KR830000149B1 - 신규 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법 - Google Patents
신규 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR830000149B1 KR830000149B1 KR1019790003010A KR790003010A KR830000149B1 KR 830000149 B1 KR830000149 B1 KR 830000149B1 KR 1019790003010 A KR1019790003010 A KR 1019790003010A KR 790003010 A KR790003010 A KR 790003010A KR 830000149 B1 KR830000149 B1 KR 830000149B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- propoxy
- carbostyryl
- group
- cyclohexyltetrazol
- compound
- Prior art date
Links
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 isobutyryl group Chemical group 0.000 description 211
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 117
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 15
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 14
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N (e)-1,2-dimethoxyethene Chemical group CO\C=C\OC SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLFDKLHAAIATL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,5,6-pentachlorocyclohex-2-ene-1,4-dione Chemical compound ClC1(C(C(=C(C(C1Cl)=O)Cl)Cl)=O)Cl RYLFDKLHAAIATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLFIWYGMZQJEFO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1CCCCC1 RLFIWYGMZQJEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NZFAKRBFJHGTDE-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-cyclohexyltetrazole Chemical compound ClCC1=NN=NN1C1CCCCC1 NZFAKRBFJHGTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-para-amino-phenol Natural products CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVRTIXIMHXHMN-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]C([O-])=O Chemical class [Ag+2].[O-]C([O-])=O WZVRTIXIMHXHMN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SKAJFTMILLERCB-UHFFFAOYSA-M [Na+].CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC([O-])=O Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC([O-])=O SKAJFTMILLERCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- NDDUELSECYTSCT-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,1-dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl NDDUELSECYTSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OKQSSSVVBOUMNZ-UHFFFAOYSA-N diminazene diaceturate Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O.CC(=O)NCC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NN=NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OKQSSSVVBOUMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HZPNKQREYVVATQ-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);diformate Chemical compound [Ni+2].[O-]C=O.[O-]C=O HZPNKQREYVVATQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 구조식(1)의 신규 테트라 졸릴알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
식중, R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알카노일기, 벤조일기 또는 페닐알킬기이고, R2는 수소원자, 저급알킬기 또는 구조식
으로 표시되는 기이고, R3는 저급알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기이며, A는 저급알킬렌기이며, 카르보스티릴 골격에서 3-및 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 단일 또는이중결합이며, 카르보스티릴 골격에서 구조식
으로 표시되는 기에서 치환위치는 4-,5-,6-,7-또는 8-위치이지만, 단 이 구조식의 기준 하나만이 전체 카르보스티릴 골격에서 치환될수 있으며, 4-위치에서 R2가 구조식
으로 표시되는 기일 경우에 5-,6-,7-또는 8-위치는 전혀 치환시키지 않으며, 또한 상기한 벤조일기, 페닐알킬기 중의 페닐기 또는 페닐기는 치환기를 가져도 좋다.
상기한 신규 테트라졸릴알콕시카르보스티릴 유도체는 협소판 응집역제 작용, 소염작용, 항궤양작용, 혈관확장작용 및 포스포디에스테라제억제작용과 같은 약리작용을 가지며, 항혈전증제, 뇌혈액순환증진제, 소염제, 항궤양제, 고혈압치료제 및 천식치료제로서 유용하다.
카르보스티릴유도체 중 일부가 유용한 약리작용을 갖는다는 것은 공지이다. 예를들면, 다음과 같은 구조식
의 5-(2'-하이드록시-3-삼급-부틸아미노)-프로폭시-3,4-디하이드로카르보스티릴은 저농도에서 특히 혈소판의 응집을 억제할 수 있으며, 이 화합물은 인체를 포함한 포유동물에 경구 또는 정맥내로 투여했을 때에 혈전증을 예방 및 치료시키는데 극히 효과적이다(일본국 특허 공개제 125,930호/1973참조)
부차적으로, 일본국 특허공개 제 106,977호/1975, 142,576호/1975, 116,48 2호/1977 및 30,183호/1979에 기재된 수개의 카르보스티릴 유도체는 예를들면 혈소판 응집억제효과, 포스포디에스테라제억제효과, 항궤양효과, 소염효과 및 혈관확장효과와 같은 수개의 유용한 약리효과를 나타낸다.
본 발명의 목적은 우수한 혈소판 응집억제작용, 소염작용, 항궤양작용, 혈과확장작용 및 포스포디에스테라제억제작용을 갖는 신규한 테트라졸릴알콕시카르보스티릴 유도체를 제조하는 것이며, 또 다른 목적은 유효성분으로서 신규한 테트라졸릴알콕시카르보스티릴 유도체를 함유하는 약재를 제조하는 것이다.
본 발명에 의해 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 신규한 테트라졸알콕시카르보스티릴 유도체가 제조된다.
식중, R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알카노일기, 벤조일기 또는 페닐알킬기이고, R2는 수소원자, 저급알킬기 또는 구조식
으로 표시되는기이며, R3는 저급알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기이고, A는 저급알킬렌기이며, 카르보스티릴골격에서 3-및 4-위치사이의 탄소-탄소결함은 단일 또는 이중결합이고, 카르보스티릴 골격에서 구조식
으로 표시되는 기의 치환위치는 4-,5-,6-,7-또는 8-위치이지만, 단 이 구조식의 기중 하나만이 전체 카르보스티릴골격에서 치환될수 있으며, 4-위치에서 R2가 구조식
으로 표시되는 기일 경우에 5-,6-,7-또는 8-위치는 전혀 치환시키지 않으며, 또한 상기한 벤조일기, 페닐알킬기 중의 페닐기 도는 페닐기는 치환기를 가져도 좋다.
본 발명의 화합물은 협소판 응집작용, 소염작용, 항궤양작용, 혈관확장작용 및 포스포디에스테라제(PDE)억제 작용을 가지며, 항혈전증제, 뇌혈액순환증진제, 소염제, 항궤양제, 고혈압치료제 및 천식치료제로서 유용하다.
부차적으로, 본 발명의 화합물은 상기 질병을 예방 또는 치료하게 위해 사용할때에 지속시간이 비교적 길며, 독성이 낮고, 심박급속, 심근부전증 등의 심장병을 유발시키는 심장의 부작용이 비교적 적다.
일반식(Ⅰ)에서, R1,R2및 R3에서 정의 된 저급알킬기는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기이며, 더욱 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 삼급-부틸기 등을 예시할 수 있다.
R1에서 정의한 저급알케닐기는 2∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알케닐기이며, 더욱 구체적으로 비닐, 알릴, 크로틸, 또는 1-메틸알릴기 등을 들수가 있다.
R1에서 정의한 저급알카노일기는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알카노일기이며, 더욱 구체적으로 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴기 등을 들수가 있다.
R1및 R3에서 정의한 페닐알킬기는 알킬성분이 1∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고 1이상의 페닐기를 갖는 페닐알킬기이며, 더욱 구체적으로 벤질, -펜에틸, -펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1.1-디멜틸-2-페닐에틸, 디페닐메틸기 등을 예시할수 있다.
R3에서 정의한 사이클로알킬기는 3∼8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기이며, 더욱 구체적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로렙틸 또는 사이클로옥틸기 등을 들수가 있다.
