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EMI1.1
EMI1.2
worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
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[worin A eine gesättigte oder ungesättigte Niedrigalkylengruppe darstellt, R3 eine Niedrigalkyl- gruppe, eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe, eine Nied- rigalkoxy-niedrigalkylgruppe oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe ist und R eine Cg -Cyclo- alkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten im Cycloalkylring haben kann,
eine C,, n-Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die wenigstens eine Niedrigalkoxygruppe als Substituenten im Phenylring haben kann, eine Niedrig- alkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben kann, einen heterozykli- schen Ringrest oder eine Niedrigalkylgruppe mit einem heterozyklischen Ringrest als Substituenten
3 4 bedeutet, wobei weiterhin R, R und das benachbarte Stickstoffatom sowie mit oder ohne ein weiteres Stckstoffatom eine Gruppe der Formel
EMI2.1
bilden kann (worin Reine Phenylgruppe, eine C 3-10 -Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrig- alkylgruppe ist, B eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeutet)] ist und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (1') darstellt, wobei, wenn die Gruppe der Formel (1')
in 5-, 6-, 7-oder 8-Stellung des Carbostyrilgerüstes steht, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe be-
EMI2.2
durch ein, zwei oder drei Hydroxygruppen substituierte C3-10-Cycloalkylgruppe, eine C,. -Cyclo- alkyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls im Phenylrest durch eine, zwei oder drei Alkoxygruppen substituierte Phenyl-niedrigalkylgruppe noch eine Niedrigalkylgruppe bedeuten kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man ein Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin R1 1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die oben angegebene Bedeutung besitzen, R'ein Wasserstoffatom oder eine Hydro-
EMI2.4
2' die Hydroxylgruppe steht, R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet oder wenn
2' R für die Hydroxygruppe steht, die 5-, 6-, 7-und 8-Stellungen im Carbostyrilgerüst durch Wasserstoffatome besetzt sind und nicht durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, mit einem Alkan- amidderivat der Formel
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sulfonyloxygruppe,
eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeuten, in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit der Bedeutung einer ungesättigten Alkylengruppe für A zu einer Verbindung mit der Bedeutung einer gesättigten Alkylengruppe für A reduziert wird und/oder eine
EMI3.2
mit der Bedeutung einer Hydroxyalkylgruppe für R3 3 zu einer Verbindung (1) mit der Bedeutung einer Niedrigalkanoyloxyalkylgruppe oder Benzoyloxyalkylgruppe für R3 3 acyliert wird und/oder
EMI3.3
Alkylengruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Beispiele hiefür sind eine Methylengruppe, Äthylengruppe, Methylmethylengruppe, Trimethylengruppe, 2-Me- thyltrimethylengruppe, 2, 2-Dimethyltrimethylengruppe,
Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe, 2-Äthyltrimethylengruppe, 1-Methyltrimethylengruppe u. dgl. Der Ausdruck "eine Niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Alkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hiefür schliessen die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert. Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe u. dgl. ein.
Der Ausdruck "eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Hydroxyalkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen als Substituenten substituiert sind, und Beispiele hiefür sind eine Hydroxyme- thylgruppe, 2-Hydroxyäthylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe, 4-Hydroxybutylgruppe, 2-Hydroxybutyl- gruppe, 3-Hydroxybutylgruppe, 5-Hydroxypentylgruppe, 2-Hydroxypentylgruppe, 3-Hydroxypentylgruppe, 4-Hydroxypentylgruppe, 6-Hydroxyhexylgruppe, 2-Hydroxyhexylgruppe, 3-Hydroxyhexylgruppe, 4-Hydroxyhexylgruppe, 1-Methyl-2-hydroxyäthylgruppe, 2-Hydroxypropylgruppe, 1, 1-Dimethyl-
EMI3.4
2-hydroxyäthylgruppe, 1, 2-Dihydroxyäthylgruppe, 2, 2-Dihydroxyäthylgruppe, 1,
3-Dihydroxypropyl-Ausdruck "eine heterozyklische Restgruppe" bedeutet eine 5- oder 6gliedrige heterozyklische Gruppe mit einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom als Heteroatom und Beispiele hiefür sind Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, 3, 4-Dihydro-2H-pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyrroyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl od. dgl.
Der Ausdruck "eine Niedrigalkylgruppe mit einem heterozyklischen Ringrest als Substituenten" bedeutet eine Alkylgruppe oder in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in denen die vorerwähnten heterozyklischen Restgruppe (n) substituiert sind, als Substi- tuent (en), und Beispiele hiefür sind 3-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2- (3-Pyri-
EMI3.5
3- (3-Pyridyl)-propyl, 4- (3-Pyrldyl)-butyl, 2, 2-Dimethyl-2- (2-pyridyl)-äthyl, 5- (4-Py-- äthyl, 2-3, 4-Dihydro-2H-pyranylmethyl, 4-3, 4-Dihydro-2H-pyranylmethyl, 2- (3-3, 4-Dihydro-2H-py- ranyl)-äthyl, 4- (4-3, 4-Dihydro-2H-pyranyl)-butyl, 2-Tetrahydropyranylmethyl, 2- (2-Tetrahydro-
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pyranyl)-äthyl, 3- (4-Tetrahydropyranyl)-propyl, 5- (3-Tetrahydropyranyl)-pentyl,
2-Thienylmethyl, 2- (2-Thienyl)-äthyl, 3-Thienylmethyl, 4- (3-Thienyl)-butyl, 2-Tetrahydrothienylmethyl, 3-Tetra-
EMI4.1
(2-Tetrahydrothienyl)-äthyl, 5- (3-Tetrahydrothienyl)-pentyl,I pyranyl) -äthyl, 4- (3-Tetrahydrothiopyranyl) -butyl, 2-Pyrroylmethyl, 3-Pyrroylmethyl, 2- (2-Pyr- royl) -äthy I, 5- (2- Pyrroyl) -pentyl, 2-Pyrrolidinylmethyl, 3-Pyrrolidinylmethyl, 2- (2-Pyrrolidinyl)- - äthyl, 6- (3-Pyrrolidinyl)-hexyl, 2-Piperidinylmethyl, 3-Piperidinylmethyl, 4-Piperidinylmethyl, 2- (2-Piperidinyl)-äthyl, 4- (4-Piperidinyl)-butyl od.
dgl. Der Ausdruck "eine Niedrigalkenylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hiefür sind Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl od. dgl.
Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe als
Substituenten hat, und Beispiele hiefür sind Benzyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl,
EMI4.2
in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt, und
EMI4.3
1-Dimethyl-2-meth-oxyäthyl, Äthoxymethyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Äthoxypropyl, 4-Äthoxybutyl, 5-Äthoxypentyl,
6-Äthoxyhexyl, 1-Methyl-2-äthoxyäthyl, 2-Äthoxypropyl, 1, 1-Dimethyl-2-äthoxyäthyl,
Propoxymethyl, 2-Propoxyäthyl, 3-Propoxypropyl, 4-Propoxybutyl, 6-Propoxyhexyl, 2-Prop- oxypropyl, 2-Isopropoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl,
3-Butoxypropyl, 4-Butoxybutyl, 6-Butoxyhexyl,
2-tert. Butoxyäthyl, 2-Pentyloxyäthyl, 5-Pentyloxypentyl, 2-Hexyloxyäthyl, 6-Hexyloxyhexyl od. dgl.
Der Ausdruck "eine Niedrigalkanoyloxy - niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Alkanoxyloxyalkylgrup- pe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten hat, und Beispiele hiefür sind 2-Formyloxyäthyl, 3-Formyloxypropyl, 4-Formyloxybutyl, 2-Formyl- oxypropyl, Acetyloxymethyl, 2-Acetyloxyäthyl, 3-Acetyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, 5-Acetyloxypen-
EMI4.4
oxypentyl, 2-tert. Butylcarbonyloxyäthyl, 2-Hexanoyloxyäthyl, 6-Hexanoyloxyäthyl od. dgl.
Der Ausdruck "eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Benzoyloxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Benzoyloxygruppe als Substituenten hat, und Beispiele hiefür sind Benzoyloxymethyl, 2-Benzoyloxyäthyl, 3-Benzoyloxypropyl, 4-Benzoyloxybutyl, 5-Benzoyloxypentyl, 6-Benzoyloxyhexyl, I-Methyl-2-benzoyloxyäthyl, 2-Benzoyloxypropyl, 1, 1-Dimethyl-2-benzoyloxyäthyl od.
dgl. Der Ausdruck "eine C3-10 -Cycloalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxygruppe als Substituenten haben kann" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen mit ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen als Substituenten im Cycloalkylring, und Beispiele hiefür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Hydroxycyclobutyl, 3-Hydroxycyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Hydroxycyclopentyl, 3-Hydroxycyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 3-Hydroxycyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 3, 4-Dihydroxycyclohexyl, 3, 4, 5-Trihydroxycyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Hydroxycycloheptyl, 3-Hydroxycycloheptyl, 4-Hydroxycycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Hydroxycyclooctyl, 3-Hydroxycyclooctyl, 4-Hydroxycyclooctyl, 5-Hydroxycyclooctyl, Cyclononanyl, 2-Hydroxycyclononanyl, 3-Hydroxycyclononanyl, 4-Hydroxycyclononanyl, Cyclodecanyl, 2-Hydroxycyclodecanyl,
4-Hydroxycyclodecanyl od. dgl. Der Ausdruck "eine C 3-10 -Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt, und Beispiele hiefür sind Cyclopropylmethyl, 4-Cyclohexylbutyl, 2-Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexylpropyl, 2-Cycloheyläthyl, 3-Cyclobutylpropyl, 1, 1-Dimethyl-2-cyclohexyläthyl, I-Methyl-
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- 2-cyclopentyläthyl, 2-Cyclooctyläthyl, Cyclononanylmethyl, 2-Cyclodecanyläthyl, 5-Cyclohexyl, 6-Cyclohexylhexyl od. dgl.
Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit wenigstens einer Niedrigalkoxygruppe als Substituenten an dem Phenylring" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Phenylgruppe als Substituenten, wobei die Phenylgruppe eine, zwei oder drei Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann, und Beispiele für die Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy od. dgl.
Beispiele für die Phenyl-niedrigalkylgruppen sind Benzyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenyl- äthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1, 1-Dimethyl-2-phenyläthyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 5-Phe-
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema 1 veranschaulicht werden :
Reaktionsschema 1
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EMI5.3
Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel
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die gleichen sind wie vorher angegeben.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss Reaktionsschema 1 kann man als basische Verbindung anorganische Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Silbercarbonat od. dgl., Alkalimetalle wie Na- trium, Kalium od. dgl., Alkoholate wie Natriummethylat, Natriumäthylat od. dgl. sowie organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin, N, N-Dimethylanilin od. dgl. verwenden. Die vorerwähnte Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein bekanntes inertes Lösungsmittel sein, das keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung hat.
Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol od. dgl., Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme, Diglyme od. dgl., Ketone wie Aceton, Methyläthylketon od. dgl., aromatische
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phorsäuretriamid. Es ist vorteilhaft, die erwähnte Umsetzung in Gegenwart eines Metalljodids wie Natriumjodid oder Kaliumjodid durchzuführen.
Das Mengenverhältnis der Halogenidverbindungen
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(3) zur Verbindung (2) bei dem obigen Verfahren unterliegt keinerlei besonderen Beschränkungen und kann innerhalb eines weiten Bereiches ausgewählt werden und in Abwesenheit eines Lösungmittels kann die letztere gegenüber der ersteren in einem grossen Überschuss verwendet werden, aber im allgemeinen ist es wünschenswert, dass die letztere in äqimolarer bis zur 5fachen molaren Menge und vorzugsweise äquimolar bis zur doppelten molaren Menge zur ersteren verwendet wird.
Die Reaktionstemperatur unterliegt auch nicht irgendeiner speziellen Definition, aber im allgemeinen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur bis 200 C, vorzugsweise bei 50 bis 160 C, durchgeführt.
Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 h, vorzugsweise 5 bis 15 h.
Beispiele für X in der allgemeinen Formel (3) sind substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppen wie die Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, o-Toluolsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorphenylsulfonyloxy-, (1 - oder ss-Naphthylsulfo- nyloxygruppe od. dgl. oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygruppe wie eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenyläthylsulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy-, a-Naphthylmethylsulfonyloxy-, ss-Naphthylmethylsulfonyloxygruppe od. dgl.
Falls in der erhaltenen Verbindung (1) A eine ungesättigte Alkenylgruppe bedeutet, kann dies zu einer gesättigten Alkenylgruppe reduziert werden. Bei der Durchführung dieser Reduktion werden Bedingungen angewendet, wie sie üblicherweise bei der Reduktion von ungesättigten Alkanverbindungen unter Erhalt der entsprechenden gesättigten Alkanverbindungen angewendet werden.
Eine katalytische Reduktion kann hiebei besonders vorteilhaft angewendet werden. Die katalytische Reduktion kann unter Verwendung eines Katalysators in üblicher Weise durch Hydrieren in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Beispiele sind die üblicherweise bei Kern-
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men werden, und vorzugsweise wird sie unter Atmosphärendruck durchgeführt. Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen Raumtemperatur bis etwa 100 C und vorzugsweise Raumtemperatur bis 50 C durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb 1 bis 10 h beendet. Unter den vorerwähnten Bedingungen der Reduktion kann es vorkommen, dass eine ungesättigte Alkylgruppe unter den Definitio-
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dung zwischen der 3-und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst in einem gewissen Ausmass reduziert werden.
Die als Ausgangsstoff verwendete Hydroxycarbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (2) ist eine bekannte Verbindung, und die als weiteres Ausgangsmaterial verwendete Alkanamidverbindung der allgemeinen Formel (3) ist eine bekannte oder eine neue Verbindung. Die Alkanamidverbindung der allgemeinen Formel (3) kann leicht nach dem folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
Reaktionsschema 2
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(4) mit einem Amin der allgemeinen Formel (5) nach einem üblichen Verfahren einer amidbindungsbildenden Reaktion erhalten. Bei dieser Umsetzung kann man die üblichen Reaktionsbedingungen einhalten. Beispielsweise sind für diese Reaktion folgende Verfahren möglich :
a) Die Mischsäureanhydrid-Methode, bei welcher eine Alkoxyhalocarbonsäure mit einer Car- bonsäure (4) umgesetzt wird unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids, und letzte- res wird dann weiter umgesetzt mit einem Amin (5), b) die Aktivester-Methode, bei welcher eine Carbonsäure (4) in einen aktiven Ester wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäureimidoester, 1-Hydroxybenzotriazolester u. dgl., umgewandelt wird und ein solcher Aktivester dann mit einem Amin (5) umgesetzt wird, c) die Carbodiimid-Methode, bei welcher ein Amin (5) mit einer Carbonsäure (4) in Gegen- wart eines Aktivierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonylimidazol od.
dgl., umgesetzt wird, um die Kondensationsreaktion zu bewirken, d) weitere Methoden, bei denen eine Carbonsäure (4) in ein Carbonsäureanhydrid mit einem
Dehydratisierungsmittel wie Essigsäureanhydrid umgewandelt wird, und das so gebildete
Carbonsäureanhydrid dann mit einem Amin (5) umgesetzt wird, Hochdruck- und Hochtempe- raturverfahren, bei denen ein Amin (5) mit einem Ester einer Carbonsäure (4) mit einem niedrigen Alkohol unter einem hohen Druck und bei hoher Temperatur umgesetzt wird, eine Methode, bei der man ein Amin (5) mit einem Säurehalogenid einer Carbonsäure (4), also einem Carbonsäurehalogenid, umsetzt.
Die am meisten bevorzugte dieser Methoden ist die gemischte Säureanhydrid-Methode. Die Alkylhalocarbonsäure, die bei der gemischten Säureanhydrid-Methode verwendet wird, kann beispielsweise
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erhalten, und diese Sustanz wird, im allgemeinen ohne Isolierung, mit einem Amin (5) umgesetzt. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Solche basischen Verbindungen, wie sie üblicherweise bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, können beispielsweise organische Basen wie Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylani-
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5-Diazabicyclo [4. 3. 0] nonen-5carbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat od. dgl.
Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb von-20 bis 100 C und vorzugsweise bei 0 bis 50 C während einer Zeit von 5 min bis 10 h und vorzugsweise 5 min bis 2 h durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen Mischsäureanhydrid und einem Amin (5) wird bei einer Temperatur von-20 bis 150 C, vorzugsweise bei 10 bis 50 C, während einer Zeit von 5 min bis 10 h, vorzugsweise 5 min bis 5 h, durchgeführt. Die Mischsäureanhydrid-Methode wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Jede Art eines üblicherweise bei der MischsäureanhydridMethode verwendeten Lösungsmittels kann verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe mit Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan od. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl., Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan od. dgl., Ester wie Methylacetat, Äthylacetat od. dgl., und aprotische polare Lösungsmittel wie N, N-Dimethyl- formamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid od. dgl.
Bei dieser Methode werden die Carbonsäure (4), Alkylhalocarbonsäure und Amin (5) im allgemeinen im äquimolaren Verhältnis zueinander verwendet, aber die Alkylhalocarbonsäure und das Amin (5) können in der 1- bis 1, 5fa- chen molaren Menge zu der Carbonsäure (4) verwendet werden.
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können diejenigen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an der 3-und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes haben, sowohl in der Laktam-Form (la) als auch in der Laktim-Form (lb) vorliegen, wie dies durch das Reaktionsschema 3 veranschaulicht wird.
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EMI8.3
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wie vorher angegeben sind.
Als nächstes wird im folgenden Reaktionsschema 4 gezeigt, wie von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine Verbindung (lc), bei welcher die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst eine Einfachbindung ist, in eine Verbindung (la) und umgekehrt durch Reduktion bzw. Dehydrogenierung umgewandelt werden kann.
Reaktionsschema 4
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wie vorher sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (1) können in Form eines Esterderivates der allgemeinen Formel (le) aus einem Hydroxyderivat der allgemeinen Formel (ld) nach einem Verfahren gemäss dem Reaktionsschema 5 erhalten werden.
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im Carbostyrilgerüst die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R5 5 eine Niedrigalkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe als Substituenten bedeutet und R6 eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und die Substitutionsstellung der Gruppen der Formel
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jeweils die gleichen sind, wie sie vorher für die Gruppe der Formel
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angegeben wurde.
Gemäss dem Reaktionsschema 5 kann man einen Ester (le) aus einem Hydroxyderivat (ld)
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(worin X ein Halogenatom bedeutet), hergestellt werden.
Unter Verwendung eines Carbonsäureanhydrids (R CO) 2 0 oder eines Carbonsäurehalogenids R6 COX als Acylierungsmittel kann man eine übliche Schotten-Baumann-Reaktion leicht diesen Reaktionsbedingungen anpassen. Die Umsetzung wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können die üblicherweise bei einer SchottenBaumann-Reaktion verwendeten verwendet werden.
Beispiele hiefür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform od. dgl., Ketone wie Aceton, Methyläthylketon od. dgl., Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran od. dgl., Fettsäuren wie Essigsäure, Propionsäure od. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol od. dgl., aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril od. dgl.
Bei der Durchführung dieser Reaktion kann eine anorganische basische Verbindung wie Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, eine organische basische Verbindung wie Triäthylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, Diazabicycloundecen-7 (DBU) od. dgl., und eine protonische Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure od. dgl., eine Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid od. dgl. gleichfalls vorhanden sein.
Bei dieser Umsetzung liegt das Mengenverhältnis der Hydroxyverbindung (1d) zu der Menge des Carbonsäureanhydrids oder des Carbonsäurehalogenids im Bereich von dem l-bis 5fachen der
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molaren Menge des letzteren zu dem ersteren und vorzugsweise äquimolar bis zur doppelten molaren Menge zu dem letzteren. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Einschränkung, sondern die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von-10 bis 100 C und
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von etwa 10 min bis 10 h beendet.
Verwendet man eine Carbonsäure als Acylierungsmittel, so kann man Reaktionsbedingungen anwenden, wie sie üblicherweise bei einer Dehydrationsreaktion einer Hydroxyverbindung mit einer
Carbonsäure angewendet werden.
Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Kata- lysatoren sind die üblichen Veresterungskatalysatoren geeignet. Typische Beispiele hiefür sind anor- ganische Säuren wie gasförmiger Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, eine
Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Perchlorsäure od. dgl., organische Säuren wie Trifluoressigsäure,
Trifluormethansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Äthansul- fonsäure od. dgl., Thionylchorid, Acetomethylacetal od. dgl. Weiterhin kann man saure Ionenaus- tauschharze als Katalysatoren bei dieser Umsetzung verwenden. Die Menge der bei dieser Reaktion verwendeten Katalysatoren beträgt die übliche Menge und unterliegt keiner besonderen Beschrän- kung.
Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Geeig- nete Lösungsmittel sind solche, wie sie üblicherweise bei Veresterungsreaktionen verwendet werden.
Beispiele hiefür sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl., halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff od. dgl., Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykolmonomethyläther od. dgl. Das Mengenverhält- nis des Hydroxyderivates (ld) zu der Menge der Carbonsäure kann in einem weiten Bereich gewählt werden, und im allgemeinen wird letzteres in äquimolarer bis zur 5fachen Menge der molaren Men- ge der ersteren verwendet. Zusätzlich kann man bei der Erfindung die Ausbeute an dem gewünsch- ten Produkt erhöhen, indem man das bei der Umsetzung gebildete Wasser unter Verwendung eines
Trockenmittels, wie wasserfreiem Kaliumchlorid, wasserfreiem Kupfersulfat, wasserfreiem Kalzium- phosphat, Phosphorpentoxyd od. dgl., entfernt.
Die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung unterliegt keiner besonderen Beschränkung, aber im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis 200 C, vor- zugsweises bei 0 bis 150 C, vorgenommen. Die Länge der Reaktionszeit hängt von der Art des Aus- gangsmaterials und den Reaktionsbedingungen ab, und im allgemeinen ist die Umsetzung in der
Zeit von 10 min bis 20 h beendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine saure Gruppe enthalten, bilden leicht
Salze mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen, einschliesslich basischen Verbindungen wie beispielsweise Metallhydroxyden wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kalziumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd od. dgl., Alkalialkoholaten wie Natriummethylat und Kaliumäthylat od. dgl. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine basische Gruppe haben, können leicht Salze mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren einschliesslich anorganischen Säuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure od. dgl., bilden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann man leicht isolieren und durch übliche Trennverfahren wie Ausfällen, Extrahieren, Umkristallisieren, durch Säulenchromatographie und durch präparative Dünnschichtchromatographie, reinigen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können entweder in der Form, wie sie vorliegen, oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere und Menschen verabreicht werden. Es liegen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Verabreichungsformen vor, und die Verbindungen können in jeder gewünschten Einheitsformulierung verabreicht werden. Geeignete Formulierungen für die Verabreichung schliessen orale Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen ein sowie parenterale Verabreichungsformen wie Injektionen. Die Dosierung des zu verabreichenden aktiven Bestandteils ist nicht speziell beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, aber um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen, wird empfohlen, die Dosis im Bereich von 0, 06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu wählen.
Es wird gleichfalls vorgeschlagen, dass die Dosierungseinheit für die
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Verabreichung 1 bis 500 mg an aktiven Bestandteilen enthält.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (1) können zu den gewünschten peroralen Verabreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen u. dgl. in üblicher Weise bereitet werden. Für die Herstellung von Tabletten vermischt man eine Verbindung (1) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum u. dgl. und formt die Tabletten. Kapseln erhält man, indem man eine Verbindung (1) mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff oder Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch dann in harte Gelatinekapseln oder in weiche Kapseln füllt.
Sirupe oder Elixiere erhält man, indem man eine Verbindung (1) mit einem Süssungsmittel wie Saccharose, einem Antiseptikum wie Methyl- und Propyl-paraben, einem Farbstoff, einem Würzmittel und/oder andern geeigneten Zusatzstoffen vermischt.
Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise. Dabei wird eine Verbindung (1) in einem sterilen flüssigen Träger gelöst. Bevorzugter Träger ist Wasser oder eine Kochsalzlösung.
Flüssige Präparate mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und der Verwendbarkeit für parenterale Zwecke erhält man, indem man annähernd 1 bis 500 mg an Wirkstoff in einer Lösung aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 5000, welches sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösbar ist, löst. Es ist erwünscht, dass die flüssigen Präparate auch ein Gleitmittel wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol u. dgl., enthalten.
Geeignete flüssige Präparate können auch ein Bakterizid oder Fungizid wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal und gewünschtenfalls ein isotonisches Mittel wie Saccharose oder Natriumchlorid, ein Lokalanästhetikum, einen Stabilisator, Puffer od. dgl. enthalten. Um die Stabilität sicherzustellen, kann man ein parenterales Präparat nach dem Einfüllen gefrieren und in üblicher Weise durch bekannte Gefriertrocknungsmethoden dehydratisieren. Das gefriergetrocknete Pulver kann dann unmittelbar vor Anwendung in die normale Anwendungsform gebracht werden.
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Verwendungen, von denen jede 5 mg 6- {4- [N- (2-Hydroxyäthyl) - - N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy 1-3, 4-dihydrocarbostyril enthielt, wurden gemäss folgender Vorschrift hergestellt :
EMI11.1
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {4- <SEP> [N- <SEP> (2-Hydroxyäthyl) <SEP> - <SEP> N <SEP> -cyclohexyl- <SEP>
<tb> aminocarbony <SEP> I <SEP> ] <SEP> -butoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP>
<tb> carbostyril <SEP> 5
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P. <SEP> = <SEP> Japanese <SEP> Pharmacopeia) <SEP> 50
<tb> Maisstärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> kristalline <SEP> Zellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> Methylzellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J.
<SEP> P.) <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Das vorerwähnte 6- {4- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydro- carbostyril, Laktose, Maisstärke und kristalline Zellulose werden gut vermischt, und zu dem Gemisch wird eine 5%ige wässerige Methylzelluloselösung gegeben und dann wird granuliert. Das Granulat wird durch ein 200 mesh Sieb geschickt und dann sorgfältig getrocknet. Die durch ein 200 mesh Sieb hindurchgehenden trockenen Granulate werden mit Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten verpresst.
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 5 mg 6- {3-[ N- (2-Hydro-
EMI11.2
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3- <SEP> [N- <SEP> (2-Hydroxyäthyl) <SEP> -N-cyclohexyl- <SEP>
<tb> aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril <SEP> 5
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 50
<tb> Maisstärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> kristalline <SEP> Zellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> Methylzellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J.
<SEP> P.) <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte, gelierte Kapseln für perorale Verwendung, von denen jede 10 mg 6- {4- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl] -butoxy t-3, 4-dihydrocarbo- styril enthielt, wurden gemäss fogender Vorschrift hergestellt :
EMI12.2
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {4- <SEP> [N- <SEP> (2-Hydroxyäthyl) <SEP> -N- <SEP> (2-tetrahydro- <SEP>
<tb> pyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy <SEP> t- <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> Stärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 30
<tb> Talkum <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Die obigen Verbindungen wurden gründlich vermahlen und dann gerührt und ausreichend zu einer gleichmässigen Mischung vermischt und dann in Gelatinekapseln, die eine für die orale Verabreichung geeignete Grösse hatten, gefüllt.
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückig harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6- [3- (4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril wurden in ähnlicher Weise gemäss der folgenden Vorschrift hergestellt :
EMI12.3
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6-[3- <SEP> (4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> propoxy] <SEP> -carbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> Talkum <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril wurden gemäss der folgenden Vorschrift in ähnlicher Weise hergestellt :
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3-[ <SEP> [N-Methyl-N- <SEP> (3-pyridylmethyl) <SEP> -amino- <SEP>
<tb> carbonyl]-propoxy <SEP> 1-carbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> ! <SEP> Stärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 30
<tb> Talkum <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1
<tb>
Herstellung von Kapseln 1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils
EMI13.2
gemäss folgender Vorschrift hergestellt :
EMI13.3
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3-[N-Äthyl-N- <SEP> (2-pyridyl) <SEP> -amino- <SEP>
<tb> carbonyl]-propoxy}-carbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> Stärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1
<tb>
Herstellung von Injektionen
Eine sterile wässerige, für parenterale Verabreichung geeignete Lösung wurde gemäss folgender Vorschrift hergestellt :
EMI13.4
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3- <SEP> [N- <SEP> (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexyl- <SEP>
<tb> aminocarbonyl]-propoxy <SEP> t-carbostyril <SEP> l <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> (J. <SEP> P.)
<tb> (Molekulargewicht <SEP> 4000) <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Natriumchlorid <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Polyoxyäthylensorbitanmonooleat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Natriummetabisulfit <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Methyl-p-hydroxybenzoat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> Propyl-p-hydroxybenzoat <SEP> (J.
<SEP> P.) <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP>
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> für <SEP> Injektion <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Ein Gemisch aus dem vorerwähnten Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wird unter Rühren in etwa der Hälfte der Menge an destilliertem Wasser bei 800C gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 40 C gekühlt und dann werden 6- {3- -[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril, Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in der genannten Reihenfolge in der Lösung aufgelöst. Zu der Lösung wird weiter destilliertes Wasser für Injektionen bis zu dem Endvolumen gegeben und dann sterilisiert man, indem man mit einem geeigneten Filterpapier steril filtriert.
Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (1) werden nachfolgend gezeigt.
<Desc/Clms Page number 14>
Pharmakologischer Test 1
Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird unter Verwendung eines AG-II-Aggregometers (hergestellt von der Bryston Manufacturing Co.) gemessen. Die für diesen Test verwendete Blutprobe ist ein 1/9 (Volumen) Gemisch aus Natriumzitrat und dem vom Kaninchen gesammelten Gesamtblut. Die Probe wird 10 min mit 100 Umdr/min unter Erhalt eines plättchenreichen Plasmas (PRP) zentrifugiert. Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die zurückbleibende Blutprobe wird weiterhin einer 15minütigen Zentrifugentrennung mit 3000 Umdr/min unterworfen, wobei man ein plättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher-Clonkite-Methode berechnet, und das PRP wird mit dem PPP zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plättchenkonzentration von 300000/mm3 für den Adenosindiphosphat (ADP)-induzierten Aggregationstest verdünnt. Weiterhin stellt man eine PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 450000/mm3 für den Kollagen-induzierten Aggregationstest her.
0, 6 ml der PRP-Probe werden zu 0, 01 ml einer Lösung einer Testverbindung vorbestimmter Konzentration gegeben und das Gemisch wird 1 min in einen Thermostat von 37 C gegeben. Dann gibt man zu dem Gemisch 0, 07 ml ADP oder Kollagenlösung. Die Durchlässigkeit des Gemisches wird bestimmt und die Veränderung der Durchlässigkeit wird unter Verwendung des Aggregometers mit einer Rührgeschwindigkeit von 1100 Umdr/min aufgezeichnet. In diesem Test wird für die Herstellung von ADP- oder Kollagenlösung Auren-Beronal-Puffer (PH 7, 35) verwendet. Die ADP-Lösung wird auf eine Konzentration von 7, 5 x 10 M eingestellt und die Kollagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Kollagen mit 5 ml des Puffers trituriert und die überstehende Flüssigkeit zum Einführen von Kollagen verwendet.
Acetylsalicylsäure wird als Kontrolle für den ADP-induzierten Aggregationstest bzw. für den Kollagen-induzierten Aggregationstest verwendet. Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird gemessen und ausgedrückt als Prozent Inhibierung unter Bezug auf die Aggregationsrate der Kontrollproben. Die Aggregationsrate wird gemäss folgender Formel berechnet :
EMI14.1
worin a : Durchlässigkeit von PRP b : Durchlässigkeit von PRP enthaltend eine Testverbindung und einen Aggregationsverursa- cher und c : Durchlässigkeit von PPP bedeuten.
Die inhibierende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen auf Kollagen-induzierte Aggregation in Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt, und diese Wirkung auf ADP-induzierte Aggregation wird in Tabelle 2 gezeigt. Die geprüften Verbindungen sind die folgenden :
Geprüfte Verbindungen
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen (Nr. 1 bis 23)
Nr.
1. 6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}- - carbostyril
2. 6- {3- [N-Äthyl-N- (3-pyridylmethyl)-aminocarbonylamino]- - propoxy}-carbostyril
EMI14.2
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
{3- [N-Äthyl-N- (2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril- carbostyril 30. 6- {3- [N-Cyclohexyl-N- (2-chlorcyclohexyl)-aminocarbonyl]-
EMI16.2
propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril- carbostyril 33.8-Hydroxy-5- [3- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-
EMI16.3
carbostyril 36.
6- [3- (N-Cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-carbostyril 37.6- [3-(N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril 38.6- [3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril 39.6- [3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-carbostyril 40.6- [3- (N-Cyclohexylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyril 41.
6-[3-(N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril
EMI16.4
carbostyril 45.6- [4- (N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-butoxy]-3, 4-dihydro- carbostyril 46.5- [3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy]-3,4-di- hydrocarbostyril
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle 1
EMI18.1
<tb>
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf
<tb> Kollagen-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> Nr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> 1 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 60,1%
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 14
<tb> 4 <SEP> 92, <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 85,7 <SEP> 30, <SEP> 7
<tb> 6 <SEP> 100 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP>
<tb> erfindungsgemäss <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 56,7
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen <SEP> 11 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 33,9
<tb> 12 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 10,3
<tb> 13 <SEP> 100 <SEP> 81, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 31,0
<tb> 15 <SEP> 100 <SEP> 98, <SEP> 8 <SEP> 24, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 100 <SEP> 40,
<SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 37, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 100 <SEP> 45, <SEP> 6 <SEP> 15, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 19 <SEP> 100 <SEP> 95, <SEP> 3 <SEP> 47, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 100 <SEP> 82, <SEP> 6 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 100 <SEP> 82, <SEP> 9 <SEP> 34, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI19.1
<tb>
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf
<tb> Kollagen-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindung
<tb> Mr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> erfindungsgemäss <SEP> 22 <SEP> 100 <SEP> 49, <SEP> 2 <SEP> 16, <SEP> 1
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen <SEP> 23 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 90, <SEP> 5 <SEP> 67,0
<tb> M-X <SEP> 100, <SEP> 0% <SEP> 100, <SEP> 0% <SEP> 21, <SEP> 1% <SEP>
<tb> 25-100, <SEP> 0 <SEP> 89, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 90, <SEP> 8 <SEP> 84, <SEP> 8 <SEP> 61, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 27 <SEP> 82, <SEP> 9 <SEP> 46, <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 28-91, <SEP> 8 <SEP> 88, <SEP> 4 <SEP> 30, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 29 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 53, <SEP> 3 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 89, <SEP> 9 <SEP> 50, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 31 <SEP> 85, <SEP> 5 <SEP> 86, <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Bekannte
<tb> Verbindungen <SEP> 32 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 11,
<SEP> 2 <SEP>
<tb> (Vergleichsverbindungen) <SEP> 33 <SEP> 91,8 <SEP> 29,3
<tb> 34 <SEP> 88, <SEP> 1 <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP> 28, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 35 <SEP> 82, <SEP> 6 <SEP> 65, <SEP> 2 <SEP> 33, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 87,5 <SEP> 45,8 <SEP> 23,3
<tb> 37 <SEP> 82, <SEP> 4 <SEP> 42, <SEP> 3 <SEP> 15, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 38 <SEP> 94, <SEP> 0 <SEP> 92, <SEP> 6 <SEP> 34, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 39-90, <SEP> 5 <SEP> 90, <SEP> 2 <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 53, <SEP> 8 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 41 <SEP> 87, <SEP> 5 <SEP> 59, <SEP> 4 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 42 <SEP> 93, <SEP> 8 <SEP> 17, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI20.1
<tb>
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf
<tb> Kollagen-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen <SEP>
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindung
<tb> Nr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> 43 <SEP> 91, <SEP> 3 <SEP> 76, <SEP> 3 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 44 <SEP> 95, <SEP> 1 <SEP> 27, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 85, <SEP> 6 <SEP> 78, <SEP> 5 <SEP> 28, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 46 <SEP> 76, <SEP> 5 <SEP> 58, <SEP> 7 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 47 <SEP> 82, <SEP> 7 <SEP> 43, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 71 <SEP> 20 <SEP> 2
<tb> 49 <SEP> 67 <SEP> 12 <SEP> -6
<tb> 50 <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 0
<tb> 51 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 8
<tb> Bekannte <SEP> 52 <SEP> 92 <SEP> 38 <SEP> 8
<tb> Verbindungen
<tb> (Vergleichs- <SEP> 53 <SEP> 88 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb> verbindungen)
<tb> 54 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 3
<tb> 55 <SEP> 90 <SEP> 8 <SEP> 5
<tb> 56 <SEP> 48 <SEP> 22 <SEP> 6
<tb> 57 <SEP> 100 <SEP> 86 <SEP> 18
<tb> 58 <SEP> 31 <SEP> 13 <SEP> 6
<tb> 59 <SEP> 15 <SEP> 14 <SEP> 2
<tb> 60 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP>
<tb> 61 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0
<tb> 62 <SEP> 28 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 63 <SEP> 12 <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI21.1
<tb>
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf
<tb> Kollagen-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindung
<tb> Nr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> 64 <SEP> 17-0 <SEP> 0
<tb> 65 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Bekannte <SEP> 66 <SEP> 27 <SEP> 13 <SEP> 0
<tb> Verbindungen
<tb> (Vergleichs-67 <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> verbindungen)
<tb> 68 <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> 0
<tb> 69 <SEP> 65 <SEP> 9 <SEP> 7 <SEP> - <SEP>
<tb>
Tabelle 2
EMI21.2
<tb>
<tb> Inhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP>
<tb> auf <SEP> ADP-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> Mr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> l <SEP> 100% <SEP> 86% <SEP> 45% <SEP> -% <SEP>
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 100 <SEP> 31 <SEP> 10
<tb> 4 <SEP> 85, <SEP> 7 <SEP> 13, <SEP> 7 <SEP>
<tb> erfindungsgenäss <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 54, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP>
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen <SEP> 6 <SEP> 75 <SEP> 24, <SEP> 6 <SEP> 14, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 100 <SEP> 64, <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 100 <SEP> 72, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 100 <SEP> 84, <SEP> 9 <SEP> 40, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 100 <SEP> 80, <SEP> 7 <SEP> 42, <SEP> 6 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI22.1
<tb>
<tb> 1nhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP>
<tb> auf <SEP> AOP-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> Mr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> 11 <SEP> 100 <SEP> 49,5 <SEP> 22,4 <SEP> -
<tb> 12 <SEP> 100 <SEP> 40, <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 100 <SEP> 30, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 100 <SEP> 87, <SEP> 7 <SEP> 15, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25, <SEP> 8 <SEP>
<tb> erfindungsgemäss
<tb> herstellbare <SEP> 16 <SEP> 100 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Verbindungen
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 25, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 100 <SEP> 42, <SEP> 1 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 19 <SEP> 100 <SEP> 63, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 100 <SEP> 73, <SEP> 2 <SEP> 28, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 100 <SEP> 60, <SEP> 6 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> - <SEP>
<tb> 22 <SEP> 100 <SEP> 63, <SEP> 2 <SEP> 28, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 91, <SEP> 9 <SEP> 40,
<SEP> 4 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 100, <SEP> 0% <SEP> 73, <SEP> 0% <SEP> 42, <SEP> 4% <SEP> 4, <SEP> 3% <SEP>
<tb> 25-90, <SEP> 3 <SEP> 54, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 75, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Bekannte <SEP> 27 <SEP> 70, <SEP> 4 <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Verbindungen
<tb> (Vergleichs-28-90, <SEP> 7 <SEP> 61, <SEP> 2 <SEP> 18, <SEP> 9 <SEP>
<tb> verbindungen)
<tb> 29 <SEP> 87, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 89, <SEP> 8 <SEP> 82, <SEP> 9 <SEP> 38, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 31 <SEP> 91, <SEP> 7 <SEP> 41, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI23.1
<tb>
<tb> Inhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP>
<tb> auf <SEP> ADP-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> Nr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> 32 <SEP> 92,8 <SEP> 70,4 <SEP> 5,8
<tb> 33 <SEP> 53, <SEP> 9 <SEP> 18, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 34 <SEP> 87, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 35 <SEP> 71, <SEP> 7 <SEP> 33, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 39, <SEP> 6 <SEP> 24, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 41, <SEP> 3 <SEP> 25, <SEP> 7 <SEP> 15, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 38 <SEP> 88,3 <SEP> 26,8 <SEP> 10,8
<tb> 39-91, <SEP> 7 <SEP> 62, <SEP> 1 <SEP> 32, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 82,5 <SEP> 38,7 <SEP> 12,3
<tb> 41 <SEP> 86, <SEP> 4 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Bekannte <SEP> 42 <SEP> 24,6 <SEP> 16,2
<tb> Verbindungen
<tb> (Vergleichs- <SEP> 43 <SEP> 82,5 <SEP> 31,7 <SEP> 13,5
<tb> verbindungen)
<tb> 44 <SEP> 36,8 <SEP> 5,3
<tb> 45 <SEP> 71, <SEP> 5 <SEP> 32, <SEP> 7 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 46 <SEP> 73,
6 <SEP> 26,1 <SEP> 8,7
<tb> 47 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP> 22, <SEP> 3 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 57 <SEP> 25 <SEP> 5
<tb> 49 <SEP> 86 <SEP> 54 <SEP> -6
<tb> 50 <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 0
<tb> 51 <SEP> -18 <SEP> - <SEP> 14
<tb> 52 <SEP> 100 <SEP> 97 <SEP> 10
<tb> 53 <SEP> 100 <SEP> 79 <SEP> 20
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI24.1
<tb>
<tb> Inhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP>
<tb> auf <SEP> ADP-induzierte <SEP> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Testverbindung <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösug
<tb> Mr.
<tb>
10-4Mol <SEP> 10-5Mol <SEP> 10-6Mol <SEP> 10-7Mol
<tb> 54 <SEP> 74 <SEP> 38 <SEP> 7
<tb> 55 <SEP> 65 <SEP> 18 <SEP> 2
<tb> 56 <SEP> 82 <SEP> 58 <SEP> 0
<tb> 57 <SEP> 100 <SEP> 90 <SEP> 25
<tb> 58 <SEP> 37 <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> 59 <SEP> 13 <SEP> 8 <SEP> 7
<tb> 60 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> - <SEP>
<tb> Bekannte <SEP> 61 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> Verbindungen
<tb> (Vergleichs-62 <SEP> 52 <SEP> 23 <SEP> 5
<tb> verbindungen)
<tb> 63 <SEP> 28 <SEP> 16 <SEP> 7
<tb> 64 <SEP> 18 <SEP> 13 <SEP> 7
<tb> 65 <SEP> 13 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb> 66 <SEP> 22 <SEP> 17 <SEP> 8
<tb> 67 <SEP> 14 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb> 68 <SEP> 32 <SEP> 17 <SEP> 9
<tb> 69 <SEP> 7 <SEP> 0
<tb>
Pharmakologischer Test 2
Die Hemmwirkung gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase wurde gemäss der Aktivitätsmessmethode, beschrieben in"Biochimica et Biophysica Acta", Bd. 429, Seiten 485 bis 497 (1976), gemessen.
Um die Hemmaktivität gegenüber zyklischer AMP-Phosphodiesterase zu messen, wurden 10 ml einer Lösung, erhalten durch Zugabe von 1 mMol MgC12 zu 50 mMol Tris-Chlorwasserstoffsäurepuffer mit PH 7, 4 zu den Plättchen gegeben, die erhalten wurden, indem man das vorerwähnte Kaninchen-PRP nochmals 10 min bei 3000 Umdr/min zentrifugierte und die suspendierten Plättchen dann in einem Teflon-Potter-Typ-Homogenisator zermahlte. Anschliessend wurde zweimal eingefroren und aufgetaut und 300 s mit 200 W Überschallwellen behandelt. Nach weiterem 60minütigem Zentrifugieren mit 100000 G wurde die überstehende Lösung gesammelt und als rohe Enzymlösung verwendet.
<Desc/Clms Page number 25>
10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer 1, 5 x 20 cm DEAE-Zellulose-Säule, die zuvor mit 50 mMol Trisacetat-Puffer (PH 6, 0) gepuffert worden war, gegeben und anschliessend wurde mit 30 ml 50 mMol Trisacetat-Puffer gewaschen und eluiert und diese Pufferlösung wurde einer linearen Gradienteneluierung mit 0 bis 0, 5 Mol Natriumacetat-Trisacetat-Puffer (Gesamtmenge des Eluats 300 ml) unterworfen. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0, 5 ml/min und 5 ml jeder Fraktion wurden herausgenommen. Dieses Verfahren ergab Fraktionen mit einer niedrigen Aktivität von weni- ger als 2 nMol/ml. min mit hoher (100 I1Mol) zyklischer AMP-Substratkonzentration und hatte immer noch eine hohe Aktivität von über 100 pMol/ml.min bei niedriger (0, 4 mol) zyklischer AMP-Sub- stratkonzentration.
Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase verwendet.
0, 1 ml einer wässerigen Lösung jeder Testverbindung in einer angegebenen Konzentration wurden mit 40 ml Tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer (PH 8, 0, enthaltend 50 I1g Rinderserumalbumin und 4 mMol MgCI2)'enthaltend vorbestimmt 1, 0 mol zyklischer AMP (tritiumzyklischer AMP) ver- mischt und 0, 2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet.
0, 2 ml der wie oben hergestellten zyklischen AMP-Phosphodiesterase vorbestimmter Konzentration wurden zu der Substratlösung gegeben und das Gemisch wurde 20 min bei 30 C umgesetzt unter
Erhalt von Tritium-5'-AMP aus dem Tritium-zyklischen AMP.
Das Reaktionssystem wurde in siedendes Wasser während 2 min zum Abbrechen der Reaktion eingetaucht, und dann wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gekühlt und zur Umwandlung des gebildeten Tritium-5'-AMP in Tritiumadenosin wurden zu der Lösung 0, 05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5'-Nukleotidase gegeben und dann wurde 10 min bei 300C umgesetzt. Die Gesamtmenge der
Reaktionslösung wurde dann zu einem Kationenaustauschharz (AG 500 W x 4,200 bis 400 mesh, hergestellt von Bio-Rad Co., Säulengrösse 0, 5 x 1, 5 cm) gegeben und man liess das gebildete Tri- tiumadenosin alleine reagieren und wusch es mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte mit
1, 5 ml 3N Ammoniakwasser.
Die Gesamtmenge des Eluiermittels wurde mit 10 ml eines Triton-Toluol-
Typ-Szintillators versetzt und das gebildete Tritiumadenosin wurde mittels eines Flüssigkeits-Szin- tillationszählers zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen.
Auf diese Weise wurden die Werte der Phosphodiesteraseaktivierung (Vs) der Testverbindung in der jeweiligen Konzentration bestimmt, und die Phosphodiesterasehemmrate (%) wurde aus den
Aktivierungswerten (Vs) und den Kontrollwerten (Vc) (erhalten aus Wasser, das keine Testverbin-
EMI25.1
EMI25.2
Das bekannte 1-Methyl-3-isobutylxanthin wurde als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
EMI25.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> (Mol)
<tb> 1 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> xio'
<tb> Erfindungs-4 <SEP> 6, <SEP> 0"10'7 <SEP>
<tb> gemässe
<tb> Verbindungen <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> xio'"
<tb> 12 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> xio*
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI26.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> IC <SEP> 50 <SEP> (Mol) <SEP>
<tb> Erfindungs-14 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-8
<tb> gemässe
<tb> Verbindungen <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-8
<tb> 26 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 9 <SEP>
<tb> Bekannte <SEP> 39 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 10-8
<tb> Verbindungen
<tb> 1-Methyl-3-iso- <SEP> 5,
<SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10-7
<tb> butyl-xanthin
<tb>
Pharmakologischer Test 3
Die positive ionotrope Wirkung der neuen erfindungsgemässen Carbostyrilderivate wurde nach einer Methode bestimmt, die von M. Endoh und K. Hashimoto in"American Journal of Physiology", Bd. 218, Nr. 5, Mai 1970, Seiten 1459 bis 1463, beschrieben wird :
Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 12 kg wurden mit Pentobarbital-Na in einer Menge von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhesiert.
EMI26.2
und dann wurde der arterielle Papillarmuskel mit interventikularem Septum herausgeschnitten. Die
Septumarterie wurde sorgfältig isoliert und mit einer Polyäthylenkanüle versehen und mit einem
Faden abgebunden. Septumarterien, die mit andern als dem arteriellen Papillarmuskel verbunden waren, wurden mit einem Faden abgebunden.
Als nächstes wurden Mischlingshunde mit einem Gewicht von 18 bis 27 kg mit Pentobarbital-Na (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesiert und dann weiter mit einer intravenösen Verbreichung von Natriumheparin (1000 i/kg) versehen. Der arterielle Papillarmuskel wurde durch die Septumarterie, die mit einer Polyäthylenkanüle versehen war, mit dem Blut, das aus der Halsschlagader des Hundes mit Hilfe einer peristarischen Pumpe gesammelt worden war, perfundiert. Der Perfusionsdruck wurde konstant bei 133, 32 mbar gehalten.
Dann wurde der Muskel elektrisch durch einen elektronischen Stimulator mittels bipolarer Elektroden in Kontakt mit dem intraventikularen Septum stimuliert. Die Stimulierungsstärke war 2 X (dem Minimalwert zum Einleiten einer Wirkung) und die Frequenz 2 Hz und die Pulsdauer 2 ms. Die erzeugte isometrische Kontraktion wurde mittels eines Kraftübertragungsumwandlers gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fliessenden Blutes wurde gemessen, indem man die Menge des zu der Septumarterie geleiteten Blutstromes durch ein elektromagnetisches Fliessmessgerät mass. Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgenommen.
Eine die zu testende Verbindung enthaltende Lösung wurde in die Septumarterie durch ein Gummirohr, das mit der Polyäthylenkanüle eng verbunden war, in einer Menge von 10 bis 30 gel injiziert.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt, wobei die Erhöhung (%) der Kontraktion durch das Verhältnis der Kontraktion vor und nach der Verabreichung (Injizierung) der die Testverbindung enthaltenden Lösung angezeigt wird.
<Desc/Clms Page number 27>
Tabelle 4
EMI27.1
<tb>
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> Inotropie
<tb> (Probe <SEP> Nr. <SEP> ) <SEP> (n <SEP> Mol) <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 54, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 100 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 30 <SEP> 38, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 100 <SEP> 89, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 10 <SEP> 38, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 94, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Pharmakologischer Test 4
Die Erhöhung des zerebralen Blutflusses wurde nach einem Verfahren gemessen, das dem in dem "Journal of Surgical Reseärch", Bd. 8, Nr. 10, Seiten 475 bis 481 (1968), beschriebenen ähnlich ist.
Ein Bastardhund (männlich, 12 bis 20 kg Körpergewicht) wurde in Bauchlage festgebunden und mit 20 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhesiert und mit einer Atmungsgeschwindigkeit von 20 Atemzügen/min zwangsbeatmet. Dann wurde der Schädel freigelegt und der Oberflächenknochen zum Freilegen des venösen Sinus abgeschnitten und das aus den Venen herauskommende Blut wurde in einer Kanüle aufgenommen. Die Menge des venösen Blutstromes wurde mit einem elektromagnetischen Blutflussmesser gemessen und mittels eines Tropfenzählers, indem man die Anzahl der Bluttropfen pro 10 s mass.
Die Erhöhungswirkung auf den zerebralen Blutfluss wurde berechnet, indem man die Anzahl der Bluttropfen in 30 s bei dem Peak der Erhöhung vor und nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung zählte. Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in Dimethylformamid gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und durch eine in die Oberschenkelvene eingesetzte Kanüle verabreicht.
Als Vergleichsverbindung wurde Papaverin verwendet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
<Desc/Clms Page number 28>
Tabelle 5
EMI28.1
<tb>
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindungen <SEP> Dosis <SEP> Erhöhungswirkung
<tb> (ug/kg) <SEP> des <SEP> zerebralen
<tb> Blutstroms
<tb> (%)
<tb> 1 <SEP> 100 <SEP> 89, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 300 <SEP> 64, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 100 <SEP> 43, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 300 <SEP> 80, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Erfindungs- <SEP> 9 <SEP> 100 <SEP> 85, <SEP> 3 <SEP>
<tb> gemässe
<tb> Verbindungen <SEP> 12 <SEP> 300 <SEP> 73, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 30 <SEP> 98, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 100 <SEP> 51, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 100 <SEP> 63, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 34, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Papaverin <SEP> 1000 <SEP> 86, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Pharmakologischer Test 5
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung wurde gemessen, indem man den maximalen Blutdruck des Testtieres mittels der Schwanzmanschetten-Methode mass.
Als Versuchstiere wurden die folgenden beiden Typen verwendet :
1. Renoprivale hypertensive Ratten vom Goldblatt-Typ (RHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g wurden mit Äther anästhesiert und die linke renale Arterie wurde mit einer Silberspange mit einem 0, 2 mm inneren Durchmesser verstopft, während die rechte renale Arterie ohne Operation so blieb, wie sie war. 4 Wochen nach der Operation wurden Ratten mit einem Blutdruck über 199, 98 mbar ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen.
2. Deoxycorticosteronacetat (DOCA) /Kochsalzlösung-hypertensive Ratten (DHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 170 g wurden mit Äther anästhesiert und die linke Niere wurde enukleiert. Eine Woche nach dieser Operation wurden 10 mg/kg DOCA subkutan einmal wöchentlich injiziert und eine wässerige l% ige NaCl-Lösung wurde als Trinkwasser gegeben. Fünf (5) Wochen nach der Operation wurden die Ratten mit einem Maximalblutdruck über 199, 98 mbar ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen.
Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde oral verabreicht und der Blutdruck wurde vor der Verabreichung und dann 1, 2,4, 6 und 8 h nach der Verabreichung gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. Der Blutdruck wurde mittels eines Aufzeichners (Rectihoriz Typ 8S, San-ei Instrument) und einem Elektrosthygmomanometer PE-300 (Macro Bio-systems, Houston, Texas) gemessen.
<Desc/Clms Page number 29>
Tabelle 6
EMI29.1
<tb>
<tb> Geprüfte <SEP> Dosis <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Art <SEP> der <SEP> Ratten <SEP> Blutdruck <SEP> (mm <SEP> Hg) <SEP> Maximaler <SEP> Blutdruck <SEP> (mm <SEP> Hg) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> (mg/kg) <SEP> Tests <SEP> vor <SEP> der <SEP> Verabreichung* <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung**
<tb> (Probe <SEP> Nr.)
<tb> 1h <SEP> 2h <SEP> 4h <SEP> 6h <SEP> 8h
<tb> 1 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 196,2¯8,2 <SEP> -27,0¯14,0 <SEP> -28,6¯16,4 <SEP> -32,4¯15,2 <SEP> -35,0¯11,5 <SEP> -41,3¯17,2
<tb> 1 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> DHR <SEP> 176, <SEP> 6¯3,8 <SEP> -46,0¯11,7 <SEP> -42,6¯6,5 <SEP> -37,6¯5,2 <SEP> -34,4¯10,5 <SEP> -29,0¯10,5
<tb> 9 <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> RHR <SEP> 204, <SEP> 9¯10,5 <SEP> -10,1¯6,2 <SEP> -11,6¯9,6 <SEP> -14,2¯5,0 <SEP> -8,0¯2,6
<tb> 9 <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> DHR <SEP> 172, <SEP> 81 <SEP> 8, <SEP> 6-51, <SEP> 2114, <SEP> 0-44,
<SEP> 6114, <SEP> 6-42, <SEP> 4+13, <SEP> 9-34, <SEP> 0110, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 194, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 2-4, <SEP> 816, <SEP> 4-4, <SEP> 813, <SEP> 7-3, <SEP> 21 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> DHR <SEP> 173,0¯6,9 <SEP> -63,0¯9,1 <SEP> -30,4¯9,1 <SEP> -30,4¯9,9 <SEP> -42,8¯5,5 <SEP> -24,1¯6,8
<tb> 16 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 192, <SEP> 4¯10,3 <SEP> -27,0¯9,0 <SEP> -11,0¯5,6 <SEP> -10,8¯7,5 <SEP> -9,8¯3,8
<tb> 16 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> DHR <SEP> 203,4¯6,2 <SEP> -20,2¯8,0 <SEP> -21,2¯9,7 <SEP> -16,2¯6,8 <SEP> -6,5¯8,5
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 249, <SEP> 2¯5,5 <SEP> -25,5¯7,0 <SEP> -23,3¯9,6 <SEP> -27,0¯14,1 <SEP> -33,7¯10,2 <SEP> -29,8¯9,7
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> DHR <SEP> 205,4¯5,3 <SEP> -2,5¯4,0 <SEP> 08,7¯3,3 <SEP> -9,3¯8,6
<tb>
* Mittelwert : ! :
Standardabweichung ** Unterschied (Mittelwert¯Standardabweichung) für den vor der Verabreichung gemessenen Wert subtrahiert von dem Wert nach der Verabreichung bei jeder Stunde
<Desc/Clms Page number 30>
Pharmakologischer Test 6
Akute Toxizitätsprüfung
Die Testverbindungen wurden oral an Mäuse verabreicht und LD50 (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7
EMI30.1
<tb>
<tb> Testverbindung <SEP> LD <SEP> (mg/kg)
<tb> männliche <SEP> Maus
<tb> orale <SEP> Verabreichung <SEP>
<tb> 1 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 2 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 3 <SEP> > 1000
<tb> 4 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 5 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 6 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 7 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 8 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 9 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Erfindungs- <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> gemässe
<tb> Verbindungen <SEP> 11 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 12 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 13 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 14 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 15 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 16 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 17 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 18 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 19 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 20 <SEP> > 1000
<tb>
<Desc/Clms Page number 31>
Tabelle 7 (Fortsetzung)
EMI31.1
<tb>
<tb> Testverbindung <SEP> LDso <SEP> (mg/kg)
<tb> männliche <SEP> Maus
<tb> orale <SEP> Verabreichung
<tb> 21 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> Erfindunggemässe <SEP> 22 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Verbindungen
<tb> 23 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb>
Pharmakologischer Test 7 (Test über die Erhöhung des Herzschlages)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 230 g wurden 24 h fasten gelassen, und das Elektrokardiogramm der zweiten Ableitung wurde oszillographisch aufgenommen. Der Herzschlag wurde aus den Elektrokardiogrammen durch mehrfache Beobachtung in Intervallen von 10 s berechnet.
Nachdem der Herzschlag einen konstanten Wert zeigte und die Ratten sediert waren, wurden 30 mg/kg der zu prüfenden Testverbindungen oral verabreicht, u. zw. in Form einer Suspension, bei der 5 ml/kg Gummi arabicum zu der Suspension gegeben waren. 60 min nach der Verabreichung wurde der Herzschlag gemessen und die Erhöhungwirkung des Herzschlages wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. Im allgemeinen ist der durchschnittliche Herzschlag einer normalen männlichen Wistar-Ratte etwa 220 Schläge/min.
Tabelle 8
EMI31.2
<tb>
<tb> geprüfte <SEP> Verbindungen <SEP> Erhöhungswirkung <SEP> des
<tb> (Probe <SEP> Nr. <SEP> ) <SEP> Herzschlages
<tb> (Schlag/Minute)
<tb> Blindtest <SEP> (es <SEP> wurde <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0 <SEP>
<tb> keine <SEP> zu <SEP> prüfende
<tb> Verbindung <SEP> verwendet)
<tb> erfindungsgemässe
<tb> Verbindungen
<tb> Nr. <SEP> 1 <SEP> 42
<tb> Nr. <SEP> 6 <SEP> 40
<tb> Nr. <SEP> 14 <SEP> 32
<tb> bekannte <SEP> Verbindung
<tb> Nr. <SEP> 39 <SEP> 104
<tb>
Pharmakologischer Test 8
Nach einer der im pharmakologischen Test 1 beschriebenen Methode ähnlichen Methode wurde für die in der folgenden Tabelle 9 angegebenen Prüfverbindungen die Inhibitionswirkung auf die Blutplättchenaggregation, ausgedrückt als IC50 (in 50% der Fälle inhibierende Konzentration), unter Verwendung von menschlichem Blut an Stelle von Kaninchenblut bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle 9.
<Desc/Clms Page number 32>
Tabelle 9
EMI32.1
<tb>
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> IC50 <SEP> bei <SEP> ADP-induzierter <SEP> il <SEP> 50 <SEP> bei <SEP> collagen-induzierter
<tb> Aggregation <SEP> (mol) <SEP> Aggregation <SEP> (mol)
<tb> bekannte <SEP> Vergleichsverbindungen
<tb> 24 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 28 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 39 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> 70 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 71 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 72 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 73 <SEP> 8 <SEP> 7
<tb>
Pharmakologischer Test 9
Unter Verwendung einer eine 3,
8%ige wässerige Lösung von Trinatriumcitrat enthaltenden
Injektionsspritze wurde aus einem Vorderfuss eines etwa 10 kg schweren männlichen Beagles Blut in einer Menge abgezogen, dass das erhaltene Gemisch aus Trinatriumcitratlösung und Blut ein Mischungsverhältnis von 1 : 9 besass. Die so erhaltene Blutprobe wurde beim 200fachen der Erdbe- schleunigung 50 min zentrifugiert, wobei als überstehende Flüssigkeit ein blutplättchenreines Plasma (PRP) erhalten wurde. Das erhaltene PRP wurde abgetrennt, worauf der Rest der Blutprobe beim 300fachen der Erdbeschleunigung weitere 10 min zentrifugiert wurde, wobei als überstehende Flüssigkeit ein an Blutplättchen armes Plasma (PPP) erhalten wurde.
Die Anzahl der Blutplättchen im PRP wurde ausgezählt, worauf das PRP mit einer solchen Menge an PPP verdünnt wurde, dass sich in der erhaltenen PRP-Probe 500000 BlutplättchenhÜ befanden.
Je 3, 6 ml der PRP-Probe wurden mit 0, 4 ml einer die Prüfverbindung in bestimmter Konzentration enthaltenden wässerigen Lösung bzw. zu Vergleichszwecken mit 0, 4 ml des zum Herstellen der erwähnten Lösung verwendeten Lösungsmittels versetzt, womit eine Anzahl von Prüfgemischen erhalten wurde.
Die einzelnen Prüfmischungen wurden auf Raumtemperatur gehalten, wobei zu Beginn und nach 5,10, 30,60 und 90 min der Prüfmischung je 0, 5 ml Probe entnommen wurden.
Anschliessend wurde in den einzelnen Proben des Prüfgemisches die Blutplättchenaggregation durch Zusetzen von ADP bis zu einer Endkonzentration von 7, 5 IlMol als Aggregationsauslöser bestimmt.
Die zeitabhängigen Änderungen der von den einzelnen Prüfverbindungen ausgeübten Inhibitionswirkung auf die Blutplättchenaggregation wurde durch Vergleich mit der von der Vergleichsprobe bewirkten zeitabhängigen Änderung der Inhibitionswirkung auf die Blutplättchenaggregation bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben und werden durch die Zeichnung erläutert, für welche in der unten stehenden Tabelle auch die in der Zeichnung
<Desc/Clms Page number 33>
verwendeten Symbole für die einzelnen Kurven angegeben sind.
EMI33.1
<tb>
<tb>
Prüfverbindung <SEP> Konzentration <SEP> (Mol) <SEP> Kurven
<tb> bekannte <SEP> Vergleichsverbindungen
<tb> 52 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> -5. <SEP> -. <SEP> -e-. <SEP> -. <SEP>
<tb>
57 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> -5 <SEP> +-+-+-+-+ <SEP>
<tb> erfindungsgemäss
<tb> hergestellte
<tb> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> o-0-0-0-0 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10' <SEP> n-n-n-n-n <SEP>
<tb> 23 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-5 <SEP> #-#-#-#-#
<tb> 7 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-5 <SEP> x-x-x-x-x
<tb> 70 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> i-i-i-t-t
<tb> 71 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> -5 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP>
<tb>
Wie sich aus der Zeichnung ergibt, zeigen erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen im Vergleich mit aus der DE-AS 2527937 bekannten Verbindungen eine deutlich länger anhaltende Inhibitionswirkung auf die Bluptlättchenaggregation.
Pharmakologischer Test 10
Ein erwachsener Bastardhund (beliebigen Geschlechts) mit einem Körpergewicht von 10 bis 18 kg wurde durch intravenöse Verbreichung von Pentobarbital-Na in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert, worauf der Hund in Rückenlage festgelegt und unter Verwendung eines Beatmungsgerätes mit 18 Atemzügen/min und einem Beatmungsvolumen von 20 ml/kg je Beatmungshub beatmet wurde.
Der Blutdruck des Hundes wurde mittels einer in die linke Halsschlagader eingeführten Kanüle gemessen, wobei die Pulsfrequenz mittels eines durch den Blutdruckimpuls gesteuerten Cardiotachometers bestimmt wurde.
Die Lösung der Prüfverbindung wurde über eine in die rechte Femorvene eingeführte Kanüle zugeführt, wobei während der Prüfung der Hund durch Verabreichen von Pentobarbital-Na mit einer Geschwindigkeit von 4 mg/kg. h anästhesiert gehalten wurde und zwecks Verhinderung einer Blutcoagulation auch Natriumheparin mit einer Geschwindigkeit von 100 Einheiten/kg. h verabreicht wurde, wobei beide Stoffe in die Wadenvene eingeträufelt wurden.
Die Prüfverbindung wurde als Lösung in Dimethylformamid verabreicht. Die Konzentration der verabreichten Lösung wurde so eingestellt, dass weniger als 0, 5 ml Lösungsmittel zugeführt wurden. Papaverin. Hydrochlorid wurde mit 0, 9% iger physiologischer Kochsalzlösung verdünnt eingesetzt. Zusätzlich wurden 3 ml 0, 9%iger physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle 10.
<Desc/Clms Page number 34>
Tabelle 10
EMI34.1
<tb>
<tb> Erhöhte <SEP> Pulsfrequenz <SEP> (Schläge/min)
<tb> Dosierung <SEP> der <SEP> Prüfverbindung
<tb> () <SEP> ig/kg, <SEP> intravenös) <SEP>
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> 3/lg/kg <SEP> 10/lg/kg <SEP> 30/lg/kg <SEP> 100/lg/kg <SEP>
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 17
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 15 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 14
<tb> 70 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 11
<tb> 71 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 13
<tb> 73 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 11
<tb> bekannte
<tb> Verbindungen
<tb> 24 <SEP> 7 <SEP> 17 <SEP> 31 <SEP> 37
<tb> 39 <SEP> 5 <SEP> 14 <SEP> 27 <SEP> 35
<tb>
Pharmakologischer Test 11
Ein Körpergewicht von 200 bis 280 g besitzende männliche Ratten vom Wistar-Stamm wurden 18 bis 24 h nüchtern gehalten,
worauf die Pulsfrequenz aus 3- bis 6mal in Zeitabständen von je 10 s abgelesen von Elektrocardiogrammen berechnet wurde.
Sobald die Pulsfrequenz einen 20 Schläge/min nicht überschreitenden konstanten Wert erreicht hatte, wurden die Prüfverbindungen oral in Form einer Suspension in einer Lösung von Gummi arabicum verabreicht, worauf 30 min nach Verabreichung die Pulsfrequenz erneut ermittelt und aus den so erhaltenen Messwerten die Zunahme der Pulsfrequenz berechnet wurde. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle 11.
Tabelle 11
EMI34.2
<tb>
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> Pulsfrequenz <SEP> (Schläge/min)
<tb> Dosierung <SEP> der <SEP> Prüfverbindung <SEP> : <SEP> 30 <SEP> mg/kg, <SEP> oral
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 58
<tb> 10 <SEP> 57
<tb> 14 <SEP> 46
<tb> 15 <SEP> 51
<tb> 23 <SEP> 59
<tb>
<Desc/Clms Page number 35>
Tabelle 11 (Fortsetzung)
EMI35.1
<tb>
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> Pulsfrequenz <SEP> (Schläge/min)
<tb> Dosierung <SEP> der <SEP> Prüfverbindung <SEP> :
<SEP> 30 <SEP> mg/kg, <SEP> oral
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen
<tb> 70 <SEP> 13
<tb> 71 <SEP> 15
<tb> 72 <SEP> 59
<tb> 73 <SEP> 12
<tb> bekannte
<tb> Verbindungen
<tb> 24 <SEP> 106
<tb> 39 <SEP> 104
<tb>
Wie den Tabellen 10 und 11 entnommen werden kann, zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (Prüfverbindungen Ni.1, 10,14, 15,23, 70,71, 72 und 73) im Vergleich zu Verbindungen gemäss der DE-AS 2825048 eine geringere Nebenwirkung auf die Pulsfrequenz.
Aus den oben angegebenen pharmakologischen Tests ergibt sich, dass erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen auf die Blutplättchenaggregation in menschlichem Blut wesentlich stärker inhibierend wirken als Verbindungen gemäss der DE-AS 2825048 (Prüfverbindungen Nr. 24, 28 und 39) und auch die Pulsfrequenz nur geringfügig erhöhen.
Darüber hinaus hält die Inhibitionswirkung erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen auf die Blutplättchenaggregation wesentlich länger an als jene von Verbindungen gemäss der DE-AS 2527937 (Prüfverbindungen Nr. 52 und 57).
Die Erfindung wird noch genauer in den nachfolgenden Beispiele beschrieben, in denen die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen in Referenzbeispielen gezeigt wird und die Herstellung von Verbindungen (1) in Beispielen gezeigt wird.
Referenzbeispiel 1
Zu 100 g Cyclohexylamin wurden 41 g Äthylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 10 h bei etwa 160 C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurden 100 ml einer wässerigen 10N NaOH-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die organische Schicht wurde in einem Scheidetrichter abgetrennt und dann mit KOH getrocknet. KOH wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 48 g N- (2-Hy- droxyäthyl)-cyclohexylamin als ölige Substanz.
Siedepunkt : 132 bis 135 C (24 mbar).
In ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die in den Referenzbeispielen 2 bis 19 beschriebenen Verbindungen erhalten.
Referenzbeispiel 2 N- (3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose plattenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 68, 5 bis 69, 5OC.
Referenzbeispiel 3 N- (4-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt : 158 bis 163 C/24 mbar.
<Desc/Clms Page number 36>
Referenzbeispiel 4 N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt : 117 bis 119 C/22, 7 mbar.
Referenzbeispiel 5
N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclooctylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 98 bis 103 C/0, 13 mbar.
Referenzbeispiel 6 N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt : 131 bis 133 C/16 mbar.
Referenzbeispiel 7 N- (3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 135 bis 142 C/13, 3 mbar.
Referenzbeispiel 8 N- (4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 158 bis 160 C/16 mbar.
Referenzbeispiel 9 N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 138 bis 145 C/13, 3 mbar.
Referenzbeispiel 10 N- (1-Methyl-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt : 120 bis 126 C/13, 3 mbar.
Referenzbeispiel 11 N- (5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 139 bis 142 C/2, 7 mbar.
Referenzbeispiel 12 N-Äthyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 69 bis 71 C/13, 3 mbar.
Referenzbeispiel 13 N-Propyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 78 bis 80 C/12 mbar.
Referenzbeispiel 14 N-Butyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 96 bis 98 C/13, 3 mbar.
Referenzbeispiel 15 N- (2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt : 136 bis 138 C/14, 7 mbar.
Referenzbeispiel 16 N- (3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 150 bis 155 C/14, 7 mbar.
<Desc/Clms Page number 37>
Referenzbeispiel 17 3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-aminomethyl]-pyridin.
Schwachgelbe Flüssigkeit.
Siedepunkt : 134 bis 142OC/0, 27 mbar.
Referenzbeispiel 18 N- (2, 3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt : 114 bis 118 C/0, 53 mbar.
Referenzbeispiel 19 N- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt : 122 bis 125 C/16 mbar.
Beispiel 1
EMI37.1
wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 4 h weitergerührt. Dann wurde das Lö- sungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und die Chloroform- schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, 1%piger wässeriger NaOH-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert und der Rückstand wurde dann aus Petrol- äther umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 0, 5 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril erhielt.
Schmelzpunkt : 165 bis 166 C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man die Verbindungen der Beispiel 2 bis 39 wie folgt :
Beispiel 2
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelfömige Kristalle.
Schmelzpunkt : 139 bis 141, 5 C.
Beispiel 3
6- {3-[N-methyl-N-(3-pyridylemthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 169, 5 bis 171 C.
Beispiel 4
6- {3-[N-Äthyl-N-(3-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 148 bis 149 C.
Beispiel 5
6- {3- [N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 121, 5 bis 123, 5 C.
Beispiel 6
6- {3-[N-Äthyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
Beispiel 7
6- {3-[N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 133, 5 bis 135 C.
<Desc/Clms Page number 38>
Beispiel 8
6- {3-[N-Methyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 133, 5 bis 135 C.
Beispiel 9
6- {3- [N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt : 150 bis 151, 5 C.
Beispiel 10
6- {3- [ N-Äthyl-N- (3-pyridylmethyD-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril
Farblose nadelförmige Kristalle
Schmelzpunkt : 143 bis 147 C.
Beispiel 11
6- {3- [N-Methyl-N-(2-furylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 125, 5 bis 127, 5 C.
Beispiel 12
6- {3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocarboyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
Beispiel 13
5- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 130 bis 131, 5 C.
Beispiel 14 6- [N-Äthyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonylmethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 82 bis 84 C.
Beispiel 15 6- {5- [N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-pentyloxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 81 bis 83 C.
Beispiel 16 8- {3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
*Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 115, 5 bis 117 C.
Beispiel 17 6- {3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 132 bis 133 C.
Beispiel 18 6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 104 bis 107 C.
Beispiel 19 6- {3- [N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 201 bis 203 C.
Beispiel 20 6- {3- [N- (4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 153 bis 155 C.
<Desc/Clms Page number 39>
Beispiel 21 6- {4- [N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 120, 5 bis 122, 5 C.
Beispiel 22
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 122 bis 123, 5 C.
Beispiel 23 6- {4- [N- (2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 91 bis 93 C.
Beispiel 24 6- {4- [N- (2, 3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 112, 5 bis 113, 5OC.
Beispiel 25
6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 102 bis 103 C.
Beispiel 26
6- {4- [N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 127 bis 128, 5OC.
Beispiel 27 6- {3- [N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 138 bis 140 C.
Beispiel 28 6- {4-[N-(2-Hydroxbutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 86 bis 89 C.
Beispiel 29 6- {5-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 98 bis 100 C.
Beispiel 30 7 - {3- [ N - (3-Hydroxypropyl) -N-cyclohexy laminocarbonyl ] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 140 bis 142 C.
Beispiel 31 6 - [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt : 134 bis 135 C.
Beispiel 32 6- {4- [N-Äthyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 87 bis 88, 5 C.
Beispiel 33 6- {4-[N-Propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 77 bis 79, 5OC.
<Desc/Clms Page number 40>
Beispiel 34 6- {4- [N-Butyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 93, 5 bis 95, 5 C.
Beispiel 35
6- {3- [ N- (2-Hydroxyäthyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbosty- ril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 175, 5 bis 177 C.
Beispiel 36
6- {4- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N- (3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl] -butoxy}-3, 4-dihydrocarbosty- ril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 80 bis 82, 5OC.
Beispiel 37 6- {4- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl] -butoxy t-3, 4-dihydro-
EMI40.1
EMI40.2
<tb>
<tb> :Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 29% <SEP> C <SEP> 8, <SEP> 23% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 05% <SEP> N
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 41% <SEP> C <SEP> 8, <SEP> 33% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21% <SEP> N
<tb>
Beispiel 41
Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 1, 6 g 6-Hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril, 1, 4 g K2COa und 0, 5 g KJ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 700C erwärmt und dann wurden allmählich tropfenweise 3, 6 g N-(3-Hydroxypropyl)-N-(5-Chlorvaleryl)-N-cyclohexylmethylamin zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur weitere 5 h gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer wässerigen l% igen NaOH-Lösung,
<Desc/Clms Page number 41>
verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde ab filtriert und die Mutterlauge wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie behandelt (das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 40 : 1 ; V/V).
Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1, 1 g 6- {4- - [N-Cyclohexylmethyl-N- (3-hydroxypropyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt.
Schmelzpunkt : 95 bis 97 C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 41 erhielt man die Verbindungen der Beispiele 42 bis 62 :
Beispiel 42
6- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N-phenylaminocarbonylmethoxy ]-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 162 bis 165 C.
Beispiel 43 6- {3- [N- (2-Methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl] -propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 142, 5 bis 143, 5OC.
Beispiel 44 6- {3- [N- (2-Hydroxy-1-methylpropyl) - N-cyc1ohexylmethylaminocarbonyl]-propoxy} -carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 179, 5 bis 181, 5OC.
Beispiel 45
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-butylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 153 bis 154 C.
Beispiel 46
6- {3-[N-Di-(2Hydroxyäthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 122 bis 123, 5OC.
Beispiel 47
6- {4-[N-(1-Hydroxyäthyl)-N-phenylaminocarbonyl]-cutoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 113 bis 116 C.
Beispiel 48
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-benzylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 91, 5 bis 93 C.
Beispiel 49
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
Beispiel 50
6- {4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 119 bis 120, 5 C.
Beispiel 51
6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farbloses nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
Beispiel 52
6- {4- [N-(5-Hydroxypenyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 113, 5 bis 115 C.
<Desc/Clms Page number 42>
Beispiel 53 6- {3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 109 bis 111 C.
Beispiel 54
EMI42.1
(5-Propionyloxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbo-styril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 60 bis 62 C.
Beispiel 55
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(ss-3,4-dimethoxyphenäthyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 78 bis 81 C.
Beispiel 56
EMI42.2
(3-Acetyloxypropyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihy-drocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 64, 5 bis 66, 5 C.
Beispiel 57 6- {4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 112 bis 114 C.
Beispiel 58
6- {4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 125 bis 128 C.
Beispiel 59
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 220 bis 224 C.
Beispiel 60
4- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 176 bis 178 C.
Beispiel 61
4-Methyl-6- {3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 171 bis 173 C.
Beispiel 62 1-Äthyl-6- {4- [N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocar- bostyril.
Farblose sirupöse Substanz.
Schmelzpunkt: IR-Absorptionsspektrum:\ cm (unverdünnt) : 1620,1670.
Elementaranalyse :
EMI42.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 26% <SEP> C <SEP> 9, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33% <SEP> N
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 42% <SEP> C <SEP> 9, <SEP> 41% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21% <SEP> N
<tb>
Beispiel 63
Zu 100 ml Isopropanol wurden 2, 0 g 1-Allyl-6-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril und 1, 8 ml DBU gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren rückflussbehandelt und 4, 2 g 4-Cyclohexyl-l-y-brombutyrylpiperazin wurden zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 h unter Rühren rückflussbehandelt und dann konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform
<Desc/Clms Page number 43>
extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer IN wässerigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie behandelt (das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 20 : l ; V/V). 3, 5 g l-Allyl-6- [3- (4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbo- styril wurden in Form einer farblosen sirupösen Substanz erhalten.
IR-Absorptionsspektrum:vcm (unverdünnt) : 1645,1680.
Elementaranalyse :
EMI43.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 04% <SEP> C <SEP> 8, <SEP> 84% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 56% <SEP> N
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 95% <SEP> C <SEP> 8, <SEP> 61% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 72% <SEP> N
<tb>
Beispiel 64
Zu 100 ml Isopropanol wurden 1, 6 g 6-Hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril und 1, 8 ml DBU gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren rückflussbehandelt und 4, 2 g 4-Cyclohexyl-1-y-brombutyrylpiperazin wurden zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 h unter Rühren rückflussbehandelt und dann konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit IN wässeriger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert.
Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie behandelt (das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 20 : 1 V/V). Man erhielt 2, 8 g 6- [3- (4-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl-propoxy]-3, 4-dihydrocarbosty- ril in Form einer farblosen nadelförmigen Substanz.
Schmelzpunkt : 133 bis 134 C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 64 erhält man die Verbindungen in den Beispielen 65 bis 70 wie folgt :
Beispiel 65
6- [3- (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 202, 5 bis 203, 5 C.
Beispiel 66
6- [3- (4- Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 182, 5 bis 183, 5OC.
Beispiel 67
6- [3- (4-Phenyl-l-piperidinylcarbonyl)-propoxy] -carbostyril
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 190 bis 191 C.
Beispiel 68
6- [3- (4-Benzyl-1-piperaziny lcarbonyl) -propoxy ] -carbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 174, 5 bis 175, 5 C.
Beispiel 69
6- [3- (4-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy] -carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 184, 5 bis 186, 0 C.
Beispiel 70
6- [3- (4-Benzyl-1-piperidylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 145 bis 146 C.
Beispiel 71 Zu 200 ml N, N-Dimethylformamid und 50 ml Wasser wurden 16 g 6-Hydroxycarbostyril und
EMI43.2
<Desc/Clms Page number 44>
500 ml Chloroform gegeben und dann wurde mit Wasser, einer verdünnten wässerigen NaOH-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert. Der so erhaltene
Rückstand wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 27 g 6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N- -cyclohexylaminocarbonyl cyclohexylaminocarbonyl]-2-propenyloxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristal- len mit Fp. = 204 bis 2070C erzielt. Die chemische Struktur dieser Substanz wurde durch NMR-Spek- trum und die Daten der Elementaranalyse bestätigt.
In ähnlicher Weise wurden auch die in den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe eingesetz- ten und dort mit Kennzahlen versehenen Verbindungen erhalten.
Beispiel 72
1, 0 g 6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl] -2-propenyloxy} -carbostyril wur- den in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurden 0, 1 g 5% iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck während 5 h hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus ChloroformPetroläther umkristallisiert. Man erhielt 0, 8 g 6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N - cyclohexylaminocarbo- nyl]-propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen.
Schmelzpunkt : 165 bis 166 C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 72 erhält man die Verbindungen der Beispiele 73 bis 108 wie folgt :
Beispiel 73
6- {3-[N-Äthyl-N-(3-Pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 148 bis 149 C.
Beispiel 74
6- {3- [N-Äthyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 148 bis 149 C.
Beispiel 75
6- {3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 169, 5 bis 171 C.
Beispiel 76
6- {3- [ N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy t-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt : 150 bis 151, 5 C.
Beispiel 77
8- {3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 115, 5 bis 117 C.
Beispiel 78
6- {3- [N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbosty- ril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 121, 5 bis 123, 5 C.
Beispiel 79
5- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 130 bis 131, 5 C.
Beispiel 80
6- [N-Äthyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonylmethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 82 bis 84 C.
<Desc/Clms Page number 45>
Beispiel 81 6- {5- [N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-pentyloxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 81 bis 83 C.
Beispiel 82
6- {3-[N-Äthyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 145 bis 147 C.
Beispiel 83
6- {3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
Beispiel 84 6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 139 bis 141, 5 C.
Beispiel 85
5- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbonstyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 130 bis 131, 5 C.
Beispiel 86
6- {3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 132 bis 133 C.
Beispiel 87
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 104 bis 107 C.
Beispiel 88 6- {3- [ N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 201 bis 203 C.
Beispiel 89 6- {3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 153 bis 155 C.
Beispiel 90 6- {4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 120, 5 bis 122, 5 C.
Beispiel 91 6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 122 bis 123, 5 C.
Beispiel 92 6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 91 bis 93 C.
Beispiel 93 6- {4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 112, 5 bis 113, 5 C.
<Desc/Clms Page number 46>
Beispiel 94 6- {4- [N- (2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 102 bis 103 C.
Beispiel 95 6- {3- [ N- (2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 127 bis 128, 5 C.
Beispiel 96 6- {4- [ N- (2, 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy} -carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 138 bis 1400C.
Beispiel 97
6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 86 bis 89 C.
Beispiel 98 6- {5- [ N- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl ]-pentyloxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 98 bis 100 C.
Beispiel 99 7- {3-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 140 bis 142 C.
Beispiel 100 6- (4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt : 134 bis 135 C.
Beispiel 101 6- {4-[N-Äthyl-N-92-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 87 bis 88, 5 C.
Beispiel 102 6- {4-[N-Propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 77 bis 79, 5 C.
*Beispiel 103 6- {4-[N-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 93, 5 bis 95, 5 C.
Beispiel 104 6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbosty- ril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 175, 5 bis 177 C.
Beispiel 105
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 80 bis 82, 5 C.
Beispiel 106
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
<Desc/Clms Page number 47>
Schmelzpunkt : 117 bis 118, 5OC.
Beispiel 107 6- {4- [N- (3-Hydroxypropyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydro- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 98, 5 bis 100 C.
Beispiel 108
6- {4-[N-(4-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 114 bis 116 C.
Beispiel 109
Zu 100 ml Äthanol wurden 5 g 6- {4- [ N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbo- nyl ] -2-butenyloxy} -3, 4-dihydrocarbostyril und 1 g liges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch unter einem Atmosphärendruck bei Raumtemperatur während 5 h hydriert.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat konzentriert.
EMI47.1
Form von farblosen tafelförmigen Kristallen erhielt.
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 109 erhält man die Verbindungen der Beispiele 110 bis 128 wie folgt :
Beispiel 110
2- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-phenylaminocarbonylmethyl]-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 162 bis-165 C.
Beispiel 111
6- {3- [N-(2-Methyoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 142, 5 bis 143, 5OC.
Beispiel 112
6- {3- [N- (2-Hydroxy-1-methylpropyl)-N-cyclohexylaminomethylcarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 179, 5 bis 181, 5 C.
Beispiel 113
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-butylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 153 bis 154 C.
Beispiel 114
6- {3- [N-Di-(2-hydroxyäthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 122 bis 123, 5OC.
Beispiel 115
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-phenylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 113 bis 116 C.
Beispiel 116
6- {4- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-benzylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbonstyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 91, 5 bis 93 C.
Beispiel 117
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
<Desc/Clms Page number 48>
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
Beispiel 118 6- {4-[ N- (4-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylmethylaminocarbonyl] -butoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 119 bis 120, 5 C.
Beispiel 119 6- {4- [N- (2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyll-butoxyl-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 123 bis 125 C.
Beispiel 120 6- {4- [N- (2-Methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 107 bis 109 C.
Beispiel 121 6- {5-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-benzylaminocarbonyl]-pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 93,5 bis 95, 5OC.
Beispiel 122
6- {3-[N-(2-Benzoyloxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 94 bis 97 C.
Beispiel 123
6- {4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 64, 5 bis 66, 5OC..
Beispiel 124 6- {4- [N- (2, 3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy 1-3, 4-dihydrocarbo- styril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 112 bis 114 C.
Beispiele 125
6- {4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 125 bis 128 C.
Beispiel 126
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 220 bis 224 C.
Beispiel 127
4- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 176 bis 178 C.
Beispiel 128 4-Methyl-6- {3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-cyclohexylcarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 171 bis 173 C.
Beispiel 129
1, 0 g 6- [3- (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-2-propenyloxy]-carbostyril wurden in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurden 0, 1 g 5% iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Atmosphärendruck während 5 h katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-
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Petroläther umkristallisiert, wobei man 0, 75 g 6- [3- (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- - carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt.
Schmelzpunkt : 202, 5 bis 203, 5OC.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 129 erhält man die Verbindungen der Beispiele 130 bis 135 wie folgt :
Beispiel 130 6- [3- (4-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 184, 5 bis 186 C.
Beispiel 131
6- [3- (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 182, 5 bis 183, 5 C.
Beispiel 132 6-[3- (4-Phenyl-1-piperidinylcarbonyl) -propoxy]-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 190 bis 191 C.
Beispiel 133
EMI49.1
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 174, 5 bis 175, 5 C.
Beispiel 134 6- [3- (4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 133 bis 134 C.
Beispiel 135 6- [3- (4-Benzyl-l-piperidinylcarbonyl)-propoxy j-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 145 bis 146 C.
Beispiel 136
Zu 100 ml Chloroform wurden 3, 7 g 6- {3- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbo- nyl]-propoxy}-carbostyril und 1, 8 ml Triäthylamin gegeben und das Äussere des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgefässes wurde mit Eis gekühlt. 1, 4 ml Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weiter 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger wässeriger NaHC03 -Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert.
Der so erhaltene Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie behandelt (das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 30 : 1 ; V/V) und das Eluat wurde aus ChloroformPetroläther umkristallisiert, wobei man 3, 0 g 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbo- nyl]-propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt.
Schmelzpunkt : 94 bis 96 C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 136 erhält man die Verbindungen der Beispiele 137 und 138.
Beispiel 137 6- {4- [N- (S-Propionyloxypentyl) -N-cyclohexylmethylaminocarbonyl ] -butoxy} -3, 4-dihydrocarbo- styril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt : 60 bis 62 C.
Beispiel 138
EMI49.2
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{4- [N- (3-Acetyloxypropyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-di-Schmelzpunkt : 64, 5 bis 66, 5 C.
Nach einer der in dem Beispiel 136 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen hergestellt :
Beispiel 139 6- {3- [N-Cyclohexyl-N- (2-acetyloxyäthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Schmelzpunkt : 137 bis 139 C.
Beispiel 140
6- {3-[ N-Cyclohexyl-N- (2-butyryloxyäthyl) -aminocarbonyl] -propoxy} -carbostyril.
Schmelzpunkt : 95, 5 bis 97 C.
Beispiel 141 6-13- [N-Cyclohexyl-N- (2-isobutyryloxyäthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Schmelzpunkt : 107, 5 bis 109, 5 C.