HU196802B - Process for producing 2,3-dihydro-1-/8-methyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl/-4/1h/-pyridinone - Google Patents
Process for producing 2,3-dihydro-1-/8-methyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl/-4/1h/-pyridinone Download PDFInfo
- Publication number
- HU196802B HU196802B HU872564A HU256487A HU196802B HU 196802 B HU196802 B HU 196802B HU 872564 A HU872564 A HU 872564A HU 256487 A HU256487 A HU 256487A HU 196802 B HU196802 B HU 196802B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- triazolo
- methyl
- pyridazin
- dihydro
- pyridazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 title description 4
- -1 enol acetal Chemical class 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- OXKFUMWNEJSNTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N1CCC(=O)C=C1 OXKFUMWNEJSNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- BIJIVKKVAJMSBJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN2C=NN=C12 BIJIVKKVAJMSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOIFXKXLOVXEHM-UHFFFAOYSA-N 8-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N(CC1)CCC21OCCO2 QOIFXKXLOVXEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKDCTCOLWOKKES-UHFFFAOYSA-N phenylselanyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Se]C1=CC=CC=C1 IKDCTCOLWOKKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- MLLFWXJMXKJZNJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridin-2-ol Chemical compound OC1CCC=CN1 MLLFWXJMXKJZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UILFTLCNOSBDPU-UHFFFAOYSA-N 3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-b][1,4,2]dioxazine Chemical compound O1CCOC2CCCCN21 UILFTLCNOSBDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 0 *=Cc1cc(N(CC2)C=CC2=O)n[n]2c1nnc2 Chemical compound *=Cc1cc(N(CC2)C=CC2=O)n[n]2c1nnc2 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWHZABRCOJVUEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3,4-dihydro-2h-pyridin-4-ol Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N1CCC(O)C=C1 IWHZABRCOJVUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKUYNXMCKVKNG-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3-phenylselanylpiperidin-4-ol Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N(C1)CCC(O)C1[Se]C1=CC=CC=C1 WQKUYNXMCKVKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSXVCZAPORXTR-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-one Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N1CCC(=O)CC1 LOSXVCZAPORXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHWOTFWBVRTQD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-piperidin-1-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1N1CCCCC1 YYHWOTFWBVRTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- BVXJJBOUABDOPR-UHFFFAOYSA-N [1-(8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl] acetate Chemical compound C1CC(OC(=O)C)=CCN1C1=NN2C=NN=C2C(C)=C1 BVXJJBOUABDOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A 3,915,968 és a 4,136,182 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti a 8-inetil-6(l-pÍperidinil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazint és ennek a hörgő-eredetű görcsök enyhítésére való felhasználását. A vegyületet ténylegesen vizsgálták klinikailag és tanulmányokat végeztek e vegyületnek a vizeletben megjelenő metabolitjai meghatározására. Ezeknek a metabolitoknak a szerkezet-meghatározására tömegspektrometriás technikákat alkalmaztak és a végzett munka leírása a következő közleményekben található meg:
— Bucknell előadás-sorozat (1982. december 1.)
- 31. Évi Kónferencia a Tömegspektrometriával és Hasonló Tárgyakkal kapcsolatban (Boston, 1983) — 33. Évi Konferencia a Tömegspektrometriával és Hasonló Tárgyakkal kapcsolatban (San Diego, 1985) és — Finnigan MÁT Szemináriumi Sorozat (Cincinnati, 1985).
Ezekben a közleményekben számos lehetséges mctabolitot tárgyalnak. E lehetséges metabolitok egyike a 2,3-dihidro-l-(8-metil-l ,2,4-triazolo[4,3-bjpiridazin-6-ií)-4(lH)-piridinon volt, de maga az anyag csak kis mennyiségekben volt jelen. Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy az elemzést olyan vizelet-mintákkal végezték, amelyek metabolitok keverékét tartalmazták, nem pedig magukkal a tiszta metabolitokkal. így, bár e 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)4(lH)-piridinont metabolitként tételezték fel, tiszta alakban nem különítették el. Ezenkívül annakidején független kémiai szintézissel nem tudták igazolni, hogy ennek a feltételezett metabolitnak a szerkezete helyes-e? Ez különösen arra vezethető vissza, hogy a dihidropiridinon-szerkezet miatt ilyen vegyületek nem voltak előállíthatók az előbbiekben említett szabadalmi leírások szerinti szintetikus eljárásokkal vagy bármely más nyilvánvaló alternatív eljárással.
A találmány tárgya a 2,3-dihidro-l (8-metil-l,2,4triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-4(lH)-piridinonnak magának az előállítása. A találmány tárgyát képezi ugyancsak a vegyületet tartalmazó hörgőtágító gyógyszerkészítmények előállítása.
Azt találtuk, hogy az előbbiekben említett piridinon az A. vázlat szerinti reakció-sorozattal állítható elő.
Ezek szerint a 6-klór-8-metil-l ,2,4-triazolo[4,3-bjpiridazint a 4-piperidinon etilén-ketáljával reagáltatjuk a megfelelő 6-helyettesített triazolopirídazín előállítására. A ketál-funkciót ezután hidrolizáljuk a megfelelő keton előállítására, amelyet azután enolészterré alakítunk át. Ezt az enol-észtert (in situ előállított) fenil-szelenil-trifluoracetáttal reagáltatjuk; így a megfelelő alfa-fenil-szelenil-keton keletkezik. A terméket ezután m-klór-perbenzoesawal oxidáljuk, majd a kívánt termék előállítására egy bázissal kezeljük.
Egy másik eljárás szerint — amelyet a B, reakcióvázlaton mutatunk be - kiindulási anyagként tetrahidropiridin-származékot használunk íel.
Az N-helyettesített tetrahidropiridin kiindulási anyagot fenil-szelenil-acetáttal reagáltatjuk a megfelelő 4-acetoxi-3-(fenil-szelenil)-piperidin-származék előállítására, amelyet ezután egy bázissal hidrollzálunk, a megfelelő 4-piperidinol-származék előállítására. A fenil-szelenil-vegyületet ezután N-klór-szukcinimiddel, majd l,8-diazabicikle[5,4,0]undec-7-énnel jeagáltatjuk a fenil-szelenil-csoport eltávolítására és egy 2,3-kettőskötésnek a piperidin-gyűrűbe való be' itelére. A kapott telítetlen piperidinolt ezután mangándioxiddal oxidáljuk a kívánt termék előállítására.
Az előbbiekben leírt 2,3-dlhldro-l-(8-metil-l,2,4rtiazolo[4,3-b]-piridazin-6-ií)4(lH)-piridinen hörgő“ágító hatással rendelkezik, így felhasználható hörgőrendellenességek, pl. hörgő-asztma kezelésére.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a -alálmány szerinti 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-4(lH)-píridinon hörgőtágító vonatkozásban hatásos mennyiségét oly módon adagoljuk be egy ilyen kezelésre szoruló betegnek (emlőslek), amely alkalmas arra, hogy a vegyületet belső írintkezésbe hozza a beteg hörgő- és légcső-szöveteivel. Az adagolás végezhető parenterális úton (pl. iitravénás, intraperitoiicális, szubkután vagy intranuszkuláris injekció útján), vagy orális vagy rektális bevezetéssel a gasztrointesztinális szakaszba való juttatással; pl. oly módon, hogy ezt az érintkezést a véráram útján hozzuk létre, vagy a légcsőbe való bevezetéssel, pl. egy oldat spray alakban való belélegeztetcsévcl.
A vegyület hörgőtágítás szempontjából hatásos mennyisége - azaz a hörgő-görcs megakadályozására vagy enyhítésére alkalmas mennyiség — különböző tényezőktől függ, amilyen pl. a kezelésre szoruló testsúlya, tulajdonságai és kora, a konkrét vegyület vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sójának alkalmazása, a bevitel módja és gyakorisága, a görcs súlyossága, a görcsöt kiváltó ok és a bevitel időpontja. Egyes esetekben az adagolás a szokásos tartomány-meghatározási technikákkal állapítható meg, pl. oly módon, hogy megfigyeljük a különböző adagolási arányok által kiváltott hörgőtágító aktivitást. Közelebbről: a vegyületek kb. 0,1-kb. 100 mg
2,3-dihidro-l-(8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6il)-4(l H)-piridinon vegyüíet/testsúly-kg adagolási tartományban vihetők be; kitüntetett akb. 0,25-kb. 50 vagy az 1-10 mg/kg tartomány. Általában kívánatos az egyedi dózisokat a legalacsonyabb szinten meghatározni, amely a hörgő-görcstől való kívánt védelmet biztosítja, egy célszerű adagolási sémával összefüggésben. Általában előnyben részesítjük az orális bevitelre alkalmas adagolási egységeket (amilyenek a tabletták, kapszulák, pasztillák, elixirek, szirupok stb.) és az aktív vegyület a szokásos, meghatározott leadási idejű kapszula vagy tabletta készítmény alakjában készíthető ki, bár gyors hatás szükségessége esetén előnyben részesítjük az injektálható készítményeket vagy a sprayt, illetőleg a belégzés céljára szolgáló aeroszolokat. Egy konkrét adagolási egység példájaként egy tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazhat és napi 1-6 alkalommal, előnyösen 2—4 alkalommal vihető be.
A találmány szerinti módszer végrehajtása során az aktív komponenst előnyösen egy készítménybe foglaljuk be, amely egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz, kb. 5-kb. 90 súly%
196 802
2,3 -dihidro-1 -(8 -metil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6il)-4(lH)-piridinon-vegyület mellett. A „gyógyászati szempontból elfogadható vivó'anyag” kifejezés olyan ismert, gyógyászati szempontból elfogadható adalékanyagokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók gyógyászati szempontból aktív vegyületeknek a szervezetbe való bevitelére, és amelyek lényegében nem toxikusak és az alkalmazás körülményei között nem váltanak ki érzékenyítő hatást. A készítmények azokkal az ismert módszerekkel állíthatók elő, amelyeket tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, kúpok, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesíthető és habzó-porok, steril injektálható készítmények és spray-alakban használható oldatok előállítására alkalmaznak, és megfelelő hígítókat tartalmazhatnak, amelyekről ismert, hogy hasznosan alkalmazhatók a keresett, konkrét típusú készítmény előállítása során. A megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok és kiszerelési technikák leírása a szokásos kézikönyvekben megtalálható (1. pl.: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Coinpany, Easton, Pennsylvania).
A találmány szerinti vegyület hörgőtágító aktivitása hímnemű tengerimalacok légcsövéből elkülönített szakaszok in vitro vizsgálata segítségével határozható meg. Az izolált darabot módosított Burn-oldatban függesztjük fel, amelyet 95 % oxigén és 5 % széndioxid elegyével szellőztetünk és a darabokat 8 g húzófeszültség alá helyezzük. A szöveteket előzetesen valamely összehúzó anyaggal hozzuk érintkezésbe (pl. hisztamin — 1X1O~5M, 5-hidroxi-triptamin — 2X10'eM vagy káliumklorid - 20 mM), olyan koncentrációban, amely a maximális válasz 70-80 %-át biztosítja (ezt elő-kísérletekben, a koncentrációkontrakció-görbék alapján határoztuk meg). A vizsgálandó vegyületet ezután kumulatív módon adagoljuk a fürdőkhöz, amíg maximális relaxációs reakciókat nem érünk el. A vizsgálandó vegyület egyes koncentrációinak relaxáló hatását 3,2X1O’7M izoproterenol hatásához képest százalékosan fejezzük ki és ezeket a százalékos értékeket használjuk fel a vizsgálandó vegyület EDS0 értékének kiszámítására. Valamennyi adat-pontot legalább 5 különböző szövet értékei alapján vettük fel. Egyidejűleg, összehasonlítási célból vizsgáltunk két ismert, hörgőtágító hatással rendelkező vegyületet, az aminofillint ésa8-metil-6-(lpiperidinil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazint. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület a piperidinilvegyületéhez hasonló hatásfokkal közömbösíti az öszszehúzó szerek által előidézett kontrakciót.
A hörgőtágító hatás értékelésére ezenkívül majmokban vizsgáltuk a vegyületet. Az eljárás során Rhesus-majmokat elaltatunk, megbénítunk, mesterségesen lélegeztetünk és előkészítünk a tüdő-működés mechanizmusának felvételére. A tüdő ellenállását intravénás hisztainin-infúzióval növeljük és intravénásán, bolus-alakban 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-traizolo-[4,3-b]piridazin-6-il)-4(lH)-iridinont adagolunk, a dózisokat féllogaritmusos arányban növelve. A tüdőellenállás ezt követő maximális visszaállását használjuk fel a lóg dózis-válasz-görbe felvételére. E görbe alapján meghatározható, hogy a találmány szerinti dihidropiridinon ED50 értéke kb. 0,18 mg/kg (ahol
ED;0 az a dózis, amely a tüdő-ellenállás mesterséges növelése 50 %-os megfordítását eredményezi).
\ következő példákat a találmány szemléltetésére mutatjuk be, de ezek semmilyen vonatkozásban sem tekinthetők korlátozó jellegűnek. Λ példáknál a kitermelés: 10—70 %.
1. példa
12,1 g 6-klór-8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin,
53,7 g 4,4-etiléndioxi-piperidin, 50,5 g trietilamin és 700 ml absz. etanol keverékét 24 órán át nitrogén ala t, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott félig szilárd maradékot kb. 800 ml diklórmetánban oldjuk, majd az oldatot kétszer mossuk telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. Λ szerves fázist ezután vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk; így narancsszínű olaj marad vissza. Az olajat kb. 1200 ml etilacetátban oldjuk, majd betöményítjük, a kristályosodás megindulásáig. A keveréket ezután 5 °C-ra hűtjük, a kristályos szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, friss etiiacetáttal mossuk és szárítjuk. Kb. 156-157 °C o.p.-u6-(4,4-etiléndioxi-l-piperidinilj-8-metil-l ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk.
2. példa
62,5 g 6-(4,4-etiléndioxi-l-piperidinil)-8-metiI-l,2,4-t 'iazolo-[4,3-b]piridazint 350 ml vizes 10 %-os ecetsavban oldunk és az oldatot 7 órán át visszafolyató hű'ő alatt forraljuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 1100 ml foiró etanolban felvesszük. Az etanolos oldatot 600 ml re töményftjük be és jégfiirdőben lehűtjük. A képződött kristályos szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük , friss etanollal és etiléterrel mossuk és szárítjuk. Krémszínű, kb. 196,5-199 °C o.p.-ú tűk alakjában 1(8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-4-piperidino it kapunk.
3. példa
23,1 g 1-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]-piridazin-6il)-4-piperidinont 250 ml ecetsavanhidridben szusz- . pendálunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben egyszerre hozzáadunk 22,8 g 4-toluol-szulfonsavat. Hamarosan tiszta-halványsárga oldat alakul ki, amelyet kb. 35 °C-ra melegítünk fel. 10 perc elteltével fehér csapadék kiválása indul meg. Ekkor a keveréket olajfürdőben 140 °C-ra melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. A melegítést további 2 órán át úgy folytatjuk, hogy közben nitrogén-áramot vezetünk át a keverék felett. Ez bizonyos térfogatcsökkenést eredményez, de az ecetsav fötömegét lombikból-lombikba végzett vákuumdesztillációval (60 °C, kb. 0,1 Hgmm-en) távolítjuk el. A kapott barna, gumi-szerű anyagot metilénklo- ridban oldjuk, az oldatot egyszer mossuk telített
196 802 vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk; így barna olaj marad vissza. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk (Water’s Associates Prep. 500 folyadék-kromatográf); eluálószerként 95 % diklór-metán: 5 % etanol összetételű elegyet alkalmazunk, amelyben az etanol 10 % mennyiségben tömény ammóniumhidroxidot tartalmaz. Ez a művelet tiszta terméket eredményez, cserszínű szilárd anyag alakjában, amely a6-(4-acetoxi - 1 '2,3,6 - tetrahidro - 1 · piridinil) - 8 - inetil -1 ,2,4,-triazolo[r,e,-b]-piridazinnal azonos.
4. példa
18,8 g ezüst-trifluoracetátot 200 ml diklórnietánban szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén alatt kevertetjük, majd rövid időn át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, maximális lehetséges mennyiségű szilárd anyag feloldására. A szilárd anyag főtömege azonban nem oldódik. A kapott szuszpenziót lehűtjük és ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 14,9 g fenilszelenil-klorid 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten erőteljesen kevertetjük és a kapott keverékhez egyszerre hozzáadjuk 16,4 g 6-(4-acetoxi-1,2,3,6-tetrahidro - 1 - piridinil) - 8 - metil - 1,2,4 - triazolo[4,3-bjpiridazin 100 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük; a szín csakhamar elhalványul és világossárga szuszpenzió keletkezik. A keveréket először durva szűrőpapíron, majd szilikagél-betéten szűrjük át, mielőtt szilikagélen végzett kromatografálásnak vetnénk alá a Water’s Prep. 500 készülékben. Eluálószerként 97,5 % diklórmetán: 2,5% etanol elegyét alkalmazzuk, mimellett az etanol 10% mennyiségben tömény ammöniumhidroxidot tartalmaz. Így l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3b ] piridazin-6-il)-3 -(fenil-szelenil)-4-piperidinon t kapunk.
5. példa
Az előző példa szerint előállított piperidinonból
8,8 g-t 400 ml diklórmetánban feloldunk és az oldathoz 9,4 g porított vízmentes káliumkarbonátot adagolunk, szuszpenzió képződése közben. Ezt szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csepegtetve, 2,5 óra alatt hozzáadjuk 5,9 g 3-klór-peroxi-benzoesav 200 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. Az adagolás befejezésekor végzett vékonyrétegkromatografálás arra mutat, hogy a reakció befejeződött. Celite-n való szűrés után az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Ennek hatására a szelenilmelléktermékek oldatba mennek és szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk; így kb. 268-270 °C olvadáspontú sárga tűk alakjában 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]-piridazin-6-il)-4(lH)-piridinont kapunk. Ez a vegyület az (1) szerkezeti képlettel írható le.
6. példa
84,3 g 6-klór-8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 62,4 g 1,2,5,6-tetrahidro-piridint és 101 g trietilamint 1 liter etanolban feloldunk és az oldatot 71 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer főtömegét forgó lepárlóban távolítjuk el. A maradék, félig szilárd anyagot 1000 ml diklórmetánban oldjuk és 500 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Λ vizes réteget friss diklórmetánnal (2X200 ml) mossuk és az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlásával világosbarna olajat kapunk, amely lassan megszilárdul. Ezt az anyagot 230 ml forró etilacetátban felvesszük és az oldatot lehűtjük: lassan — szobahőmérsékletre, majd 5 °C-ra. A képződött krémszínű 1 ííkristályokát összegyűjtjük; 2:1 etiléter:etllacetátcleggyel, majd etiléterrel mossuk és szárítjuk. Így 8:netil - 6 - (1,2,5,6 - tetrahidropiridin - 1 - il) -1,2,4rriazolo(4,3-b]piridazint kapunk, amelynek o.p.-ja kb. 103-106 aC.
7. példa
3,7 g vízmentes káliumacetát és 3,0 g difenil-dizelenid 25 ml jégecettel elkészített szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertetjük és gyorsan hozzáadjuk 1,5 g bróm 5 ml jégecettel elkészített oldatát. \ reakcióelegy kismérvű felmelegedése figyelhető neg. A sötét vöröses-barna elegyet 10 percen át kevertetjük, majd 4,0 g 8-metil-6-(l,2,5,6-tetrahidropiridin-141)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazint adagolunk is a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk. 10 perc elteltével a keverék színe jelentősen halványul és .’ékonyrétegkroniafografa'lással [szilikagél; elució 95 % diklórmetán: 5 % etanol (10% tömény ammóliumhidroxid)] kimutatható, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet azonos térfogatú diklórnetánnal hígítjuk és a szervetlen sókat kiszűrjük. 4 szűrletet betöményítjük; így viszkózus olajat kapunk, amelyet kromatográfiás tisztításnak vetünk alá Waters Prep. 500 rendszer, szilikagél patrinlkkal; elució ugyanazzal az oldószer-rendszerrel, amelyet íz előbbiekben a vékonyrétegkromatográfiával kapcsolatban említettünk). A tiszta frakciókból viszkózus olaj alakjában 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo4,3-b]piridazin-6-il)-3-(fenil-szelenil)-piperidint kapunk.
8. példa
3,6 g 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirilazin-6-il)-3-(fenil-szelenil)-piperidint 25 ml etanolhan oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben 10 ml IN nátriumhidroxidot adunk hozzá. További 30 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet víz és diklórmetán között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist friss diklórmetánnal mossuk és az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátriumszulfát fölött
196 802 szárítjuk, majd bepároljuk; így színtelen, üvegszerű anyagot kapunk. Ezt 50 ml etilacetáttal forraljuk; ekkor kristályos anyag keletkezik. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a terméket összegyűjtjük és szárítjuk. l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6il)-3-(fenil-szelenil)-4-piperidinolt kapunk, amely kb. 157-160 °C-on olvad.
9. példa
387 mg l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6il)-3-(fenil-szelenil)-4-piperldinolt diklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 3 ml diklórmetánban oldva, 147 mg N-klór-szukcinimidet, majd szobahőmérsékleten ke verte tjük. Fehér csapadék keletkezik. 15 perc múlva 305 mg 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént adagolunk és a kevertetést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk. Ennek eredményeként nagyon sötét színű oldat keletkezik. Λ reakcióelegy térfogatát forgó be párlóban csökkentjük és az oldatot közvetlenül felvisszük egy szilikagél pillanatkromatográfiás oszlopra (20 g). Az oszlopon levő anyagot diklórmetánnal öblítjük át, majd 95 % diklórmetán: 5 % etanol (10 % tömény ammóniumhidroxid) eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük. Az oldószer ledesztillálásával cserszínű desztillálásával cserszínű viszkózus olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-l,4,5,6-tetrahidro-4-piridinolt kapunk, amely kb. 171—173 °C-on olvad.
10. példa
116 mg l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6il)-l,4,5,6-tetrahidro-4-piridinolt 15 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 500 ml mangándioxidot, majd visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük fel. Az elegyet 64 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a szilárd anyagot Celite-n szűrjük át és alaposan mossuk friss forró diklórmetánnal. A szűrletből ledesztilláljuk az oldószert; így 2,3-dihidro-l(8 - metil - 1,2,4 - triazolo - [4,3 - bjpiridazin - 6 - il)4(111) piridinont kapunk, amely kb. 264-266 °C-on olvad, bomlás közben. Ennek az anyagnak egy részét metanolból kristályosítjuk; így tisztított terméket kapunk, halványsárga tűk alakjában, amelyek kb.
5 270,5 -271,5 °C-on olvadnak, bomlás közben. Ez az anyag azonos az 5. példa szerint előállított termékkel.
Claims (2)
1. Eljárás 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3b]piridazÍn-6-il)-4(lH)-piridinon előállítására azzal jellemez >e, hogy
15 a) a 6-klór-8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazjnt
4,4-et léndioxi-piperidinnel reagáltatjuk 6-(4,4-etiléndioxí-1 -piperidinil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin előállítására, az etiléndioxi-védőcsoportot 10 %-os ecetsavval eltávolítjuk a megfelelő keton keletkezése
20 mellett, a ketont ecetsavanhidrid és 4-toluol-szulfonsav alkalmazásával átalakítjuk a megfelelő enol-acetállá, az cnol-észtcrt (feiül-szclenil)-trifiuoracetát alkalmazásával átalakítjuk a megfelelő alfa-(fenil-szelenil)-ke ionná és a fenil-szelenil-vegyületet 3-klór-per25 benzoesavval reagáltatjuk, majd bázissal kezeljük a keresett termék előállítására, vagy
b) a 8-metil-6-(l,2,5,6-tetrahidro-piridin-l-il)-l,2,· 4-triazolo[4,3-b]piridazint fenil-szelenil-acetáttal reagáltatjuk 4-acetoxi-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazi:i-6-il)-3-(fenil-szelenil)-piperidin előállítására, az acetoxi-észtercsoportot egy bázissal hidrolizáljuk a megfelelő 4-piperidinol keletkezése mellett, a piperidinolt először N-klór-szukcinimiddel, majd 1,8 diazabiciklo[5,4,0]undec-7-énnel reagáltatjuk a megfelelő l,4,5,6-tetrahidro-4-piridínoI keletkezése közben és a tetiahidro-piridinolt mangándioxiddal oxidáljuk a keresett termék előállítására.
2. Eljárás a hörgő görcsös állapotainak kezelésére 4Q alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]plridazin-611)-4( H)-piridinont egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverjük és gyógyszerig készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87101186A | 1986-06-05 | 1986-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46004A HUT46004A (en) | 1988-09-28 |
| HU196802B true HU196802B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=25356523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872564A HU196802B (en) | 1986-06-05 | 1987-06-04 | Process for producing 2,3-dihydro-1-/8-methyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl/-4/1h/-pyridinone |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5374632A (hu) |
| EP (1) | EP0248413B1 (hu) |
| JP (1) | JP2527967B2 (hu) |
| KR (1) | KR900005658B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022833C (hu) |
| AR (1) | AR243525A1 (hu) |
| AT (1) | ATE71946T1 (hu) |
| AU (1) | AU593109B2 (hu) |
| CA (1) | CA1335994C (hu) |
| DE (1) | DE3776199D1 (hu) |
| DK (1) | DK165923C (hu) |
| ES (1) | ES2038616T3 (hu) |
| FI (1) | FI85481C (hu) |
| GR (1) | GR3003658T3 (hu) |
| HU (1) | HU196802B (hu) |
| IE (1) | IE59611B1 (hu) |
| IL (1) | IL82766A (hu) |
| NO (1) | NO165544C (hu) |
| NZ (1) | NZ220521A (hu) |
| PT (1) | PT85001B (hu) |
| ZA (1) | ZA873934B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69411616T2 (de) * | 1993-04-12 | 1998-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| US6022893A (en) * | 1995-08-08 | 2000-02-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydroxamic acid derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3915968A (en) * | 1973-09-21 | 1975-10-28 | Lepetit Spa | Triazolopyridazines |
| US4136182A (en) * | 1976-05-26 | 1979-01-23 | The Dow Chemical Company | Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms |
| US4366156A (en) * | 1979-03-05 | 1982-12-28 | Mead Johnson & Company | Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines |
| US4515791A (en) * | 1980-06-03 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-b]pyridazin-3(2H)ones as anti-asthma agents |
| US4489078A (en) * | 1980-11-24 | 1984-12-18 | Mead Johnson & Company | Diazaheterocyclopurines used as anti-broncho spasmatics and vasodilators |
| US4578464A (en) * | 1983-11-22 | 1986-03-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 6-Hydroxyalkylamino-8-methyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine and related compounds |
-
1987
- 1987-06-02 ZA ZA873934A patent/ZA873934B/xx unknown
- 1987-06-02 FI FI872461A patent/FI85481C/fi active IP Right Grant
- 1987-06-02 AR AR87307742A patent/AR243525A1/es active
- 1987-06-02 AU AU73728/87A patent/AU593109B2/en not_active Ceased
- 1987-06-02 NZ NZ220521A patent/NZ220521A/xx unknown
- 1987-06-03 EP EP87108016A patent/EP0248413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 AT AT87108016T patent/ATE71946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-03 ES ES198787108016T patent/ES2038616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 DE DE8787108016T patent/DE3776199D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 CA CA000538692A patent/CA1335994C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 PT PT85001A patent/PT85001B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 NO NO872358A patent/NO165544C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 DK DK289187A patent/DK165923C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 HU HU872564A patent/HU196802B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 KR KR1019870005648A patent/KR900005658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 IL IL82766A patent/IL82766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 IE IE148487A patent/IE59611B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 CN CN87104026A patent/CN1022833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-04 JP JP62139096A patent/JP2527967B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-27 GR GR920400087T patent/GR3003658T3/el unknown
- 1992-08-17 US US07/931,644 patent/US5374632A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5591742A (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
| US4894456A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| US5977131A (en) | Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents | |
| US5840732A (en) | Imidazopyridine or imidazopyrimidine compounds, their production and use | |
| JP2001504797A (ja) | 三環性置換ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールアルファ―１アドレナリン作動性アンタゴニスト | |
| JPH02500518A (ja) | 強心作用を有する化合物類 | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| EP0357788B1 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| US4478837A (en) | 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents | |
| US4929622A (en) | 2,6-Methanopyrrolo-3-benzazocines | |
| EP0064317B1 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| HU196802B (en) | Process for producing 2,3-dihydro-1-/8-methyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl/-4/1h/-pyridinone | |
| EP0440119A1 (en) | Imidazopyridazine compounds, their production and use | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| DE60103928T2 (de) | Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
| DE60005349T2 (de) | Dithiepino[6,5-b]pyridine und diese verwendete zusamensetzungen und methode | |
| JP2651912B2 (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US4419516A (en) | Antiviral imidazo- and triazolo-pyridines | |
| US4004009A (en) | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| US5145965A (en) | 2,6-methanopyrrolo-3-benzazocines | |
| EP1178045B1 (en) | Azaindole-ethylamine derivatives as nicotine acetylchlorine receptor binding agents | |
| PT85378B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados tetraciclicos do indol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4181723A (en) | 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cycloocta[c]pyridazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |