CN102639512B - 苯并[b][1,4]二氮杂*-2,4-二酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供有利于工业上简便且有效地制备作为心律不齐的治疗药的苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮化合物的关键中间体的方法。本发明的制备方法是通式(1)表示的化合物的制备方法,其特征在于,将通式(2)表示的化合物的保护基(R5)脱保护,[式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或低级烷基。][式中,R1、R2、R3及R4与上述相同。R5表示羟基的保护基。]。
Description
技术领域
本发明涉及作为药品等的制备中间体有用的苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮化合物的制备方法、及该制备方法中使用的原料化合物。
背景技术
心房纤颤(以下称作“AF”)是在临床诊断中最常被确认的一种心律不齐。虽然AF不是致死性的心律不齐,但是由于成为导致心源性脑栓塞的原因,所以逐渐被人们认为是对生命预后(vitalprognoses)及QOL有重大影响的心律不齐。已知AF的发病随着年龄增大而增多,并且会重复发作,AF发生慢性化(重症化)(非专利文献1及非专利文献2)。
为了防止难以恢复窦性节律的心源性脑栓塞症的风险增大的AF慢性化,需要早期除纤颤及预防之后的复发(维持窦性节律)。作为药物疗法,主要使用抗心律不齐药(分为I类及III类),但治疗效果不充分,促心律不齐作用等副作用也是较大的问题(非专利文献3)。
AF的发生机制在于心房内传导延迟、心房不应期缩短及不均匀性,导致心房性期外收缩而发病(非专利文献4)。已知通过延长心房肌的不应期,可以停止心房纤颤(除纤颤)或预防其发生。哺乳类心肌的活动电位持续时间主要由电位依赖性的K+通道决定。已知通过抑制K+通道,心肌的活动电位持续时间延长,其结果为不应期延长(非专利文献5)。III类的抗心律不齐药(例如多非利特)的作用机制在于抑制用HERG编码的K+电流(IKr),但IKr不仅存在于心房也存在于心室中,因此存在引起尖端扭转型室性心动过速(torsadesdepointes)等心室性心律不齐的危险性(非专利文献6)。
另一方面,作为仅特异性地表达人心房的K+通道,确定了用Kv1.5编码的K+电流(IKur)(非专利文献7、非专利文献8及非专利文献9)。另外,作为特异性地表达人心房的K+通道,已知通过所谓GIRK1及GIRK4这两种基因编码的毒蝇碱性K电流(IKAch)(非专利文献10)。因此,为了排除心室肌的活动电位持续时间延长导致的促心律不齐作用,认为选择性地阻断选择性作用于心房肌的IKur电流(Kv1.5通道)或IKAch电流(GIRK1/4通道)的药物是有效的。
本申请人进行了能够选择性地阻断上述Kv1.5通道或GIRK1/4通道的化合物的研究,结果发现新型的苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮化合物能形成所期望的化合物,针对该化合物提出了专利申请(专利文献1)。需要说明的是,专利文献1在作为本案国际专利申请的优先权基础的美国临时申请61/235988的申请日(2009年8月21日)尚未公开。
专利文献1:WO2009/104819;2009年8月27日公开(PCT/JP2009/053623;2009年2月20日申请)
非专利文献1:TheJournalofAmericanMedicalAssociation,285,2370-2375(2001)
非专利文献2:Circulation,114,119-123(2006)
非专利文献3:Am.J.Cardiol.,72,B44-B49(1993)
非专利文献4:NatureReviewsDRUGDISCOVERY4,899-910(2005)
非专利文献5:NatureReviewsDRUGDISCOVERY5,1034-49(2006)
非专利文献6:TrendsPharmacol.soc.,22,240-246(2001)
非专利文献7:Cric.Res.,73,1061-1076(1993)
非专利文献8:J.Physiol.,491,31-50(1996)
非专利文献9:Cric.Res.,80,572-579(1997)
非专利文献10:Nature374,135-141(1995)
发明内容
专利文献1所述的新型苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮化合物作为心律不齐的治疗药是有用的,经过通式(1)表示的化合物(关键中间体)制备,因此,期望简便且有效地制备通式(1)表示的化合物的方法。本发明的目的在于提供有利于工业的、简便且有效的通式(1)表示的化合物的制备方法、及该制备方法中使用的原料化合物,
[式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或低级烷基]。
本发明人为了解决上述课题,对通式(1)表示的化合物的制备方法反复进行了深入研究,结果发现将容易购买到的2,4-二氟硝基苯、2,6-二氟硝基苯等作为起始原料,能够有利于工业地、简便且有效地得到所期望的通式(1)表示的化合物。本发明是基于上述发现完成的。
本发明提供下述项1~7所示的苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮化合物的制备方法、及该制备方法中使用的原料化合物。
项1.一种通式(1)表示的化合物的制备方法,其特征在于,将通式(2)表示的化合物的保护基(R5)脱保护,
[式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或低级烷基。]
[式中,R1、R2、R3及R4与上述相同。R5表示羟基的保护基。]。
项2.如项1所述的制备方法,是通式(1A)表示的化合物的制备方法,其特征在于,将通式(2A)表示的化合物的保护基(R5)脱保护,
[式中、R1、R2、R3及R4与上述相同。]
[式中,R1、R2、R3、R4及R5与上述相同。]。
项3.如项1或2所述的制备方法,R5为可以被取代的苄基,在催化氢化还原剂的存在下通过还原将可以被取代的苄基脱保护。
项4.一种通式(2)表示的化合物,
[式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或低级烷基。R5表示羟基的保护基。]。
项5.一种通式(2A)表示的化合物,
[式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或低级烷基。R5表示羟基的保护基。]。
项6.如项4所述的化合物,如通式(2a)所示,
[式中,R1A、R2A及R3A相同或不同,表示低级烷基。R4及R5与上述相同。]。
项7.一种通式(2h)表示的化合物的制备方法,其特征在于,使通式(19)表示的化合物或其盐与通式(14)表示的化合物反应,
[式中,R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或低级烷基。R5表示羟基的保护基。]
[式中,R4及R5与上述相同。]
[式中,R2及R3与上述相同。Xc相同或不同,表示卤原子。]。
根据本发明的制备方法,可以在工业上有利地、简便且有效地制备通式(1)表示的苯环上具有羟基的苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮化合物。
具体实施方式
以下对本发明的通式(1)表示的苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮化合物的制备方法进行详细地说明。
由通式(2)表示的化合物得到通式(1)表示的化合物的反应可以通过在合适的溶剂中将保护基(R5)脱保护来进行。
反应式-1
[式中,R1、R2、R3、R4及R5与上述相同。]
作为R1、R2、R3及R4表示的低级烷基,例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基等碳原子数1~6的直链或支链状烷基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等碳原子数1~4的烷基。
作为R5表示的羟基的保护基,例如可以举出可以被取代的苄基。
作为可以被取代的苄基的取代基,例如可以举出低级烷基、卤原子、氰基、低级烷氧基、硝基、苯基、酰基等。苄基的苯环可以被选自上述取代基中的至少1~5个(特别是1~3个)取代基取代。
作为低级烷基,可以从上述R1、R2、R3及R4表示的低级烷基中选择。
作为卤原子,可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为低级烷氧基,例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等碳原子数1~6的直链或支链状烷氧基。特别优选碳原子数1~4的烷氧基。
作为酰基,例如可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、三甲基乙酰基等低级(例如碳原子数1~6)烷酰基;甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等低级(例如碳原子数1~6)烷氧基羰基;苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等芳酰基;苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等可以被合适的取代基取代的芳基低级(例如碳原子数1~6)烷氧基羰基等。
