FI62074B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI62074B FI62074B FI762400A FI762400A FI62074B FI 62074 B FI62074 B FI 62074B FI 762400 A FI762400 A FI 762400A FI 762400 A FI762400 A FI 762400A FI 62074 B FI62074 B FI 62074B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- oxazolidinone
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- CBMKQFLEECGXRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1NC(=O)OC1C1=CC=CC=C1 CBMKQFLEECGXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 4
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- -1 inert Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R5FH M (11) ulutusjulkaisu 6207 4
Ή&φ lJ ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT CiV
.¾¾ c(4S) Patentti pyörine Ity 10 11 1932 uQ^V Patent «eddelat (51) KY.ik.3/int.ci.3 c 0? D 263/24 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh«k*mu·— P«t*nniw6knJn| 762100 (22) H»k*ml*ptlvi — Aiweknlnfudif 2 0.0 8.76 (23) AlkupUvt — GIMgh«t*d»| 20.08.76 (41) Tullut |ulkiMki) — Bllvlt offenttlg 01. C 3 · 77 fetantt!· )· rekUterlhallitut NihavtJuip^ j. kuuL|ulk.Uun pvm.- „n n7 Pp
Patent· och regitterttyrcltan Ans0k«ft utl»gd och utl.tkrlft«n pubitcerud _iU. u | . Οιί (32)(33)(31) I*yyd»«y «tuoikuu*—8«gsrd prtoritat 29.08.75
Saks an Li ittotas avalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 25381*2*+.1 (71) Nordmark-Werke Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Hamburg, DE; D-20Ö2 Uetersen, Holstein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Friedrich-Gero Köllensperger, Linz, Itävalta-Österrike(AT),
York Hartleben, Heist, Rolf Kretzschmar, Moorrege, Bernhard Heteler, Oldenburg, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Berggren Oy Ab (5*+) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten 5-fenyyli-oksatsolidi-noni-2-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-föreningar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmaklogisesti aktiivisten 5-fenyyli-oksatsolidinoni-2-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava /-\ H H OH 3
// ΝΛ 1 I I / R
\ ' V c — c — c I
\=J/ \ ^ R2
0 NH
\C /
II
2 3 Ö jossa R 3a R ovat molemmat metyyli- tai allyyliryhmiä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, saattamalla kaavan II mukainen yhdiste /t=T\ H H 0
/ \-C - C — C — Y II
Y_// \
O NH
\ c / 11 o 2 62074 jossa Y on metyyli- tai allyyliryhmä, reagoimaan Grignard-reaktion edellyttämissä reaktio-olosuhteissa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
R7 - Mg - Hal III
7 jossa R on metyyli- tai allyyliryhmä ja Hai on halogeeniatomi.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. esim. G.F. Hennion ja F.X. O'Shea, J. Org. Chem. 2_3, (1958) 662- 664; M.E. Dyen ja D. Svern Chem. Rev. 6_7 (1967) 197-246).
Yleisen kaavan I mukaisilla oksatsolidinoneilla on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia, erityisesti antikonvulsiivisia ja sedatiivis-hypnoottisia ominaisuuksia.
Kuten allaolevasta koeselostuksesta ilmenee, on yhdisteellä 4-/1' (1'-hydroksi-1'-metyyli)-etyyli/-5-fenyyli-oksatsolidinoni-(2) (yhdiste 1) laaja antikonvulsiivinen vaikutusspektri ja yhdisteellä 4-/4 '- (4 '-{hydroksi-propenyyli- (1) }-butenyyli-(2j/-5-fenyyli-oksatsolidinoni-(2)(yhdiste 2) erityisesti sedatiivishypnoottisia ominaisuuksia. Sekä yhdisteellä 1 että yhdisteellä 2 on antikonvulsiivinen vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat epilepsiaa sairastavien ihmisten hoitoon ja ne ovat ylivoimaisesti parempia kuin klassiset antiepileptikat, kuten trimetadioni, dipropyyliasetaatti ja kabromaali.
