JPH09295977A - ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物

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JPH09295977A
JPH09295977A JP8109864A JP10986496A JPH09295977A JP H09295977 A JPH09295977 A JP H09295977A JP 8109864 A JP8109864 A JP 8109864A JP 10986496 A JP10986496 A JP 10986496A JP H09295977 A JPH09295977 A JP H09295977A
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pyrimidine
dioxo
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Masanobu Yonezawa
賢信 米澤
Hiroaki Kasukawa
博明 粕川
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Original Assignee
Terumo Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】血糖降下およびアルドースリダクターゼ阻害作
用を併せ持ち糖尿病の各種合併症の治療に有効な薬物を
得る。 【解決手段】式（I）で表されるピリドピリミジン誘導
体およびそれを含有する医薬組成物。 【化１】 式中、 Ｒ1は低級アルキル基、下記式（II）または（II
I）である。 【化２】 式中、Ｒ2、Ｒ3はＨ、ハロゲン原子、低級アルキル基
等、ｍは整数１〜３、ｎは整数０〜１を示し、ＡはＯ又
はＳ、ｑは整数１〜４、Ｂはヒドロキシ基、低級アルキ
ルカルボニル基等を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピリドピリ
ミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
さらに詳しくは血糖降下作用およびアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を併せ持つ新規なピリドピリミジン誘導
体、及びそれを含有する糖尿病白内障、網膜症、神経障
害、腎障害などの糖尿病における各種合併症の予防およ
び治療に有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病治療薬としては、早くからインス
リン製剤が知られ、使用されてきた。その後経口血糖降
下剤として種々のビグアナイド系化合物やスルホニルウ
レア系化合物が開発され用いられてきた。しかしながら
これらの化合物には問題がある。すなわちインスリン製
剤は現在のところ注射剤として使用されており、軽減さ
れているとはいえ、その使用時における不便さは患者に
とって大きな負担となっている。また、経口血糖降下剤
には、乳酸アシドーシスや重篤な低血糖といった副作用
がみられ、毒性が低く、有効な糖尿病治療薬の開発が望
まれている。血糖降下剤に関連する先行技術としては、
ＵＳＰ４５７２９１２号、ＵＳＰ４６４５６１７号およ
びＵＳＰ４６８７７７７号等が知られている。
【０００３】近年、糖尿病合併症の発症機序として、組
織内ソルビトールの蓄積、増加が注目されグルコースな
どのアルドースを還元してソルビトールに変換する酵素
であるアルドースリダクターゼ（ＡＲ）の活性を阻害す
る化合物が、白内障、網膜症、神経障害、腎障害の治療
に有用であることが文献上示唆されている［ケイ・エッ
チ・ギャバイ、エヌ・スパック、エス・ルーら、メタボ
リズム(K.H.Gabbay,N.Spack,N.Loo,et al.、Metabolis
m)，28(Suppl.1)；471-476(1979)，デイ・ドボルーニ
ク、エヌ・シマルドーデキュエスネ、エム・クラミら、
サイエンス(D.Dvornik,N.Simard-Duquesne,M.Krami,et
al.、Science)，182;1146-1148(1973)，ジェイ・エッチ
・キノシタ、デイ・ドボルーニク、エム・クラミら、バ
イオキミカ.バイオフィジカ.アクタ(J.H.Kinosita,D.Dv
ornik,M.Kurami,et al.,Biochem.Biophys.Acta)，158;4
72-475(1968)参照］。これらのことよりアルドースリダ
クターゼ（ＡＲ）阻害剤の開発が進められている。アル
ドースリダクターゼ阻害剤に関連する先行技術としては
ＵＳＰ４７３４４１９号、欧州特許４７１０９号、ＷＯ
９２１２９７９等が知られている。しかしながら、ＡＲ
阻害剤はあくまでも糖尿病合併症の対症療法剤であり、
糖尿病そのものの治療効果は低いと考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】したがって糖尿病、加
えては糖尿病合併症の根本的な治療には血糖降下剤が必
要であり、さらにＡＲ阻害作用を併せ持つ血糖降下剤の
開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる状
況に鑑み鋭意研究を継続した結果、新規なピリドピリミ
ジン誘導体が該要請を満たすものであることを見いだ
し、以下の本発明を完成するに至った。
【０００６】（１）本発明は、一般式（I）で表される
ピリドピリミジン誘導体、およびその金属塩、付加塩、
水和物、溶媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和
物、付加塩の水和物、付加塩の溶媒和物である。
【０００７】
【化４】
【０００８】式（I）中、 Ｒ1は低級アルキル基、ある
いは下記の一般式（II）または（III）で表される基で
ある。
【０００９】
【化５】
【００１０】式（II）中、Ｒ2、Ｒ3は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ
アルキル基を示し、ｍは１乃至３の整数を示し、ｎは０
乃至１の整数を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示
す。
【００１１】
【化６】
【００１２】式（III）中、ｑは１乃至４の整数を示
し、Ｂはヒドロキシ基、低級アルキルカルボニル基、置
換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有しても
よいアリール基、あるいは置換基を有してもよいアリー
ルカルボニル基を示す。
【００１３】（２）また本発明は、請求項１に記載のピ
リドピリミジン誘導体、およびその金属塩、付加塩、水
和物、溶媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、
付加塩の水和物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬
組成物である。
【００１４】本発明の一般式（I）のピリドピリミジン
誘導体において、Ｒ1が示す低級アルキル基は、炭素数
１乃至８の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基が望ま
しく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ter-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オク
チル等が挙げられる。また一般式（II）においてＲ2、
Ｒ3が示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子等が挙げられ、低級アルコキシ基と
しては、上記の低級アルキル基と酸素原子が結合したも
のが挙げられる。ハロアルキル基は例えばクロロメチ
ル、２,２−ジクロロエチル、トリフルオロメチル等が
挙げられる。一般式（III）においてＢが示す低級アル
キルカルボニル基は例えばアセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル等が挙げられ、置換基を有してい
てもよいカルバモイル基は、例えばメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、シクロ
ヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイル等が挙げ
られる。また置換基を有していてもよいアリール基は、
例えばフェニル、ビフェニル、４−クロロフェニル、
３,４−ジメトキシフェニル等が挙げられ、置換基を有
していてもよいアリールカルボニル基は、例えばベンゾ
イル、トルオイル、アニソイル等が挙げられる。
【００１５】一般式（I）で表わされるピリドピリミジ
ン誘導体の好適な塩類としては、例えばリチウム、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、また例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢
酸、クエン酸、乳酸等の有機酸類との付加塩が挙げられ
る。
【００１６】
【発明の実施の形態】一般式（I）で表される本発明の
ピリドピリミジン誘導体の製造法を以下詳細に説明す
る。 （製造法）一般式（I）において、Ｒ1は低級アルキル
基、あるいは一般式（II）（式（II）中、Ｒ2、Ｒ3は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはハロアルキル基を示し、ｍは１乃至３の整数
を示し、ｎは０乃至１の整数を示し、Ａは酸素原子また
は硫黄原子を示す。）、または（III）（式（III）中、
ｑは１乃至４の整数を示し、Ｂはヒドロキシ基、低級ア
ルキルカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイ
ル基、置換基を有してもよいアリール基、あるいは置換
基を有してもよいアリールカルボニル基を示す。）であ
る場合の本発明のピリドピリミジン誘導体の製造法は以
下の通りである。
【００１７】すなわち、下記に示す一般式（IV）で表さ
れる化合物を還元すると、一般式（V）で表される化合
物を得ることができる。
【００１８】
【化７】
【００１９】式（IV）中、Ｒ1は一般式（I）に示す意味
と同じである。
【００２０】
【化８】
【００２１】式（V）中、Ｒ1は一般式（I）に示す意味
と同じである。
【００２２】還元の方法としては、接触還元、亜鉛−酢
酸、鉄−酢酸、塩化スズ（II）二水和物による還元等が
挙げられるが、好ましくは塩化スズ（II）二水和物が用
いられる。溶媒としては、メタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢
酸等の有機酸類及びこれらの混合物が挙げられる。反応
温度は通常、室温から加温下の範囲で行われる。例えば
塩化スズ（II）二水和物を用いた還元における溶媒は通
常、エタノールで反応温度は室温から還流温度の範囲で
行われる。
【００２３】一般式（V）で表される化合物は、カラム
クロマトグラフィーで精製の後、メイルバインアリレイ
ション反応を行い一般式（VI）で表される化合物を生成
する。反応は例えばＵＳＰ４４６１９０２号及びジャー
ナル オブ メディシナルケミストリー(Journal of Medi
cinal Chemistry)、32巻、421-428、1989年等に記載の
方法に準じて行われる。すなわちメイルバインアリレイ
ション反応は通常アセトン、水またはメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、好ましくはアセトンまたはア
セトンと水の混合物を溶媒とし、常法によるジアゾ化
後、酸の存在下、アクリル酸エステル類、次いで触媒量
の第一銅塩を加えることにより行われる。
【００２４】
【化９】
【００２５】式（VI）中、Ｒ1は一般式（I）に示す意味
と同じであり、Ｒ4はメチル基あるいはエチル基を示
し、Ｌは塩素、臭素等のハロゲン原子を示す。
【００２６】次に一般式（VI）で表わされる化合物を酢
酸ナトリウムの存在下、チオ尿素と反応させると一般式
（VII）で表される化合物を得ることができる。
【００２７】
【化１０】
【００２８】式（VII）中、Ｒ1は一般式（I）に示す意
味と同じである。
【００２９】最後に、一般式（VII）で表わされる化合
物を酸加水分解することにより、目的とする一般式
（I）で表される化合物を得る。
【００３０】酸加水分解反応に好適な酸としては、ギ
酸、酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸が挙げられ、
最も好ましくは塩酸を用いる。反応溶媒はエタノール、
メタノール等のアルコール類、水、スルホラン、及びこ
