PT85001B

PT85001B - Processo para a preparacao da 2,3-dihidro-1-(8-metil-1,2,4-triazolo {4,3-b} piridazinil-6)-4(1h)-piridinona e de composicoes farmaceuticas que a contem

Info

Publication number: PT85001B
Application number: PT85001A
Authority: PT
Inventors: Robert J Cregge
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1986-06-05
Filing date: 1987-06-03
Publication date: 1990-03-08
Also published as: ZA873934B; US5374632A; EP0248413B1; PT85001A; NZ220521A; KR900005658B1; KR880000437A; JPS62292784A; DK289187D0; DK165923B; NO872358D0; HUT46004A; CA1335994C; IL82766A0; FI872461A; NO872358L; CN87104026A; AU593109B2; FI85481C; EP0248413A1

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Nas patentes de invenção norte-americanas n-s. 3.915*968 e 4*136.182 descreve —se a 3-metil-6-(l-piperidinil)-l,2,4-triazolo-/4,3-b/-piridazina e a sua utilização no tratamento dos espasmos bronquicos. De facto investigou-se o composto clinicamente e realizaram-se trabalhos para daterminar os metabolitos urinários deste composto. Para investigar a estrutura destes metabolitos utilizaram-se técnicas de espectometria de massa e alguns destes trabalhos foram apresentados em Bucknell lecture series (1 de Dezembro de 1932); na Thirty-first Annual Conference on Mass Spectometry and Allied Topics (Boston, 1983); na Thirty-third Annual Conference on Ilass Spectometry and Allied Topics (San Diego, 1985); e em Finnigan MAT Seminar Series (Cincinnati, 1985). Nestas apresentações examinou-se uma série de metabolitos possíveis. Um dos metabolitos possíveis apresentados foi a 2,3-di-hidro-l-(8-metil-l,2,4“triazolo/4,3-b7-piridazin-6-il)-4(lH)-piridinona embora se encontre presente apenas em pequenas quantidades. Adicionalmente, deve mencionar-se que a análise foi realizada em amostras de urina contendo uma mistura de metabolitos em vez de se realiefcr nos próprios metabolitos puros. Assim, embora se tenha apresentado a 2,3-di-hidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7- 2 -

-piridazin-6-il)-4(lH)-piridinona corno ura metabolito esta nao se isolou no seu estado puro. Também nesta altura não foi possível confirmar mediante síntese química independente se a estrutura do raetabolito apresentado estava correcta.

Devido, especificamente, à estrutura da di-hiclropiridinona não poderia obter-se este composto pelos processos de síntese descritos nas patentes de invenção citadas antes ou por quaisquer outras técnicas alternativas.

SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz assim respeito à 2,3-di-hidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7piridasin-6-il)-4(lH)-piridinona no estado puro, aos processos para a sua preparaçao e a sua utilisaçao como agente /w < *** broncodilatador. A presente invenção diz ainda respeito ascomposiçoes com acção broncodilatadora que contêm este composto.

Sabe-se agora que a piridinona citada antes pode preparar-se pela seguinte sucessão de reacções.

Se-fenil

Assim, faz-se reagir a, 6-cloro-8-rfietil-l,2,4-trié^zolo/4,3-b7pirida zina com o etileno-oetal da 4-pip®?idona para se obter a triazolopiridazina 6-substituída correspondente. Hidroliza-se depois a função cetal para se obter a cetona correspondente que se converte no éster ènélico. Faz-se depois reagir este éster enólico ccm trifluoroacetato de fenilselenilo, pi*eparado in si tu, para se obter a °t-fenil-selenil-cetona correspondente. Oxida-se depois este composto com ácido m-cloroperbenzéico e trata-se com uma base para se obter o composto pretendido.

Uma técnica alternativa que se pode resumir no esquema.

seguinte utiliza a tetra-hidropiridina como composto inicial:

Se-fenil

Faz-se reagir como composto inicial a tetra-hidropirídina N-substituida com acetato de fenilselenilo para se obter a 4-acetoxi-3-fenilselenilpiperidina correspondente que depois se hidrolisa mediante a utilização de uma base para se obter o 4~pip®ridinol correspondente.