Koeselostus
Yhdisteellä 1 on voimakas antikonvulsiivinen vaikutus, joka ilmenee sekä toonisen (vaikutus maksimaalisessa sähköshokissa ja maksimaalisessa pentetratsolishokissa) että kloonisen (vaikutus minimaalisessa pentetratsolishokissa) kouristuksen estymisenä (vrt. taulukko 1). Yhdiste 1 on 2-6 kertaa tehokkaampi kuin trimetadioni ja 2-4 kertaa tehokkaampi kuin dipropyyliasetaatti. Yhdisteen 1 toksisuus on hyvin vähäinen ja sillä on laaja terapeuttinen spektri. Yhdisteellä 1 ei ole sedatiivista vaikutusta - tutkittu hiiren tietoisen liikkuvuuden estymisenä - päinvastoin se parantaa liikkuvuutta. Sedatiivisen vaikutuksen puuttuminen on eduksi käytettäessä yhdistettä kliinisesti antiepileptisenä lääkeaineena.
3 62074
Yhdisteellä 2 on erityisesti sedatiivis-hypnoottinen vaikutus, kuten seuraavista eläinkokeista ilmenee: a) Rottien tietoinen liikkuvuus (mitattuna valosulkuhäkissä, 30 min lääkkeen annosta p.o.) estyi ED^Q-arvossa 48 mg/kg. Annettaessa kabromaalia peroraalisesti saavutettiin 45 %:n estyminen annoksella 100 mg/kg.
bj Tutkimalla rottien nukkumis-hereilläolo-käyttäytymistä (taulukko 2), sen jälkeen kun lääkettä oli annettu 46,4 mg/kg p.o., havaittiin, että hereilläolojakso lyhentyi kun taas uni-jakso, erityisesti syväunijakso, pidentyi. REM-jakso pysyi olennaisesti muuttumattomana. Kabromaali, kuten lähes kaikki kaupalliset unilääkkeet, sitä vastoin johtaa annoksella 46,4 mg/kg p.o. siihen, että hereilläolojakson lyhenemisen kanssa, lyhenee myös REM-unijakso. REM-uni on parametri, jolla todetaan unilääkkeen vaikutus luonnolliseen unen kulkuun.
c) Kaniinien herätysreaktion vaikutus Ärsyttämällä sähköisesti tiettyjä aivorakenteita, esimerkiksi verkkokuviota, voidaan aikaansaada herätysreaktio. Rauhoittavat unilääkkeet suurentavat tähän vaadittavaa ärsytysjännitystä.
Yhdiste 2 aiheuttaa, annettaessa sitä kaniineille laskimonsisäisesti annoksena 4,64 tai 10 mg/kg, ärsytysjännityksen suurenemisen 30 ja vast. 70 %:lla. Yhdiste 2 vaikuttaa siten yhtä voimakkaasti kuin heksobarbitaali, joka annoksella 8 mg/kg aiheuttaa ärsytysjännityksen suurenemisen 50 %:lla.
Yhdisteellä 2 on lisäksi antikonvulsiivinen vaikutus. EDC.-arvoksi.
oU
jolla maksimaalinen sähköshokki estyy, saadaan 61 mg/kg (n. 8 kertaa voimakkaampi kuin trimetadioni). Yhdisteellä 2 on kuitenkin sedatiivis-hypnoottinen vaikutus dominoivampi.
4 62074
Taulukko 1
Aine Maksimaalinen Maks. Min. Liikkuvuus HL..
sähköshokki Pentetratsoli- 0 shokki ED50 (mgAg) ED 0 (mgAg) mgAg-% (itigAg) nousu
Yhdiste (1) 59 93 77 68 - 27 % 1000
Trimetadioni 456 297 155 464 - 68 % 1000
Dipropyyliasetaatti 201 218 323 215 - 0 % 1000 1) Hiiri, 60 minuuttia lääkkeen annosta p.o.; sähköshokki käyttäen korvaelektrodeja (Ärsytysarvot: 19mA, ärsytys-kesto 4,64 msek.) ED,_q: suoja toonista ojennuskouristusta vastaan 50 %:lla eläimiä.