れらの混合物が挙げられるが、好ましくは水とアルコー
ル類の混合溶媒を用いる。
【００３１】前述した製造法で得られる本発明のピリド
ピリミジン誘導体は、例えば抽出、沈殿、分画クロマト
グラフィー、分別結晶化、再結晶等の常法により単離、
精製することができる。また、製造法において出発物質
として用いられる一般式（IV）で表わされる化合物は、
後述の方法１、方法２、あるいは方法３にて合成するこ
とができる。
【００３２】（方法１）一般式（IV）で表わされる化合
物において、Ｒ1は低級アルキル基、あるいは一般式（I
I）（式（II）中、Ｒ2、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロアル
キル基を示し、ｍは１乃至３の整数を示し、ｎは０乃至
１の整数を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示
す。）または（III）（式（III）中、ｑは１乃至４の整
数を示し、Ｂは低級アルキルカルボニル基、置換基を有
してもよいアリール基、あるいは置換基を有してもよい
アリールカルボニル基を示す。）である場合の化合物の
合成法は以下の通りである。
【００３３】すなわち、下記に示す化合物（VIII）と一
般式（IX）で表わされる化合物とを塩基性条件下反応さ
せると化合物（X）が得られる。
【００３４】
【化１１】
【００３５】
【化１２】
【００３６】式（IX）中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子を示す。
【００３７】
【化１３】
【００３８】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、4-ジメチルアミ
ノピリジン等のピリジン化合物等が挙げられ、好ましく
は、水素化ナトリウムが用いられる。
【００３９】上記の反応は通常種々の溶媒、例えばジク
ロロメタン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキ
シド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒ま
たはそれらの混合物中で行われる。特に好ましい溶媒と
しては、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反
応温度は通常は冷却下から加温下の範囲で反応が行われ
る。例えば塩基として水素化ナトリウムを用いた場合、
反応温度は０℃から室温が好ましい。
【００４０】次に、化合物（X）を濃アンモニア水で開
環させることにより、化合物（XI）を得ることができ
る。
【００４１】
【化１４】
【００４２】次に、公知の方法（特開昭６２−９６４７
６号、およびジャーナル オブ メディシナルケミストリ
ー(Journal of Medicinal Chemistry)、34巻、1492-150
3、1991年参照］に準じて、化合物（XI）にカルボニル
化剤を作用させることにより、化合物（XII）を得るこ
とができる。
【００４３】
【化１５】
【００４４】上記の反応においてカルボニル化剤として
は、１,１'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ビ
ス（トリクロロメチル）カーボネート等が挙げられ、好
ましくは１,１'−カルボニルジイミダゾールが用いられ
る。反応は好ましくは無溶媒で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒、例えばクロロホルム、ジメ
チルホルムアミド等を用いることもできる。反応温度は
通常加温下で行われる。
【００４５】更に、化合物（XII）と一般式（XIII）あ
るいは（XIV）で表される化合物とを塩基性条件下反応
させると、一般式（IV）で表される化合物を得る。
【００４６】
【化１６】
【００４７】式（XIII）中、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子を示し、Ｒ2、Ｒ3は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロア
ルキル基を示し、ｍは１乃至３の整数を示し、ｎは０乃
至１の整数を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示
す。
【００４８】
【化１７】
【００４９】式（IV）中、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子を示し、ｑは１乃至４の整数を示し、Ｂは
低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリ
ール基、あるいは置換基を有してもよいアリールカルボ
ニル基を示す。
【００５０】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン化合物等が挙げられ、好まし
くは、炭酸カリウムが用いられる。
【００５１】（方法２）一般式（IV）で表わされる化合
物において、Ｒ1が上記方法１と同様である場合の化合
物の別の合成法は以下の通りである。すなわち、化合物
（VIII）と一般式（XV）で表わされる化合物とを塩基性
条件下反応させると一般式（XVI）で表わされる化合物
が得られる。
【００５２】
【化１８】
【００５３】式（XV）中、Ｒ1は一般式（I）に示す意味
と同じである。］
【００５４】
【化１９】
【００５５】式（XVI）中、Ｒ1は一般式（I）に示す意
味と同じである。］
【００５６】この際の塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、等のトリア
ルキルアミン類、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジン等のピリジン化合物類が挙げら
れ、好ましくは、トリエチルアミンが用いられる。
【００５７】反応溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、
ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行なわれ、好ま
しくはトルエンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
が挙げられる。反応温度は通常は冷却下から還流下の範
囲で行なわれる。
【００５８】次に、前述の方法１に準じて、一般式（XV
I）で表わされる化合物にカルボニル化剤を作用させる
ことにより、一般式（XVII）で表わされる化合物が得ら
れる。
【００５９】
【化２０】
【００６０】式（XVII）中、Ｒ1は一般式（I）に示す意
味と同じである。
【００６１】更に、前述の方法１に準じて、一般式（XV
II）で表わされる化合物と一般式（）で表わされる化合
物とを、アルカリ条件下反応させると、一般式（IV）で
表わされる化合物を得る。
【００６２】（方法３）一般式（IV）で表わされる化合
物において、Ｒ1は一般式（III）（式（III）中、ｑは
１乃至４の整数を示し、Ｂは置換基を有してもよいカル
バモイル基を示す。）である場合の化合物の合成法は以
下の通りである。
【００６３】すなわち、前述の方法１あるいは方法２に
準じて合成した一般式（XVIII）で表わされる化合物を
塩基性条件下エステルの加水分解を行なうと、一般式
（XIX）で表わされる化合物を得る。
【００６４】
【化２１】
【００６５】式（XVIII）中、ｑは一般式（III）に示す
意味と同じであり、Ｒ5はメチル基あるいはエチル基を
示す。
【００６６】
【化２２】
【００６７】式（XIX）中、ｑは一般式（III）に示す意
味と同じである。
【００６８】次に、一般式（XIX）で表わされる化合物
にハロゲン化試薬を作用させることにより、一般式（X
X）で表わされる酸ハロゲン化物を得ることができる。
【００６９】
【化２３】
【００７０】式（XX）中、qは一般式（III）に示す意味
と同じである。
【００７１】この際のハロゲン化試薬としては、塩化ホ
スホリル、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等が
挙げられるが、好ましくは塩化チオニルを用いる。
【００７２】最後に、一般式（XX）表わされる化合物
に、塩基性条件下、一般式（XXI）で表わされるアミノ
化合物、あるいは一般式（XXII）表わされるピペラジニ
ル化合物を反応させ、一般式（IV）で表わされる化合物
を得た。
【００７３】
【化２４】
【００７４】式（XXI）中、Ｒ6、Ｒ7はそれぞれ独立し
て低級アルキル基を示す。
【００７５】
【化２５】
【００７６】式（XXII）中、Ｒ8は低級アルキル基を示
す。
【００７７】本発明のピリドピリミジン誘導体は優れた
血糖降下作用とＡＲ阻害作用を有しており、糖尿病合併
症の予防ならびに治療において有効である。本発明の化
合物を糖尿病合併症の予防ならびに治療を目的としてヒ
トに投与する場合はこれを内用、外用または局所投与に
適した有機または無機の補助成分と共に固形製剤、半固
形製剤または液状製剤として、経口的あるいは非経口的
に投与可能である。その投与形態としては、経口製剤と
して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、
シロップ剤、非経口製剤としては座剤、注射剤、点滴
剤、外用剤などとすることができる。
【００７８】投与量は症状の程度、患者の年齢、疾病の
進度などによって著しく異なるが、通常一日あたり０.
０１mg/kg乃至２００mg/kg、好ましくは０.０５mg/kg乃
至５０mg/kg、より好ましくは０.１mg/kg乃至１０mg/kg
の割合で、一日一乃至数回に分けて投与することができ
る。
【００７９】製剤化にあたっては通常の製剤担体を用
い、当該技術分野における常法によってこれをなすこと
ができる。すなわち、経口的固形製剤を製造する場合
は、主薬に賦形剤および必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、などを加えた後、常
法に従い錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、被覆製剤な
どとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが用いられる。結合剤としては、例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセ
ルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルスター
チ、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤と
しては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油な
どが用いられる。着色剤としては、医薬品への添加が許
可されているものが用いられる。矯味剤、矯臭剤として
は、例えばココア末、ハッカ油、ハッカ脳、竜脳、芳香
酸、ケイ皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤
に糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じて適宜コーティ
ングを施すことは何ら差し支えない。注射剤を調製する
場合には必要に応じて主薬にpH調製剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し常法により、皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
【００８０】
【実施例】以下、実施例をもって本発明を更に詳細に説
明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例中に述べる化合物の物性値は、プロト
ン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Varian Unity 4
00（400MHz）を用いて測定した。
【００８１】（実施例１） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔２−（ベンジルオキ
シ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＫ）の合
成法 （Ａ） １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド
［２,３−ｄ］−３,１−オキサジンおよび１,２−ジヒ
ドロ−２,４−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−
オキサジンの合成法 ２,３−ピリジンジカルボン酸無水物（４０.０ｇ，０.
２７mol）のクロロホルム懸濁液（１８０ml，エタノー
ルフリー）にトリメチルシリルアジド（３７.４ml，０.
２８mol）を加え、反応が開始するまで注意深く加熱し
た。最初の急激な窒素の発生がおさまった後、更に加熱
還流を行った。氷冷下にて反応液にエタノール（１５.
８ml，０.２７mol）を加え、更に１５分間攪拌した後析
出した沈殿を濾取、乾燥した。この沈殿物をアセトニト
リル（３６０ml）中にて１時間加熱還流した後析出した
沈殿を濾取し、乳白色粉末状の標記化合物（３４.０
ｇ，７７％）を混合物として得た。尚、１,２−ジヒド
ロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−３,１−オ
キサジンおよび１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリ
ド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの生成比は、４０
０MHzＮＭＲより４：１であった。
【００８２】（Ｂ） １,２−ジヒドロ−１−（４−ニ
トロベンジル）−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］
−３,１−オキサジンの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６.４ｇ，
０.１６mol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液
（２００ml）中に１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピ
リド［２,３−ｄ］−３,１−オキサジンおよび１,２−
ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,
１−オキサジンの混合物（２４.０ｇ，０.１５mol）を
氷冷下少量ずつ加え、室温にて３０分間攪拌した後、ニ
トロベンジルブロミド（３４.８ｇ，０.１６mol）のジ
メチルホルムアミド溶液（８０ml）を氷冷下滴下し、更
に室温にて３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ析出し
た沈殿を濾取、乾燥し、薄桃色粉末状の標記粗化合物
（３７.６ｇ，８６％）を得た。
【００８３】（Ｃ） ２−〔Ｎ−（４−ニトロベンジ
ル）〕アミノニコチン酸アミドの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソピリド
［２,３−ｄ］−３,１−オキサジン（３７.６ｇ，０.１
３mol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２４０
ml）中に、氷冷下、２５％アンモニア水（６０ml）を滴
下し１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和して析出
した沈殿を濾過、水洗、乾燥し、黄土色粉末状の標記粗
化合物（２７.２ｇ，８０％）を得た。
【００８４】（Ｄ） １−（４−ニトロベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 ２−〔Ｎ−（４−ニトロベンジル）〕アミノニコチン酸
アミド（２７.０ｇ，９９mmol）および１,１'−カルボ
ニルジイミダゾール（３２.２ｇ，１９８mmol）を１３
０℃にて融解させ、更に３０分間攪拌した。反応液を冷
却し生じた固体をエタノールを加えて洗浄、濾取、乾燥
した後、茶色粉末状の標記化合物（２４.０ｇ，８１
％）を得た。
【００８５】（Ｅ） １−（４−ニトロベンジル）−３
−〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピ
リミジンの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン（２.７９ｇ，９.４mmol）、２−（ベンジルオキシ）
エチルブロミド（２.２１ｇ，１０.３mmol）および炭酸
カリウム（１.９４ｇ，１４.０mmol）にＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ml）を加えて、６０℃で２時間攪
拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファス状の
標記化合物（３.６８ｇ，９１％）を得た。
【００８６】（Ｆ） １−（４−アミノベンジル）−３
−〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピ
リミジンの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−３−〔２−（ベンジルオ
キシ）エチル〕−２,4-シ゛オキソ-1,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（８.００ｇ，１８.５m
mol）をエタノール（４０ml）に溶解させ、塩化スズ（I
I）二水和物（１６.７ｇ，７４.０mmoｌ）を加えて、１
時間還流した。反応液を水で希釈して２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去して、淡黄色アモルファ
ス状の標記粗化合物（７.３５ｇ，９９％）を得た。
【００８７】（Ｇ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−〔２−（ベ
ンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 １−（４−アミノベンジル）−３−〔２−（ベンジルオ
キシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（３.４８ｇ，
８.６５mmol）のアセトン溶液（１２ml）に蒸留水（３m
l）、４７％臭化水素酸（３ml，２５.９mmol）を加えた
後、５℃以下にて亜硝酸ナトリウム（０.６６ｇ，９.５
１mmol）の水溶液（３ml）を滴下し、３０分間攪拌し
た。更にアクリル酸エチル（５.６３ml，５１.９mmol）
を加え、反応液を４０℃とした後、酸化銅（I）（０.１
３ｇ，０.８７mmol）を少量ずつ加えた。反応液を水で
希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、黄色油状の標記化合物（３.５４ｇ，７２
％）を得た。
【００８８】（Ｈ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジンの合成法 １−〔４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチ
ル）ベンジル〕−３−〔２−（ベンジルオキシ）エチ
ル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン（８.４６ｇ，１４.９mmo
l）、チオ尿素（１.２５ｇ，１６.４mmol）および酢酸
ナトリウム（１.３５ｇ，１６.４mmol）のエタノール溶
液（７０ml）を一夜還流した。反応液を冷却して析出し
た沈殿を濾取した後、エタノールで洗浄して、白色粉末
状の標記粗化合物（７.３０ｇ，定量的）を得た。
【００８９】（Ｉ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジンの合成法 １−｛４−〔（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−〔２−（ベンジル
オキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テ
トラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（４.９２
ｇ，１０.２mmol）のエタノール溶液（１００ml）に２
Ｎ塩酸（５０ml）を加えて一夜還流した。エタノールを
留去した後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、白色アモルファス状の標記
化合物（４.０８ｇ，８３％）を得た。この化合物のＮ
ＭＲデータを以下に示す。
【００９０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：３.０７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０.０，１４.
０Hz），３.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０，１４.０H
z），３.７９（２Ｈ,ｄ，Ｊ＝６.０Hz），４.３７（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.０Hz），４.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.
０，１０.０Hz），４.５４（２Ｈ,ｓ），５.５２（２
Ｈ,ｓ），７.１２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Hz），７.１８〜
７.２６（６Ｈ,ｍ），７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０H
z），８.４５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.６，７.７Hz），８.
６６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.６，４.８Hz）
【００９１】（実施例２） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＬ）の合成法 （Ａ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−（２−ヒドロキ
シエチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔２−（ベンジルオキ
シ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（１.００ｇ，
２.０mmol）を塩化メチレン（５ml）に溶解させ、窒素
雰囲気下、０℃で三臭化ホウ素（２ml）を滴下し、室温
で１時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、白色アモルファス状の標記化合物
（０.６８ｇ，８６％）を得た。この化合物のＮＭＲデ
ータを以下に示す。
【００９２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，４００MHz，ＴＭＳ） δ：３.０６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０.１，１４.３Hz），３.４４（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝３.８，１４.３Hz），３.８７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.５
Hz），４.３１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.５Hz），４.４３（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，１０.１Hz），５.５４（２Ｈ，
ｓ），７.１６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz），７.２４（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.８，７.９Hz），７.４４（２Ｈ,ｄ,Ｊ
＝８.１Hz），８.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.９H
z），８.６８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【００９３】（実施例３） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−（４−フェニルブチル）
−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＭ）の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−（４−フェ
ニルブチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｅ）と同様に、実施例１（Ｄ）で得たピリド
ピリミジン２.００ｇ（６.７０mmol）、４−フェニルブ
チルブロミド１.５７ｇ（７.３８mmol）、炭酸カリウム
１.３９ｇ（１０.０５mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド７ｍｌを用いて、白色アモルファス状の標記化合
物（１.５４ｇ，５３％）を得た。
【００９４】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−（４−フェニルブチル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの
合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例３（Ａ）で得たニトロ
体１.５４ｇ（３.５８mmol）、塩化スズ（II）二水和物
３.２３ｇ（１４.３１mmol）、エタノール２０mlを用い
て、薄黄色アモルファス状の標記化合物（１.２３ｇ，
８６％）を得た。
【００９５】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−（４−フェ
ニルブチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例３（Ｂ）で得たアミン
体１.２３ｇ（３.０７mmol）、４７％臭化水素酸３.２
３ｇ（１４.３１mmol）、亜硝酸ナトリウム２３３mg
（３.３８mmol）、アセトン５ml、アクリル酸エチル２.
００ml（１８.４２mmol）、酸化銅（I）４６mg（０.３
１mmol）を用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（０.５３ｇ，３１％）を得た。
【００９６】（Ｄ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−（４−フェニル）ブチル−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例３（Ｃ）で得たハロエ
ステル体３２０mg（０.５７mmol）、チオ尿素４７mg
（０.６２mmol）、酢酸ナトリウム５１mg（０.６２mmo
l）、エタノール５mlを用いて、白色アモルファス状の
標記化合物（０.１６ｇ，５８％）を得た。
【００９７】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
（４−フェニルブチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例３（Ｄ）で得たイミン
体０.１０ｇ（０.５７mmol）、２Ｎ塩酸１.０ml（０.６
２mmol）、エタノール２mlを用いて、白色アモルファス
状の標記化合物（０.０８ｇ，８０％）を得た。この物
のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：１.６７〜１.７７（２Ｈ,ｍ），２.６５
（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz），３.０７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
９.９，１４.０Hz），３.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，
１４.０Hz），４.１１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz），４.４
７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，９.９Hz），５.５３（２Ｈ,
ｓ），７.１４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz），７.１６〜７.
２７（６Ｈ,ｍ），７.４４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz），
８.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.８，７.９Hz），８.６５
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.８，４.８Hz）
【００９９】（実施例４） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−（４−ビフェニルメチ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＮ）の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−（４−ビフ
ェニルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｅ）と同様に、実施例１（Ｄ）で得たピリド
ピリミジン１００mg（０.３３mmol）、４−（ブロモメ
チル）ビフェニル９２mg（０.３７mmol）、炭酸カリウ
ム７０mg（０.５０mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合物（６
５mg，４２％）を得た。
【０１００】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−（４−ビフェニルメチル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例４（Ａ）で得たニトロ
体０.７５ｇ（１.６１mmol）、塩化スズ（II）二水和物
１.４５ｇ（６.４４mmol）、エタノール１０mlを用い
て、薄黄色アモルファス状の標記化合物（０.６２ｇ，
８９％）を得た。
【０１０１】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−（４−ビフ
ェニルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例４（Ｂ）で得たアミン
体６２２mg（１.４３mmol）、４７％臭化水素酸０.５ml
（４.２９mmol）、亜硝酸ナトリウム１０８mg（３.３８
mmol）、アセトン５ml、アクリル酸エチル０.９３ml
（８.５８mmol）、酸化銅（I）２０mg（０.１４mmol）
を用いて、白色アモルファス状の標記化合物（０.４８
ｇ，５６％）を得た。
【０１０２】（Ｄ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−（４−ビフェニルメチル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例４（Ｃ）で得たハロエ
ステル体４７０mg（０.７９mmol）、チオ尿素６６mg
（０.８６mmol）、酢酸ナトリウム７１mg（０.８６mmo
l）、エタノール５mlを用いて、白色アモルファス状の
標記粗化合物（０.４０ｇ，定量的）を得た。
【０１０３】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
（４−ビフェニルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの
合成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例４（Ｄ）で得たイミン
体０.４０ｇ（０.７９mmol）、２Ｎ塩酸４.０ml、エタ
ノール８mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（４００mg，９８％）を得た。この物のＮＭＲデータを
以下に示す。
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：３.０９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.９，１４.１H
z），３.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，１４.１Hz），
４.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，９.９Hz），５.３１
（２Ｈ,ｓ），５.５６（２Ｈ,ｓ），７.２２（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.１５〜７.６０（１３Ｈ,
ｍ），８.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.７Hz），８.
６６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１０５】（実施例５） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔２−（フェニルオキ
シ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＯ）の合
成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−〔２−（フ
ェニルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 実施例１（Ｅ）と同様に、実施例１（Ｄ）で得たピリド
ピリミジン２.００ｇ（６.７０mmol）、β−ブロモフェ
ネトール１.４８ｇ（７.３７mmol）、炭酸カリウム１.
３９ｇ（１０.０５mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１４mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（１.７０ｇ，６０％）を得た。
【０１０６】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−〔２−（フェニルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピ
リミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例５（Ａ）で得たニトロ
体１.７０ｇ（４.０６mmol）、塩化スズ（II）二水和物
３.６７ｇ（１６.２５mmol）、エタノール２０mlを用い
て、薄黄色アモルファス状の標記化合物（１.５３ｇ，
９７％）を得た。
【０１０７】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−〔２−（フ
ェニルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例５（Ｂ）で得たアミン
体１.５３ｇ（３.９４mmol）、４７％臭化水素酸１.４m
l（１１.８２mmol）、亜硝酸ナトリウム３００mg（４.
３３mmol）、アセトン８ml、アクリル酸エチル２.５６m
l（２３.６４mmol）、酸化銅（I）５８mg（０.３９mmo
l）を用いて、白色アモルファス状の標記化合物（１.４
４ｇ，６６％）を得た。
【０１０８】（Ｄ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−〔２−（フェニルオキシ）エチル〕−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例５（Ｃ）で得たハロエ
ステル体１.４４ｇ（２.６１mmol）、チオ尿素２１８mg
（２.８７mmol）、酢酸ナトリウム２３５mg（２.８７mm
ol）、エタノール１０mlを用いて、白色アモルファス状
の標記粗化合物（１.１８ｇ，９６％）を得た。
【０１０９】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
〔２−（フェニルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジンの合成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例５（Ｄ）で得たイミン
体１.１８ｇ（２.５１mmol）、２Ｎ塩酸１２.５ml、エ
タノール２５mlを用いて、白色アモルファス状の標記化
合物（１.１４ｇ，９７％）を得た。この物のＮＭＲデ
ータを以下に示す。
【０１１０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：３.０９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.９，１４.１H
z），３.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.７，１４.１Hz），
４.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.０Hz），４.４８（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝３.７，９.９Hz），４.５４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.
０Hz），５.５５（２Ｈ,ｓ），６.８５〜６.９３（３
Ｈ,ｍ），７.１５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz），７.２１〜
７.２３（３Ｈ,ｍ），７.４６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１H
z），８.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.７Hz），８.
６７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１１１】（実施例６） １−｛３−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔２−（ベンジルオキ
シ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＰ）の合
成法 （Ａ） １−（３−ニトロベンジル）−３−〔２−（ベ
ンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 実施例１（Ｅ）と同様に、実施例１（Ｄ）で得たピリド
ピリミジン１.７０ｇ（５.７０mmol）、２−（ベンジル
オキシ）エチルブロミド１.３５ｇ（６.２７mmol）、炭
酸カリウム１.１８ｇ（８.５５mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１２mlを用いて、白色アモルファス状の
標記化合物（２.５３ｇ，定量的）を得た。
【０１１２】（Ｂ） １−（３−アミノベンジル）−３
−〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピ
リミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例５（Ａ）で得たニトロ
体２.５３ｇ（５.７０mmol）、塩化スズ（II）二水和物
５.１４ｇ（２２.８０mmol）、エタノール１２mlを用い
て、薄黄色非晶状の標記化合物（２.３１ｇ，定量的）
を得た。
【０１１３】（Ｃ） １−〔３−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−〔２−（ベ
ンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例６（Ｂ）で得たアミン
体２.３１ｇ（５.７４mmol）、４７％臭化水素酸１.９m
l（１７.２２mmol）、亜硝酸ナトリウム４３５mg（６.
３１mmol）、アセトン２０ml、アクリル酸エチル３.７
３ml（３４.４４mmol）、酸化銅（I）８５mg（０.５７m
mol）を用いて、無色油状の標記化合物（１.４２ｇ，４
４％）を得た。
【０１１４】（Ｄ） １−｛３−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例６（Ｃ）で得たハロエ
ステル体１.４０ｇ（２.４７mmol）、チオ尿素２０７mg
（２.７２mmol）、酢酸ナトリウム２２３mg（２.７２mm
ol）、エタノール１２mlを用いて、白色アモルファス状
の標記粗化合物（１.１０ｇ，８７％）を得た。
【０１１５】（Ｅ） １−｛３−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジンの合成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例６（Ｄ）で得たイミン
体１.１０ｇ（２.１３mmol）、２Ｎ塩酸１３ml、エタノ
ール２５mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（１.０１ｇ，９２％）を得た。この物のＮＭＲデータ
を以下に示す。
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００MHz，ＴＭ
Ｓ） δ：３.１７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.４，１４.１H
z），３.３５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０，１４.１Hz），
３.７９〜３.８７（２Ｈ,ｍ），４.３６〜４.３９（２
Ｈ,ｍ），４.４５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０，８.４Hz），
４.５７（２Ｈ,ｓ），５.５３（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝１４.３H
z），７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Hz），７.２０〜７.
３１（８Ｈ,ｍ），７.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Hz），
８.４７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.７Hz），８.６７
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１１７】（実施例７） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔３−（フェニルオキ
シ）プロピル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＱ）の
合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−〔３−（フ
ェニルオキシ）プロピル〕−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの
合成法 実施例１（Ｅ）と同様に、実施例１（Ｄ）で得たピリド
ピリミジン２.５０ｇ（８.３８mmol）、３−（フェニル
オキシ）プロピルブロミド１.９８ｇ（９.２２mmol）、
炭酸カリウム１.７４ｇ（１２.５７mmol）、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０mlを用いて、白色アモルファス
状の標記化合物（２.５３ｇ，７０％）を得た。
【０１１８】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−〔３−（フェニルオキシ）プロピル〕−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例７（Ａ）で得たニトロ
体２.５３ｇ（５.８５mmol）、塩化スズ（II）二水和物
５.２８ｇ（２３.４０mmol）、エタノール２０mlを用い
て、薄黄色アモルファス状の標記化合物（２.４８ｇ，
定量的)を得た。
【０１１９】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−〔３−（フ
ェニルオキシ）プロピル〕−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの
合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例７（Ｂ）で得たアミン
体２.４８ｇ（６.１６mmol）、４７％臭化水素酸２.０
６ml（１８.４９mmol）、亜硝酸ナトリウム４６８mg
（６.７８mmol）、アセトン２０ml、アクリル酸エチル
４.００ml（３６.９８mmol）、酸化銅（I）９２mg（０.
６２mmol）を用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（２.２７ｇ，６５％）を得た。
【０１２０】（Ｄ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−〔３−（フェニルオキシ）プロピル〕−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例７（Ｃ）で得たハロエ
ステル体２.２５ｇ（３.９８mmol）、チオ尿素３３３mg
（４.３８mmol）、酢酸ナトリウム３５９mg（４.３８mm
ol）、エタノール２０mlを用いて、白色アモルファス状
の標記粗化合物(１.８８ｇ，９２％)を得た。
【０１２１】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
〔３−（フェニルオキシ）プロピル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピ
リミジンの合成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例７（Ｄ）で得たイミン
体１.８８ｇ（３.５６mmol）、２Ｎ塩酸２０ml、エタノ
ール４０mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（１.７２ｇ，９１％）を得た。この物のＮＭＲデータ
を以下に示す。
【０１２２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：２.２０〜２.２４（２Ｈ,ｍ），３.０８
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.７，１４.１Hz），３.４８（１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝３.８，１４.１Hz），４.０７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７.０Hz），４.３２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz），４.４７
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，９.７Hz），５.５２（２Ｈ,
ｓ），６.７８〜６.９３（３Ｈ,ｍ），７.１３（２Ｈ,
ｄ，Ｊ＝８.１Hz），７.２０〜７.２６（３Ｈ,ｍ），
７.４４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz），８.４５（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝２.０，７.５Hz），８.６７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
２.０，４.８Hz）
【０１２３】（実施例８） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−（２−ピリジンエチル）
−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＲ）の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−（２−ピリ
ジンエチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｅ）と同様に、実施例１（Ｄ）で得たピリド
ピリミジン２.５０mg（８.３８mmol）、２−ピリジンエ
チルブロミド１.７２mg（９.２２mmol）、炭酸カリウム
１.７４mg（１２.５７mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合
物（３.１８ｇ，９４％）を得た。
【０１２４】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−（２−ピリジンエチル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの
合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例８（Ａ）で得たニトロ
体３.１８ｇ（７.８８mmol）、塩化スズ（II）二水和物
７.１１ｇ（３１.５３mmol）、エタノール５０mlを用い
て、薄黄色アモルファス状の標記粗化合物（１.００
ｇ，３４％）を得た。
【０１２５】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニル）ベンジル〕−３−（２−ピリジンエ
チル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例８（Ｂ）で得たアミン
体１.００ｇ（２.６８mmol）、４７％臭化水素酸０.９
３ml（８.０４mmol）、亜硝酸ナトリウム０.２０ｇ
（２.９５mmol）、アセトン１０ml、アクリル酸エチル
１.７５ml（１６.０８mmol）、酸化銅（I）４０mg（０.
２７mmol）を用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（０.５７ｇ，４０％）を得た。
【０１２６】（Ｄ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−（２−ピリジンエチル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例８（Ｃ）で得たハロエ
ステル体０.５５ｇ（１.０２mmol）、チオ尿素８６mg
（１.１３mmol）、酢酸ナトリウム９３mg（１.１３mmo
l）、エタノール５mlを用いて、白色アモルファス状の
標記粗化合物（０.１５ｇ，３０％）を得た。
【０１２７】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
（２−ピリジンエチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例８（Ｄ）で得たイミン
体０.１５ｇ（０.３１mmol）、２Ｎ塩酸３ml、エタノー
ル６mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合物（４
０mg，２７％）を得た。この物のＮＭＲデータを以下に
示す。
【０１２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００MH
z，ＴＭＳ） δ：３.０６〜３.１０（３Ｈ,ｍ），３.
８９（１Ｈ,ｍ），４.３４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.０Hz），
４.８３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０，９.２Hz），５.４２
（２Ｈ,ｓ），７.１６〜７.１９（３Ｈ,ｍ），７.２３
〜７.２７（３Ｈ,ｍ），７.３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.
８，７.９Hz），７.６６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.８，７.６
Hz），８.４０〜８.４２（２Ｈ,ｍ），８.６９（１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝１.８，４.８Hz）
【０１２９】（実施例９） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−｛２−〔４−（イソプロ
ピル）ベンジルオキシ〕エチル｝−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン（ＳＳＳ）の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−｛２−〔４
−（イソプロピル）ベンジルオキシ〕エチル｝−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｅ）と同様に、実施例１（Ｄ）で得たピリド
ピリミジン２.５０ｇ（８.３８mmol）、２−〔４−（イ
ソプロピル）ベンジルオキシ〕エチルブロミド２.３７
ｇ（９.２２mmol）、炭酸カリウム１.７４ｇ（１２.５
７mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlを用い
て、白色アモルファス状の標記化合物（２.６８ｇ，６
７％）を得た。
【０１３０】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−｛２−〔４−（イソプロピル）ベンジルオキシ〕エチ
ル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例９（Ａ）で得たニトロ
体２.６８ｇ（５.６５mmol）、塩化スズ（II）二水和物
５.１０ｇ（２２.６０mmol）、エタノール１０mlを用い
て、薄黄色アモルファス状の標記化合物（２.４３ｇ，
９７％）を得た。
【０１３１】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−｛２−〔４
−（イソプロピル）ベンジルオキシ〕エチル｝−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例９（Ｂ）で得たアミン
体２.４３ｇ（５.４７mmol）、４７％臭化水素酸１.８
３ml（１６.４１mmol）、亜硝酸ナトリウム０.４２ｇ
（６.０１mmol）、アセトン２０ml、アクリル酸エチル
３.５５ml（３２.８２mmol）、酸化銅（I）８２mg（０.
５５mmol）を用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（１.９０ｇ，５７％）を得た。
【０１３２】（Ｄ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−｛２−〔４−（イソプロピル）ベンジルオキシ〕エ
チル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例９（Ｃ）で得たハロエ
ステル体１.９０ｇ（３.１２mmol）、チオ尿素２６１mg
（３.４３mmol）、酢酸ナトリウム２８１mg（３.４３mm
ol）、エタノール１５mlを用いて、白色アモルファス状
の標記粗化合物（１.７４ｇ，定量的）を得た。
【０１３３】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
｛２−〔４−（イソプロピル）ベンジルオキシ〕エチ
ル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例９（Ｄ）で得たイミン
体１.７４ｇ（３.１２mmol）、２Ｎ塩酸１５ml、エタノ
ール３０mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合物
（１.１０ｇ，６３％）を得た。この物のＮＭＲデータ
を以下に示す。
【０１３４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：１.２０（３Ｈ,ｓ），１.２２（３Ｈ,
ｓ），２.８５（２Ｈ,ｍ），３.０８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
９.９，１４.１Hz），３.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，
１４.１Hz），３.７８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.９Hz），４.３
７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.９Hz），４.３７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
５.９Hz），４.４７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，９.９H
z），４.５２（２Ｈ,ｓ），５.５３（２Ｈ,ｓ），７.１
０〜７.２６（７Ｈ,ｍ），７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２
Hz），８.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.９Hz），８.
６６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Ｈｚ）
【０１３５】（実施例１０） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−（Ｎ,N-ジメチルカルバ
モイルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＳＪ）
の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−エトキシカ
ルボニルメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０.８９
ｇ，２２.１３mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸
濁液（４０ml）中に１−（４−ニトロベンジル）−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジン（６.００ｇ，２０.１２mmol）を氷
冷下少量ずつ加え、室温にて３０分間攪拌した後、ブロ
モ酢酸エチル（２.４５ml，２２.１３mmol）のＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液（１０ml）を氷冷下滴下し、
更に室温にて３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ析出
した沈殿を濾取、乾燥した後、薄黄色粉末状の標記粗化
合物（６.３６ｇ，８２％）を得た。
【０１３６】（Ｂ） １−（４−ニトロベンジル）−３
−カルボキシメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−３−エトキシカルボニル
メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（６.３６ｇ，１６.５
５mmol）をテトラヒドロフラン-メタノール（１：１）
溶液（４０ml）に溶解し、２当量の２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１６.５ml，３３.１０mmol）を加えて１時間
攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ３）と
して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、薄黄色アモルファス状の標記化合物（５.６４
ｇ，９６％）を得た。
【０１３７】（Ｃ） １−（４−ニトロベンジル）−３
−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジンの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−３−カルボキシメチル−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン（２.５０ｇ，７.０２mmol）
に塩化チオニル（１０ml）を加えて、外浴１００℃で１
時間攪拌した。放冷後、過剰の塩化チオニルを減圧留去
して、黄色油状の酸クロリドを得た。続いて、ジメチル
アミン塩酸塩（０.６９ｇ，８.４２mmol）のクロロホル
ム溶液（１５ml）に、トリエチルアミン（２.９４ml，
２１.０６mmol）を加えて、氷冷下、上記酸クロリドの
クロロホルム溶液（５ml）を滴下し１時間攪拌した。反
応液を水で希釈してクロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、薄黄色アモルファス状の標記
化合物（１.６６ｇ，６２％）を得た。
【０１３８】（Ｄ） １−（４−アミノベンジル）−３
−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジンの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（１.６
６ｇ，４.３３mmol）をエタノール（１５ml）に溶解さ
せ、塩化スズ（II）二水和物（３.９１ｇ，１７.３２mm
ol）を加えて２時間還流した。反応液を水で希釈し、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としてクロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、淡黄
色アモルファス状の標記粗化合物（１.４４ｇ，９４
％）を得た。
【０１３９】（Ｅ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−（Ｎ,Ｎ−
ジメチルカルバモイルメチル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ンの合成法 １−（４−アミノベンジル）−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（１.４
４ｇ，４.０８mmol）のアセトン溶液（１２ml）に蒸留
水（３ml）、４７％臭化水素酸（１.４１ml，１２.２４
mmol）を加えた後、５℃以下にて亜硝酸ナトリウム
（０.３１ｇ，４.４９mmol）の水溶液を滴下し、３０分
間攪拌した。更にアクリル酸エチル（２.６５ml，２４.
４８mmol）を加え、反応液を４０℃とした後、酸化銅
（I）（６１mg，０.４１mmol）を少量ずつ加えた。反応
液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、黄色油状の標記化合物（１.８２
ｇ，８６％）を得た。
【０１４０】（Ｆ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジンの合成法 １−〔４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチ
ル）ベンジル〕−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（１.８０ｇ，３.４
８mmol）、チオ尿素（０.３２ｇ，４.１７mmol）および
酢酸ナトリウム（０.３４ｇ，４.１７mmol）のエタノー
ル溶液（２０ml）を一晩還流した。反応液を冷却して析
出した沈殿を濾取した後、エタノールで洗浄して、白色
粉末状の標記粗化合物（１.１０ｇ，６８％）を得た。
【０１４１】（Ｇ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジンの合成法 １−｛４−〔（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（１.
１０ｇ，２.３８mmol）のエタノール溶液（２０ml）に
２Ｎ塩酸（１１ml）を加えて５時間還流した。反応液は
エタノールを留去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、白色アモルファス状の
標記化合物（０.９０ｇ，８１％）を得た。この物のＮ
ＭＲデータを以下に示す。
【０１４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：２.９９（３Ｈ,ｓ），３.０８（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝９.７，１４.１Hz），３.１２（３Ｈ,ｓ），３.
４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.７，１４.１Hz），４.４７
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.７，９.７Hz），４.９０（２Ｈ,
ｓ），５.５５（２Ｈ,ｓ），７.１５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.
３Hz），７.２２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.８，７.７Hz），
７.４３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Hz），８.４６（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝２.０，７.７Hz），８.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
２.０，７.７Hz），８.６７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，
４.８Hz）
【０１４３】（実施例１１） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）カルボニルメチル〕−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジン（ＳＳＳＫ）の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−〔（４−メ
チルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル〕−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１０（Ｃ）と同様に、実施例１０（Ｂ）で得たカ
ルボン酸２.５０ｇ（７.０２mmol）、塩化チオニル５m
l、１−メチルピペラジン０.９３ml（８.４２mmol）、
トリエチルアミン１.９６ml（１４.０４mmol）、クロロ
ホルム２０mlを用いて、薄黄色アモルファス状の標記化
合物（２.２０ｇ，７１％）を得た。
【０１４４】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメ
チル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１０（Ｄ）と同様に、実施例１１（Ｃ）で得たニ
トロ体１.９８ｇ（４.３１mmol）、塩化スズ（II）二水
和物３.８９ｇ（１７.２４mmol）、エタノール２０mlを
用いて、黄色アモルファス状の標記化合物（１.７４
ｇ，９９％）を得た。
【０１４５】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−〔（４−メ
チルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル〕−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１０（Ｅ）と同様に、実施例１１（Ｂ）で得たア
ミン体１.８１ｇ（４.４３mmol）、４７％臭化水素酸
１.５４ml（１３.２９mmol）、亜硝酸ナトリウム０.３
４ｇ（４.８７mmol）、アセトン１０ml、アクリル酸エ
チル２.８８ml（２６.５８mmol）、酸化銅（I）６５mg
（０.４４mmol）を用いて、薄黄色アモルファス状の標
記化合物（１.４２ｇ，５６％）を得た。
【０１４６】（Ｄ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル
メチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１０（Ｆ）と同様に、実施例１１（Ｃ）で得たハ
ロエステル体１.４０ｇ（２.４５mmol）、チオ尿素２２
０mg（２.９３mmol）、酢酸ナトリウム２４０mg（２.９
３mmol）、エタノール１０mlを用いて、白色アモルファ
ス状の標記粗化合物（０.４６ｇ，３６％）を得た。
【０１４７】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチ
ル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１０（Ｇ）と同様に、実施例１１（Ｄ）で得たイ
ミン体０.８５ｇ（１.６３mmol）、２Ｎ塩酸８ml、エタ
ノール１０mlを用いて、薄黄色アモルファス状の標記化
合物（０.１１ｇ，１３％）を得た。この物のＮＭＲデ
ータを以下に示す。
【０１４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：２.３２（３Ｈ,ｓ），２.４３〜２.５３
（４Ｈ,br），３.１３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.２，１４.１
Hz），３.４１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.７，１４.１Hz），
３.５１〜３.６４（４Ｈ,br），４.４７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝３.７，９.２Hz），４.９１（２Ｈ,ｓ），５.５５
（２Ｈ,ｓ），７.１６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Hz），７.２
３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.４４（２Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８.０Hz），８.４６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，
７.７Hz），８.６８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１４９】（実施例１２） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−（４−オキソペンチル）
−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＳＬ）の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−（４−オキ
ソペンチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン（４.００ｇ，１３.４１mmol）、５−クロロ−２−ペ
ンタノン（１.８４ml，１６.０９mmol）、ヨウ化カリウ
ム（２.６７ｇ，１６.０９mmol）および炭酸カリウム
（３.７１ｇ，２６.８２mmol）にＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１６０ml）を加えて、６０℃で２日間攪拌し
た。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファス状の標
記化合物（２.９０ｇ，５７％）を得た。
【０１５０】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−（４−オキソペンチル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの
合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例１２（Ａ）で得たニト
ロ体２.６９ｇ（７.０１mmol）、塩化スズ（II）二水和
物６.３３ｇ（２８.０４mmol）、エタノール２５mlを用
いて、薄黄色アモルファス状の標記化合物（２.４５
ｇ，９９％）を得た。
【０１５１】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−（４−オキ
ソペンチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例１２（Ｂ）で得たアミ
ン体１.４３ｇ（４.０６mmol）、４７％臭化水素酸１.
４１ml（１２.１８mmol）、亜硝酸ナトリウム０.３１ｇ
（４.４７mmol）、アセトン１０ml、アクリル酸エチル
２.６４ml（２４.３６mmol）、酸化銅（I）６１mg（０.
４１mmol）を用いて、黄色油状の標記化合物（１.５０
ｇ，７２％）を得た。
【０１５２】（Ｄ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
（４−オキソペンチル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合
成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例１２（Ｃ）で得たハロ
エステル体１.４７ｇ（２.８５mmol）、チオ尿素２６０
mg（３.４１mmol）、酢酸ナトリウム２８０mg（３.４１
mmol）、エタノール１５mlを用いて、引き続き、実施例
１（Ｉ）と同様に、２Ｎ塩酸１０mlを用いて、白色アモ
ルファス状の標記化合物（１.０７ｇ，８０％）を得
た。この物のＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：１.９８（２Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝７.１Hz），２.
１１（３Ｈ，ｓ），２.５２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Hz），
３.１１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.５，１４.１Hz），３.４８
（１Ｈ,ｄｄ，Ｊ＝３.９，１４.１Hz），４.１０（２
Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Hz），４.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.
９，９.５Hz），５.５４（２Ｈ,ｓ），７.１６（２Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８.０Hz），７.２２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.８，
７.７Hz），７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Hz），８.４６
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.８，７.７Hz），８.６７（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１.８，４.８Hz）
【０１５４】（実施例１３） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−フェナシル−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン（ＳＳＳＭ）の合成法 （Ａ） １−（４−ニトロベンジル）−３−フェナシル
−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０.２４
ｇ，５.９０mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁
液（１５ml）中に１−（４−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン（１.６０ｇ，５.３６mmol）を氷冷下
少量ずつ加え、室温にて３０分間攪拌した後、ブロモア
セトフェノン（１.１７ｇ，５.９０mmol）のジメチルホ
ルムアミド溶液（３ml）を氷冷下滴下し、更に室温にて
３時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、橙色アモルファス状
の標記化合物（１.７５ｇ，７８％）を得た。
【０１５５】（Ｂ） １−（４−アミノベンジル）−３
−フェナシル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例１３（Ａ）で得たニト
ロ体１.６８ｇ（４.０３mmol）、塩化スズ（II）二水和
物３.６４ｇ（１６.１４mmol）、エタノール３４mlを用
いて、薄茶色アモルファス状の標記化合物（１.５３
ｇ，９８％）を得た。
【０１５６】（Ｃ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−フェナシル
−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例１３（Ｂ）で得たアミ
ン体１.５９ｇ（４.１２mmol）、４７％臭化水素酸１.
４３ml（１２.３６mmol）、亜硝酸ナトリウム０.３１ｇ
（４.５３mmol）、アセトン１０ml、アクリル酸エチル
２.６８ml（２４.７２mmol）、酸化銅（I）６１mg（０.
４１mmol）を用いて、茶色油状の標記化合物（２.２８
ｇ，定量的）を得た。
【０１５７】（Ｄ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−フ
ェナシル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例１３（Ｃ）で得たハロ
エステル体２.２８ｇ（４.１２mmol）、チオ尿素３１０
mg（４.１２mmol）、酢酸ナトリウム３４０mg（４.１２
mmol）、エタノール（２０ml）を用いて、薄黄色アモル
ファス状の標記粗化合物（１.２４ｇ，６０％）を得
た。
【０１５８】（Ｅ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−フ
ェナシル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例１２（Ｄ）で得たイミ
ン体１.２４ｇ（２.４８mmol）、２Ｎ塩酸１２ml、エタ
ノール２０mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合
物（１.１３ｇ，９１％）を得た。この物のＮＭＲデー
タを以下に示す。
【０１５９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：３.０８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.９，１４.１H
z），３.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.７，１４.１Hz），
４.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.７，９.９Hz），５.５４
（２Ｈ,ｓ），５.５７（２Ｈ,ｓ），７.１５〜７.６５
（９Ｈ,ｍ），７.２５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.８，７.７H
z），８.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.７Hz），８.
７０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１６０】（実施例１４） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔２−（ベンジルチオ）
エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン（ＳＳＳＮ）の合成
法 （Ａ） ２−アミノ−Ｎ−〔２−（ベンジルチオ)エチ
ル〕ニコチンアミドの合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジンおよび１,２−ジヒドロ−２,
４−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジン
の（４：１）混合物（１０.０ｇ，６０.９３mmol）とベ
ンジルチオエチルアミン塩酸塩（１２.４１ｇ，６０.９
３mmol）をトルエン（１２０ml）に懸濁させ、トリエチ
ルアミン（１７.８８ml，１２７.９５mmol）を加えて一
夜還流した。反応液を酢酸エチルで抽出して、有機層を
飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、茶色固体の標記化合物（１３.
０１ｇ，７４％）を得た。
【０１６１】（Ｂ） ３−〔２−（ベンジルチオ）エチ
ル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 ２−アミノ−３−〔２−（ベンジルチオ）エチル〕ニコ
チンアミド（１３.０１ｇ，４５.２７mmol）および１,
１'-カルボニルジイミダゾール（１４.６８ｇ，９０.５
４mmol）を１３０℃にて融解させ、さらに３０分間攪拌
した。反応液を冷却し生じた固体にエタノールを加えて
洗浄、濾取、乾燥し、白色粉末状の標記化合物（１２.
１９ｇ，８６％）を得た。
【０１６２】（Ｃ） １−（４−ニトロベンジル）−３
−〔２−（ベンジルチオ）エチル〕−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジンの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０.９２
ｇ，２２.９８mol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸
濁液（３０ml）中に３−〔２−（ベンジルチオ）エチ
ル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン（６.０ｇ，１９.１５mmo
l）を氷冷下少量ずつ加え、室温にて３０分間攪拌し
た。４−ニトロベンジルブロミド（４.５５ｇ，２１.０
７mol）を氷冷下少量ずつ加えて、更に室温にて３時間
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出して、
飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、白色アモルファス状の標記化合物
（７.８８ｇ，９２％)を得た。
【０１６３】（Ｄ） １−（４−アミノベンジル）−３
−〔２−（ベンジルチオ）エチル〕−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例１４（Ｃ）で得たニト
ロ体７.８８ｇ（１７.５７mmol）、塩化スズ（II）二水
和物１５.８６ｇ（７０.２９mmol）、エタノール４０ml
を用いて、薄黄色アモルファス状の標記化合物（５.８
１ｇ，７９％）を得た。
【０１６４】（Ｅ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニル）ベンジル〕−３−〔２−（ベンジル
チオ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例１４（Ｄ）で得たアミ
ン体５.８１ｇ（１３.８８mmol）、４７％臭化水素酸
４.６４ml（４１.６５mmol）、亜硝酸ナトリウム１.０
５ｇ（１５.２７mmol）、アセトン２０ml、アクリル酸
エチル９.０３ml（８３.３０mmol）、酸化銅（I）２０
６mg（１.３９mmol）を用いて、白色アモルファス状の
標記化合物（５.００ｇ，６２％）を得た。
【０１６５】（Ｆ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−〔２−（ベンジルチオ）エチル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピ
リミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例１４（Ｅ）で得たハロ
エステル体５.００ｇ（８.５８mmol）、チオ尿素７１９
mg（９.４４mmol）、酢酸ナトリウム７７４mg（９.４４
mmol）、エタノール４０mlを用いて、白色アモルファス
状の標記粗化合物（４.５６ｇ，定量的）を得た。
【０１６６】（Ｇ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
〔２−（ベンジルチオ）エチル〕−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジンの合成法 実施例１（I）と同様に、実施例１４（Ｆ）で得たイミ
ン体４.５６ｇ（８.５８mmol）、２Ｎ塩酸５０ml、エタ
ノール１００mlを用いて、白色アモルファス状の標記化
合物（３.５２ｇ，７７％）を得た。この物のＮＭＲデ
ータを以下に示す。
【０１６７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：３.０９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.７，１４.１H
z），３.４９（１Ｈ,dd,Ｊ＝３.８，１４.１Hz），３.
８０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz），４.３１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７.０Hz），４.４８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，９.７H
z），５.５４（２Ｈ,ｓ），７.１５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.
０Hz），７.２２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.８，７.７Hz），
７.２０〜７.３６（５Ｈ,ｍ），７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝
８.０Hz），８.４７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.７H
z），８.６７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１６８】（実施例１５） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−〔２−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピ
リミジン（ＳＳＳＯ）の合成法 （Ａ） ２−アミノ−Ｎ−〔２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジルオキシ）エチル〕ニコチンアミドの合成
法 実施例１４（Ａ）と同様に、実施例１（Ａ）で得たオキ
サジン２.７９ｇ（１７.０mmol）、２−（４−ブロモ−
２−フルオロベンジルオキシ）エチルアミン８.１１ｇ
（１７.０mmol）、トリエチルアミン２.７３ml（１９.
２mmol）、トルエン５０mlを用いて、黄色固体の標記化
合物（３.９０ｇ，６２％）を得た。
【０１６９】（Ｂ） ３−〔２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジルオキシ）エチル〕−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジンの合成法 実施例１４（Ｂ）と同様に、実施例１５（Ａ）で得たピ
リジン３.９０ｇ（１０.５９mmol）、１,１'-カルボニ
ルジイミダゾール３.４３ｇ（２１.１８mmol）を用い
て、薄黄色アモルファス状の標記化合物（３.９９ｇ，
９６％）を得た。
【０１７０】（Ｃ） １−（４−ニトロベンジル）−３
−〔２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）
エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１４（Ｃ）と同様に、実施例１５（Ｂ）で得たピ
リミジン３.９９ｇ（１０.２１mmol）、４−ニトロベン
ジルブロミド２.４０ｇ（１１.１３mmol）、６０％水素
化ナトリウム０.４５ｇ（１１.１３mmol）、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド２０mlを用いて、薄橙色固体の標記化
合物（２.１５ｇ，４０％）を得た。
【０１７１】（Ｄ） １−（４−アミノベンジル）−３
−〔２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）
エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例１５（Ｃ）で得たニト
ロ体２.１５ｇ（４.０６mmol）、塩化スズ（II）二水和
物３.６７ｇ（１６.２５mmol）、エタノール２０mlを用
いて、薄黄色粉末状の標記化合物（１.６１ｇ，７９
％）を得た。
【０１７２】（Ｅ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニル）ベンジル〕−３−〔２−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジルオキシ）エチル〕−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例１５（Ｄ）で得たアミ
ン体１.５７ｇ（３.１４mmol）、４７％臭化水素酸１.
０５ml（９.４２mmol）、亜硝酸ナトリウム０.２４ｇ
（３.４６mmol）、アセトン５ml、アクリル酸エチル２.
０４ml（１８.８４mmol）、酸化銅（I）４６mg（０.３
１mmol）を用いて、黄色油状の標記化合物（０.８０
ｇ，４４％）を得た。
【０１７３】（Ｆ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−〔２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキ
シ）エチル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例１５（Ｅ）で得たハロ
エステル体０.８０ｇ（１.３７mmol）、チオ尿素１１５
mg（１.５１mmol）、酢酸ナトリウム１２４mg（１.５１
mmol）、エタノール５mlを用いて、白色アモルファス状
の標記粗化合物（０.８４ｇ，定量的）を得た。
【０１７４】（Ｇ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−
〔２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）エ
チル〕−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（I）と同様に、実施例１５（Ｆ）で得たイミ
ン体０.８４ｇ（１.３７mmol）、２Ｎ塩酸１５ml、エタ
ノール３０mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合
物（０.５０ｇ，６０％）を得た。この物のＮＭＲデー
タを以下に示す。
【０１７５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：３.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.９，１４.１H
z），３.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，１４.１Ｈｚ），
３.８２（２Ｈ,t,Ｊ＝５.７Hz），４.３８（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝５.７Hz），４.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.８，９.９H
z）， ４.５５（２Ｈ,ｓ），５.５３（２Ｈ,ｓ），７.
１３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Hz），７.１８〜７.２６（４
Ｈ,ｍ），７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Hz），８.４５
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.７Hz），８.６８（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１７６】（実施例１６） １−｛４−〔（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕ベンジル｝−３−イソプロピル−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン（ＳＳＳＰ）の合成法 （Ａ） ２−アミノ−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド
の合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジンおよび１,２−ジヒドロ−２,
４−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジン
の（４：１）混合物（７.０ｇ，４２.６５mmol）とイソ
プロピルアミン（１１.０４ml，１２７.９６mmol）を
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）に懸濁させ、
氷冷下、２時間攪拌した。反応液は酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色固体の標記化合
物（１.７４ｇ，２３％）を得た。
【０１７７】（Ｂ） ３−イソプロピル−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジンの合成法 実施例１４（Ｂ）と同様に、実施例１６（Ａ）で得たピ
リジン２.２５ｇ（１２.５５mmol）、１,１'-カルボニ
ルジイミダゾール４.０７ｇ（２５.１１mmol）を用い
て、白色粉末状の標記化合物（２.２９ｇ，８９％）を
得た。
【０１７８】（Ｃ） １−（４−ニトロベンジル）−３
−イソプロピル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１４（Ｃ）と同様に、実施例１６（Ｂ）で得たピ
リミジン２.１９ｇ（１０.６７mmol）、４−ニトロベン
ジルブロミド２.３１ｇ（１０.６７mmol）、６０％水素
化ナトリウム０.４７ｇ（１１.７４mmol）、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２５mlを用いて、黄色アモルファス
状の標記化合物（３.４７ｇ，９６％）を得た。
【０１７９】（Ｄ） １−（４−アミノベンジル）−３
−イソプロピル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｆ）と同様に、実施例１６（Ｃ）で得たニト
ロ体３.４１ｇ（１０.０２mmol）、塩化スズ（II）二水
和物９.０４ｇ（４０.０８mmol）、エタノール２０mlを
用いて、薄黄色非晶状の標記化合物（３.１７ｇ，定量
的）を得た。
【０１８０】（Ｅ） １−〔４−（２−ブロモ−２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンジル〕−３−イソプロピ
ル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｇ）と同様に、実施例１６（Ｄ）で得たアミ
ン体３.１７ｇ（１０.２１mmol）、４７％臭化水素酸
３.５３ml（３０.６３mmol）、亜硝酸ナトリウム０.７
８ｇ（１１.２４mmol）、アセトン２０ml、アクリル酸
エチル６.６４ml（６１.２６mmol）、酸化銅（I）１５m
g（１.０２mmol）を用いて、薄黄色油状の標記化合物
（１.７９ｇ，３７％）を得た。この物のＮＭＲデータ
を以下に示す。
【０１８１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：１.２０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Hz），１.５
２（３Ｈ,ｓ），１.５４（３Ｈ,ｓ），３.１９（１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝７.０，１４.３Hz），３.４１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝８.４，１４.３Hz），４.１５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１H
z），４.３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.０，８.４Hz），５.
３１（１Ｈ,ｍ），５.５１（２Ｈ,ｓ），７.１４（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Hz），７.１８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.
８，７.７Hz），７.４２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Hz），８.
４４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.７Hz），８.６２（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１８２】（Ｆ） １−｛４−〔（２−イミノ−４−
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−
３−イソプロピル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テ
トラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｈ）と同様に、実施例１６（Ｅ）で得たハロ
エステル体２.８９ｇ（６.０９mmol）、チオ尿素５６０
mg（７.３１mmol）、酢酸ナトリウム６００mg（７.３１
mmol）、エタノール２５mlを用いて、白色アモルファス
状の標記粗化合物（１.９０ｇ，７４％）を得た。
【０１８３】（Ｇ） １−｛４−〔（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕ベンジル｝−３−イ
ソプロピル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジンの合成法 実施例１（Ｉ）と同様に、実施例１６（Ｆ）で得たイミ
ン体１.８８ｇ（４.４４mmol）、２Ｎ塩酸２２ml、エタ
ノール３０mlを用いて、白色アモルファス状の標記化合
物（１.８３ｇ，９７％）を得た。この物のＮＭＲデー
タを以下に示す。
【０１８４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz，Ｔ
ＭＳ） δ：１.５２（３Ｈ,ｓ），１.５４（３Ｈ,
ｓ），３.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.９，１４.１Ｈ
ｚ），３.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０，１４.１Hz），
４.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.０，９.９Hz），５.３２
（１Ｈ,ｍ），５.５２（２Ｈ,ｓ），７.１６（２Ｈ,ｄ,
Ｊ＝８.１Hz），７.１９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４.８，７.９
Hz），７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz），８.４５（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.０，７.９Hz），８.６３（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝２.０，４.８Hz）
【０１８５】（試験例）次に、一般式（I）で表される
本発明の化合物の有効性を示す薬理試験の結果について
説明するが、ここに例示しない本発明の化合物について
も同様の効果が認められた。 ［１］血糖降下作用 実験には、１３〜２０週齢のKK/Ta Jcl雄性マウスを１
群４〜５匹として用いた。試験開始３日前に眼窩静脈叢
よりヘパリン採血（３０μl）し、グルコースオキシダ
ーゼ法にて血糖値を求めた。血糖値が３５０〜４００mg
／dl以上の個体を選び、各群の平均血糖値が等しくなる
ように群分けした。各マウスは個別ゲージに入れ、薬物
を１００mg／kgの用量で１日２回経口投与した。４日目
投与３時間後に採血を行い、溶媒対照群の血糖値を１０
０として、これに対する血糖降下率（下記数１に示す）
を求めた。結果を表１に示す。
【０１８６】
【数１】
【０１８７】［２］アルドースリダクターゼ阻害活性
（ＡＲＩ活性） ５週齢のWistar系雄性ラットをエーテル麻酔下に致死
し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体からハイマン（Ha
yman）らの方法［ジャーナル オブ バイオロジカル ケ
ミストリー（J.Biol.Chem.）,240,877-882（1965）］に
準じアルドースリダクターゼを調製した。アルドースリ
ダクターゼ活性の測定はデュフラン（Dufrane）らの方
法［バイオケミカル メディシン（Biochem.med.）,32,9
9-105（1984）］により行った。即ち１００mM硫酸リチ
ウム、０.０３mM NADPH（還元型ニコチンアミド アデニ
ンジヌクレオチド ホスフェート）および基質として０.
１mM ＤＬ−グリセロアルデヒドを含むように調製した
１３５mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ
７.０）４００μｌに上記アルドースリダクターゼ５０
μｌを加え、３０℃にて３０分間反応させた。
【０１８８】次に、０.５Ｎ塩酸０.１５mlを加えて反応
を停止させ、１０mMイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム０.５mlを添加することにより、前記反応によっ
て生じたNADP（酸化型ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフェート）を蛍光物質に変換して、６０
分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温でＭ
ＴＰ−１００Ｆコロナマイクロプレートリーダ（コロナ
電気株式会社）を用いて励起波長３６０nm、蛍光波長４
６０nmの条件で測定した。また、検体を加える代わりに
エタノールを加える以外は上記と同様に反応させて測定
した蛍光強度をコントロール値とした。検体のアルドー
スリダクターゼ阻害活性は蛍光強度の減少よりアルドー
スリダクターゼ阻害活性を５０％阻害するのに必要な濃
度（５０％阻害濃度；ＩＣ50）として求めた。アルドー
スリダクターゼ阻害活性の結果を表１に示す。
【０１８９】
【表１】
【０１９０】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のピリドピリミジン誘導体のＬＤ50値はいずれも
３００mg／kg以上であり、高い安全性が確認された。
【０１９１】
【発明の効果】本発明の一般式（I）で表わされる新規
なピリドピリミジン誘導体は、血糖降下作用およびＡＲ
阻害作用を併せ持ち、それを含有する医薬組成物は、例
えば白内障、神経症、網膜症、腎障害等の糖尿病におけ
る各種合併症の予防および治療的処置のための薬剤とし
て有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（I）で表されるピリドピリミジン
    誘導体。 【化１】 式（I）中、 Ｒ1は低級アルキル基、あるいは下記の一
    般式（II）または（III）で表される基である。 【化２】 式（II）中、Ｒ2、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基またはハロアルキル基を
    示し、ｍは１乃至３の整数を示し、ｎは０乃至１の整数
    を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示す。 【化３】 式（III）中、ｑは１乃至４の整数を示し、Ｂはヒドロ
    キシ基、低級アルキルカルボニル基、置換基を有しても
    よいカルバモイル基、置換基を有してもよいアリール
    基、あるいは置換基を有してもよいアリールカルボニル
    基を示す。
  2. 【請求項２】請求項１に記載のピリドピリミジン誘導体
    を含有してなる医薬組成物。
JP8109864A 1996-04-30 1996-04-30 ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 Pending JPH09295977A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002102793A3 (en) * 2001-06-19 2003-04-10 Warner Lambert Co Quinazolinediones as antibacterial agents
US8906901B2 (en) 2005-09-14 2014-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002102793A3 (en) * 2001-06-19 2003-04-10 Warner Lambert Co Quinazolinediones as antibacterial agents
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