R3에서 정의한 사이클로알킬알킬기는 알킬성분이 1∼4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬알킬기이며, 더욱 구체적으로 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로 펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로옥틸메틸, 디사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 2-사이클로옥틸에틸, 1-메틸-2-메틸사이클로헥실메에틸, 3-사이클로헵틸프로필, 4-사이클로헥실부틸, 1.1-디메틸-2-사이클로헥실에틸기등을 들수가 있다.
상기 벤조일기, 페닐알킬기 중의 페닐기 및 페닐기 상의 치환기의 구체예로서 저급알콕시기, 예로메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 삼급-부톡시기, 저급알킬기, 예로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 삼급-부틸기, 할로겐원자, 예로 염소, 불소, 취소원자, 디-저급알킬아미노기, 예로디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 또는 메틸에틸아미노기, 저급알킬렌디옥시기, 예로메틸렌디옥시에틸렌디옥시 또는 트리 메틸렌디옥시기등을 들수가 있다.
상기 치환기를 갖는 페닐, 페닐알킬 또는 벤조일기의 예로서 4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-에틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-클로로-4-니트로페닐 또는 4-디메틸아미노페닐기, 치환벤조일기, 예로 4-클로로벤조일, 3,5-디클로로벤조일, 2-브로모벤조일, 4-메톡시벤조일, 3,4-디메톡시벤조일, 2-니트로벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일, 2-메틸벤조일, 4-에틸벤조일, 3,4-디메틸벤조일 3,4-메틸렌디옥시벤조일, 2-클로로-4-니트로벤조일 또는 4-디메틸아미노벤조일기, 치환페닐알킬기, 예로 4-클로로벤조일, 3,5-디클로로벤조일-2-브로모펜에틸, 4-메톡시벤질, -3,4-디메톡시펜에틸, 2-니트로벤질, -3,4,5 -트리메톡시펜에틸, 2-메틸벤질, -4-에틸엔에틸, -3,4-디메틸펜에틸, -3,4-메틸렌디옥시펜에틸, 2-클로로-4-니트로벤질 또는-4-디메틸아미노펜에틸기를 예시할수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)에서 정의한 저급알킬렌기는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬렌기로서, 더욱 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 2-에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌 또는 1-메틸트리메틸렌기 등을 들수가 있다.
본 발명에 의한 화합물의 대표적인 예를 이하에 기재 한다.
6-[3-(1-메틸테트라졸-5-일) 프로폭시]카르보스티릴
6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
6-[3-(1-프로필테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
6-[3-(1-이소부틸테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로펜틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로부틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로프로필테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시] 3,4-디하이드로카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
4-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]카르보스티릴
4-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-4-메틸카르보스티릴
5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
7-[3-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
8-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
7-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
8-[3-(1-메틸테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
5-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일-메톡시) 카르보스티릴
6-[2-(2-사이클로헥실테트라졸-5-일) 에톡시] 카르보스티릴
5-[4-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 부톡시] 카르보스티릴
6-[5-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 펜틸옥시]-카르보스티릴
7-[6-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 헥실옥시]-카르보스티릴
6-[4-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 부톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-메틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-에틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-부틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-메틸-6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-에틸-8-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-메틸-5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-알릴-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-크로틸-5-[4-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 부톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-알릴-7-[3-(1-사이클로옥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-알릴-6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-알릴-8-[4-(1-이소프로필테트라졸-5-일) 부톡시]-카르보스티릴
1-아세틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-아세틸-5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-이소부티릴-7-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시]-카르보스티릴
1-아세틸-7-[4-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-아세틸-7-[4-(1-에틸테트라졸-5-일) 부톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-벤조일-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
1-벤조일-5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
1-벤조일-7-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-벤조일-6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-벤조일-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-벤질-5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]카르보스티릴
1- -펜에틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-벤질-3-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
1-벤질-6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일)-프로폭시]-카르보스티릴
1-벤질-7-[4-(1-에틸테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-[2-메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]카르보스티릴
6-[2,2-디메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
6-[1-메틸-3-(1-사이클로옥틸테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
6-[2-메틸-3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]- 카르보스티릴
6-[3-메틸-3-(1-벤질테트라졸-5-일)프로폭시]- 카르보스티릴
6-[3-메틸-4-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-부톡시] 카르보스티릴
6-[2-에틸-2-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-에톡시] 카르보스티릴
6-[3-페틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
6-[2-메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-[2-메틸-3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-[2,2-디메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
5-[2-메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
5-[2-메틸-3-(1-벤질테트라졸-5-일)-프로폭시]- 카르보스티릴
1-메틸-6-[2-메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
6-[2-메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
6-[2-메틸-3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시]- 카르보스티릴
1-메틸-6-[3-메틸-4-(1-벤질테트라졸-5-일)-부톡시] 카르보스티릴
4-[2-메틸-3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
8-[3-(1-이소프로필테트라졸-5-일) 프로폭시]- 카르보스티릴
8-[3-(1-사이클로옥틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
8-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
8-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일-메톡시) 카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로헥실메틸테트라졸-5-일)프로폭시]- 카르보스티릴
6-{3-[1-(2-사이클로헥실)테트라졸-5-일] 프로폭시} 카르보스티릴
5-[3-(1-사이클로헥실에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]- 카르보스티릴
7-[3-(1-사이클로옥틸메틸테트라졸-5-일) 프로폭시]- 카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로헥실메틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-메틸-6-[3-(1-사이클로헥실메틸테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