2) Hiiri, 60 minuuttia lääkkeen annosta p.o.; pentetratsolia annettu 120 mg/kg s.c. ED^: suoja toonista ojennuskouristusta vastaan 50 %:lla eläimiä.
3) Hiiri, 60 minuuttia lääkkeen annosta p.o.; pentetratsolia annettu 70 mg/kg s.c. ED,-q: suoja kloonista ojennuskouristusta vastaan 50 %:lla eläimiä.
4) Hiiri, 30 minuuttia lääkkeen annosta p.o.; tietoisen liikkuvuuden mittaus valosulkuhäkissä, ilmaistu %-muutoksena verrattuna kontrollieläimiin.
5) Akuutti toksisuus, jälkitarkkailu 7 päivää, korkein koeannos = 1000 mg/kg.
Taulukko 2
Aine Prosentuaalinen muutos alkuarvoon verrattuna
Annos hereillä- kevyt- syvä- REM
olo uni uni
Yhdiste (2) - 30,2 + 8,0 + 18,2 - 3,4 46.4 mg/kg
Kabromaali - 38,6 +22,8 - 12,4 - 19,9 46.4 mg/kg 5 62074
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita, joilla on antikonvulsiivinen vaikutus, voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan. Tällaiset valmisteet sisältävät vähintäin yhtä keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sekoitettuna sisäisesti annettaviksi soveltuvien, ei-toksisten, inerttien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävien, kiinteiden tai nestemäisten kantaja- ja/tai apuaineiden kanssa.
Parenteraalisesti annettavat, esimerkiksi unihäiriöiden tai kramp-pikohtausten hoitoon tarkoitetut valmisteet voidaan formuloida tunnettuun tapaan siten, että vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä sekoitetaan johonkin tavalliseen inerttiin kantaja-aineeseen, suspensioon tai liuottimeen yhdessä muiden lisäaineiden, kuten dispergoitumista edistävien, kostuttavien, puskuroivien ym. aineiden kanssa.
Parenteraalisesti tai oraalisesti annettaviksi soveltuvat valmisteet voivat sisältää yleensä 1-90 painoprosenttia, tarkoituksen mukaisesti 3-40 painoprosenttia vaikutusainetta yhdistettynä johonkin inerttiin kantaja-aineeseen.
Hoidettaessa täysikasvuisia tai nuoria ihmisiä, joilla on esimerkiksi Petit Mal-tyyppinen epilepsia, sisältää jokainen annos vaikuttavana aineosana yleisen kaavan I mukaista yhdistettä normaalisti noin 0,1-10 mg/kg päivää kohti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1 4-/4 ' - (4 ' - (hydroksi-propenyyli- (1) }-butenyyli- (l)_/-5-fenyyli-oksatsolidinoni-(2) (yhdiste 2) 21,2 g:aan (0,09 moolia) 4-karboetoksi-5-fenyyli-oksatsolidinoni-(2):ta liuotettuna 500 ml:aan abs. bentseeniä tiputettiin hitaasti lämpötilassa 5°C:sta Grignard - liuos, joka oli valmistettu 68,6 g:sta (0,898 moolia) allyylikloridia liuotettuna 200 ml:aan abs. eetteriä ja 21,8 g:sta (0,898 grammaekvivalenttia) magnesiumia 100 ml:ssa abs. eetteriä. Tämän reaktion aikana ei reaktiolämpö-tilan annettu kohota yli 16°C:sta. Kun bentseeniliuos oli lisätty^ 62074 seosta sekoitettiin vielä 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Grignard-liuos hydrolysoitiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella ja tämä liuos uutettiin useaan kertaan eetterillä; orgaaniset faasit yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäljelle jäävä öljy liuotettiin etikkaesteriin. Lyhyen ajan kuluttua saostui kiteitä.
