5.
10. Eljárás gyógyászati készítmény előállítá25 sara, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított l,2-bisz-(nikotinamido)-propánt, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, és adott esetben egyéb segédanyagok30 kai összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU80802785A 1979-11-22 1980-11-21 Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them HU180617B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15067479A JPS5675474A (en) 1979-11-22 1979-11-22 Nicotinamide derivative and medicine containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180617B true HU180617B (en) 1983-03-28

Family

ID=15501986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80802785A HU180617B (en) 1979-11-22 1980-11-21 Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4366161A (hu)
EP (1) EP0029602B1 (hu)
JP (1) JPS5675474A (hu)
AR (1) AR229954A1 (hu)
AU (1) AU540216B2 (hu)
CA (1) CA1147732A (hu)
CS (1) CS241475B2 (hu)
DE (1) DE3066874D1 (hu)
DK (1) DK149807C (hu)
ES (1) ES497065A0 (hu)
HU (1) HU180617B (hu)
SU (1) SU1053749A3 (hu)
ZA (1) ZA807283B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1170214B (it) * 1983-09-12 1987-06-03 Crinos Industria Farmaco Composizione farmaceutica per la cura delle arteriopatie periferiche
FR2556722B1 (fr) * 1983-12-15 1986-09-26 Merck Clevenot Laboratoires N-valproyl-nicotinamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
EP0376185B1 (en) * 1988-12-27 1994-08-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for purification of 1,2-bis(nicotinamido)propane
EP0697169B1 (en) * 1993-05-07 2000-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Organ preservative
JPH09315972A (ja) * 1996-03-22 1997-12-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脊髄損傷治療剤
WO2001068094A1 (fr) * 2000-03-17 2001-09-20 Toshio Tanaka Inducteurs de l'heme-oxygenase-1 ou activateurs d'induction
WO2002028392A1 (fr) * 2000-09-29 2002-04-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedes pour des troubles circulatoires cerebraux

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH392507A (de) * 1960-06-27 1965-05-31 Eprova Ag Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-aminomethylamiden
FR1335517A (fr) * 1962-03-27 1963-08-23 Ciba Geigy Procédé de préparation d'amides hétérocycliques, notamment de la 3, 3-bis-(4-nicotinoylamino-phényl)-butane-2-one
US3697531A (en) * 1971-02-25 1972-10-10 Sterling Drug Inc N,n{40 -alkylenebis(pyridine-carboxamides)
GB1339764A (en) * 1971-03-29 1973-12-05 Ici Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU6451780A (en) 1981-05-28
CS765780A2 (en) 1985-07-16
JPS6155911B2 (hu) 1986-11-29
JPS5675474A (en) 1981-06-22
CA1147732A (en) 1983-06-07
EP0029602B1 (en) 1984-03-07
ES8203349A1 (es) 1982-04-01
DE3066874D1 (en) 1984-04-12
ZA807283B (en) 1981-11-25
CS241475B2 (en) 1986-03-13
DK493780A (da) 1981-05-23
US4366161A (en) 1982-12-28
AU540216B2 (en) 1984-11-08
EP0029602A1 (en) 1981-06-03
AR229954A1 (es) 1984-01-31
DK149807C (da) 1987-03-23
ES497065A0 (es) 1982-04-01
DK149807B (da) 1986-10-06
SU1053749A3 (ru) 1983-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4225591A (en) 2,6-Diaminonebularines
US4309427A (en) Benzothiazine dioxide derivatives
KR860001946B1 (ko) 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
HU180617B (en) Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them
NO762778L (hu)
JPS59101448A (ja) ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US4258033A (en) 2,6-Diaminonebularines
WO1997026242A1 (fr) Derives de 3-(bis-phenylmethylene substitue) oxindole
CA1331604C (en) Acylindole derivatives and process for producing thereof
US4501748A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
CN108084233B (zh) 一种糖基修饰的丁苯酞开环衍生物的制备方法及医药用途
US4297357A (en) N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof
JPS5919116B2 (ja) 複素環式化合物の製造法
SU900808A3 (ru) Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей
WO1998043638A1 (fr) Agent therapeutique pour maladies auto-immunes
US4021436A (en) Derivatives of nicotinic acid with amines variously substituted
JPS61122275A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
EP0260605B1 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
KR840001559B1 (ko) 니코틴 아미드 유도체의 제조방법
JP2577994B2 (ja) 脳血流増加剤
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH02292213A (ja) 制癌剤
JPH03197463A (ja) 新規ベンズアゼピン
JPH062748B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628