1-벤질-6-[3-(1-사이클로헥실메틸테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
1-아세틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
6-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
6-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
5-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
4-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
8-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-메틸-6-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-아세틸-6-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-벤질-6-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-알릴-5-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
7-(1-벤질테트라졸-5-일-메톡시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
6-[3-(1-β-펜에틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
5-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
7-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
8-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-메틸-6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-알릴-5-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-벤질-6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
1-아세틸-6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-벤질-6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
6-{3-[1-(4-페닐부틸)테트라졸-5-일) 프로폭시}-카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-4-에틸카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-1,4-디메틸카르보스티릴
5-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-4-메틸카르보스티릴
6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일)프로폭시]-4-메틸카르보스티릴
7-[3-(1-페닐테트라졸-5-일)프로폭시]-4-메틸카르보스티릴
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-6-[3-(1-사이클로헥실-메틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-(3,4-디메톡시벤조일)-6-[3-(1-사이클로헥실-테트라졸-5-일) 프로폭시] 3,4-디하이드로카르보스티릴
1-(4-클로로벤조일)-6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-(2-메틸벤조일)-5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시] 카르보스티릴
1-(4-클로로벤질)-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-일) 프로폭시]카르보스티릴
1-(β-3,4-디메톡시펜에틸)-6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
1-(2-메틸벤질)-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-{3-[1-(4-클로로벤질)테트라졸-5-일]프로폭시}-카르보스티릴
6-{3-[1-(3,5-디클로로벤질)테트라졸-5-일]-프로폭시}카르보스티릴
5-{3-[1-(β-2-브로모팬에틸) 테트라졸-5-일]-프로폭시}-카르보스티릴
6-{3-[1-(4-메톡시벤질) 테트라졸-5-일]-프로폭시}카르보스티릴
6-{3-[1-(β-3,4-디메톡시펜에틸)테트라졸-5-]-일프로폭시} 카르보스티릴
5-{3-[1-(β-3,4-디메톡시펜에틸)테트라졸-5-일]-프로폭시}카르보스티릴
6-{3-[1-(2-메틸벤질)테트라졸-5-일]프로폭시]-카르보스티릴
6-{3-[1-(β-3,4-디메틸팬에틸) 테트라졸-5-일-프로폭시} 카르보스티릴
6-{3-[1-(β-3,4-메틸렌디옥시펜에틸)테트라졸-5-일]프로폭시]카르보스티릴
6-{3-[1-(β-4-디메틸아미노펜에틸) 테트라졸-5-일] 프로폭시} 카르보스티릴
6-{3-[1-(4-클로로페닐) 테트라졸-5-일] 프로폭시}-카르보스티릴
5-{3-[1-(3,5-디클로로페닐) 테트라졸-5-일]-프로폭시} 카르보스티릴
6-{3-[1-(4-메톡시페닐) 테트라졸-5-일] 프로폭시}-카르보스티릴
6-{3-[1-(2-메틸페닐) 테트라졸-5-일] 프로폭시}-카르보스티릴
6-[1-(4-에틸페닐)테트라졸-5-일-메톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-{4-[1-(3,4-디메틸 페닐) 테트라졸-5-일]-부톡시카르보스티릴
6-{3-[1-(3,4-메틸렌디옥시페닐) 테트라졸-5-일) 프로폭시}카르보스티릴
6-[1-(2-클로로-4-니트로페닐) 테트라졸-5-일-메톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
5-{3-[1-(4-디메틸아미노페닐) 테트라졸-5-일]-프로폭시} 카르보스티릴
4-메틸-7-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
7-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-프로오닐-6-(1-벤질테트라졸-5-일-메톡시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
6-[4-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 부톡시]-카르보스티릴
6-[3-(1-사이클로옥틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
6-(1-벤질테트라졸-5-일-메톡시) 카르보스티릴
5-[3-(1-사이클로펜틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
1-벤조일-5-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일-메톡시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
4-[3-(1-사이클로헥실메틸테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
본 발명의 화합물은 예를들면 다음과 같은 반응식으로 표시된 바와 같이 여러가지의 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식-1 ]
식중 R1, R2, R3, A의 의미 및 치환위치, 구조식
으로 표시된느 측쇄 및 카르보스티릴골격의 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 상기한 것과 같으며, X는 할로겐원자이고, -OH의 치환위치는 카르보스티릴골격의 4-, 5-, 6-,7- 또는 8- 위치 중 어느 한가지이다.
상기 반응식-1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 테트라졸릴알콕시카르보스티릴 유도체(Ⅰ)는 하이드록시카르보스티릴 유도체(Ⅱ)를 공지의 탈할로겐화 반응에서 테트라졸 유도체(Ⅲ)와 반응시켜 제조할수 있다. 구조식(Ⅲ)의 할로겐원자로서 취소, 염소, 또는 옥소원자를 사용할 수 있다. 탈할로겐화 반응은 탈할로겐화제로서 염기성화합물을 사용하여 행한다. 이 반응에서 사용하는 염기성화합물은 무기염기, 예로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산은, 알칼리금속, 예로 나트륨 또는 칼륨, 알코올레이트, 예로 소듐메틸레이트 또는 소듐에틸레이트, 유기염기, 예로 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1.5-디아자-1.4-디아지-비사이클로 [4,3,0]-노넨-5-(DBN)), 1.5-디아지-비사이클로 [5,4,0]-운데센-5-(DBU) 또는 1.4-디아자 -비사이클로 [2, 2, 2]-옥탄(DABCO) 등의 광위의 공지 염기성화합물로 부터 선택될 수 있다. 상기의 반응은 용매 존재하에 또는 부재하에 행할 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 반응에 역효과를 미치지 아니하는 공지의 불활성 용매 중 어느 것을 사용할 수 있다. 용매의 예로서 알코올류, 예로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리코올 등, 에테류, 예로 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란디옥산, 모노글림 또는 디글림 등, 케톤류, 예로 아세톤, 디메틸에틸케톤 등 방향족 탄화수소류, 예로 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등, 에스테르류, 예로 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등 및 비수극성 용매류, 예로 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸 포스포릴트리아미드 등을 사용할 수 있다. 이 반응은 옥화나트륨 또는 옥화칼륨 등의 금속옥화물 존재하에 행하는 것이 유리하다.
상기의 방법에서 하이드록시카르보스티릴 유도체(Ⅱ)대 테트라졸 유도체(Ⅲ)의 양적비는 특히 한정되지 않고 광위의 범위에서 적당히 설택할 수 있으나, 통상으로 후자의 화합물을 전자화합물의 몰량에 대해서 동몰량 내지 5배의 몰량, 적합하기로는 동몰량 내지 2배의 몰량으로 사용한다. 반응온도는 특히 한정되지 않지만, 반응은 통상으로 실온 내지 200℃ 사이의 온도, 적합하기로는 50∼150℃ 사이에서 행한다. 반응시간은 통상으로 1∼30시간, 적합하기로는 1∼15시간이다.
상기의 방법에서 원료 중 하나로서, 사용하는 하이드록시카르보스티릴 유도체(Ⅱ)는 공지의 화합물이지만, 원료중 다른 부분의 화합물로서 테트라졸 유도체(Ⅲ)는 신규한 화합물이고, 다음과 같은 반응식-2에 의해 제조할 수 있다.
식중, X는 염소, 취소 또는 옥소원자등의 할로겐원자이며, R3및 A는 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다. 그리하여, 테트라졸 유도체(Ⅲ)는 일반식(Ⅳ)의 할로아미드 유도체를 오염화인(PCl5)과 반응시켜 공지의 방법 또는 공지의 방법과 비슷한 방법에 의해 할로이민 유도체(Ⅴ)를 제조한 다음에 분리시키지 않고, 할로이민 유도체(Ⅴ)를 아지드화수소(HN3)와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적으로, 할로아미드(Ⅳ)와 오염화인과의 반응은 용매 존재하에서 행한다. 이 반응에서 사용하는 용매는 반응해 역효과를 주지 않는 불활성용매 중 어느것을 사용해도 좋다. 이와 같은 용매의 예로서 벤젠, 키실렌, 톨루엔 등의 방향족탄화수소, 클로로벤젠, 브로모벤젠 등의 할로겐화 방향족탄화수소, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, n-헥산, n-헵탄 등의 지방족 탄화수소를 사용할 수 있다. 상기 반응에서 할로아미드(Ⅳ) 대 오염화인과의 양적비는 통상으로 광위의 범위 중에서 선택할 수 있지만, 후자의 화합물을 전자화합물의 몰량을 기준해서 동몰량 내지 2배의 몰량, 적합하기로는 동몰량 내지 1.2배의 양으로 사용한다. 반응은 통상으로 -20∼50℃, 적합하기로는 0∼25℃에서 행한다. 반응시간은 통상으로 30분 내지 5시간, 적합하기로는 1∼3시간이다.
이와 같이 수득된 할로이민유도체(Ⅴ)는 반응계로 부터 분리시키지 않고 아지화수소(HN3) (통상으로 벤젠, 키실렌, 디에틸에테르, n-헥산 등의 용액 행태로 사용함)와 반응시킨다. 할로이민 유도체(Ⅴ) 대 아지드화 수소(HN3)의 양적비는 후자의 화합물을 전자화합물의 몰량을 기준해서 동몰량 내지 5배의 몰량 적합하기로는 동몰량 내지 3배의 몰량으로 사용한다. 반응은 0∼150°에서 행하며, 반응시간은 8시간 내지 2일 동안이다.
본 발명의 화합물은 또한 다음과 같은 반응식-3 및 -4에 의해 제조할 수 있다.
[식중은-3]
[반응식-4]
식중, R1'은 저급알킬, 저급알케닐, 저급알카노일, 벤조일 또는 페닐알킬기이고, R1, R2, R3, X, A, 카르보스티릴골격에서 3-및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합 및 각 치환기의 치환위치는 상기한 것과 모두 동일하다.
그리하여, 일반식(Ib)의 화합물은 일반식(Ia)의 화합물을 탈수소화시켜 얻을 수 있으며, 한편 일반식(Ia)의 화합물은 일반식(Ib)의 화합물을 환원시켜 얻을수 있다. 또한 일반식(Id)의 화합물 일반식(Ic)의화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 탈할로겐화수소 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식-3에서, 일반식(Ia)의 화합물의 탈수소화는 통상의 방법에 의해 이 화합물을 산화제를 사용하여 적당한 용매 중에서 탈수소화 반응시켜 행할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 산화제로서 예를들면 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(이후 DDQ라고 칭함), 클로라닐(2, 3, 5, 6-테트라클로로벤조퀴논) 등의 벤조퀴논류, 이산화설레늄, 팔라듐탄소 등의 금속촉매, 및 n-브로모 숙신아미드, 취소 등의 취소화제를 사용할 수 있다. 이 반응에서 사용될수있는 용매로서 디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메톡시에탄올, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 디클로로에탄클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소, 부탄올, 아밀알코올, 헥산올 등의 알코올류, 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설콕사이드, 헥사메틸포스포릴 트리아미드 등의 비수 극성용매를 사용할 수 있다. 이 반응은 통상으로 실온 내지 300℃ 사이의 온도, 적합하기로는 50∼200℃에서 1시간 내지 2일 동안 행한다. 산화제로서 벤조퀴논 또는 취소화제를 사용하는 경우에 이 산화제는 화합물(Ia)의 몰량을 기준해서 통상으로 1∼5배, 적합하기로는 1∼2배의 양으로 사용한다.
반응식-3에서, 화합물(Ib)의 촉매환원은 통상의 방법으로 상기 화합물을 촉매를 사용하여 적당한 용매 중에서 수소화시켜 행할 수 있다. 이 환원 반응에서 공지 형태의 촉매를 사용할 수 있다. 이 촉매의 예로서 백금선, 백금판, 백금스폰지, 백금블랙, 산화백금, 콜로이드상 백금 등의 백금촉매, 팔라듐스폰지, 팔라듐블랙, 산화팔라듐, 팔라듐-바륨설페이트, 팔라듐-바륨탄산염, 팔라듐탄소, 팔라듐실리카겔, 콜로이드상팔라듐 등의 팔라듐촉매, 석면 충전로듐, 이리듐, 콜로이드상로듐, 루테늄촉매, 콜로이드상이리듐 등의 백금촉매, 환원니켈, 라아니니켈, 산화니켈, 우루시바라니켈, 니켈포르메이트, 니켈보라이드 등을 열분해 시켜 제조한 니켈계 촉매, 환원 코발트, 리아니코발트, 우루시바라 코발트 등의 코발트계 촉매, 환원철 리아니철 등 등의 철분계 촉매, 환원구리, 리아니구리, 울단구리 등의 구리계촉매 및 아연 등의 기타 금속계촉매를 사용할 수 있다. 상기의 반응에서 사용되는 용매의 예로서 저급알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 물, 초산, 초산에스테르(예, 초산메틸, 초산에틸 등), 에틸렌글리코올, 에테르 (예, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디오산 등) 방향족탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등) 사이클로알칸(예, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등), n-알칸(예, n-헥산, n-펜탄 등)을 사용할 수 있다. 이 반응은 통상의 수소압력, 적합하기는 1∼20기압하에서 그리고 실온내지 용매의 비점(적합하기로는 실온 내지 100℃사이의 온도에서 행한다.
반응식-4에서, 화합물(Ic) 및 화합물(Ⅵ) 사이의 반응은 알칼리금속염형의 화합물(Ic)을 화합물(Ⅵ)과 반응시켜 행한다. 화합물(Ic)로 부터 알칼리 금속염을 얻는 반응은 알칼리금속 화합물 존재하에서 행한다. 여기에서 사용하는 알칼리 금속화합물로서 예를들면 수소화나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화금속, 금속나트륨 또는 아지드화나트륨 등의 알칼리금속을 사용할 수 있다. 이 반응은 통상으로 용매 중에서 행한다. 이 반응에서 사용되는 용매로서 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에틸렌, 디옥산 등의 에테르용매, 디메틸포름아미드, 디메틸설콕사이드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등의 비수극성 용매 등을 사용할 수 있으나, 이를 용매 중에서 비수극성용매가 가장 적합하다. 알칼리금속화합물은 통상으로 화합물(Ic)의 몰량에 기초해서 1∼5배, 적합하기로는 1-3배의 양으로 사용한다. 반응 온도는 광위의 범위에서 사용할 수 있으나, 통상으로 0∼200℃ 사이의 온도에서 행하며, 실온 내지 50℃사이에서 행하는 것이 적합하다. 이 반응으로 화합물(Ic)을 얻으며, 여기에서 1-위치에서 질소원자는 알칼리금속으로 치환시킨다. 상기한 화합물(Ic)의 알칼리 금속염을 화합물(Ⅵ)과 반응시켜 화합물(Id)을 얻는 반응은 축합반응이다. 이 축합반응은 통상의 방법으로 용이하게 성취할 수 있으나, 일반적으로 이 반응은 적합한 방법으로서 양자의 화합물을 실온에서 예를들면 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 반응시킨다. 화합물(Ⅵ)의 사용량은 광위의 범위 내에서 적당히 선택할 수 있으나, 통상으로 화합물(Ic)의 알칼리금속염의 몰량을 기준해서 1∼5배의 몰량, 가장 적합하기로는 1∼3배의 몰량으로 사용하는 것이 적합하다.
본 발명의 방법은 상기한 2단계 공정에 한정되는 것이 아니며, 이 방법은 3개의 화합물들을 도입시켜, 즉 일반식(Ic) 및 (Ⅵ)의 화합물과 상기 알칼리금속화합물을 동시에 반응계에 도입시켜 반응을 행할 수 있으며, 이 경우에 상기한 것과 동일한 반응경로를 거쳐 본 발명의 화합물(Id)을 얻을 수 있다.