Faz-se depois reagir este composto fenilselenílico com N-clorosuccinimida e depois com l,8-diazabioiolo/5j4,Q7’^undec7“^eno P^arase eliminar o grupo fenilselenilo e se introduzir no núcleo piperidínico uma ligação dupla em posição 2,3. Oxida-se depois o piperidinol insaturado resultante com dióxido de manganésio para se obter o composto preten dido.

A 2,3-di-hidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7~PÍ^ridazih· -6-il)-4(lH)piridinona citada antes, é um broncodilatador com utilidade no tratamento de perturbações bronquioas como, por exemplo, a asma bronquica. Utilizando este composto a presente invenção inclui um método que pro duz broncodi1atação.

Na prática, o método de acordo com a presente invenção consiste em administrar internamente, a um mamífero doente, uma quantidade eficaz bronoodilatadora da 2,3-di-hidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo /4,3-V“P^iriteziⁿ*^,,,£“^il)“4(lH)-piridinona, utilizando uma via de administração que permita o contacto com os tecidos bronquico e traqueal do mamífero. A via de administração utilizada pode ser por exemplo a via parentérica administrando soluções injectáveis por via endovenosa, intra— peritoneal, subcutânea ou intramuscular ou a via gastrointestinal administrando o composto por via oral ou rectal que permitem 0 contacto citado antes via corrente sanguínea ou a via intratraqueal mediante a inalação de por exemplo uma solução sob a forma de um aerosol.

A capacidade do composto susceptível de causar broncodilatação, isto é, a capacidade suficiente para inibir ou aliviar o espasmo bronquico, depende de vários factores como, por exemplo, a dimen- 6 gao, o tipo, e a idade do animal que se pretende tratar, o composto espeoial utilizado ou o seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico, a via e a frequência de administração, a gravidade dos espasmos, o agente causador envolvido e o tempo durante o qual se administra esse composto· Em casos especiais pode determinar-se a dose a administrar por técnicas convencionais que permitem decidir os limites de utilização como, por exem pio, observando a actividade broncodilatadora oroduzida por diferentes níveis de doses. Estes compostos podem administrar-se, mais especificamente, em doses compreendidas entre cerca de 0,1 e cerca de 100 mg da 2,3-di-hidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo-/4,3-bJ-piridazin-ó-il)-4(lH)-piridinona por Kg do peso do corpo do animal, de preferência em doses compreendidas entre cerca de 0,25 ® cerca de 5θ ^ou entre 1 e 10 mg por Kg. De um modo geral prefere-se administrar doses individuais próximas das quantidades mínimas que permitem a proteoção desejada em relação ao espasmo brônauico em consonância com um esquema de administraçao conveniente. Geralmente preferem-se unidades de dosagem adaptadas à administração oral como, por exemplo, comprimidos, cápsula.s, pastilhas, elixires, xaropes e outras, podendo aoon dicionar-se o ingrediente activo em composiçoes sob a forma de cáosulas ou de comprimidos que o libertam durante o tempo convencional embora se prefiram as composições injectáveis ou as aspersões e aerossois para inalação quando se pretende uma aceção rápida. Um comprimido contendo 100 mg de ingrediente activo administrado 1 a 6 vezes, de preferência, 2 a 4 vezes por dia, é o exemplo de uma dose unitária.

Na prática para aplicar o método de acordo com a presente invenção incorpora-se, de preferencia, o ingrediente activo numa composição que inclui um veículo aceitável em farmácia e uma quantidade em peso compreendida entre cerca de 5 © cerca de 9θ,'ί> da 2,3-â.i-hidro-l-(8-metil-1,2,4-triazolo/4,S-bZ-piridazin-ó-ilJ-^ClHj-piridinona. A expressão

- 7 ί ρ veículo aceitável em farmácia diz respeito a excipientes conhecidos sob o ponto de vista farmacêutico oue nas condições de utilização são substancialmente nao tóxicos e nao provocam sensibilização e que se utilizam na formulação de composiçoes farmacêuticas, que incluem compostos activos, destinados a administrar internamente a animais.

Podem preparar-se estas composiçoes utilizando técnicas convencionais para a preoaraçao de comprimidos, cápsulas, pastilhas, supositórios, elixires, xaropes, emulsões, dispersões, pós molháveis e efervescentes, composiçoes injectáveis estéreis e soluçoes para administrar sob a forma de aspersão e incluindo excipientes conhecidos apropriados, úteis na preparaçao do tipo particular de composição que se pretende. Em livros da especialidade como, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, podem encontar-se referências sobre estes veículos e técnicas de preparaçao.

A prova da actividade broncodilatadora exeroida pelo com posto de acordo com a presente invenção pode obter-se a partir dos ensaios in vitro que utilizam segmentos isolados da traqueia de cobaia macho. Fez-se a suspensão destes segmentos numa, solução de Burn modificada, impregnaram-se com 95$ d.e oxigénio e 57° âe anidrido carbónico e colocaram-se sob uma tensão de 8 g. Pré-contrairam-se os tecidos utilizando um ou c mais agentes que provocam a contracçao /histamina (1 x 10 ’ίί), 5-hidroxitriptamina (2 x 10 M) ou cloreto de potássio (20 mM)/numa ooncentraçao que produziu 70 a 80$ da sua resposta máxima, determinada previamente a partir de curvas que relacionam a relaçao contraoção-concentração. Adicionou-se depois às soluções de imersão o composto de ensaio de um modo crescente até se obter respostas rnaximas de relaxaçao. Para cada concentração do composto de ensaio exprimiu-se o efeito relaxante como uma percentagem em relaçao ao efeito obtido com isoproterenol numa ooncentraçao

do composto de ensaio. Todos os valores dos dados dizem respeito a pelo menos cinco tecidos diferentes. Gomo termo de comparaçao ensaiaram-se ao mesmo tempo dois broncodilatadores conhecidos - a arainofilina e a 8-metil-6-(l-pjperidiriil)-l,2,4-triazolo/4,S-bZ-pirida-zina. Verificou-se que o composto de acordo com a presente invenção anula a contracçao produzida pelos agentes que a provocam, com uma intensidade semelhante à do composto piperidínílico.

Adicionalmente, para avaliar a sua actividade broncodilatadora ensaia-se o composto em macacos. ITeste ensaio anestesiaram-se, paralizaram-se, oxigenaram-se artificialmente e orepararam-se macacos Rhesus para se registar os movimentos mecânicos dos pulmões. Aumentou-se a resistência dos pulmões mediante a administraçao de uma infusão endovenosa de histamina e de 2,3-di-hidro-l-(3-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7-piridazin-6-il)-4(lH)-piridinona. sob a forma de uma preparaçao farmacêutica concentrada utilizando metade das doses registadas que produzem aumento.

Utilizaram-se as inversões máximas subsequentes da resistência pulmonar para construir uma curva representa,tiva da relaçao resposta-dose. A' partir desta, curva determinou-se que a di-hidropiridi-

aumento artificial na resistência pulmonar.

Para ilustrar a presente invenção apresentam-se os exem pios seguintes que no entanto nao sao limitativos.

EXEí-PLO 1

Sob atmosfera de azoto aqueceu-se a refluxo, durante 24 horas, uma mistura de 42,1 g de 6-cloro-8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7pí

- 9 ridazina, 53,7 g de 4,4-etilenodioxi-piperidina, 5θ,5 g de tríetilamina e 7θθ ml de etanol absoluto. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo semi-sólido resultante em ceroa de 300 ml de diclorometano e lavou-se duas vezes com solução aquosa saturada de carbo nato ácido de sódio. Secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de só dio anidro e evaporou-se o solvente até à obtenção de um óleo oói* de la ranja, que se dissolveu em ceroa de 1200 ml de acetato de etilo e se con centrou depois até se observar o início da cristalizaçao. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura de 5 °0, isolou-se o sólido cristalino por filtraçao, lavou-se com acetato de etilo recente e secou- se para se obter a 6-(4,4-®tilenodioxi-l-piperidinil)-8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7piridazina. P.F. cerca de 156°-157°O·

EXEMPLO 2

Aqueceu-se a refluxo durante 7 horas uma solução de 62,5 S de 6-(4,4-etilenodioxi-l-piperidinil)-8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7P^iriâ-azina em 350 ml de solução aquosa a 10$ de ácido acético· Evaporou-se depois, sob pressão reduzida, 0 solvente e dissolveu-se 0 resíduo resultante em 1100 ml de etanol fervente. Concentrou-se a solução etanólioa até ao volume de 600 ml e arrefeceu-se num banho de gelo. Separou-se, mediante filtração, 0 sólido cristalino resultante, lavou-se com etanol recente e depois com éter etílico e secou-se obtendo-se a l-(3-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b/pii'i<iazin-6-il)-4-piperidinona sob a forma de agulhas de oor creme. P.F. entre cerca de 196,5° ® 199°θ·

EXEMPLO 3

Agitou-se uma suspensão de 23,1 g de l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7piridazin-6-il)-4-piperidinona em 250 ml de anidrido acé- 10 tico, à temperatura ambiente, enquanto se adicionou, de uma só vez, 22,3g de ácido 4-tolueno-sulfónico. Em oouco tsmpo a solução de cor amarelo pálido tornou-se límpida depois do que se aqueceu a uma temperatura próxima de 35°θ· Decorridos 10 minutos observou-se o aparecimento de um precipitado branco depois do que se aqueceu a mistura, reaccional durante 2 horas em um banho de óleo a temoeratura de 140 0. Deoorridas mais 2 horas de aquecimento, fez-se passar sobre a mistura reaccional una corrente de azoto, o que orovocou uma certa redução de volume embora se tenha eliminado todo o anidrido acético bulbo a bulbo de um sistema para des₍ tilaçao no vácuc (à temperatura de 60°C e o, uma, pressão de cerca de 0,1 mm de Hg). Dissolveu-se a goma castanha resultante em cloreto de metileno, lavou-se uma vez com solução aquosa, saturada de carbonato ácido de sódio, secou-se depois sobre sulfato de sódio anidro e evaoorou-se o solvente obtendo-se um óleo castanho que se analisou mediante cromatografia, líquida sobre gel de sílica, utilizando como instrumento um ^T.Jater’s Prep.

500 e como eluente uma mistura de 95$ de diclorometano e 5$ de etanol contendo 10$ de hidróxido de amónio concentrado. Obteve-se a 6-(4-aoetoxi-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridinil)-3-metil-l,2,4~triazolo/4,3-t7P^irÍ. dazina sob a forma de um sólido acastanhado isento de impurezas.

EXEMPLO 4

Agitou-se sob atmosfera de azoto uma suspensão de 13,8 g de trifluoroa,cetato de prata em 200 ml de diclorometano que se aqueceu a refluxo, rapidamente, com o objectivo de se dissolver a maior quantidade possível do sólido. Gontudo a maior parte do sólido nao se dissolveu. Arrefeceu-se a susoensao resultante e adicionou-se una solução de 14,9 g de cloreto de fenilselenilo em 100 ml de diclorometano. Agitou-se esta mistura, energicamente, durante 90 minutos a temperatura ambiente e adicionou-se, de uma só vez, 16,4 g de 6-(4-acetoxi-l,2,3,6-tetra-hi- 11 f .dro-l-piridinil)-8-metil-l, 2,4-triazolo/4, S-b/piridasina om 100 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura smbiente, observando-se que a cor se· desvaneceu até à obtenção de uma suspensão amarelo pálido. Filtrou-se esta mistura reaccional primeiro através de filtros de papel de poro largo e depois através de ura tampao de sílica gel antes de a cromatografãr utilizando como aparelho ura 'later*s Prep. 500 e como eluente uma mistura de 97,5$ 4e diclorometano e 2,5.-¹ de etanol con tendo 10$ de solução de hidróxido de amónio concentrado. Obteve-se a 1-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b/⁷P^:’-^:!?i^^asiⁿ”6-il)-3“^,(í’enilselenil)-4-piperidinona.