作为可以被取代的苄基的优选例,可以举出苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、氯苄基、氟苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二氟苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、对乙酰基苄基等。
通式(1)表示的化合物中,苯环上羟基的键合位置没有特别限定,通式(1)表示的化合物包含下述通式(1A)~(1D)表示的化合物。优选通式(1A)或(1B)表示的化合物。需要说明的是,式中波浪线表示省略结构式的含义。
作为上述反应式-1中优选的具体例,可以举出下述反应式-1A。
反应式-1A
[式中,R1、R2、R3、R4及R5与上述相同。]
以下对本反应的典型例即R5为苄基的情况进行说明。由通式(2)表示的化合物得到通式(1)表示的化合物的反应可以通过在合适的溶剂中、在催化氢化还原剂的存在下进行还原(脱苄基)来进行。
作为溶剂,只要为对还原反应不产生不良影响的溶剂即可,没有特别限定,例如可以举出甲酸、乙酸等羧酸类;二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;甲醇、乙醇、异丙醇等低级(例如碳原子数1~6)醇类;正己烷、环己烷等烃类;乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类;N,N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂等。优选甲醇、乙醇、异丙醇等碳原子数1~3的醇类。
作为催化氢化还原剂,例如可以举出钯-黑、钯-碳、氢氧化钯-碳、铂-碳、铂、铂黑、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍等。
对于催化氢化还原剂的使用量,典型地相对于通式(2)表示的化合物,通常为0.1~40重量%、优选为1~20重量%。
该反应通常可以在1~20个气压、优选1~10个气压、较优选1~5个气压的氢气氛中进行。反应温度通常为-20~150℃,优选为0~100℃。该反应通常在0.5~100小时左右内结束。另外,可以在该反应中添加盐酸等酸。
上述反应式-1中,特征在于,作为苯环上羟基的保护基,采用上述规定的保护基(R5)。由此,在通式(2)表示的化合物的制备步骤中,能够适当地保护苯环上的羟基,之后在温和的条件下进行脱保护,有效地得到通式(1)表示的化合物。上述保护基(R5)中,特别优选可以被取代的苄基。
通式(2)表示的化合物包含下述通式(2a)~(2i)表示的化合物。通式(2a)~(2i)表示的化合物通过上述脱保护反应分别转化为具有对应的酚性羟基的化合物(1a)~(1i)。
然后,以下说明通式(2a)~(2i)表示的化合物的制备方法。
通式(2a)~(2c)表示的化合物可以通过例如反应式-2所示的步骤制备。
反应式-2
[式中,R1A、R2A、R3A、R4及R5与上述相同。R6表示低级烷基。XA表示卤原子。XB表示离去基团。]
作为R1A、R2A及R3A表示的低级烷基,例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基等碳原子数1~6的直链或支链状烷基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等碳原子数1~4的烷基。
作为R6表示的低级烷基,例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基等碳原子数1~6的直链状或支链状烷基。特别是可以举出甲基、乙基、异丙基等碳原子数1~3的烷基。
作为XA表示的卤原子,可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选氯原子。
作为XB表示的离去基团,例如可以举出卤原子(例如、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、有机磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基等)等。优选碘原子、对甲苯磺酰氧基。
化合物(3)→(5):
通式(3)表示的化合物与通式(4)表示的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行。
作为溶剂,例如可以举出水;二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;甲醇、乙醇、异丙醇等低级(例如碳原子数1~6)醇类;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂等。优选水;甲醇、乙醇等碳原子数1~3的醇类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类、或它们的混合溶剂。
对于通式(3)表示的化合物与通式(4)表示的化合物的使用比例,通常相对于1摩尔前者,后者为0.5~10摩尔,优选为0.8~10摩尔,较优选为1.8~5.0摩尔。
该反应的反应温度通常为-20~150℃,优选为-20~100℃。该反应通常在0.5~10小时左右内结束。
化合物(5)→(7):
通式(5)表示的化合物与通式(6)表示的化合物的反应可以在合适的溶剂中、碱性化合物的存在下、进而根据需要在相转移催化剂的存在下进行。
作为溶剂,例如可以举出水;二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类;甲醇、乙醇、异丙醇等低级(例如碳原子数1~6)醇类;丙酮、甲基乙基酮等酮类;二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、乙腈等极性溶剂、及它们的混合溶剂等。
作为碱性化合物,可以从公知的无机碱及有机碱中广泛使用。作为无机碱,例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等碱金属氢氧化物;碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸物;钠、钾等碱金属;氨基钠等氨基碱金属;氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物等。作为有机碱,例如可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等碱金属醇化物类;三乙胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。上述碱性化合物可以单独使用1种或混合2种以上进行使用。
对于碱性化合物的使用量,相对于1摩尔通式(5)表示的化合物,通常为0.5~10摩尔,优选为0.5~6摩尔。
对于通式(5)表示的化合物与通式(6)表示的化合物的使用比例,通常相对于1摩尔前者,后者为0.5~10摩尔,优选为0.8~5.0摩尔,较优选为0.9~3.0摩尔。
相转移催化剂可以用于促进反应,例如可以举出季铵盐、鏻盐、吡啶鎓盐等。
作为季铵盐,例如可以举出选自下述基团中的基团与氮原子键合得到的季铵盐,所述基团为碳原子数1~18的直链或支链状烷基、烷基部分为碳原子数1~6的直链或支链状烷基的苯基烷基、及苯基。
作为季铵盐的具体例,可以举出四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基亚硫酸氢铵、四丁基硫酸氢铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基苄基氯化铵、四戊基氯化铵、四戊基溴化铵、四己基氯化铵、苄基二甲基辛基氯化铵、甲基三己基氯化铵、苄基二甲基十八烷基氯化铵、甲基十三烷基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三乙基氯化铵、四乙基氯化铵、四甲基氯化铵等。
作为鏻盐,例如可以举出碳原子数1~18的直链或支链状烷基与磷原子键合得到的鏻盐。作为鏻盐的具体例,可以举出四丁基氯化鏻等。
作为吡啶鎓盐,例如可以举出碳原子数1~18的直链或支链状烷基与氮原子键合得到的吡啶鎓盐。作为上述吡啶鎓盐的具体例,可以举出1-十二烷基氯化吡啶鎓等。
上述相转移催化剂可以单独使用1种或混合2种以上进行使用。
对于相转移催化剂的使用量,相对于1摩尔通式(5)表示的化合物,通常为0.01~1摩尔,优选为0.02~0.5摩尔。
上述反应通常于-10~150℃、优选0~120℃下进行,通常在0.5~80小时结束。也可以根据需要,使用公知的盐形成方法,转化为盐酸盐、1/2硫酸盐、对甲苯磺酸盐等盐。
化合物(7)→(9):
通式(7)表示的化合物或其盐与通式(8)表示的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行。
作为溶剂,例如可以举出二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类;丙酮、甲基乙基酮等酮类;二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、乙腈等极性溶剂、及它们的混合溶剂等。优选甲苯、二甲苯等芳香族烃类。
对于通式(8)表示的化合物的使用量,相对于1摩尔通式(7)表示的化合物,通常为0.5~2摩尔,优选为0.7~1.3摩尔,较优选为0.9~1.2摩尔。
上述反应通常在0~150℃、优选0~120℃下进行,通常在1~80小时结束。
化合物(9)→(9a):
由通式(9)表示的化合物得到通式(9a)表示的化合物的反应可以在合适的溶剂中、在催化氢化还原剂的存在下进行。
作为溶剂,只要是对还原反应没有不良影响的溶剂即可,没有特别限定,例如可以举出甲酸、乙酸等羧酸类;二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;甲醇、乙醇、异丙醇等低级(例如碳原子数1~6)醇类;正己烷、环己烷等烃类;乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类;N,N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂等。优选甲醇、乙醇、异丙醇等碳原子数1~3的醇类。
作为催化氢化还原剂,例如可以举出钯-黑、钯-碳、氢氧化钯-碳、铂-碳、铂、铂黑、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍等。
对于催化氢化还原剂的使用量,典型地相对于通式(9)表示的化合物,通常为0.1~40重量%,优选为1~20重量%。
进而,优选添加能够减弱催化氢化还原剂的催化活性的物质(即,中毒物质(poisoningsubstance))。作为该中毒物质,例如可以举出二苯硫醚、二甲基硫醚等硫醚类;联吡啶、乙二胺等。优选二苯硫醚。由此,即使在通式(9)表示的化合物的R5为苄基的情况下,也可以在不引起脱苄基的情况下选择性地还原硝基转化为氨基。
使用中毒物质时,对于其使用量,典型地相对于1摩尔通式(9)表示的化合物,通常为0.0001~0.2摩尔,优选为0.001摩尔~0.1摩尔。
该反应通常可以在0.5~20个气压、优选1~10个气压、较优选1~5个气压的氢气氛中进行。反应温度通常为-20~50℃,优选为-10~40℃。该反应通常在0.5~100小时左右内结束。
通式(9a)表示的化合物可以直接以粗产物的形式用于下一个环合反应。
化合物(9a)→(2c):
由通式(9a)表示的化合物得到通式(2c)表示的化合物的反应可以在合适的溶剂中、在碱性化合物的存在下进行。
作为溶剂,只要为对环合反应不产生不良影响的溶剂即可,没有特别限定,例如可以举出二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类;N,N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂等;或它们的混合溶剂等。优选甲苯、二甲苯等芳香族烃类。
作为碱性化合物,可以从公知的无机碱及有机碱中广泛地使用。作为无机碱,例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等碱金属氢氧化物;碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸物;钠、钾等碱金属等;氨基钠、氢化钠、氢化钾、双(三甲基硅烷基)氨基钾等。作为有机碱,例如可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等碱金属醇化物类;三乙胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。上述碱性化合物可以单独使用1种或混合2种以上进行使用。
对于碱性化合物的使用量,相对于1摩尔通式(9a)表示的化合物,通常为0.001~10摩尔,优选为0.2~2摩尔。特别是使用叔丁醇钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、氢氧化钾、碳酸钾等碱性化合物时,相对于1摩尔化合物(9a),该碱性化合物的使用量通常为0.1~0.8摩尔左右的催化剂量。
化合物(2c)→(2b):
通式(2c)表示的化合物与通式(10a)或(10b)表示的化合物(以下记作低级烷基化剂(10))的反应可以在无溶剂或通常的惰性溶剂中、在碱性化合物的存在下、进而根据需要在相转移催化剂的存在下进行。
作为惰性溶剂,例如可以使用水;二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类;甲醇、乙醇、异丙醇等低级(例如碳原子数1~6)醇类;丙酮、甲基乙基酮等酮类;二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、乙腈等极性溶剂;或它们的混合溶剂等。
作为碱性化合物,可以广泛使用公知的化合物,例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等碱金属氢氧化物;碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸物;钠、钾等碱金属等;氨基钠、氢化钠、氢化钾等无机碱;甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等碱金属醇化物类;三乙胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等有机碱等。上述碱性化合物可以单独使用1种或混合2种以上进行使用。
对于碱性化合物的使用量,相对于1摩尔通式(2c)表示的化合物,通常为0.5~10摩尔,优选为0.5~6摩尔。
相转移催化剂可以用于促进反应,例如可以采用在由反应式-2的化合物(5)转化为(7)的步骤中使用的相转移催化剂(季铵盐、鏻盐、吡啶鎓盐等)。对于相转移催化剂的使用量,相对于1摩尔化合物(2c),通常为0.01~1摩尔,优选为0.01~0.5摩尔。
另外,上述反应可以根据需要通过向反应体系内添加作为反应促进剂的碘化钾、碘化钠等碘化碱金属化合物来进行。对于碘化碱金属化合物的使用量,相对于1摩尔化合物(2c),通常为0.1~10摩尔,优选为0.8~3.0摩尔。
对于通式(2c)表示的化合物与低级烷基化剂(10)的使用比例,通常相对于1摩尔前者,后者至少为1摩尔,优选为1~1.5摩尔,较优选为1~1.3摩尔。
上述反应通常在-20℃~100℃、优选0℃~80℃的温度条件下、在0.5~80小时左右内结束。
化合物(2b)→(2a):
通式(2b)表示的化合物与通式(11a)或(11b)表示的化合物(以下记作低级烷基化剂(11))的反应、及由此得到的化合物与通式(12a)或(12b)表示的化合物(以下记作低级烷基化剂(12))的反应可以在与上述反应式-2中的、通式(2c)表示的化合物和低级烷基化剂(10)的反应相同的反应条件下进行。
此处低级烷基化剂(11)中的低级烷基(R2A)与低级烷基化剂(12)中的低级烷基(R3A)不同时,相对于1摩尔通式(2b)表示的化合物,可以使低级烷基化剂(11)以0.5摩尔以上(特别是0.5~1.5摩尔)的量、然后低级烷基化剂(12)以1摩尔以上(特别是1~3摩尔)的量阶段性地反应。
低级烷基化剂(11)中的低级烷基(R2A)与低级烷基化剂(12)中的低级烷基(R3A)相同时,相对于1摩尔化合物(2b),可以使用共计2摩尔以上(特别是2~5摩尔)的低级烷基化剂(11)及/或(12)进行一步反应。
可以经过上述反应式-2所示的各步骤制备通式(2a)~(2c)表示的化合物。
通式(2d)及(2e)表示的化合物可以通过例如反应式-3所示的步骤制备。
反应式-3
[式中,R1A、R2、R3、R4、R5及XB与上述相同。XC相同或不同,表示卤原子。]
作为XC表示的卤原子,例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选氯原子。
化合物(7)→(13):
由通式(7)表示的化合物得到通式(13)表示的化合物的反应可以在与上述反应式-2中的、由通式(9)表示的化合物得到通式(9a)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。所得通式(13)表示的化合物也可以根据需要利用公知的盐形成方法转化为盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐等盐。通过形成盐,可以稳定地获得通常不稳定的通式(13)表示的苯二胺化合物。
化合物(13)→(2d):
通式(13)表示的化合物与通式(14)表示的化合物的反应可以在与上述反应式-2中的、由通式(7)表示的化合物得到通式(9)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
具体而言,通式(13)表示的化合物或其盐与通式(14)表示的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行。
作为溶剂,例如可以举出二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类;丙酮、甲基乙基酮等酮类;二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、乙腈等极性溶剂、及它们的混合溶剂等。优选甲苯、二甲苯等芳香族烃类。
对于通式(14)表示的化合物的使用量,相对于1摩尔通式(13)表示的化合物,通常为0.5~1.5摩尔,优选为0.7~1.3摩尔,较优选为0.8~1.2摩尔。
上述反应通常在0~150℃、优选0~120℃下进行,通常在1~80小时内结束。
化合物(2d)→(2e):
通式(2d)表示的化合物与低级烷基化剂(10)的反应可以在与上述反应式-2中的、由通式(2c)表示的化合物得到通式(2b)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
可以经过上述反应式-3所示的各步骤制备通式(2d)及(2e)表示的化合物。
通式(2f)及(2g)表示的化合物可以通过例如反应式-4所示的步骤制备。
反应式-4
[式中,R1A、R2、R3、R4、R5、XB及XC与上述相同。]
化合物(15)→(16):
通式(15)表示的化合物与通式(4)表示的化合物的反应可以在与上述反应式-2中的、由通式(3)表示的化合物得到通式(5)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
化合物(16)→(17):
通式(16)表示的化合物与通式(6)表示的化合物的反应可以在与上述反应式-2中的、由通式(5)表示的化合物得到通式(7)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
化合物(17)→(18):
由通式(17)表示的化合物得到通式(18)表示的化合物的反应可以在与上述反应式-3中的、由通式(7)表示的化合物得到通式(13)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。所得通式(18)表示的化合物也可以根据需要采用公知的盐形成方法转化为盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐等盐。通过形成盐,可以稳定地获得通常不稳定的通式(18)表示的苯二胺化合物。
化合物(18)→(2f):
通式(18)表示的化合物与通式(14)表示的化合物的反应可以在与上述反应式-3中的、由通式(13)表示的化合物得到通式(2d)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
化合物(2f)→(2g):
通式(2f)表示的化合物与低级烷基化剂(10)的反应可以在与上述反应式-2中的、由通式(2c)表示的化合物得到通式(2b)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
通式(2h)及(2i)表示的化合物可以通过例如反应式-5所示的步骤制备。
反应式-5
[式中,R1A、R2、R3、R4、R5、XB及XC与上述相同。]
化合物(19)→(2h):
通式(19)表示的化合物与通式(14)表示的化合物的反应可以在与上述反应式-3中的、由通式(13)表示的化合物得到通式(2d)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
化合物(2h)→(2i):
通式(2h)表示的化合物与低级烷基化剂(10)的反应可以在与上述反应式-2中的、由通式(2c)表示的化合物得到通式(2b)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。
需要说明的是,在上述反应式的各步骤中,可以在反应结束后采用公知的分离操作(例如过滤、浓缩、萃取等)及公知的精制手段(例如柱色谱、重结晶等)由反应混合物得到目标化合物。
实施例
以下根据实施例具体地说明本发明,但本发明不限定于此。
实施例1
5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺的合成
在冰冷却下,向2,4-二氟硝基苯46.7g(0.29摩尔)的甲醇溶液(200mL)中滴入40%甲胺的水溶液61mL(0.71摩尔)后,在同一温度下搅拌1小时。将反应液注入冰水中,过滤得到析出结晶后,水洗。将所得结晶在50℃下干燥,得到为黄色粉末的标题化合物47.6g(收率95%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:3.00(3H,d,J=5.1Hz),6.3-6.4(1H,m),6.47(1H,dd,J=11.4Hz,2.6Hz),8.0-8.3(1H,br),8.1-8.3(1H,m)
实施例2
5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺的合成
在5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺40.8g(0.24摩尔)的甲苯溶液(200mL)中加入苄醇49.6mL(0.48摩尔)、四丁基氯化铵6.66g(24.0毫摩尔)、碳酸钾40.0g(0.29摩尔),加热回流3.5小时。将反应液冷却,加入100mL水后,在60-70℃下搅拌1小时。在冰冷却下搅拌混合液30分钟后,过滤得到析出结晶,将所得结晶水洗后,在50℃下干燥,得到为橙色粉末的标题化合物57.1g(收率92%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.98(3H,d,J=5.1Hz),5.14(2H,s),6.22(1H,d,J=2.5Hz),6.32(1H,dd,J=9.5Hz,2.5Hz),7.3-7.5(5H,m),8.15(1H,d,J=9.5Hz),8.26(1H,brs)
实施例3
向5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺510mg(3毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入苄醇0.93mL(9毫摩尔)、碳酸钾1.24g(9毫摩尔),在60-70℃下搅拌8小时。将反应液冷却后,加入水,过滤得到析出结晶。将所得结晶水洗后,在50℃下干燥,得到为橙色粉末的5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺680mg(收率88%)。
实施例4
向苄醇0.93mL(9毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入叔丁醇钠865mg(9毫摩尔),在室温下搅拌30分钟后,加入5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺510mg(3毫摩尔),在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水,过滤得到析出结晶。将所得结晶水洗后,在50℃下干燥,得到为橙色粉末的5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺710mg(收率92%)。
实施例5
在冰冷却下,向2,4-二氟硝基苯5.0g(31.4毫摩尔)的甲苯溶液(50mL)中滴入40%甲胺的水溶液8.2mL(94.2毫摩尔)后,在35-40℃下搅拌2小时。向反应液中加入水,用甲苯萃取后,水洗。向所得有机层中加入苄醇6.5mL(62.8毫摩尔)、四丁基溴化铵1.0g(3.1毫摩尔)、碳酸钾5.2g(37.6毫摩尔),加热回流4小时。将反应液冷却后,加入水(25mL),在70℃下搅拌1小时。将混合液在冰冷却下搅拌30分钟后,过滤得到析出结晶,将所得结晶水洗后,在50℃下干燥,得到为橙色粉末的5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺7.8g(收率96%)。
实施例6
在冰冷却下,向2,4-二氟硝基苯50.0g(0.31摩尔)的甲苯溶液(500mL)中滴入40%甲胺的水溶液82mL(0.94摩尔)后,在35-40℃下搅拌2小时。向反应液中加入水,用甲苯萃取后,水洗。将所得有机层减压浓缩至约一半量。向所得溶液中加入苄醇65mL(0.63摩尔)、四丁基硫酸氢铵10.7g(31.5毫摩尔)、碳酸钾65.2g(0.47摩尔)、水(5mL),加热回流4小时。将反应液冷却后,加入水(250mL),在70℃下搅拌1小时。在冰冷却下,将混合液搅拌30分钟后,过滤得到析出结晶。将所得结晶水洗后,加入甲醇(500mL),加热回流30分钟后,在10℃以下搅拌1小时。过滤得到析出结晶后,用甲醇(100mL)洗涤。将所得结晶在50℃下干燥,得到为橙色粉末的5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺76.9g(收率95%)。
实施例7
N-(5-苄基氧基-2-硝基苯基)-N-甲基丙二酸单乙酯单酰胺的合成
于50℃下,向5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺51.6g(0.20摩尔)的甲苯230mL的混悬液中滴入氯甲酰乙酸乙酯30.7mL(0.24摩尔)的甲苯溶液(20mL)后,在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却后,减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入乙醇(100mL),再次减压蒸馏除去。向残渣中加入乙醇(100mL),分散洗涤后,过滤得到析出结晶。将所得结晶在50℃下干燥,得到为淡黄色粉末的标题化合物71.0g(收率95%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.23(2.52H,t,J=7.1Hz),1.32(0.48H,t,J=7.1Hz),3.14(1.68H,d,J=3.7Hz),3.24(2.52H,s),3.39(0.48H,s),3.5-3.7(0.32H,br),4.0-4.2(1.68H,m),4.24(0.32H,q,J=7.1Hz),5.13(0.32H,s),5.17(1.68H,s),6.9-7.2(2H,m),7.3-7.5(5H,m),8.11(0.16H,d,J=9.2Hz),8.14(0.84H,d,J=9.2Hz)
实施例8
8-苄基氧基-1-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
向N-(5-苄基氧基-2-硝基苯基)-N-甲基丙二酸单乙酯单酰胺20.0g(53.7毫摩尔)的甲醇(400mL)的混悬液中加入10%钯碳4.00g(含水率52.1%)、及二苯硫醚0.18mL(1.08毫摩尔),在20℃以下进行催化氢化反应。将反应液过滤后,在25℃以下减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯(50mL)后,再次在25℃以下减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯(100mL)后,在室温下加入叔丁醇钠1.03g(10.7毫摩尔),彻夜搅拌。向反应液中加入水(40mL),搅拌1小时后,过滤得到析出结晶,用甲苯洗涤。将所得结晶在60℃下干燥,得到为白色粉末的标题化合物12.4g(收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:3.35(2H,s),3.38(3H,s),5.09(2H,s),6.8-6.9(2H,m),7.09(1H,d,J=9.6Hz),7.3-7.5(5H,m),9.22(1H,brs)
实施例9
7-苄基氧基-1-乙基-5-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
将8-苄基氧基-1-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮33.4g(113毫摩尔)、四丁基溴化铵7.28g(22.6毫摩尔)、25%氢氧化钠水溶液20.8g(130毫摩尔)加入到167mL甲苯和150mL水的混合液中后,加入碘乙烷10.4mL(130毫摩尔),在80℃下反应4小时。将反应液冷却后,用乙酸乙酯(334mL)萃取。将所得有机层水洗后,减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入乙酸乙酯(70mL),加热溶解后,加入己烷(35mL),再次加热。将混合液在40-50℃下搅拌30分钟后,在冰冷却下搅拌1小时,过滤得到析出结晶。将所得结晶用乙酸乙酯-己烷(1∶1;50mL)洗涤后,在60℃下干燥,得到为淡黄色粉末的标题化合物39.6g(含有铵盐)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.12(3H,t,J=7.1Hz),3.2-3.4(2H,m),3.36(3H,s),3.5-3.7(1H,m),4.1-4.3(1H,m),5.09(2H,s),6.86(1H,d,J=2.8Hz),6.91(1H,dd,J=2.8Hz,8.9Hz),7.25(1H,d,J=8.9Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例10
在冰冷却下,向8-苄基氧基-1-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮1.01g(3.4毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入叔丁醇钠330mg(3.43毫摩尔),在冰冷却下搅拌30分钟后,加入硫酸二乙酯0.51mL(3.69毫摩尔),在冰冷却下搅拌6小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯(20mL)萃取。将所得有机层水洗后,减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣从50%乙醇(9mL)中重结晶。过滤得到析出结晶,用50%乙醇洗涤后,在60℃下干燥,得到为淡黄色粉末的7-苄基氧基-1-乙基-5-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮760mg(收率69%)。
实施例11
7-苄基氧基-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
在冰冷却下,向1-乙基-7-苄基氧基-5-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮35.2g(109毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)的混悬液中加入氢化钠(60%油性)5.2g(130毫摩尔),在0℃下搅拌30分钟后,滴入碘甲烷8.1mL(130毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。将反应液在同一温度下搅拌1小时后,在室温下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃后,加入氢化钠(60%油性)7.8g(195毫摩尔),在0℃下搅拌30分钟后,滴入碘甲烷12.2mL(196毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。将反应液在同一温度下搅拌2小时后,在室温下彻夜搅拌。向反应液中加入冰水,过滤得到析出结晶。将所得结晶水洗后,加入到甲醇(210mL)中,加热搅拌后,在室温下放置一夜。将析出结晶用50%甲醇洗涤后,在60℃下干燥,得到为白色粉末的标题化合物38.3g(收率为定量)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.53(3H,s),3.37(3H,s),3.6-3.8(1H,m),4.1-4.3(1H,m),5.09(2H,s),6.80(1H,d,J=2.8Hz),6.90(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),7.22(1H,d,J=9.0Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例12
7-苄基氧基-1-乙基-3,5-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
在冰冷却下,向1-乙基-7-苄基氧基-5-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮4.31g(13.3毫摩尔)的二甲氧基乙烷(20mL)的混悬液中加入叔丁醇钠1.53g(15.9毫摩尔)后,在室温下搅拌30分钟后,在冰冷却下,加入对甲苯磺酸甲酯2.6mL(17.2毫摩尔)的二甲氧基乙烷(2mL),在冰冷却下搅拌2小时。将反应液注入冰水中,用乙酸乙酯(50mL)萃取。将所得有机层水洗后,蒸馏除去溶剂,将所得残渣用于硅胶柱色谱(洗脱溶剂:2∶3=乙酸乙酯∶正己烷)。蒸馏除去溶剂,得到为无色液体的标题化合物3.78g(收率84%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.10(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.6Hz),3.2-3.3(1H,m),3.39(3H,s),3.5-3.7(1H,m),4.2-4.4(1H,m),5.11(2H,s),6.87(1H,d,J=2.7Hz),6.93(1H,dd,J=2.7Hz,8.9Hz),7.28(1H,d,J=8.9Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例13
7-苄基氧基-3-丁基-1-乙基-3,5-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
在冰冷却下,向7-苄基氧基-1-乙基-3,5-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮500mg(1.48毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入氢化钠(60%油性)129mg(3.23毫摩尔),在0℃下搅拌30分钟后,加入碘丁烷0.336mL(2.95毫摩尔)。将反应液在0℃下搅拌30分钟后,在室温下搅拌2小时。将反应液注入冰水中,用乙酸乙酯(20mL)萃取。将所得有机层水洗后,蒸馏除去溶剂,将所得残渣用于硅胶柱色谱(洗脱溶剂:1∶2=乙酸乙酯∶正己烷)。蒸馏除去溶剂,得到为无色液体的标题化合物520mg(收率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.61(3H,t,J=6.9Hz),0.8-1.1(6H,m),1.17(3H,t,J=7.2Hz),1.52(3H,s),3.36(3H,s),3.6-3.8(1H,m),4.0-4.2(1H,m),5.10(2H,s),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.88(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.20(1H,d,J=9.0Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例14
5-苄基氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺盐酸盐的合成
向5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺20g(77.4毫摩尔)的甲苯(300mL)的混悬液中加入5%铂碳2.15g(含水率53.1%),在4个气压下进行催化氢化反应。将反应液过滤,除去催化剂,用2-丙醇(40mL)洗涤催化剂,与之前的滤液合并。在冰冷却下,向混合液中加入浓盐酸6.6mL(77.4毫摩尔),在同一温度下,搅拌30分钟。过滤得到所得析出结晶,用2-丙醇(60mL)洗涤后,在50℃下干燥,得到为淡粉色结晶的标题化合物18.6g(收率91%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.72(3H,s),5.09(2H,s),6.2-6.4(2H,m),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.3-7.5(5H,m),9.2-10.2(4H,br)
实施例15
5-苄基氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺1/2硫酸盐的合成
向5-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺10.00g(38.7毫摩尔)的2-丙醇(170mL)的混悬液中加入5%铂碳0.50g(DRY),在常压下进行催化氢化反应。将反应液过滤,除去催化剂,用2-丙醇(20mL)洗涤催化剂,与之前的滤液合并。在冰冷却下,向混合液中加入97%硫酸1.06mL(19.3毫摩尔),在同一温度下,搅拌30分钟。过滤得到所得析出结晶,用2-丙醇(40mL)洗涤后,在40℃下干燥,得到为淡紫色结晶的标题化合物9.07g(收率94.7%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.72(3H,s),2.8-4.2(4H,br),5.09(2H,s),6.2-6.4(2H,m),6.84(1H,d,J=8.9Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例16
8-苄基氧基-1,3,3-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
在冰冷却下,向5-苄基氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺盐酸盐18.0g(68.0毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(90mL)溶液中滴入二甲基丙二酰二氯9.9mL(74.9毫摩尔)。在同一温度下搅拌2.5小时后,加入水(90mL)。将反应液在10℃以下搅拌30分钟后,过滤得到析出结晶。将所得结晶水洗后,加入到甲醇(180mL)中,加热回流。将混合液冷却后,在10℃以下搅拌30分钟,过滤得到析出结晶。将所得结晶用甲醇(36mL)洗涤后,在60℃下干燥,得到为白色粉末的标题化合物18.3g(收率83%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.8-1.7(6H,br),3.41(3H,s),5.08(2H,s),6.8-6.9(2H,m),6.97(1H,d,J=9.2Hz),7.3-7.5(5H,m),8.55(1H,brs)
实施例17
8-苄基氧基-1,3,3-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
在冰冷却下,向5-苄基氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺1/2硫酸盐1.11g(4.0毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)混悬液中滴入二甲基丙二酰二氯0.68g(4.0毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液。将反应液在同一温度下搅拌4小时后,加入水(8mL)。将混合液在10℃以下搅拌30分钟后,过滤得到析出结晶。将所得结晶水洗后,在60℃下干燥,得到为轻微粉色粉末的标题化合物0.75g(收率57.8%)。
实施例18
8-苄基氧基-3,3-二乙基-1-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例16同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.84(6H,t,J=6.9Hz),1.5-1.9(4H,br),3.40(3H,s),5.08(2H,s),6.7-6.9(2H,m),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.3-7.5(5H,m),8.80(1H,brs)
实施例19
7-苄基氧基-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
在冰冷却下,向8-苄基氧基-1,3,3-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮6.0g(18.5毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液中加入叔丁醇钠1.96g(20.4毫摩尔),搅拌30分钟后,滴入碘乙烷1.63mL(20.4毫摩尔)。将反应液在10-20℃下搅拌4小时。向反应液中加入水(42mL),在10℃以下搅拌30分钟后,过滤得到析出结晶。将结晶加入到甲醇(60mL)中,加热回流后,在10℃以下搅拌30分钟。过滤得到结晶,用甲醇洗涤后,在60℃下干燥,得到为白色粉末的标题化合物5.90g(收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.53(3H,s),3.37(3H,s),3.6-3.8(1H,m),4.1-4.3(1H,m),5.09(2H,s),6.80(1H,d,J=2.8Hz),6.90(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),7.22(1H,d,J=9.0Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例20
7-苄基氧基-1-丁基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例19同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.83(3H,t,J=7.5Hz),0.85(3H,s),1.1-1.3(2H,m),1.4-1.6(2H,m),1.52(3H,s),3.37(3H,s),3.5-3.7(1H,m),4.2-4.4(1H,m),5.08(2H,s),6.80(1H,d,J=3.0Hz),6.90(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),7.20(1H,d,J=9.0Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例21
7-苄基氧基-1-异戊基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例19同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.82(3H,d,J=6.3Hz),0.85(3H,s),0.87(3H,d,J=6.3Hz),1.3-1.5(3H,m),1.52(3H,s),3.36(3H,s),3.5-3.7(1H,m),4.2-4.4(1H,m),5.08(2H,s),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.90(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例22
1-乙基-7-羟基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
向1-乙基-7-苄基氧基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮15.0g(42.6毫摩尔)的乙醇(150mL)溶液中加入10%钯碳1.66g(含水率54.8%),在40-50℃下、于3个气压下,进行催化氢化反应。将反应液过滤,除去催化剂后,蒸馏除去乙醇。向所得残渣中加入甲醇(105mL)及水(105mL),加热搅拌。确认溶解后,在冰冷却下搅拌1小时,过滤得到析出的结晶。将所得结晶用50%甲醇(30mL)洗涤后,在60℃下干燥,得到为白色粉末的标题化合物10.7g(收率96%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1Hz),1.55(3H,s),3.41(3H,s),3.6-3.8(1H,m),4.1-4.3(1H,m),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.85(1H,dd,J=2.7Hz,8.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,brs)
实施例23
向1-乙基-7-苄基氧基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮39.8g(113毫摩尔)的甲醇(400mL)溶液中加入20%氢氧化钯碳4.00g,在室温下、于常压下进行催化氢化反应。将反应液过滤,除去催化剂后,蒸馏除去甲醇。向所得残渣中加入乙醇(120mL),加热搅拌。确认溶解后,加入水(40mL),再次加热。冷却直至接近室温后,在冰冷却下搅拌1小时,过滤得到析出的结晶。将所得结晶用50%乙醇(40mL)洗涤后,在60℃下干燥,得到为白色粉末的1-乙基-7-羟基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮24.3g(收率82%)。
实施例24
1-丁基-7-羟基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例22同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.82(3H,t,J=7.2Hz),0.88(3H,s),1.1-1.3(2H,m),1.3-1.6(2H,m),1.54(3H,s),3.40(3H,s),3.5-3.7(1H,m),4.2-4.4(1H,m),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.84(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,brs)
实施例25
7-羟基-1-异戊基-3,3,5-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例22同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.82(3H,d,J=6.3Hz),0.86(3H,d,J=6.0Hz),0.88(3H,s),1.3-1.5(3H,m),1.54(3H,s),3.39(3H,s),3.5-3.7(1H,m),4.2-4.4(1H,m),6.76(1H,d,J=2.7Hz),6.82(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),6.8-7.0(1H,br),7.16(1H,d,J=9.0Hz)
实施例26
3,3-二乙基-8-羟基-1-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例22同样地合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.72(6H,brs),1.3-1.9(4H,br),3.30(3H,s),6.64(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),6.72(1H,d,J=2.4Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),9.3-9.8(1H,br),10.12(1H,brs)
实施例27
3-丁基-1-乙基-7-羟基-3,5-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例22同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.63(3H,t,J=7.2Hz),0.8-1.2(6H,m),1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.56(3H,s),3.40(3H,s),3.6-3.8(1H,m),4.0-4.2(1H,m),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.84(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.50(1H,brs)
实施例28
1-乙基-7-羟基-5-甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮(1-Ethyl-7-hydroxy-5-methyl-1,5-dihydro-benzo[b][1,4]diazepine-2,4-dione)的合成
使用合适的起始原料,与实施例23同样地合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.96(3H,t,J=7.2Hz),2.96(1H,d,J=12.3Hz),3.25(3H,s),3.39(1H,d,J=12.3Hz),3.5-3.7(1H,m),3.9-4.2(1H,m),6.75(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),9.5-10.5(1H,br)
实施例29
5-苄基氧基-N-乙基-2-硝基苯胺的合成
在冰冷却下,向2,4-二氟硝基苯16.7g(0.105摩尔)的甲苯溶液(167mL)中滴入70%乙胺的水溶液25mL(0.315摩尔)后,在35-40℃下搅拌2小时。向反应液中加入水,用甲苯萃取后,水洗,将所得有机层减压浓缩至约一半量(浓缩溶液中含有5-氟-N-乙基-2-硝基苯胺的粗产物。)。向所得溶液中加入苄醇21.7mL(0.21摩尔)、四丁基硫酸氢铵3.56g(0.01毫摩尔)、碳酸钾21.76g(0.157摩尔)、及水(1.7mL),加热回流3小时。将反应液冷却,加入水(84mL)后,在70℃下搅拌1小时。将混合液在冰冷却下搅拌30分钟后,过滤得到析出结晶,将所得结晶水洗后,将所得结晶在50℃下干燥,得到为黄色粉末的标题化合物17.7g(收率62%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.34(3H,t,J=7.3Hz),3.28(2H,q,J=7.3Hz),5.12(2H,s),6.22(1H,d,J=2.7Hz),6.30(1H,dd,J=2.7Hz,9.2Hz),7.2-7.5(5H,m),8.14(1H,d,J=9.2Hz),8.1-8.3(1H,br)
实施例30
5-苄基氧基-N-异丁基-2-硝基苯胺的合成
在冰冷却下,向2,4-二氟硝基苯8.0g(50.3毫摩尔)的甲苯溶液(40mL)中滴入异丁基胺25mL(121毫摩尔)后,在35-40℃下搅拌2小时。向反应液中加入水,用甲苯萃取后,水洗,将所得有机层减压浓缩至约一半量(浓缩溶液中含有5-氟-N-异丁基-2-硝基苯胺的粗产物。)。向所得溶液中加入苄醇10.4mL(100毫摩尔)、四丁基硫酸氢铵1.71g(5.0毫摩尔)、碳酸钾10.42g(75.4毫摩尔)、水(0.8mL),加热回流3小时。将反应液冷却后,加入水(84mL)后,用甲苯萃取。将所得有机层水洗后,蒸馏除去溶剂,向所得残渣中加入环戊基醚,搅拌1小时。过滤得到析出结晶,将所得结晶在50℃下干燥,得到为黄色粉末的标题化合物12.2g(收率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.03(6H,d,J=6.5Hz),1.8-2.1(1H,m),3.0-3.1(2H,m),5.12(2H,s),6.21(1H,d,J=2.7Hz),6.29(1H,dd,J=2.7Hz,9.5Hz),7.2-7.5(5H,m),8.15(1H,d,J=9.5Hz),8.38(1H,brs)
实施例31
5-苄基氧基-N1-乙基苯-1,2-二胺盐酸盐的合成
使用合适的起始原料,与实施例14同样地合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.21(3H,t,J=7.3Hz),3.06(2H,q,J=7.3Hz),5.08(2H,s),6.3-6.4(2H,m),7.13(1H,d,J=9.2Hz),7.2-7.5(5H,m),9.2-10.3(4H,br)
实施例32
5-苄基氧基-N1-异丁基苯-1,2-二胺盐酸盐的合成
使用合适的起始原料,与实施例14同样地合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(6H,d,J=6.5Hz),1.7-2.0(1H,m),2.84(2H,d,J=7.0Hz),5.08(2H,s),6.2-6.4(2H,m),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.3-7.5(5H,m),9.7-10.3(4H,br)
实施例33
8-苄基氧基-1-乙基-3,3-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例16同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.02(3H,s),1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.72(3H,s),3.7-4.2(2H,m),5.08(2H,s),6.8-6.9(2H,m),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.3-7.6(5H,m),8.6-9.1(1H,br)
实施例34
8-苄基氧基-1-异丁基-3,3-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例16同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.71(6H,d,J=6.5Hz),0.99(3H,s),1.52(3H,s),1.7-1.9(1H,m),3.2-3.5(1H,m),4.2-4.4(1H,m),5.08(2H,d,J=4.6Hz),6.8-6.9(2H,m),6.99(1H,d,J=10.0Hz),7.3-7.5(5H,m),8.55(1H,brs)
实施例35
7-苄基氧基-1,5-二乙基-3,3-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例19同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.84(3H,s),1.0-1.2(6H,m),1.48(3H,s),3.5-3.7(2H,m),4.2-4.4(2H,m),5.09(2H,s),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.3(1H,m),7.3-7.5(5H,m)
实施例36
7-苄基氧基-1-乙基-5-异丁基-3,3-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例19同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.73(6H,dd,J=5.7Hz,6.5Hz),0.83(3H,s),1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.51(3H,s),1.6-1.8(1H,m),3.1-3.3(1H,m),3.7-3.9(1H,m),4.0-4.2(1H,m),4.2-4.4(1H,m),5.0-5.2(2H,m),6.82(1H,d,J=2.7Hz),6.91(1H,dd,J=2.7Hz,8.9Hz),7.22(1H,d,J=8.9Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例37
1,5-二乙基-7-羟基-3,3-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例23同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H,s),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.54(3H,s),3.5-3.8(2H,m),4.2-4.5(2H,m),6.8-7.0(2H,m),7.17(1H,d,J=9.5Hz),7.2-7.7(1H,br)
实施例38
1-乙基-7-羟基-5-异丁基-3,3-二甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例23同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.78(6H,dd,J=6.8Hz,13.5Hz),0.87(3H,s),1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.54(3H,s),1.7-2.0(1H,m),3.2-3.4(1H,m),3.7-3.9(1H,m),4.0-4.3(1H,m),4.3-4.5(1H,m),6.8(2H,m),6.9-7.2(1H,br),7.18(1H,d,J=9.5Hz)
实施例39
3-氟-N-甲基-2-硝基苯胺的合成
在冰冷却下,向2,6-二氟硝基苯7.90g(49.7毫摩尔)的甲醇溶液(39.5mL)中滴入40%甲胺的甲醇溶液12.2mL(119毫摩尔)后,在同一温度下搅拌0.5小时,在室温下搅拌3小时。将反应液注入冰水中,过滤得到析出结晶后,水洗。将所得结晶在50℃下干燥,得到为红色粉末的标题化合物7.84g(收率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.98(3H,d,J=5.1Hz),6.43(1H,dd,J=11.6Hz,8.9Hz),6.57(1H,d,8.9Hz),7.2-7.4(2H,m)
实施例40
3-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺的合成
向3-氟-N-甲基-2-硝基苯胺7.84g(46.1毫摩尔)的甲苯溶液(39mL)中加入苄醇9.54mL(92.2毫摩尔)、四丁基溴化铵1.49g(4.62毫摩尔)、碳酸钾7.64g(55.3毫摩尔),加热回流6小时。将反应液冷却后,加入水(39mL),用甲苯萃取。将所得有机层水洗后,减压蒸馏除去溶剂,得到为红色粉末的标题化合物11.9g(收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.90(3H,d,J=4.9Hz),5.15(2H,s),6.2-6.4(2H,m),7.0-7.5(7H,m)
实施例41
3-苄基氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺盐酸盐的合成
向3-苄基氧基-N-甲基-2-硝基苯胺7.19g(27.8毫摩尔)的甲苯(80mL)的混悬液中加入5%铂碳0.80g(干燥),在常压下进行催化氢化反应。将反应液过滤,除去催化剂,用甲苯(10mL)洗涤催化剂,将洗涤液与之前的滤液合并。在冰冷却下,向混合液中加入1N盐酸乙醇溶液28mL(28.0毫摩尔),在同一温度下,搅拌30分钟。在20度以下减压蒸馏除去溶剂。过滤得到析出的结晶,用甲苯(15mL)洗涤后,在40℃下干燥,得到为橙色结晶的标题化合物6.30g(收率85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.80(3H,s),5.19(2H,s),5.4-6.6(4H,br),6.66(1H,d,J=8.4Hz),6.74(1H,d,J=8.1Hz),6.94(1H,dd,J=8.1Hz,8.4Hz),7.3-7.6(5H,m)
实施例42
6-苄基氧基-1,3,3-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例16同样地合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.8-1.7(6H,br),3.45(3H,s),5.15(2H,s),6.83(1H,d,J=8.1Hz),6.87(1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,dd,J=8.1Hz,8.1Hz),7.3-7.5(5H,m),7.89(1H,brs)
实施例43
6-苄基氧基-5-乙基-1,3,3-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
在冰冷却下,向6-苄基氧基-1,3,3-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮2.5g(7.7毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(12.5mL)溶液中加入60%氢化钠0.37g(8.5毫摩尔),搅拌30分钟后,滴入碘乙烷0.68mL(8.5毫摩尔),在10-20℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(17.5mL),加入乙酸乙酯(20mL),用乙酸乙酯萃取。将所得有机层水洗后,蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入70%甲醇水溶液,加热回流1小时后,在冰冷却下搅拌30分钟。过滤得到结晶,用70%甲醇水溶液洗涤后,在60℃下干燥,得到为白色粉末的标题化合物2.71g(收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.77(3H,s),0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.52(3H,s),3.40(3H,s),3.3-3.7(1H,m),4.2-4.4(1H,m),5.15(2H,s),6.8-7.0(2H,m),7.26(1H,dd,J=8.1Hz,8.4Hz),7.3-7.5(5H,m)
实施例44
5-乙基-6-羟基-1,3,3-三甲基-1,5-二氢苯并[b][1,4]二氮杂-2,4-二酮的合成
使用合适的起始原料,与实施例23同样地合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.70(3H,s),0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.31(3H,s),3.29(3H,s),3.4-3.6(2H,m),4.0-4.2(1H,m),6.84(1H,d,J=8.1Hz),6.90(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,dd,J=8.1Hz,8.4Hz),10.30(1H,brs)
Claims (7)
1.一种通式(1)表示的化合物的制备方法,其特征在于,将通式(2)表示的化合物的保护基(R5)脱保护,
式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基,
式中,R1、R2、R3及R4与上述相同,R5表示苄基,所述苄基中的苯环可以被1~5个选自C1-6烷基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、硝基、苯基、酰基中的取代基取代。
2.如权利要求1所述的制备方法,是通式(1A)表示的化合物的制备方法,其特征在于,将通式(2A)表示的化合物的所述保护基(R5)脱保护,
式中、R1、R2、R3及R4与上述相同,
式中,R1、R2、R3、R4及R5与上述相同。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,在催化氢化还原剂的存在下通过还原将所述保护基(R5)脱保护。
4.一种通式(2)表示的化合物,
式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基,R5表示苄基,所述苄基中的苯环可以被1~5个选自C1-6烷基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、硝基、苯基、酰基中的取代基取代。
5.一种通式(2A)表示的化合物,
式中,R1、R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基,R5表示苄基,所述苄基中的苯环可以被1~5个选自C1-6烷基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、硝基、苯基、酰基中的取代基取代。
6.如权利要求4所述的化合物,如通式(2a)所示,
式中,R1A、R2A及R3A相同或不同,表示C1-6烷基,R4及R5与上述相同。
7.一种通式(2h)表示的化合物的制备方法,其特征在于,使通式(19)表示的化合物或其盐与通式(14)表示的化合物反应,
式中,R2、R3及R4相同或不同,表示氢原子或C1-6烷基,R5表示苄基,所述苄基中的苯环可以被1~5个选自C1-6烷基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、硝基、苯基、酰基中的取代基取代,
式中,R4及R5与上述相同,
式中,R2及R3与上述相同,Xc相同或不同,表示卤原子。
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