이와 같이 수득된 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 용이하게 단리시켜 용매추출, 용매희석, 재결정, 액체를 사용하는 컬럼 크로마토그라피 등의 통상의 분리수단으로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물과 인체에 그 자체로서 또는 약리적으로 허용되는 담체와 함께 투여 시킬수 있다. 투여 단위 형태에 관한 특별한 제한은 없지만, 이 화합물은 적합한 단위 형태로 사용할 수 있다. 적합한 투여 형태로 정제, 캡슐, 과립제 등의 경구 투여제 및 주사액 등의 비경규 투여제를 사용할 수 있다. 적합한 투여 형태로 정제, 캡슐, 과립제 등의 경구 투여제 및 주사액 등의 비경구 투여제를 사용할 수 있다. 유효성분의 투여량은 특히 제한되지 않고 광위로 사용할 수 있으나, 소기의 약리 효과를 얻기 위해 0.06∼10mg/체중kg/일로 사용하는 것이 적합하다. 각 단위 투여제에 유효성분 1∼500mg을 함유시키는 것이 좋다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 정제, 캡슐, 액제 등의 경구제로 제제할 수 있다. 정제를 제제하기 위해, 본 발명의 화합물은 젤라틴, 전분, 락토오스, 스테아린산마그네슘, 활석, 아라비아고무 등의 약리적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜 정제로 제제할 수 있다. 캡슐은 본 발명의 화합물을 약리적으로 허용되는 불활성 충전제 또는 중량제와 혼합시켜 이 혼합물을 경성 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 약리적으로 허용되는 불활성 충전제 또는 중량제와 혼합시켜 이 혼합물을 경성 젤라틴 캡슐 또는 연성 캡슐에 충전시켜 얻는다. 시럽 또는 엘릭서제는 본 발명의 화합물을 슈크로오즈 등의 감미제, 메틸-및 프로필-파라벤 등의 방부제, 착색제, 조미료 및(또는) 기타 적당한 첨가제와 혼합시켜 제제할 수 있다.
비경구제는 또한 통상의 방법으로 제제할 수 있다. 이 경우에, 본 발명의 화합물은 살균시킨 액체전색제에용해 시킨다. 전색제로서는 물 또는 염수를 사용하는 것이 적합하다. 소기의 투명성, 안정성 및 경구용 적응성을 갖는 액제는 유효성분 약 1∼500mg을 물과 유기용매 양자에서 가응성인 폴리에틸렌글리콜(분자량 200∼5000 )의 용액에 용해시켜 얻을수 있다. 이 액제는 소듐 카르복시 메틸셀롤로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 윤활제를 함유하는 것이 적합하다. 이 액제는 또한 살균제 및 벤질알코올, 페놀 또는 티메로살 등의 살진균제와 필요에 따라 슈크로오즈 또는 염화나트륨 등의 등장제, 국부마취체, 안정제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 더욱 안정시키기 위해, 비경구제는 충전시켜 공지의 냉동 건조법으로 탈수시킨 후에 냉동시켜도 좋다. 냉동 건조시킨 산제는 사용하기 직전에 통상의 사용형태로 복귀시킬 수 있다.
정재의 제제
다읍과 같은 처방으로 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시 카르보스티릴 각 5mg을 함유하는 경구용 정제 1000정을 제제했다.
상기한 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴, 락토오스, 콘스타치 및 결정형셀롤로오스를 양호하게 혼합시키고, 이 혼합물에 5% 메틸셀룰로오스 용액을 가한 다읍에 조립했다. 얻어진 과립을 200메슈체에 통과시킨 뒤 조심스럽게 건조시켰다. 200메슈체를 통과시킨 건조시킨 과립들을 스테아린산 마그네슘과 혼합시킨 다음에 정제로 압축시켰다.
캡슐의 제제
다읍과 같은 처방으로 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시] 카르보스티릴 각 10mg을 함유하는 경구용 2편으로 된 경성 젤라틴캡슐 1000정을 제제했다.
상기 성분를을 미세하게 분쇄시킨 다음에 교반시키고 충분히 혼합시켜 균일한 혼합물을 만든 다음에 경구 투여용에 적합한 사이즈를 갖는 젤라틴 캡슐에 넣었다.
주사액제의 제제
비경구용에 적합한 살균수용액을 다음과 같은 처방으로 제조했다.
상기한 메틸 p-하이드록시벤조에이트,프로필 p-하이디록시벤조에이트, 소듐메타비설파이트 및 염화나트륨의 혼합물을 한편으로 교반시키면서 80℃에서 약 절반양의 증류수에 용해 시켰다. 얻어진 용액을 40℃까지 냉각시키고, 이어서 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시) 카르보스티릴, 폴리에틸렌글리코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노올레이트를 이 순서로 이 용액에 용해시켰다. 이 용액을 주사용 증류수를 가해서 조정용적으로 만든 다음에 적당한 여과지를 사용하여 살균여과 시켜 살균시켰다.
본 발명의 화합물에 관한 약리시험의 결과를 아래에 나타냈다.
[약리시험 예 1] (혈소판응집억제 효과 시험)
혈소판 응집 억제효과는 쥐. 알. 본(G. R. Born)에 기재 된 것과 유사한 방법으로 AG-Ⅱ응집계(Bryston Manufacturing Co.제)를 사용하여 측정했다. (Nature, 92 7-929(1962)). 이 시험에 사용한 혈액시료는 귤산 나트륨 및 토끼에서 채취한 혈액 9:1(응적비)의 혼합물이다. 이 시료를 10분 동안 1000r.p.m.으로 원심 분리시켜 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 얻었다. 이와 같이 수득 된 PRP를 분리시키고, 잔류하는 혈액시료를 3000r.p.m.으로 15분 동안 원심분리해서 혈소판이 부족한혈장(PPP)을 얻었다.
PRP중 혈소판의 수효를 브래처-클론키드법(Brecher-Clonkite Method)으로 계산하고, PRP를 PPP로 희석시켜 아데노신디포스페이트(ADP)-유도 응집시험용으로 혈소판 농도 300,000/㎣를 갖는 PRP시료를 제조했다. 콜라겐-유도 응집시험용으로는 혈소판농도 450,000/㎣를 갖는 PRP 시료를 제조했다.
상기 PRP시료 0.6㎖를 예정농도의 시험화합물의 용액 0.01㎖에 가하고, 이 혼합물을 37℃ 항온기에 1분동안 두었다. 이어서 ADP 또는 콜라겐용액 0.07㎖를 이혼합물에 가했다. 이 혼합물의 투광율을 측정하고, 이 투광률의 변화를 1100r.p.m의 교반 속도에서 집집계를 사용하여 측정했다. 이 시험에서, ADP 또는 콜라겐용액을 제조하기 위해 아우렌베로날완충제(Auren Beronal buffer)(pH7.75)를 사용했다. ADP를 7.5×10-5M의 농도로 조절하고, 콜라겐 100㎎을 상기 완충제 5㎖로 미세하게 분쇄하여 상징액을 콜라겐 유발제로 사용했다.
ADP 유발 응집시험 및 콜라겐 유도 응집시험용 대조물로서 아데노신과 아세틸살리실산을 사용했다. 혈소판응집억제효과를 대조물의 응집율에 대해 억제퍼어센트로서 측정했다. 응집율은 다음식으로 계산했다.
응집율=***×100
식중, a:PRP의 투광율
b:시험화합물과 응집유도체를 함유하는 PRP의 투광율
c:PRP의 투광율
토끼 혈소판에서 콜라겐유도 응집에 관한 시험화합물의 억제효과를 표 1에 나타냈으며, ADP 유도 응집에 관한 효과를 표 2에 나타냈다. 시험화합물은 다음과 같다.
시험 화합물
본 발명의 화합물(제1~16번) 번호
1. 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
2. 6-[3-(1-이소프로필테트라졸-5-일)프로폭시]-카르보스티릴
3. 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
4. 6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
5. 6-[3-(1-사이클로헥실메틸테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
6. 6-[3-(1-사이클로옥틸테트라졸-5-일)-프로폭시]-카르보스티릴
7. 6-[4-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
8. 1-메틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시] 카르보스티릴
9. 6-[3-(1-페닐테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴
10. 4-메틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
11. 5-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
12. 1-벤질-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
13. 1-알릴-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-카르보스티릴
14. 1-아세틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-카르보스티릴
15. 6-[1-(4-에틸페닐테트라졸-5-일) 메톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
16. 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
공지화합물(비교화합물) (제17~26번)
17. 아스피린(참조화합물)
18. 6-[3-(5-메틸티오테트라졸-1-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
19. 6-[3-(5-메틸티오테트라졸-2-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
20. 6-[3-(테트라졸-1-일) 프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴
21. 5-(2-피페리디노에톡시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
22. 5-(2-모르폴리노에톡시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
23. 5-(3-피페리디노프로폭시-3,4-디하이드로카르보스티릴
24. 6-(2-모르폴리노에톡시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
25. 7-(3-피페리디노프로폭시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
26. 8-(2-피페리디노프로폭시)-3,4-디하이드로카르보스티릴
[표 1]
[표 2]
[약리시험예 2](환상 AMP 포스포디에스테라제에 대한 방해작용의 시험)
환상 AMP 포스포디에스테라제에 대한 방해작용을 생물화학 및 생물물리법(Bi ochimica ot Biophysica Acta) 제 429권, 제485-497페이지(1976) 및 생화학 의약 (Biochemical Medicine) 제10권, 제301-311페이지(1974)에 기재된 활성측정법으로 측정했다.
즉, 환상 AMP 포스포디에스테라제에 대한 방해효과를 측정하기 위해, MgCl2/미리몰을 pH7.4의 트리스-염산완충제 50미리몰에 가해서 얻은 용액 100ml를 상기 토끼 PRP를 3000r.p.m 에서 10분동안 원심분리시켜 얻은 혈소판에 가하고 현탁시킨 혈소판을 테플론포터형 분쇄기로 분쇄시켰다. 이어서 2회 냉결 및 용해처리하고, 300초 동안 200와트 초음파 처리로 분쇄시켰다. 100,000g을 60분 더욱 원심분리시킨 후에 상징액을 모아서 조효소액으로서 사용했다.
이 조완충액 10ml를 트리스-아세테이트완충제(pH 6.0) 50미리몰로 미리 완충시킨 1.5×20cm DEAE-셀룰로오스컬럼에 가한 다음에 세척하고, 이어서 트리스-아세테이트 완충액 50미리몰 30ml로 용출시키고 이 완충액을 0∼1몰의 초산나트륨-트리스 아세테이트 완충액을 사용하여 직선구배로 용출시켰다. 유량은 0.5ml/분이었으며, 각 분류몰 5ml를 배취 밖으로 취출시켰다. 이 방법으로 2n몰/ml/분 이하의 저활성을 갖고 고농도(100μ몰) 환상 AMP기질을 가지며, 또한 100p몰/ml/분 이상의 고활성을 갖고 저농도(0.4μ몰)환상 AMP 기질을 갖는 분류물을 얻었다. 이 분류물을 환상 AMP 포스포디에스테라제로서 사용했다.
특정농도의 각 화합물의 수용액 0.1ml를 환상 AMP(트리튬 환상 AMP)의 예정농도 0.4몰을 함유하는 트리스-염산 완충제(pH8.0, 암소혈청 알부민 50㎍ 및 MgCl24 미리몰 함유) 40미리몰과 혼합시키고, 이 혼합용액 0.2ml를 기제 용액으로서 사용했다.
예정농도의 상기 환상 AMP 포스포디에스테라제 0.2ml들 상기 기제용액에 가하고, 이 혼합물을 30℃에서 20분동안 반응시켜 트리튬 환상 AMP로부터 트리튬 5'-AMP를 제조했다.
이어서, 반응계를 끊는 물에 2분 동안 침지시켜 반응을 정지시킨 다음에 이 반응액을 빙수중에서 냉각시켜 생성된 트리튬 5'-AMP를 트리튬 아데노신으로 전환시키고, 이 용액을 5'-뉴클레오티디아제로서 뱀의 독물 0.05ml(1mg/ml)에 가하고 30℃에서 10분 동안 반응시켰다. 이어서, 반응액의 전량을 양이온 교환수지(AG500 WX4, 200 400메슈, 바이오-래드회사제, 컬럼사이즈 0.5∼1.5cm)에 가하고, 생성된 트리튬 아데노신을 단독으로 혼합하고, 증류수 6ml로 세척하고, 3N-암모니아수 1.5ml를 사용하여 용출시켰다. 용출제의 전량을 트리톤-톨루엔계 섬광제 10ml에 가하고, 생성된 트리튬 아데노신을 액체 섬광 계산기를 사용하여 포스포디에스테라제 활성을 측정했다.
이 방법으로 각 농도의 시험 화합물의 포스포디에스테라제 활성을 측정했다.
이 방법으로 각 농도의 시험 화합물의 포스포디에스테라제 활성치(Vs)를 측정하고, 포스포디에스테라제 방해율(%)을 다음 식에 의해 상기 활성치(Vs) 및 대조치( Vc)로 부터 계산했다.
대조물로서 공지의 파파베린과 1-메틸-3-이소부틸크산틴을 사용했다. 이 결과를 표 3에 나타냈다.
[표 3]
뇌혈액 순환의 증진효과는 외과연구지 제8권, 제10호 제475∼481페이지 (1968)에 기재된 것과 유사한 방법으로 측정했다. 그리하여, 잡종 돼지(숫컷, 체중 12∼20kg)를 엎드린 자세로 고정시키고, 펜토바르비탈 나트륨 20ml/kg으로 마취시키고, 매분당 20회수로 호흡시켰다. 이어서, 머리부분을 벗기고, 겉의 뼈를 그라인더를 사용하여 제거하여 동맥동을 노출시키고, 정맥혈을 정맥으로부터 취출했다. 정맥혈의 양은 전기자 혈액유량계를 사용하여 측정한 다음에 드롭카운터를 사용하여 10초마다 떨어지는 혈액의 소구수를 측정했다.
뇌혈액 순환의 증진 효과를 시험화합물을 투여하기 전후에 나타난 증대 현상의 피이크에서 30초 동안의 혈액소구의 수효를 비교하여 계산했다. 각 시험화합물을 디메틸포름아미드에 용해시키고 생리식염수로 희석시킨 다음 대퇴부 정맥내에 내삽시킨 배관을 통해 투여했다. 참고 화합물로서 파파베린을 사용했다.
얻어진 결과를 표 4에 나타냈다.
[표 4]
[약리시험예] (혈압저하효과 시험)
화합물의 혈압 저하효과를 테일-커프법(Tail-cuff method)에 의해 시험동물의 최대혈압을 측정하여 평가했다.
시험동물로 다음과 같은 2가지 형을 사용했다.
1) 골드블래트형 레노프리발 지혈압 쥐(RHR)
체중 160∼180g의 위스타족 쥐숫컷을 에테르로 마취시키고, 좌측 신장동맥에 내경 0.2mm를 갖는 은제 클립을 끼우고, 한편 우측 신장동맥을 처리시키지 않고 유지했다. 처리시킨 4주 후에, 150mmHg 이상의 최대혈압을 갖는 쥐를 선택해서 시험동물로서 사용하고, 이 쥐를 철야 단식시켰다.
2)페옥시 코르디코스테론 아세테이트(DOCA)염수 저혈압 쥐(CDHR)
체중 150∼170g의 위스타족 쥐 숫컷을 에테르로 마취시키고, 좌측 신장을 떼어냈다. 이 처리 1주 후에, DOCA 10mg/kg을 1주 1회씩 피하로 주사하고 음료수로서 1% NaCl 수용액을 사용했다. 이 처리 5주 후에, 150mmHg 이상의 최대혈압을 갖는 쥐를 선택하여 시험동물로서 사용하고, 이 쥐를 철야 단식시켰다.
각 시험화합물을 경구로 투여하고, 투여하기 전에 또 투여 1,2,4,6 및 8시간 후에 혈압을 측정했다. 얻어진 결과를 표 5에 나타냈다. 기록계(렉티호리즈형 8S, 산에이 인스투루먼트제) 및 일렉트로스티그모마노미터(Electrosthygmomanometor) PE-300(마크로 비오-시스템스, 휴우스톤, 덱사스)를 사용하여 혈압을 측정했다.
[표 5]
*평균치±표준편차
**투여전 측정한 값에서 투여후 측정한 값을 뺀 차이(평균치±표준편차)
급성독성시험
시험 화합물을 마우스에 경구로 투여했으며, 이 화합물의 LD50(mg/kg)을 측정했다. 이 결과를 아래표 6에 나타냈다.
[표 6]
이하에 본 발명의 화합물 제조시 원료로서 사용한 화합물의 제조 참고 예를 기재한다.
[참고예 1]
건조벤젠 200ml N-r-클로로부티릴사이클로헥실아민을 가했다. 반응기의 내온을 외부를 빙냉시켜 20℃ 이하로 유지시키고, 여기에 PCl530g을 교반 조건하에 가했다. 첨가후, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 반응화합물을 50℃ 이하의 욕온도로 증발기를 사용하여 조기 용적의 절반까지 농축시켰다. 농축시킨 반응화합물에 HN310%를 함유하는 벤젠 140ml를 내부온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 교반하에 90분동안 적가했다. 첨가후 반응혼합물을 실온에서 철야 방치시켰다. 이어서, 반응혼합물을 교반하여 3시간동안 환류시킨 다음에 농축시켰다. 수득된 농축물을 클로로포름 200ml로 추출시켰다. 클로로포름층을 5% NaHCO3수용액을 및 물로 세척시킨 다음에 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 제거시킨 후에 모액을 농축시키고, 수득된 잔류물을 물을 함유하는 이소프로판올로 재결정시켜 무색 침상형 결정형으로 1-사이클로헥실-5-r-클로로프로필테트라졸 28g을 얻었다. 융점 : 82∼85℃.
[참고예 2]
참고예 1의 것과 유사한 방법을 사용해서 무색 액상물형의 1-에틸-5-r-클로로프로필테트라졸을 얻었다. 비점 : 160°∼163℃/2.0mmHg.
[참고예 3]
건조벤젠 150ml에, N-클로로아세틸사이클로헥실아민 17.6g을 가하고, 한편 반응기의 내부 온도를 외부를 빙냉시켜 15℃ 이하로 유지시켰다. 이어서 여기에 오염화인(PCl5) 24g을 빙냉하에 가했으나, 첨가후 실온에서 2시간동안 교반을 계속하고, 이어서 반응혼합물을 50℃ 이하의 욕온도에서 증발기를 사용해서 초기용적의 절반까지 농축시켰다. 농축시킨 반응혼합물에 HN310%를 함유하다 벤젠 100ml를 내부 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 교반하에 90분동안 적가했다. 첨가후, 반응혼합물을 철야방치시켰다. 이어서 반응혼합물을 철야 방치시켰다. 이어서 반응혼합물을 교반하에 3시간동안 환류시켰다. 수득된 농축물을 클로로포름 200ml로 추출시켰다. 클로로포름층을 물, 5% NaHCO3수용액, 5% 염산 및 물의 순서로 세척시키고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제로 여거시킨 후에 모색을 농축시키고 수득된 잔류물을 클로로포름-석유에테르로 재결정시켜 무색침상 결정으로 1-사이클로헥실-5-클로로메틸테트라졸 16.1g을 얻었다. 융점 : 101∼103.5℃
[참고예 4∼13]
참고예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조했다.
본 발명의 화합물의 제조예를 이하 실시예에서 구체적으로 설명한다.
[ 실시예 1]
디메틸포름아미드 200ml에 6-하이드록시카르보스티릴 3.2g, 탄산칼륨 3.3g 및 1-사이클로헥실-5-r-클로로프로필테트라졸 7.7g을 가하고, 70∼80℃에서 4시간동안 교반시켰다. 반응 종료후, 디메틸포름아미드를 감압하에서 여거했다. 수득된 잔류물을 클로로포름 300ml로 주출시켜 클로로포름층을 NaOH 묽은 수용액 및 물로 세척시키고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여거시킨 후에, 모액을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 재결정시켜 무색침상형 결정으로 6-[3-(1-사이클헥실테트라졸-5-일)프로폭시] 카르보스티릴 3.54g을 얻었다. 융점 : 211∼212℃.
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법을 사용해서 황색분말상 결정형으로 6-[3-(1-에틸테트라졸-5-일)프로폭시]카르보스티릴을 제조했다. 융점 : 179∼181.5℃.
[실시예 3]
이소프로판올 100ml에 6-하이드록시-1-메틸카르보스티릴 2.65g 및 1.5-디아자비사이클로 [5,4,0] 운데센-5-(DBU) 2.64ml를 가하고, 교반하에 환류시켰다. 이어서 1-사아클로헥실-5-r-요오드프로필테트라졸 5.7g을 함유하는 이소프로판을 용액 100ml를 90분동안 적가했다. 첨가후, 반응혼합물을 5시간동안 교반시켜 더욱 환류시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 300ml로 추출시키고, 클로로포름층을 NaOH 묽은 수용액 및 묽은 염산으로 세척했다. Na2SO4로 건조시킨 후에 클로로포름을 유거하고, 전류물을 아세톤으로 재결정시켜 무색침상 결정형으로 1-메틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시]-카르보스티릴 4.8g을 얻었다. 융점 : 150∼151.5℃.
[실시예 4]
에탄올 100ml에 6-하이드록시카르보스티릴 3.22g 및 1.5-디아자비사이클로 [5,4,0]-운데센-5-(DBU) 3.5ml를 가하고, 교반하에 환류시켰다. 이어서 여기에 1-벤질-5-r-요오드프로필테트라졸 7g을 함유하는 에탄올 100ml를 90분동안 적가했다. 첨가후, 반응혼합물을 5시간동안 더욱 환류시키고 이어서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 300ml로 추출시키고, 클로로포름층을 NaOH 묽은 수용액, 묽은 염산 및 물로 세척시킨 다음에 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거시킨 후에, 잔류물을 에탄올을 함유하는 물로 재결정시켜 무색 침상결정형으로 6-[3-(1-벤질테트라졸-5-일) 프로폭시] 카르보스티릴 4g을 얻었다. 융점 : 152∼154℃.
[실시예 5∼41]
실시예 4의 것과 유사한 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조했다.
[실시예 42]
6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)-프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴 2.2g 및 90%DDQ 3.4g을 디옥산 100ml에 가하고, 이 혼합물을 9.5시간동안 환류시키고, 이어서 냉각시켰다. 반응 종료후, 용매를 유거시키고, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 유기층을 NaHCO3포화 수용액 및 물로 세척시킨 다음에 Na2SO4로 건조시키고, 활성탄으로 처리했다. 용매를 유거시킨후에, 생성되는 잔류물을 실카겔컬럼크로마토그라피 실리카겔 : Wakogel C-200; 전개제 : 클로로포름 : 메탄올 10 :1(V/V)로 정제하여 조결정을 클로로포름으로 재결정시켜 무색침상결정형의 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시]카르보스티릴 1.1g을 얻었다. 융점 : 211∼212℃.
실시예 43
메탄올 500ml 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시]카르보스티릴 2.5g을 가하고, 이어서 팔라듐블랙 0.1g을 이 혼합물에 가하고, 반응을 50℃에서 수소 2.5기압하에서 8시간 동안 행했다. 반응 종류후, 촉매를 여거하고, 여액을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름-석유에테르로 재결정시켜 무색침상정 형의 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시-3,4-디하이드로카르보스티릴 1.5g을 얻었다. 융점 : 154.5∼155.5℃.
[실시예 44]
디메틸포름아미드 30ml에 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시 -3,4-디하이드로 카르보스티릴 1.8g을 용해시키고 여기에 NaH 0.14g을 반응기 외부를 1시간 동안 빙냉시키면서 교반하에 가했다.
반응 혼합물에 염화 아세틸 0.4ml를 적가했다. 첨가후, 반응혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 클로로포름(클로로포름 100ml씩 3회)으로 추출시켰다. 클로로포름층을 염화 나트륨 포화수용액으로 완전히 세척시킨 다음에 Na2SO4로 건조시켰다. 클로로 포름을 유거시킨 후에, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피(전개제, 초산에틸)로 정제했다. 처음에 유출시킨 분류물을 분리시켜 농축시킨 다음에 클로로포름-석유에테르로 재결정시켜 무색침상정형으로 1-아세틸-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시]-3,4-디하이드로카르보스티릴 1.1g을 얻었다. 융점 : 124∼126.5℃.
[실시예 45∼47]
실시예 44와 유산한 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.
[실시예 48]
디메틸포름아미드 50ml에 6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프록폭시]카르보스티릴 1.8g을 가한다음에 여기에 NaH 0.15g을 반응기 외부를 빙냉시키면서 교반하에 30분 동안 반응시켰다. 반응혼합물에 알릴브로마이드 0.52ml를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출시키고, 물로 세척시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여거시킨 후에 모액을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름액을 물로 세척시킨 다음에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피 전개제 : 클로로포름 : 메탄올(50 : 1)로 정제했다. 용출액을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-석유에테르로 재결정시켜 무색침상정형으로 1-알릴-6-[3-(1-사이클로헥실테트라졸-5-일)프로폭시] 카르보스티릴 1.2g을 얻었다. 융점 : 102∼103.5°
[실시예 49∼51]
실시예 48과 유사한 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.
[실시예 52∼54]
실시예 4와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 하이드록시카르보스티릴 화합물을 일반식(Ⅲ)의 테트라졸 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 화합물의 제조방법.식중, R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알카노일기, 벤조일기 또는 페닐알킬기이고; R2는 수소원자, 저급알킬기 또는 구조식으로 표시되는 기이고; R3는 저급알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기이고; A는 저급알킬렌기이고; 카르보스티릴골격에서 3-및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이고; 카르보스티릴골격에서 구조식으로 표시되는 기의 치환 위치는 4-,5-,6-,7- 또는 8-위치이지만, 단, 카르보스티릴골격 전체중에서 구조식의 기중 하나만을 치환시킬수 있으므로, 4-위치에서 R2가일 경우에 5-,6-,7- 또는 8-위치는 전혀 치환기를 갖지 아나하며; 페닐기, 또는 상기 벤조일기, 페닐알킬기 중의 페닐기는 치환기를 가질수 있으며; X는 할로겐원자이고; A는 저급알킬렌기이다.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019790003010A KR830000149B1 (ko) | 1979-09-03 | 1979-09-03 | 신규 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019790003010A KR830000149B1 (ko) | 1979-09-03 | 1979-09-03 | 신규 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR830000149B1 true KR830000149B1 (ko) | 1983-02-15 |
Family
ID=19212787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019790003010A KR830000149B1 (ko) | 1979-09-03 | 1979-09-03 | 신규 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR830000149B1 (ko) |
-
1979
- 1979-09-03 KR KR1019790003010A patent/KR830000149B1/ko active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4277479A (en) | Tetrazolylalkoxycarbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU646519B2 (en) | Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof | |
US4070470A (en) | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use | |
US4036840A (en) | 2-Substituted-s-triazolo[1,5a]pyrimidines | |
SU1215621A3 (ru) | Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
CA2211669A1 (en) | 6-substituted pyrazolo [3,4-d¦ pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
JPS6320235B2 (ko) | ||
US4663326A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs | |
US4996204A (en) | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors | |
US4593035A (en) | Carbostyril derivatives | |
KR830000149B1 (ko) | 신규 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법 | |
US4176185A (en) | Spiro-quinolylhydantoins | |
US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
US4861778A (en) | 2,3-dihydrophthalazine-1,4-diones | |
US4782054A (en) | Tetrahydroquinoline morpholine compounds, compositions and use | |
US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
US4000304A (en) | Diuretic antiturombogenic and antiarrhythmic processes using N-substituted indole dimers and pyrrolobenzodia-zepine rearrangement products thereof | |
US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
IE56345B1 (en) | Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications | |
CS227005B2 (en) | Method of preparing carbostyrile and oxindol derivatives | |
JPH0156067B2 (ko) | ||
JPS59205384A (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
WO1986002647A1 (en) | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications | |
KR850000024B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체의 제조방법 | |
US4473570A (en) | Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones |