JPS62292784A - ２，３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−〔４，３−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 ［発明の利用分野］ 本発明は２，３−ジヒドロ−１（８−メチル−１．２．
４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン−訃イル）
−４（１Ｈ）−ピリジノン自体と実質的に純粋な形のも
の、及び本化合物の製法に間する。更に本発明は気管支
拡張量としての本化合物の使用に関する。また、本発明
は本化合物を含有する気管支拡張組成物に関する。

［従来の技術］ ８−メチル−６−（ｌ−ピペリジニル）−１，２，４−
トリアゾロ−［４，３−ｂｌピリダジンと気管支けいれ
んを軽減するためのその使用は、合衆国特許第３，９１
５，９６８号と第４．１３６．１８２号に記述されてい
る。化合物は実際上、臨床的に検討され、本化合物の尿
代謝を測定する研究が行なわれた。Ｎ量スペクトル分析
手法を用いてこれらの代謝産物の構造を調べ、この研究
の幾分はバックネル（Ｂｕｃｋｎｅｌ　ｌ）講義シリー
ズ（１９８２年１２月１日）；質量スペクトル分析及び
関連主題に間する第３１回年金（ボストン、１９８３年
）；質量スペクトル分析及び関連主題に間する第３３回
年金（サンディエゴ、１９８５年）；及びフィニガンＭ
ＡＴセミナーシリーズ（シンシナチ、１９８５年）で発
表された。これらの発表で、幾つかの可能な代謝産物が
討議された。２，３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１
，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂｌピリダジン−６
−イル）−４（Ｉｌｌ４（１Ｈ）−ピリジノンは提案さ
れたこれらの可能な代謝産物の一つであったが、関与物
質は少量存在するのみてあった。更に、分析が純粋な代
謝産物自体よりも、代謝産物の混合物を含有する尿試料
で行なわれた点も注目すべきである。従って、２，３−
ジヒドロ−ｉ（８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−
［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（Ｉｌ＋）
−ピリジノンは代謝産物として提案されたが、純粋な形
で単離されなかった。

更に、この提案の代謝産物の構造を独立した化学的合成
によって正しいことを確認することは、その当時不可能
であった。特定的には、ジヒドロ４（１Ｈ）−ピリジノ
ン構造のため、このような化合物は前に引用された特許
に記載の合成手順、又は池の任意の明白な代替え手順に
よって得られなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ 従って本発明は２．３−ジヒドロ−１−（８−メチル−
１，２゜４−トリアゾロ−［４，３−ｂコピリダジン−
６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノン自体と実質的に純
粋な形のもの、及び本化合物の製法に関する。更に本発
明は気管支拡張量としての本化合物の使用に関する。ま
た、本発明は本化合物を含有する気管支拡張組成物に関
する。

［問題点を解決する手段］ 本発明で上記の４（１Ｈ）−ピリジノンが次の一連の反
応によってつくられることが発見された。

５ｅ−７Ｌ；ル このように、６−クロロ−８−メチル−１、２，４−　
）リアゾロ−［４，３−ｈ］とリダジンを４−ピペリジ
ノンのエチレンケタールと反応させると、対応する６−
置換トリアゾロピリダジンが得られる。次−二ケタール
官能基を加水分解すると、対応ケトンを生し、これはエ
ノールエステルに転化されろ。このエノールエステルを
フェニルセレニルトリフルオロアセテート（その場でつ
くる）と反応させると、対応するα−フェニルセレニル
ケトンが得られろ。次に生成物を講−クロロ過安息香酸
で酸化し、塩基で処理すると、所望の生成物が得られろ
。

代わりの手順は、テトラヒドロピリジン出発（オ料を利
用するもので、次の＆Ｉｎに要約できろ。

Ｎ−ｉ換テトラヒドロピリジン出発材料をフェニルセレ
ニルアセテートと反応させると、対応する４−アセトキ
シ−３−フェニルセレニルピペリジンが得られ、次にこ
れを塩基で加水分解すると、対！、Ｓする゛トビペリジ
ノールが得られろ。次にフェニルセレニル化合物をＮ−
クロロサクシンイミドと、続いて１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］ウンデカづ一エンと反応させると、フ
ェニルセレニル基が除かれ、２゜３−二ｆｆｉ結合がピ
ペリジン環へ導入される。次に生ずる不飽和ピペリジノ
ールを二酸１ヒマンガンで酸化すると、所望の生成物が
得られる。

上記の２，３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１，２，
４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル
）−４（ＩＩＩ）−ピリジノン化合物は気管支拡張量で
あり、従って気管支ぜん息のような気管支障害の処置に
有用である。

本発明は従って、本化合物を使用して気管支拡張を１テ
う方法を包含する。

本発明を実施するには、本発明の２，３−ジヒドロ−１
−（８−メチル−１，２，４−）リアソロ−［４，３−
ｂコピリダジン−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノン
の気管支拡張有効量は、唾乳類の気管支及び気管組織；
こ１Ｌ合物を接触させるのに有効な経路から、必要な曲
孔類に内部投与される。投与するには、このような接触
を血流経由で（テなわせろために、静脈内、腹膜内、皮
下又は筋肉内注射なとの非径口投与か、又は経口ないし
直腸経由で胃腸管へ導入するか、あるいは例えば噴Ｍ液
なとの形の１７αの吸入で気管内へ投与するかによる。

化合物の気管支拡張有効量、すなわち気管支のけいれん
を抑制又は軽減するのに十分な量は、処置すべき動物の
大きさ、種類、年齢、使用される特定化合物又は粟理学
的に受け入れられろ塩、投与経路及び回数、けいれんの
程度と関与する原因物質、及び投与時間に左右される。

特定の場合、投与適量は慣用の範囲決定手法、例えば異
なる適量率で生じる気管支拡張作用の観察によって確か
められる。もっと特定的には、動物く人を含む〉体重に
８当たり２．３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１．２
．４−トリアゾロ−［４，３−ｂコピリダジン−６−イ
ル）−４（Ｉ）ｌ）−ピリジノン化合物約０．１ないし
約１００　Ｂの範囲の適量て化合物を投与でき、好まし
い範囲はｋｇ当たり約０．２５ないし約５０又は１ない
し＋０　Ｉｌｇである。

気管支けいれんからの望ましい保護を提供するような、
好都合な投与予定に適した最小量で個々の適量を投与す
るのが一般に望ましい。錠剤、カプセル剤、甘味入り錠
剤、エリキシル剤、シロップ剤等のような経口投与に適
合された適量単位が一般に好ましく、また慣用の持続放
出用カプセル又は錠剤処方剤に活性化合物を処方できる
が、即効を望む時は注射用組成物や吸入用噴霧液とエア
ゾル剤が好ましい。個々の適量単位の一例として、錠剤
は活性成分１００　ｍｇを含有し、１日１−６回、好ま
しくは２−４回の投与とする。

本発明を実施するには、薬学担体と２．３−ジヒドロ−
１−（８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−［４，３
−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（ｌ）Ｉ）−ピリジ
ノン化合物約５ないし約９０重量２を含む組成物として
活性化合物を入れるのが好ましい。用語「薬学担体」と
は動物への内部投与用の活性化合物を薬学的に処方する
のに有用な既知製剤用助剤゛Ｃあって、使用条件下に実
質的に蝿毒て非感作性のものである。組成物を錠剤、カ
プセル剤、甘味入り錠剤、トローチ剤、座薬、エリキシ
ル剤、シロップ剤、乳濁液、分散ンα、水和性及び起）
包性散剤、前筒注射用組成物、及び噴′Ｍ液の調製に知
られた手法によってつくることができ、特定形式の所望
組成物の調製に有用であることが知られた適当な賦形薬
を含有できる。

適当な製薬担体及び処方剤の手法は、「レミントン製薬
科学Ｊ　（Ｒｅｓｉｒ＋ｇｔｏｎ’ｓ　Ｉ’ｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）［マック出版社
、ペンシルベニア州イーストンコのような標準テキスト
に見出される。

本化合物の気管支拡張作用の証拠は、雄モルモッ）Ｘ管
の単離切片の生体内試験から得ることができろ。切片を
変更バーン溶液に懸濁し、９５！酸素１５ｚ炭酸ガスで
通気し、８８の張力下に置いた。

予め濃度−収縮曲線から決定される、最大応答の７０−
８０１を生ずる濃度で、幾つかの収縮剤［ヒスタミン（
１＜ｌｏ＝Ｍ）、５−ヒドロキシトリプタミン（２ｘｌ
Ｏ−６Ｍ）又は塩化カリウム（２０ｍＭ）］のひとつに
よって知織を事前収縮させた。次に試験１ヒ合物を累積
的に、最大の弛緩応答が得られるまで、浴に加えた。

各濃度の試験化合物の弛緩効果を、３．２ｘｌＯ雪イソ
プロテレノールで得られる弛緩効果に対する百分率で表
わし、これらの百分率を使用して試験化合物のＥＤ５　
ａを計算した。データのすべての点数は、少なくとも５
つの異なるＡＪＨＩＯものであった。比較のため、気管
支拡張作用をもつことが知られた２化合物（アミノフィ
リンと８−メチル−６−りｌ−ピペリジニル）−１，２
，４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン）を同時
に試験した。本発明化合物は収縮剤て生し。

た収縮を逆転することがわかり、効力はピペリジニル化
合物と同様であった。

更に、気管支拡張作用を評価するために、化合物をサル
で試験した。この手順では、アカケザルを麻酔にかけて
真力にし、人工換気し、肺力学を記録する用意をした。

ヒスタミンの静脈内注入によって肺の抵抗を高め、半ロ
グの増加投与量を用いて、２．３−ジヒドロ−１（８−
メチル−１，２，４−）リアソロ−［４，３−ｂコピリ
ダジン−６−イル）−４（ｌｌ＋）−ピリジノンを凝縮
塊として静脈内投与した。生ずる肺抵抗の最大逆転は、
ログ投与量一応答曲線をつくるのに使用した。この曲線
から、本発明のジヒト口４（１Ｈ）−ピリジノンが約０
．１８　ｍｇ／ｋｇのＥＤ５［＋をもつことが決定され
た。ここでＥＤ５．は、肺抵抗の人為的増加の５０ｘ逆
転を生ずる投与量である。

［実施例コ 以下の実施１５＋１は本発明を例示するために提示され
ているが、これらはいかなる形においても限定するもの
と考えてはならない。

実施例Ｉの段階１ ６−クロロ−８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−［
４，３−ｂコビリダジン４２．１　ｇ、４．４−エチレ
ンジオキシピペリジン５３．７　ｇ、トリエチルアミン
５０．５　ｇ及び無水エタノール７００１の混合物を窒
素下に２４時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、得ら
れる半固体残留物をジクロロメタン約８００　ｍｌに溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗った０次に
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
るとオレンジ色の油が残った。この油を酢酸エチル約１
２００ｍ１に溶解し、結晶化が始まるまで濃縮した。

次に混合物を５℃に冷却し、結晶性固体を濾過によって
集め、新しい酢酸エチルで洗い乾燥すると、６〜（４，
４−エチレンジオキシ−１−ピペリジニル）−８−メチ
ル−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂｌピリダジ
ンが得られた。その融点は約１５６１５７℃。

実施例１の段階２ １０１酢酸水溶１夜３５０１中のｆｌｉ−（４，４−エ
チレンジオキシ−１−ピペリジニル）−８−メチル−１
，２，４−）リアソロ−［４，３−ｂ］ピリダジン６２
．５　ｇの溶液を７時間１瓜した。溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を１４騰するエタノール１１００　ｍｌ中
に取上げた。エタノール溶液を６００１まてＪ縮し、水
浴中に冷却した。生成する結晶固体を濾過によって分離
し、新しいエタノール、次にエチルエーテルで洗い乾燥
すると、クリーム色針晶としてｉ（８−メチル−１，２
，４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イ
ル）−４−ピペリジノンを生した。その融点は約１９６
．５−１９０℃。

実施例■の段階３ 無水酢酸２５０１中の１−（８−メチル−１，２，４−
トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−
４−ピペリジノン２３．１　ｇの懸濁液を室温でかきま
ぜながら、４−トルエンスルホン酸２２．８　ｇを一度
に添加した。透明な淡黄色溶液が直ちに発現し、これを
約３５℃に暖めた。約１０分後、白色沈殿物が生成し始
め、次に混合物を油浴中で１４０℃、２時間加熱した。

更に加熱を２時間続け、この間混合物に窒素流を通した
。

この結果、容積が幾分酸るが、簀水酢酸の大部分はバル
ブ・ツー・バルブの真空蒸留（６０℃、約Ｏ１Ｉ　ｎ＋
ｍ）Ｉｇ）で除去された。生ずる茶色のゴムを塩化メチ
レンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗っ
てから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
ると茶色の油が残った。油をウォータース・アソンエー
ツ・プレツブ５ｏｏｉ体クロマトグラフによるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィにかけた。溶離剤は９５ｍジク
ロロメタン１５χエタノールであり、エタノールはＩＯ
Ｘの量で濃水酸化アンモニウムを含有した。この処理で
透明な生成物を生し、これは淡褐色固体の６−（４−ア
セトキシ−１，２，３，６−テトラヒトロー１−ピリジ
ニル）−８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−［４，
３−ｂコピリダジンであった。

実施例■の段階４ ジクロロメタン２００　ｍｌ中のトリフルオロ酢酸銀１
８．８　ｇの懸濁液を窒素下にかきまぜ、固体をできる
だけ溶解するために短時間加熱還流させた。しかし、固
体のほとんどは溶解しなかった。生ずる懸濁１夜を冷却
し、この懸濁液にジクロロメタン１００　ｍｌ中の塩化
フェニルセレニル１４．９　ｇの溶？夜を添加した。混
合物を室温で９０分激しくかきまぜ、生ずる混合物に、
ジクロロメタン１００１中の６−　（，１−７セトキシ
ー１．２．３．６−テトラヒトロー１−ピリジニル）−
８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂコ
ピリグジン１６．４　ｇを一度に添加した。混合物を室
温でかきまぜ、色がすぐに消えると、淡黄色の懸濁液が
得られた。混合物を初めに目の粗いろ紙に通し、次いで
ソリ力ゲル詰め物に通して濾過してから、ウォータース
・ブレフッ５００Ｍ責でシリカゲル上のクロマトグラフ
ィにかけた。溶離剤は９７．５χジクロロメタン／２．
５Ｘエタノールであり、エタノールはＩＯＫの量で濃水
酸化アンモニウムを含有した。

これは！（８−メチル−１．２．４−トリアゾロ−［４
，３−ｂコピリダジン−６−イル）−３−（フェニルセ
レニル）−４−ピペリジノンを生した。

実施例Ｉの段階５ ジクロロメタン４００１中における前実施例段階で得た
ピペリジノン８．８ｇから溶液を調製し、粉末無水炭酸
カリウム９．４ｇを加えると懸濁液を生じた。これを室
温でかきまぜ、次にジクロロメタン２００１中の３−ク
ロロ過安息香酸５．９ｇの溶液を２゜５時間にわたって
潤油した。添加終了時に４相クロマトグラフィは、反応
の完了を示した。セライトに通して濾過後、溶液を乾固
まで蒸発させ、残留物をエーテルですり砕いた。これに
よってセレニル副生物が溶解除去され、固体材料が残っ
た。

この固体をメタノールから結晶化すると、２，３−ジヒ
ドロ−１−（８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−［
４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（ＩＮ）−ピ
リジノンが黄色針孔として得られた。その融点は約２６
８−２７０℃、この化合物は次の構造式をもっている。

実施例■の段階ｌ エタノール１リツトル中の６−クロロ−８−メチル−１
゜２．４−　）リアゾロ−［４，３・ｂ］ピリダジン８
４．３　ｇ、ｌ、２゜５．６−チトラヒトロビリジン６
２．４　ｇ及びトリエチルアミン１０１　ｇの溶液を窒
素下に２１時間還流した。

溶媒の大部分を回転蒸発器で除去した。残留する半固体
をジクロロメタン１０００　ｍｌに溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液５００１で洗った。水層を新しいジクロ
ロメタン（２ｘ２００　ｍｌ）で逆１先し、−緒にした
有機相を簀水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せると、薄茶色の油を生し、これは徐々に固化した。こ
れを熱い酢酸エチル２３０１に取り上げ、冷却した。混
合物を徐々に室温まで冷却し、次に５℃に冷却後、生成
するクリーム色針品を集め、エチルエーテル／酢酸エチ
ル（２：ｌ）と次にエチルエーテルで洗い、乾燥すると
、８−メチル−６−（１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル）−１，２，４＝トリアゾロ−［４，
３−ｂｌピリダジンを生じた。その融点は約１０３・１
０６℃。

実施例■の段階２ 氷酢酸２５１中の無水酢酸カリウム３．７ｇとジフェニ
ルジセレナイド３．０８の混合物を室温でかきまぜ、こ
の間に氷酢酸５■１中の臭素１．５ｇの溶液を手早く添
加した。反応のわずかな温度上昇が認められた。深紅−
茶色の混合物を１０分かきまぜ、次に８−メチル−６−
（１、２、５、６−テトラヒドロビリジン−１−イル）
−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂｌピリダジン
４．０ｇを加え、室温で反応を続けた。１０分後、混合
物の色がかなり消え、４相クロマトグラフィ［シリカゲ
ル、９５Ｘジクロロメタン１５χエタノール（１０１ｍ
水酸化アンモニウム〉て溶離］は、反応終了を示した。

反応を同量のジクロロメタンで希釈し、無機塩をろ別し
た。ろ液を粘性な油まで１縮し、これをシリカゲルカー
トリッジの積ったウォータース・ブレツブ５００９　ｉ
てのクロマトグラフィ精製にかけ、上の４相クロマトグ
ラフィと同し溶媒系で溶離した。透明なフラクションは
４−アセトキシ−（８−メチル−１，２，４−）リアソ
ロ−［４，３−ｂｌピリダジン−６−イル）−３−（フ
ェニルセレニル）ピペリジンを粘性な油として生じた。

実施例Ｈの段階３ エタノール２５１中の４−７セトキシー１−（８−メチ
ル−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジ
ン−６−イル）−３−（フェニルセレニル）ピペリジン
３．６８の溶１夜を室温でかきまぜ、この間にＩＮ水酸
化ナトリウム１０１を添加した。室温で更に３０分かき
まぜてから、反応を水／ジクロロメタンで分配した。層
を分離し、水相を新しいジクロロメタンで洗い、−緒に
した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させると
、−色ガラス状物を生した。この材料を酢酸エチル５０
ｍ　Ｉ中で沸騰させると、結晶材料が生成した。室温に
冷却後、生成物を集めて乾燥すると、融点＋５７−　１
６０℃の１−（８−メチル−１，２，４−）リアソロ−
［：４．３−ｂｌピリダジン−６−イル）−３−（フェ
ニルセレニル）−４−ピペリジノールが得られた。

実施例■の段階４ ジクロロメタン中の１−（８−メチル−１．２．４−ト
リアゾロ−［４，３−ｂｌピリダジン−６−イル）−３
−（フェニルセレニル）−４−ピペリジノール３８７Ｉ
＋１ｇの溶液を室温でジクロロメタン３　ｍｌ中のＮ−
クロロサクシンイミド１４７　ｍｇの溶液で処理し、室
温でかきまぜた。白色沈殿物が生成した。１５分後、１
．訃ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデカ−７−エン
を加え、室温でかきまぜを２０時間続けた。この結果、
非常に暗い色の溶液ができた。反応容量を回転蒸発器で
減らし、溶液を直接にシリカゲル（２０ｇ）フラッシュ
クロマトグラフィカラムに入れた。カラムの材料をジク
ロロメタンでゆすいてから、これを９５２ジクロロメタ
ン１５エエタノール（ｌ０Ｘｉｌ水酸化アンモニウム）
で溶離した。透明なフラクションを一緒にすると、溶媒
蒸発後、粘性な淡褐色の油が得られ、これは徐々に結晶
化して、ｌ−り８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−
［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，４，５，
６−テトラヒトロー４−ピリジノールが得られた。その
融点は約１７１−１７３℃。

実施例Ｈの段階５ ジクロロメタン１５　ｍｌ中の１−（８−メチル−１，
２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン−６−
イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジノ
ール１１６　Ｂの溶液を二酸化マンガン５００１で処理
し、還流まで加熱した。

混合物を６４時間還流し、固体をセライトに通してろ別
し、新しい熱いジクロロメタンでよく洗った。

ろ液から溶媒を蒸発させると、融点約２６４−２６６°
Ｃ（分解）の２，３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１
，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン−６
−イル）−４（Ｉ）Ｉ）−ピリジノンが得られた。この
材料の一部をメタノールから結晶化させると淡黄色針孔
として精製された生成物が得られた。その融点は約２７
０　、５−２７１　、５℃（分解）。この材料は実施例
１０段階５て得られた生成物と同一であった。

本発明は特許請求の範囲第３項の方法でつくられる２、
３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１，２，４−トリア
ソロ−（４，３−ｂｌピリダジン−６−イル）　−４（
］　Ｉ＋　）−ピリジノン及び特許請求の範囲第４項の
方法でつくられる２゜３−ジヒドロ−１−（８−メチル
−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂｌピリダジン
−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノンを含むものであ
る。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズ　イン
コーホレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２，３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１，２，４
   −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−
   ４（１Ｈ）−ピリジノン。 ２、実質的に純粋な形の２，３−ジヒドロ−１−（８−
   メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
   ジン−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノン。 ３、以下の段階、即ち （ａ）６−クロロ−８−メチル−１，２，４−トリアゾ
   ロ［４，３−ｂ］ピリダジンを４，４−エチレンジオキ
   シピペリジンと反応させて、６−（４，４−エチレンジ
   オキシ−１−ピペリジニル）−８−メチル−１，２，４
   −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得、 （ｂ）エチレンジオキシ保護基を１０％酢酸で除去して
   、対応するケトンを得、 （ｃ）無水酢酸と４−トルエンスルホン酸を使用して、
   ケトンを対応するエノールアセテートに転化し、（ｄ）
   フェニルセレニルトリフルオロアセテートを使用して、
   エノールエステルを対応するα−フェニルセレニルケト
   ンに転化し、 （ｅ）フェニルセレニル化合物を３−クロロ過安息香酸
   と反応させ、続いて塩基で処理して、所望の生成物を得
   ること からなる実質的に純粋な形の２，３−ジヒドロ−１−（
   ８−メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
   リダジン−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノンの製法
   。 ４、以下の段階、即ち （ａ）８−メチル−６−（１，２，５，６−テトラヒド
   ロピリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４
   ，３−ｂ］ピリダジンをフェニルセレニルアセテートと
   反応させて、４−アセトキシ−１−（８−メチル−１，
   ２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イ
   ル）−３−（フェニルセレニル）ピペリジンを得、 （ｂ）アセトキシエステル基を塩基で加水分解して対応
   する４−ピペリジノールを得、 （ｃ）ピペリジノールをまずＮ−クロロサクシンイミド
   と、次に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
   カ−７−エンと反応させて、対応する１，４，５，６−
   テトラヒドロ−４−ピリジノールを得、 （ｄ）テトラヒドロピリジノールを二酸化マンガンで酸
   化させて、所望の生成物を得ること からなる実質的に純粋な形の２，３−ジヒドロ−１−（
   ８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］
   ピリダジン−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノンの製
   法。 ５、２，３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１，２，４
   −トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）
   −４（１Ｈ）−ピリジノンの気管支拡張量を含む哺乳類
   の気管支けいれんを軽減する薬剤。 ６、動物の体重ｋｇ当たり約０．２５ないし約５０ｍｇ
   の投与量で化合物が経口投与されるようにした、特許請
   求の範囲第５項の薬剤。 ７、薬学的に受け入れられる担体中の２，３−ジヒドロ
   −１−（８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−［４，
   ３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジ
   ノンを含む気管支けいれんの処置用組成物である特許請
   求の範囲第５項に記載の薬剤。