Saanto: 14,36 g = 56 % teoreettisesta määrästä Sulamispiste: 116-118°C
Ohutkerroskromatografia (CHCl^ / CH^OH 9:1) RF : 0,5 (J2 / UV) Analyysi: C H N
laskettu 70,31 7,00 5,13 saatu 70,4 6,8 5,2
Esimerkki 2 4-/I'(1'-hydroksi-1'-metyyli)-etyyli7~5-fenyyli-oksatsolidinoni-(2) (yhdiste 1) 21,2 g (0,09 moolia) 4-karboetoksi-5-fenyyli-oksatsolidinoni-(2):ta liuotettuna 300 ml:aan tetrahydrofuraania tiputettiin hitaasti lämpötilassa 5°C Gridnardi-liuos, joka oli valmistettu 7, 3 g:sta (0,3 moolia) magnesiumia ja 42,6 g:sta (0,3 moolia) metyylijodidia liuotettuna 100 ml:aan abs. eetteriä. Reaktio-lämpötila oli välillä 25 - 30°C. Tämän jälkeen kuumennettiin reaktioliuosta vielä kaksi tuntia palautusjäähdyttäjää käyttäen. Jäähdytetty liuos hydrolysoitiin kyllästetyllä ammoniumkloridi-liuoksella. Orgaaninen faasi otettiin talteen ja vesiliuos uutettiin useaan kertaan eetterillä. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäljelle jäävä öljy liuotettiin metanoli/eetteriin. Lyhyen ajan kuluttua saostui kiteitä.
Saanto: 15,6 g = 78 % teoreettisesta määrästä Sulamispiste: 203 - 204°C.
Ohutkerroskromatografia (CHCl^ / CH^OH 9:1) RF : 0,4 (J2/UV) Analyysi: C H N
laskettu 64,85 7,26 6,30 saatu 64,7 7,3 6,4
Claims (1)
- 7 62074 Patenttivaatimus Menetelmä farmokalogisesti aktiivisten 5-fenyyli-oksatsolidinoni- 2-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava f ?^r3 V x V c — c — c I W// \ V O NH II o 2 3 jossa R ja R ovat molemmat metyyli- tai allyyliryhmiä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste <T=-\ H H O \ I I II __}/ c\ O NH \c / II o jossa Y on metyyli- tai allyyliryhmä, saatetaan reagoimaan Grignard-reaktion edellyttämissä reaktio-olosuhteissa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R7 - Mg - Hal III jossa R7 on metyyli- tai allyyliryhmä ja Hai on halogeeniatomi. Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-föreningar med formeln /-λ H H OH n3 \=// \ "'r2 O NH II o
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2538424A DE2538424C2 (de) | 1975-08-29 | 1975-08-29 | 4-substituierte 5-Phenyl-oxazolidon-(2)- Verbindungen und ein diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
| DE2538424 | 1975-08-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762400A7 FI762400A7 (fi) | 1977-03-01 |
| FI62074B true FI62074B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62074C FI62074C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=5955093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762400A FI62074C (fi) | 1975-08-29 | 1976-08-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4139538A (fi) |
| JP (1) | JPS5253857A (fi) |
| AT (1) | AT347453B (fi) |
| AU (1) | AU506441B2 (fi) |
| BE (1) | BE845581A (fi) |
| CA (1) | CA1072567A (fi) |
| CH (1) | CH623043A5 (fi) |
| DE (1) | DE2538424C2 (fi) |
| DK (1) | DK387876A (fi) |
| FI (1) | FI62074C (fi) |
| FR (1) | FR2321884A1 (fi) |
| GB (1) | GB1555658A (fi) |
| HU (1) | HU174488B (fi) |
| IE (1) | IE43396B1 (fi) |
| IL (1) | IL50091A (fi) |
| IN (1) | IN144061B (fi) |
| LU (1) | LU75659A1 (fi) |
| NL (1) | NL7609559A (fi) |
| NO (1) | NO143316C (fi) |
| PL (1) | PL100901B1 (fi) |
| SE (1) | SE424991B (fi) |
| ZA (1) | ZA764279B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179442A (en) * | 1975-08-29 | 1979-12-18 | York Hartleben | 4-(Alpha-hydroxy-isopropyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-one |
| LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| EP0008711B1 (en) * | 1978-08-15 | 1981-11-04 | Smithkline Beckman Corporation | A method of preparing a 2-hydroxy-3-isopropyl or a 2-hydroxy-3-tert-butylaminopropyl aromatic ether |
| US5105009A (en) * | 1983-06-02 | 1992-04-14 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives |
| US5623087A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Ndsu-Research Foundation | Method for preparation of optically active diarylalanines |
| GB9826700D0 (en) * | 1998-12-05 | 1999-01-27 | Univ Durham | Process for preparing chiral compounds |
| WO2001074792A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors |
| US20020019539A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-02-14 | Bailey Anne E. | Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors |
| FR2832613B1 (fr) * | 2001-11-27 | 2004-02-13 | Seb Sa | Panier de cuisson d'aliments pour autocuiseur, autocuiseur destne a recevoir un panier de cuisson et procede de fabrication d'un panier de cuisson d'aliments par emboutissage |
| CN101511802A (zh) | 2006-09-13 | 2009-08-19 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 螺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途 |
| UA114649C2 (uk) * | 2012-10-29 | 2017-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Похідні 3,4-дизаміщеного оксазолідинону та їх застосування як інгібіторів кальцій-активованих калієвих каналів |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1302662B (fi) * | 1971-02-04 | |||
| US2399118A (en) * | 1942-02-13 | 1946-04-23 | Mallinckrodt Chemical Works | 2-oxazolidone compounds and method for preparing the same |
| DE1157627B (de) * | 1957-08-28 | 1963-11-21 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Alkoxyphenoxymethyl)-oxazolidonen-(2) |
| DE1130131B (de) * | 1957-11-08 | 1962-05-24 | Eugen Bellmann G M B H Maschf | Bundkippzange |
| BE585502A (fr) | 1958-12-09 | 1960-06-09 | American Cyanamid Co | Composes hétérocycliques azotés et procéde pour leur préparation. |
| US3133932A (en) * | 1959-05-25 | 1964-05-19 | Deere & Co | Production of 2-oxazolidinones |
| DE1198368B (de) * | 1959-08-06 | 1965-08-12 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur Herstellung von 5-(2, 6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) |
| DE1803180U (de) * | 1959-11-05 | 1959-12-31 | Wickmann Werke Ag | Freiluft-isolator. |
| FR1274416A (fr) * | 1959-12-09 | 1961-10-27 | American Cyanamid Co | Procédé de préparation de nouvelles aryloxyméthyl-2-oxazolidinones |
| US3450674A (en) * | 1963-10-04 | 1969-06-17 | Dow Chemical Co | Poly-n-heterocyclics and method |
| GB1102011A (en) * | 1964-05-21 | 1968-02-07 | Richardson Merrell Spa | Phenol esters of amino acids |
| NL129025C (fi) * | 1965-04-29 | |||
| US3538064A (en) * | 1965-06-04 | 1970-11-03 | Commercial Solvents Corp | Acrylic acid esters of hydroxymethyl oxazolidones |
| GB1224995A (en) * | 1968-09-20 | 1971-03-10 | Delalande Sa | New 5-propargyloxymethyl-2-substituted oxazolidinones and their process of preparation |
| GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
| ZA71932B (en) * | 1970-02-27 | 1971-10-27 | Ici Ltd | Organic compounds |
| BE763964A (fr) * | 1970-03-24 | 1971-09-08 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'aminocarbonyl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2179582B1 (fi) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo |
-
1975
- 1975-08-29 DE DE2538424A patent/DE2538424C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-07-19 ZA ZA764279A patent/ZA764279B/xx unknown
- 1976-07-20 IE IE1601/76A patent/IE43396B1/en unknown
- 1976-07-21 IL IL50091A patent/IL50091A/xx unknown
- 1976-07-21 IN IN1305/CAL/76A patent/IN144061B/en unknown
- 1976-07-22 AU AU16145/76A patent/AU506441B2/en not_active Expired
- 1976-07-22 CH CH937676A patent/CH623043A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-18 CA CA259,377A patent/CA1072567A/en not_active Expired
- 1976-08-20 FI FI762400A patent/FI62074C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-20 AT AT619876A patent/AT347453B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-23 GB GB34969/76A patent/GB1555658A/en not_active Expired
- 1976-08-25 LU LU75659A patent/LU75659A1/xx unknown
- 1976-08-25 NO NO762928A patent/NO143316C/no unknown
- 1976-08-25 SE SE7609426A patent/SE424991B/xx unknown
- 1976-08-27 HU HU76NO208A patent/HU174488B/hu unknown
- 1976-08-27 FR FR7626017A patent/FR2321884A1/fr active Granted
- 1976-08-27 NL NL7609559A patent/NL7609559A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-27 BE BE2055273A patent/BE845581A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-27 DK DK387876A patent/DK387876A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-08-28 JP JP51102221A patent/JPS5253857A/ja active Granted
- 1976-08-28 PL PL1976192074A patent/PL100901B1/pl unknown
- 1976-08-30 US US05/718,610 patent/US4139538A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2538424A1 (de) | 1977-03-03 |
| IE43396L (en) | 1977-02-28 |
| ATA619876A (de) | 1978-05-15 |
| FI762400A7 (fi) | 1977-03-01 |
| FR2321884A1 (fr) | 1977-03-25 |
| JPS564554B2 (fi) | 1981-01-30 |
| GB1555658A (en) | 1979-11-14 |
| HU174488B (hu) | 1980-01-28 |
| JPS5253857A (en) | 1977-04-30 |
| AU1614576A (en) | 1978-01-26 |
| CA1072567A (en) | 1980-02-26 |
| FI62074C (fi) | 1982-11-10 |
| ZA764279B (en) | 1977-07-27 |
| PL100901B1 (pl) | 1978-11-30 |
| AU506441B2 (en) | 1980-01-03 |
| SE7609426L (sv) | 1977-03-01 |
| NL7609559A (nl) | 1977-03-02 |
| CH623043A5 (fi) | 1981-05-15 |
| SE424991B (sv) | 1982-08-23 |
| IE43396B1 (en) | 1981-02-11 |
| LU75659A1 (fi) | 1977-03-31 |
| DE2538424C2 (de) | 1983-01-05 |
| NO762928L (fi) | 1977-03-01 |
| US4139538A (en) | 1979-02-13 |
| BE845581A (fr) | 1976-12-16 |
| IN144061B (fi) | 1978-03-18 |
| IL50091A (en) | 1981-01-30 |
| AT347453B (de) | 1978-12-27 |
| DK387876A (da) | 1977-03-01 |
| FR2321884B1 (fi) | 1979-03-23 |
| NO143316C (no) | 1981-01-14 |
| NO143316B (no) | 1980-10-06 |
| IL50091A0 (en) | 1976-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960016119B1 (ko) | 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체 | |
| FI62074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar | |
| CA1057748A (en) | Piperazinylimino rifamycins | |
| KR100894237B1 (ko) | 항미생물제로서의엔-설포닐-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈 | |
| US3801636A (en) | 3,4,5-tri-substituted cinnamides | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0539281B1 (fr) | Dérivés de naphtamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique | |
| FR2787451A1 (fr) | Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0772630B1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| FR2687147A1 (fr) | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0304353A1 (fr) | Dérivés de benzimidazole et leur préparation | |
| FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0266246A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| EP0323303B1 (fr) | Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| WO2004050092A1 (fr) | Utilisation de la canthin-6-one, des extraits de plantes la contenant et de ses derives dans le traitement de la maladie de chagas | |
| EP0010030A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0022407A1 (fr) | Cyclophosphathiazènes, procédé pour leur préparation et compositions les contenant | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| KR810000610B1 (ko) | 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로 이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NORDMARK-WERKE GESELLSCHAFT MIT |