CS241475B2

CS241475B2 - Method of 1,2-bis/(nicotinamido/)-propane preparation

Info

Publication number: CS241475B2
Application number: CS807657A
Authority: CS
Inventors: Takashi Mori; Sakae Takaku; Fumiaki Matsuura; Yasushi Murakami; Yukifumi Noda; Tamotsu Yamazaki; Tomohiro Neichi; Hiroshi Nakakimura; Shigeyuki Kataoka; Takashi Matsuno; Schun-Chi Hata; Shigeru Takanashi
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-11-22
Filing date: 1980-11-12
Publication date: 1986-03-13
Also published as: AR229954A1; DK149807C; AU540216B2; JPS5675474A; ZA807283B; JPS6155911B2; DK149807B; ES497065A0; CS765780A2; HU180617B; US4366161A; SU1053749A3; EP0029602A1; ES8203349A1; DE3066874D1; AU6451780A; CA1147732A; EP0029602B1; DK493780A

Description

Stále se vyskytuje mnoho úmrtí následkem vaskulárníhO' onemocnění, jako arteriosklerózy, trombózy nebo podobně a proto je zapotřebí dalšího· výzkumu v této· oblasti.

Na druhé straně skutečnost, že mozkové cévy pacientů s mozkovým krvácením projevují několik dní nebo' několik týdnů po krvácení křeče, přitahovala po· léta pozornost v oblasti mozkové chirurgie a neurochirurgie.

Přesná příčina cévních křečí nebyla dosud vysvětlena. Předpokládá se však, že se zastaví působením určité složky v arteriální krvi nebo* její denaturované látky, vytvořené po· smísení krve s cerebrospinální tekutinou po mozkovém poškození způsobeném dopravní nehodou, subarachnoidálním krvácením nebo· podobně. Dosud nebyly nalezeny žádné účinné prostředky prevence, léčení nebo· spasmolýzy symptomu, a proto je stále nutné vyvinutí účinných prostředků.

Aby se nalezly účinné prostředky k prevenci mozkových cévních křečí, byly syntetizovány a hodnoceny různé sloučeniny a konečně bylo· zjištěno, že různé analogické nikotinamldové deriváty, zejména l,2-bis(nikotinamido·) propan, mají dobré farmakologické účinky.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy l,2-bis( nikotinamidojpropanu obecného vzorce I

a jako farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat kyselina nikotinová nebo její reaktivní derivát obecného vzorce II

(II) kde R znamená hydroxylovou skupinu, halogen, vou nebo fosforečnou a estery, jako· alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku.

V následujícím je kyselina nikotinová · a její reaktivní deriváty pro zjednodušení označovány jako· sloučenina kyseliny nikotinové.

Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako pyridinu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo podobně. Když je však reaktivní derivát alkylester s 1 až 6 . atomy, provádí se reakce s výhodou bez rozpouštědla.

Na druhé straně, když se použije jako· reaktivní derivát chlorid kyseliny, reakce se provádí s výhodou za přítomnosti bazického urychlovače , reakce, jako triethylaminu.

Ačkoliv· není reakční teplota kritická, obvykle je v rozmezí —10 až 150 °C, s výhodou —5 až 10 °C. Výjimečně, jestliže je reaktivní derivát alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, se reakce provádí při poměrně vysoké teplotě, jako 100 až 130 °C.

Aby se získal produkt v dobrém výtěžku, použije se sloučenina kyseliny nikotinové v přebytku. S · výhodou je molární množství této reakční složky 2,5—3krát větší než druhá reakční složka, diamin. Výchozí látky se používají v molárním poměru 1: 2,5 až 5.

Takto vyrobený l,2-bis[nikotinamido) propan má účinek na prevenci nebo spasmolýzu cévních křečí vyvolaných různými příčinami. Dokonce i malá dávka sloučeniny má účinek na prevenci mozkové apoplexie experimentálně vyvolané podáním kyseliny arachidonové a na snížení hladiny lipoperoxidu v krvi.

Na druhé straně má tato sloučenina žádanou ‘ · fyziologickou účinnost · na vytvoření prostaglandinového systému in vivo, · ve kterém vzrůstá poměr tvorby prostagladinu ’ I2 k tromboxanu Az(l2]A2.

Sloučenina podle vynálezu má nízkou toxicitu, její akutní toxicita při standardizovaném testu akutní toxicity za použití myší je větší než 1 000 mg/kg.

Sloučenina podle vynálezu se · formuluje běžným farmaceutickým způsobem do žádané formy, jako· tablet, granulí, prášku, kapslí pro· orální podání nebo· jako injekce pro parenterální podání.

Příkladem farmaceutického nosiče pro tvarování přípravků pro· orální podání je laktóza, škrob, dextrin, sacharóza, krystalická celulóza, kaolin, uhličitan vápenatý, talek, · stearan horečnatý a podobně. · Na druhé straně při přípravě injekčních přípravků je výhodná destilovaná voda a vodný roztok chloridu sodného, chloridu draselného nebo· jiné vhodné soli.

Dávka farmaceutického· přípravku podle vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 2 000 mg/den, s výhodou 5 až 500 mg/den.

Farmakologická účinnost sloučeniny podle vynálezu je ukázána ve výsledcích následujících pokusů. V pokuse byly též zkou-

karboxylát nebo alkoxyskupinu s .1 až 6 atomy uhlíku, s 1,2-diaminopropanem. Reaktivní deriváty kyseliny nikotinové zahrnují halogenidy, jako chloridy, anhydridy, směsné anhydridy, jako· s kyselinou uhličitou, síro241475

seny pro srovnání sloučeniny znázorněné vzorci I, II а III.

Sloučenina vzorce I

Podobně byla syntetizována sloučenina vzorce III ^y-CONHCH^CH^NHCO —

conhchch₉nhco

I ^z

Sloučenina vzorce II

П³ Πι

CONHCH CH₂NHCO—

Dvě sloučeniny, které jsou strukturou blízké sloučenině podle vynálezu, jsou uvedeny v Chemical Abstract 59 7476f; a ibid. 67 759k.

Avšak pro žádnou ze sloučenin nebylo uvedeno žádné lékařské použití a žádná použitelná a význačná farmakologická účinnost nebyla potvrzena v následujících pokusech.

CH₃ blízká strukturou sloučenině podle vynálezu, ikterá rovněž projevuje extrémně nízkou farmakologickou účinnost.

Pokus 1

Krysím samečkům kmene Sprague Dawley o hmotnosti 200 až 250 g byla podána orálně každá z následujících sloučenin a 30 minut po podání byla vpíchnuta za anestéze souběžně do· proudu krve levé krční tepny kyselina arachidonová v dávce 20 mg/kg. Jednu hodinu po· injekci se spočítaly mrtvé krysy. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Zkoušená sloučenina Dávka (mg/kg) Počet krys mrtvé/zkoušené

Kontrola	_	6/6
Sloučenina podle vynálezu	200	0/5
Sloučenina podle vynálezu	100	0/5
Sloučenina I	200	3/5
Sloučenina II	200	1/5
Sloučenina II	100	4/5
Sloučenina III	200	3/5

Pokus 2

Roztok zkoušené sloučeniny (10μ1) se přidal к 1 ml směsi obsahující 0,9 mg aortálních mikrosomů z vepře a 9 x 10⁸ krysích krevních destiček a směs se nechala stát 3 minuty při 23 °C. Potom se přidávalo ke směsi po 3 minuty při 23 °C 10 μΐ (1—C¹⁴)-arachidonové kyseliny (80 nM, 4,8 Ci) mol v 0,1 M vodném roztoku hydrogenuhličřtanu sodného pro iniciaci reakce, poté se reakce ukončila přídavkem 50 μ} 0,5 M vodného roztoku kyseliny citrónové a směs se extrahovala 8 ml ethylacetátu. Organická vrstva se regenerovala a koncentrovala do- sucha za sníženého tlaiku. Zbytek se rozpustil ve 100 μΐ ethylacetátu a podrobil se chromatografii v tenké vrstvě za použití silikagelové skleněné desky a směsi isooktan / / ethylacetát / kyselina octová / voda (5 : : 11: 2 : 10, horní fáze) jako- eluens.

Po vyvinutí se použitá deska upravila pro radioaktivitu a plochy odpovídající radioaktivním pásům tromboxanu Вг (TXB2) a

6-keto-prostaglandinu Fi_a(6-keto-PGF_lcJ se oškrabaly, aby se znovu získal silikagel a počítalo se pomocí kapalného scintilačního počítače. Vypočítala se konverze použité arachidonové kyseliny na TXB2 nebo 6-keto^· -PGF_]K a stanovilo se množství TXB2 a 6-keto-PGF_la.

Za výše popsaných podmínek se všechen TXA2 a PGI2 přeměnil na TXB2 a 6-keto-PGF_la. Může se předpokládat, že množství TXB2 a 6-keto-PGFi_a bylo stejné jako množství TXA2 a PGI2 vytvořené v reakčním systému.

Poměr PGI2 к TXA2 u každé zkoušené sloučeniny je uveden v následující tabulce. Konečná koncentrace zkoušené sloučeniny se upravila ve všech provedeních na 5 x x l⁴ M.

Zkoušená sloučeninaI2/A2

Kontrola0,27

Sloučenina podle vynálezu1,40

Sloučenina I0,87

Sloučenina II0,54

Sloučenina III0,88

Pokus 3

Siamská kočka o hmotnosti 2 až 2,5 kg byla anestetizována a její hlava byla znehybněna stereotaxním přístrojem upevněním kočky na záda. Krk byl otevřen a byla ex~ cidována průdušnice a jícen a lebka, aby se odhalily cerebrální basilární tepny. 1 ml arteriální krve dříve získané ze stejné kočky a týden ustáté při 37 °C se nalil do basilárních tepen. Deset minut po nalití se krev odstranila odsátím a do· stejné části se nalil 1 ml vodného· roztoku (pH 7,5 až 8,0) obsahujícího 0,5 mg zkoušené sloučeniny. Opět se po· deseti minutách roztok odstranil odsátím a změřilo se procento špasmolýzy tepen, které měly křeče.

Výsledky ukazují, že sloučenina podle vynálezu poskytuje 82% spasmolýzu, zatímco sloučenina I pouze 30 %.

Pokus 4

Myší samečci kmene ddY se rozdělili do skupin po· 10 zvířatech a nekrmili se po 16 hodin. Potom se jim intravenózně podával do ocasní žíly allowan v dávce 75 mg/kg. 24 a 30 hodin po- podání alloxanu se podala dvakrát orálně sloučenina podle vynálezu nebo· sloučenina II v dávce 200 mg/kg a

4.8 hodin po podání se odebíral vzorek krve a měřila se hladina lipoperoxidu krevní plazmy lipoperoxidovým testem Wako, aby se získala hodnota TBA.

Průměrná hodnota TBA každé zkoušené skupiny se srovnávala s průměrnou hodnotou kontrolních skupin, kterým se nepodávala žádná zkoušená sloučenina. Sloučenina II projevovala 20% pokles, naopak sloučenina podle vynálezu 40% pokles.

Příklad 1

Ke směsi 1,2-diaminpropanu (4,7 g), pyridinu (200 ml) a triethylaminu (50 ml) se přidá za chlazení ledem a míchání 25 g nikotinylchlorid ve formě hydrochloridu a po hodinovém míchání se přidá ke směsi 400 ml vody a koncentruje se potom za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a potom uhličitan draselný, aby se zbytek vysolil, zatímco^ se extrahuje tetrahydrofuranem. Tetrahydrofuranová vrstva se suší uhličitanem draselným a potom se koncentruje. Olejovitý zbytek se nechá projít kolonou plněnou silikagelem za účelem čištění. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 1,2-bis(nikotinamido) propan, mající teplotu tání 156 až 157 °C.

Analýza: pro C15H16N4O2 vypočteno:

63,4 % -C, 5,7 % H, 19,7 o/o N, nalezeno:

63,2 % C, 5,9 % H, 19,5 % N.

Příklad 2

Ke směsi kyseliny nikotinové (15,4 g), triethylaminu (12,6 g) a tetrahydrofuranu (500 ml) se přidá po kapkách za chlazení ledem a míchání 12,5 g ethylchlormravenčanu a po dalším 30minutovém míchání směsi se přidá najednou 3,7 g 1,2-diaminopropanu a potom se míchá 1 hodinu při tep lotě místnosti. Ke směsi se přidá 300 ml vody a zatímco- se provádí vysolení uhličitanem draselným, extrahuje se tetrahydrofuranem.

Extrakt se zpracuje jako- v příkladu 1 a získá se 10 g produktu, který neukazuje pokles v teplotě tání po smíchání s produktem získaným z příkladu 1 a má stejné výsledky elementární analýzy jako- v příkladu 1.

Příklad 3

Směs 1,2-diaminopropanu (2 g) a methylnikotinátu (12 g) se zahřívá po 3 až 5 hodin při teplotě v rozmezí 100 až 120 °C, zatímco se vznikající methanol -oddestilovává z reakčního systému. Potom se nechá směs stát, aby se ochladila, a poté se produkt čistí chromatografií na silikagelu a krystaluje z ethylacetátu za vzniku 3 g produktu.

Produkt neukazuje žádný pokles teploty tání po smíchání s produktem z příkladu 1 a výsledky elementární analýzy jsou stejné jako v příkladu 1.

Příklad 4

Sloučenina připravená v příkladu 1 (4 g) se rozpustí v destilované vodě za vzniku 2 1 roztoku. Roztok se filtruje filtračním papírem a potom membránovým filtrem s velikostí pórů 0,45 μ, a nalije se do· hnědě zbarvených ampulí v objemu 2 ml na ampuli. Každá ampule se profoukne plynným dusíkem. Hned po profouknutí plynným dusíkem se každá ampule zataví a potom se sterilizuje 20 minut v sušárně při teplotě 121 °C a získají se ampule pro injekci.

Příklad 5

Produkt získaný v příkladu 1 (60 g), laktóza (250 g), krystalická celulóza (72 g), kukuřičný škrob (14 g) a stearan hořečnatý (4 g) se rozmělní a důkladně se smíchají a vytvarují se na tabletovacím stroji na tablety 8 mm v průměru a 200 mg hmotnosti pro orální podání.

Příklad 6

Příprava 1,2-bis (niikotinamido- Jpropanhydrochloridu

K roztoku 1,2-bis (nikotinoamido) propanu (15 g) v ethanolu (225 ml) - se přidá 10,5 ml 35% kyseliny chlorovodíkové a potom 400 mililitrů acetonu.

Vzniklé krystaly se odfiltrují a získá se g surových krystalů, které se rozpustí ve 180 ml methanolu a vysrážené krystaly se odfiltrují za vzniku 15 g 1,2-bis (nikotinamidojpropan-hydrochloridu, teplota- tání

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy l,2-bis(nikotinamido)propanu vzorce I сн_э

CONHCHCH_ZNHC(W^ {I ) a jeho· farmaceuticky vhodné soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat kyselina · nikotinová nebo· její reaktivní derivát obecného vzorce II kde R znamená hydroxylovou skupinu, halogen, 'karboxylát nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s 1,2-diaminopropanem a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl reakcí s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí —10 až 150 ^CC.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že při použití alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku jako reaktivního derivátu kyseliny nikotinové se reakce provádí při teplotě 100 až 130 °C.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle jako pyridinu, tetrahydrofuranu, dioxanu a jejich směsích.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě —5 až 10 °C.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti organické nebo anorganické báze jako triethylaminu, pyridinu, dimethylanilinu, pikolinu, acetátu draselného, acetátů sodného, hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu vápenatého, acetátu vápenatého a jejich směsí.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se výchozí látky používají v molárním poměru 1 : 2,5 až 5.