EXEMPLO 5

Preparou-se uma solução contendo 8,8 g de píperidinona, obtida no exemplo citado antes, em 400 ral de diclorometano e aclicionou-se 9,4 g de carbonato de potássio anidro para se obter uma suspensão. Agitou-se esta suspensão, à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, durante um período de 2,5 horas, uma solução contendo 5,9 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico em 200 ml de diclorometano. Quando se concluiu a adição verificou-se mediante cromatografia em camada fina que a reacção estava concluída. Filtrou-se através de Celite, evaporou-s© a solução até à secura e triturou-se 0 resíduo cora éter, que arrastou os produtos secundários dissolvendo-os, obtendo-oe um composto sólido, que cristalizado no metanol forneceu a 2,3-di-hidro-l-(8-metil-l,2,4-tx^>iazolo/4,3-b7piride,zin-6-il)-4(lH)-pii*idinona sob a forma de agulhas amarelas. P.F. 268-27O°O. 3 ©· seguinte a estrutura deste composto:

Kxsmc 6

Sob atmosfera de asoto, aqueceu-se a refluxo, âurante 21 horas, uma solução de 34,3 g de 6-cloro-8-metil-l,2,4-tx’iazolo/4,3-'^7piridazina, 62,4 g de 1,2,5,6-tetra-hidropiridina e 101 g de trietilamina em 1 litro de etanol. Sliminou-se no evaporador rotativo a totalidade do solvente. Dissolveu-se o resíduo semi-sólido resultante em 1000 ml de di olorometano e lavou-se com 500 ml de solução saturada de carbonato ácido de sódio. Lavou-se a, fase aquosa novamente com 2 x 200 nl d© dioloronetano recente e secou-se as fases orgânicc^s reunidas sobre sulfato de só dio anidro. Svaporou-se o solvente obtendo-se um óleo castanho claro que solidificou lentamente· Dissolveu-se este óleo em 230 ml de acetato de etilo quente e arrefeceu-se. Depois de arrefecer lentamente a mistura reaccional até a temperatura ambiente e depois até a temperatura de 5°θ isolou-se as agulhas de cor creme que se formaram, lavou-se com a mistura éter etílico/acetato de etilo (2/1) e depois com éter etílico e secou-se para se obter a 8-metil-6-(l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)-l,2,4-triazol°/4,3-Vpi^r^^aziⁿ³· P.F. 1O3-1O6°C.

EXECTLC 7

Agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 3,7 g

- 13 de acetato de potássio anidro e 3,0 g de di-feleneto de difenilo em 25 rol de ácido acético glacial e adicionou.-se, rapidamente, una solução de 1,5 g de bromo em 5 ml de ácido acético glacial. Observou-se um ligeiro aumento na temperatura da mistura reaccional, escura, de cor castanha avermelhada que se agitou durante 10 minutos. Adicionou-se depois 4,0 g de 8-me til-6-(l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-il)-l,2,4-triaaolo/4,3-b/piridasina e agitou-se ininterruptamente, a temperatura ambiente. Decorridos 10 minutos a cor da mistura reaccional desvaneceu-se consideravelmente e verificou-se que a reacçao estava concluída por análise cromatográfica em cama| da fina sobre gel de sílica e utilizando como eluente a mistura 95d de diclorometano/5$ de etanol contendo 10$ de solução concentrada de hidróxido de amónio. Diluiu-se a mistura reaccional com. um volume igual de diclorometano e separou-se por filtraçao os sais inorgânicos. Concentrou-se o filtrado até a obtenção de um óleo viscoso que se purificou mediante cromatografia realizada em um sistema, Water’s Prep. 5θθ utilizando colunas de gel de sílica e como eluente a mistura citada antes para a cromarv tografia em camada delgada. As fracções purificadas forneceram 4-acetoxil-(8-metil-l,2,4-triasolo/4,3-b7piridazin-6-il)-3-(fenilselenil)-piperidina sob a forma de um óleo viscoso.

EXSNPLO 8

Agitou-se, à temperatura ambiente, una solução de 3,6 g de 4-acetoxi-l-(8-metil-l, 2,4-triazolo/4,3-Vpirida.zin.-6-i l)-3-(fenilselenil)-piperidina em 25 ml de etanol e adicionou-se 10 ml de hidróxido de sódio IN. Decorridos mais 3θ minutos de agitação à temperatura ambiente partilhou-se a mistura reaccional entre a mistura água/diclorometano. Separou-se as fases, lavou-se a fase aquosa com diclorometano recente, secou-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter uma massa vítrea incolor. Aquecendo este material

até à ebulição em 50 ml de acetato de etilo formou-se um composto cristalino que se arrefeceu até à temperatura ambiente, se isolou e se secou obtendo-se o l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7piridazin-6-il)-3-(fenilseleni^-4-piperidinol. P.F. cerca de 157-lóO°C.

EXEMPLO 9

Tratou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 337 mg de l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7piridazin-6-il)-3-(fenilselenil)-4piperidinol em diclorometano com uma solução de 147 mg de N-cloro-succinimida em 3 ml de diclorometano e agitou-se a temperatura ambiente. For mou-se um precipitando branco. Decorridos 15 minutos adicionou-se 305 mg de l,8-diazabiciclo/5,4,07undec-7-eno e agitou-se ininterruptamente à temperatura ambiente durante 20 horas, observando-se a formação de uma solução muito esoura. Reduziu-se o volume reaccional no evaporador rotativo e colocou-se a solução directamente sobre uma coluna de oromatografia rápida contendo 20 g de gel de sílica. Após lavagem, do material co locado sobre a coluna com diclorometano, eluiu-se com a mistura 95$ de diclorometano/5$ de etanol contendo 10$ de hidróxido de amónio concentra do. Reuniu-se as fracções purificadas para se obter, depois de evaporar o solvente, um óleo viscoso acastanhado que cristalizou lentamente forne cendo o l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7P^iridazin-6-il)-l,4,5,6-(tetra-hidro-4-piridinol. P.F. cerca de 171-173°C.

EXEMPLO 10

Tratou-se uma solução de 116 mg de l-(8-metil-l,2,4-triazolo/4,3-b7piridazin-6-il)-l,4,5,6-tetra-hidro-4-piridinol em 15 ml de diclorometano com 500 ml de dióxido de manganésio e aqueceu-se a refluxo, rv durante 64 horas. Eliminou-se os sólidos, mediante filtraçao por Celite,

e lavou-se bem com diclorometano recente quente. Evaporou-se o solvente do filtrado resultante e obteve-se a (8-metil-l,2,4-triazolo/4,S-b/piri dazin-6-il)-4(lH)-piridinona. P.F. cerca de 2Ó4-266°C com decomposição. Mediante cristalizaçao no metanol de uma parte deste composto obteve-se um composto purificado sob a forma de agulhas amarelas. P.F. cerca de 27O,5°-271 ,5°G com decomposição. Este composto era idêntico ao obtido no Exemplo 5·

Claims

Reivindicações

1. - Processo para a preparação da 2,3-dihidro-l-(8-metil-1,2,4-triazolo/T 4,3-b_7piridazinil-6)-4(1H)-piridinona substancialmente pura, caracterizado pelo facto:

(a) de se fazer reagir 6-cloro-8-metil-l, 2,4-triazolo/ 4,3-b.J7 piridazina com 4,4-etilenodioxipiperidina para se obter a 6-

-(4,4-etilenodioxi-l-piperidinil)-8-metil-l,2,4-triazolo /4,3-b J piridazina;

(b) de se eliminar o grupo protector etilenodioxi mediante a utilização de ácido acético em solução a 10 % para se obter a cetona correspondente;

(c) de se converter a cetona citada antes no enolacetato correspondente utilizando anidrido acético e ácido 4-tolueno-sulfónico;

(d) de se converter o éster enõlico na $<-fenilseleníl cetona correspondente utilizando trifluoroacetato de fenilselenilo; e (e) de se fazer reagir o composto fenilselenílico com ácido

3-cloro-perbenzõico e de se tratar depois com uma base para se obter o composto pretendido.

2. - Processo para a preparação da 2,3-dihidro-l-(8-metil-1,2,4-triazolo /4,3-b.J⁷ piridazinil-6)-4(1H)-piridinona substancialmente pura, caracterizado pelo facto:

(a) de se fazer reagir 8-metil-6-(l,2,5,6-tetra-hidropiridinil-1)-1,2,4-triazolo/4,3-bJ^piridazina com acetato de fenilselenilo para se obter a 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo

4,3-b_7 piridazinil-6)-3-(fenilselenil)-piperidina;

(b) de se hidrolisar o grupo éster acetoxi com uma base para se obter o 4-piperidinol correspondente;

(c) de se fazer reagir o piperidinol, primeiro com N-clorosuccinimida e depois com 1,8-diazabicilo ZT5,4,O.J7 undeceno-7 para se obter o 1,4,5,6-tetrahidro-4-piridinol correspondente; e (d) de se oxidar o tetra-hidropiridinol com dióxido de manganêsio para se obter o composto pretendido.

3,- Processo para a preparação de composições farmacêu

I ticas para administração por via oral utilizadas no tratamento do espasmo brônquico em mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre cerca de 0,25 e cerca de 50 mg por Kg de peso do corpo do animal da 2,3-dihidro-1- (8-metil-l,2,4-triazolo £.

4,3-b_/-piridazinil-6)-4(1H)-piridinona, preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, como ingrediente activo, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Lisboa, 3 de Junho de 1987

O Agente Oficial da Propriedade Industriai /

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RESUMO

Processo para a preparação da 2,3-dihidro-l-(8-metil-1,2,4-triazolo /“4,3-bJZ piridazinil-6)-4(1H)-piridinona e de composições farmacêuticas que a contêm

Descreve-se um processo para a preparação da 2,3-dihidro-1-(8-metil-l,2,4-triazolo Z4,3-b_7 piridazinil-6)-4(1H)-piridinona, substancialmente pura, que consiste: (1) em fazer reagir 6-cloro-8-metil-l,2,4-triazolo £4,3-b,J piridazina com 4,4-etilenodioxipiperidina para se obter a 6-(4,4-etilenodioxi-1-piperidinil)-8-metil-l,2,4-triazolo /, 4,3-b^-piridazina, em eliminar o grupo protector etilenodioxi mediante a utilização de acido acético em solução a 10 % para se obter a cetona correspon dente, em converter a cetona citada antes no enol-acetato correspondente utilizando anidrido acético e acido 4-tolueno-sulfõnico, em converter o éster anólico na ^-fenilselenil cetona correspondente utilizando trifluoroacetato de fenilcelenilo, em fazer reagir o composto fenilselenílico resultante com ãcido 3-cloro-perbenzóico e em tratar depois com uma base para se obter o composto pretendido; ou (2) em fazer reagir 8-metil-6-(1,2,5,6-tetrahidropiridinil-1)-1,2,4-triazolo 4,3-b^-piridazina com acetato de fenilselenilo para se obter a 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo /T4,3-bJ7“piridazinil-6)-3-(fenilselenil)-piperidina, em hidrolisar o grupo éster acetoxi com uma base para se obter o 4-piperidinol correspondente, em fazer reagir este composto, primeiro com N-clorosuccinimida e depois com 1,8-diazabiciclo £ 5,4,0J7~unde ceno-7 para se obter o 1,4,5,6-tetrahidro-4-piridinol correspondente e em oxidar o tetrahidro-piridinol com dióxido de manganêsio para se obter o composto pretendido.

Estes compostos são administrados por via oral para o tratamento do espasmo brônquico em mamíferos.