KR810000610B1

KR810000610B1 - 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로 이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000610B1
Application number: KR7702390A
Authority: KR
Inventors: 레이몬드 그레이브스 리이밍 마이클; 켄트리크 스터브즈 죤
Original assignee: 헨리 엠 가라거어; 화이자 코오포레이션
Priority date: 1977-10-15
Filing date: 1977-10-15
Publication date: 1981-06-07

Abstract

내용 없음.

Description

6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로 이미다조[2,1-b] 티아졸 유도체의 제조방법

본 발명은 6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라히이드로 이미다조[2,1-b] 티아졸(m-아미노테트라미졸)의 신규 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 사용하여 온혈동물에서 기생충을 구제하는 것과 관계가 있다.

그리하여, 본 발명에 따르면 하기 구조식(I)의 화합물의 ℓ-및 ㎗-(라세미)형과 그의 비독성 산부가염이 제공된다.

상기식중, R은 H 또는 CH₃이다.

대표적인 비독성 산부가염으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 초산, 젖산, 주석산 및 구연산의 부가염이 바람직하다.

R은 CH₃인 것이 바람직하다.

ℓ-형이㎗-형보다 좀더 활성이 크다.

본 발명의 화합물은 다음에 기술하는 방법을 포함한 여러 방법에 의해 제조할 수 있다.

(1) 본 발명의 화합물은 하기 구조식(II)의 ℓ-또는 ㎗-6-(m-아미노페닐) -2,3,5,6-테트라히이드로 이미다조[2,1-b] 티아졸(m-아미노테트라미졸)을 구조식 (III)의 산이나 아실화제로서의 그의 작용등가물, 예컨데 구조식(II)의 화합물의 산할로겐화물, 할성화된 에스텔 또는 혼합 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

바람직한 산 할로겐화물은 산 염화물과 산 브롬화물이다. 이것은 통상의 조작에 의해, 예를 들면 유리산을 염화티오닐 또는 브롬화티오닐과 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

바람직한 활성화된 에스텔은 하기 구조식(IV)의 석신이미도 에스텔이다. :

상기 화합물은 통상의 조작에 의해, 예를 들면 유리산을 탈수제, 예컨데 다사이클로헥실 카보디이미드의 조재하에서 N-하이드록시석신이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또 다른 바람직한 활성화된 에스텔은 프탈리미도 에스텔이다.

적절한 혼합 무수물은 하기 구조식(V)의 화합물이다 :

상기식중, R¹은C₁-C₆알킬 또는 C₁∼C₆알콕시기이고, t-부틸 또는 이소-부톡시 기가 가장 바람직하다. 상기 화합물은 통상의 조작에 의해, 예를들면 유리산을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 염화피발로일이나 이소-부틸 클로로포르메이트와 같은 적절한 염화 알카노일이나 알킬 클로로포르메이트와 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

생성물(I)이 ㎗형인가 혹은 ℓ-형인가에 따라 각각 ㎗-(라세미) 또는 ℓ-m-아미노테트라미졸을 출발물질로 사용해야만 된다. ㎗-m-아미노테트라미졸은 공지된 방법을 써서 그의 d-및 ℓ-이성체로 분할할 수 있다. 나아가서, 생성물(I)의 ℓ-형은 ㎗-형을 그의 우선성 및 좌선성 대장체로 분할함으로써 얻을 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 공지의 조작을 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 화합물(II)를 유리산(III)과 반응시켜 제조할 수 있다. 산을 산 염화물 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

유리산 형(Ⅲ)을 사용할때는, 반응은 일반적으로 디사이크로헥실 카보디이미드와 같은 탈수제 존재하에서 수행해야만 된다.

화합물(II)를 화합물(III)의 산염화물과 반응시키는 전형적인 조작에서, 화합물 (II)는 수성용매, 예컨데 수성 메탄올에 용해시키고, pH를 희염산을 사용해서 예컨데 5로 저하시키고, 혼합물을 냉각하여 산염화물을 주의깊게 가한다. 반응혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반한 후, 희염산으로 산성화하고 적절한 용매, 예컨데 염화메틸렌으로 세척한다. 분리후, 수상(水相)을 농암모니아 수용액과 같은 적절한 염기를 써서 예컨데 pH8로 염기성화하고, 적절한 용매, 예컨데 염화 메틸렌으로 추출한다. 분리후, 유기상 pH6에서 물로 세척해서 미반응의 m-아미노테트라미졸을 제거하고, 감압하에서 증발 건조시켜 원하는 생성물을 얻는다. 필요에 따라, 생성물을 적절한 용매 예컨데 아세톤이나 초산에틸로 부터 재결정하거나 또는 소량의 메탄올을 함유하는 염화메틸렌중 실리카 상에서 크로마토그라피 함을써 정제할 수 있다. 정제된 생성물이 허용 가능한 결정형이 아닌 때에는, 에탄올에 취해 과량의 염화수소기체를 에탄올성 용액으로 통과 시킴으로써 유리염기를 그의 염산염 형태로 전환시킨다. 결정성 염산염은 생성된 용액을 감압하에서 농축시켜 회수하고, 필요에 따라서는 적절한 용매, 예컨데 에탄올이나 이소푸로판올로 부터 재결정한다.

대안(大案)으로서, 생성물의 염산염은 다음 방법에 의해 직접 제조할 수 있다. 즉, 화합물II)를 적절한 용매, 예를 들면 수성아세톤에 용해시키고, 희염산으로 pH를 예컨데 5로 저하시키고, 혼합물을 냉각하고, 화합물(III)의 산염화물을 서서히 예를 들면 30분간에 걸쳐 가한다. 생성된 용액을 저온, 예컨데 10℃에서 1/2-1시간동안 교반하고, 원하는 염산염 침전을 적절한 용매에 예컨데 아세톤으로 세척, 건조한다.

(2) 본 발명의 화합물은 또한 하기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 환화(環化)시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식중, X는 염소, 브롬 또는 하이드록시이고, Y는 수소 또는 알카노일이며, 단 X가 하이드록시일 때는 Y는 수소이다.

바람직한 알카노일기는 아세틸이다. Y는 수소가 바람직하가.

X는 염소나 브롬인 것이 바람직하다.

X가 Cℓ이나 Br이고, Y가 H나 알카노일인 구조식(VI)의 화합물의 환화 반응은, 아미드 결합을 가수분해하지 않은 염기, 예컨데 탄산칼륨 수용액, 트리에틸아민 수용액, 피리딘 수용액 또는 희암모니아 용액의 과량과 함께 가열함으로써 수행할 수 있다. 대표적인 조건은 30-100℃에서 1-3시간 동안 반응 시키는 것이다. 전형적으로, 염기 외에도 클로로포름이 존재하게 되며, 클로로포름 층은 반응후 분리해서 증발 건조시켜 원하는 생성물을 얻는다. 생성물은 ㎗-(라세미)형이며, 필요에 따라서는 통상의 방법으로 분할하여 ℓ-형을 얻는다.

X가 Cl이나 Br인 화합물은 일반적으로 X가 OH나 C₁-C₄알카노일옥시인 상응하는 화합물을 적절한 할로겐화제, 예컨데 염화 티오닐이나 브롬화티오닐과 반응시킴으로써 제조한다. 할로겐화된 생성물을 단리하는 것은 필수적인 것이 아니며 이것은 그 자리에서 염기와 반응시켜 원하는 생성물로 환화될 수 있다.

X가 하이드록시이고 Y가 H인 구조식(VI)의 화합물의 환화반응은 완화한 탈수 조건하에서 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 탈수제로는 디사이클로헥실 카보디이미드가 있다.

구조식(VI)의 화합물은 일반적으로 그의 염산염이나 브롬화수소산염의 형태로 제조, 환화된다.

구조식(VI)의 화합물은 선기술에 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 하기 도식은 대표적인 경로를 나타낸다.

(3) 비독성 산부기염은 통상의 조각에 의해 상응하는 유리 염기로 부터 제조할 수 있다. 염산염은 예를 들며 상기 (1)에서 기술한 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있으며, 그러나 일반적으로 투여 경로에 따라 선택한 비독성 희석제나 담체와 혼합하여 투여한다. 예를 들면, 수용액으로서 또는 동물용식이나 동물용 영양 보충제와 혼합해서 경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여로서는 피하나 근육내 투여가 바람직하며, 담체는 물이나 등장 식염액과 같이 수성일 수도 있고 폴리에틸렌 글리콜과 같이 비수성(非水性)일 수도 있다.

수용액의 비경구투여가 바람직하며, 이러한 용액은 전형적으로 활성 성분을 10-20중량% 함유한다.

적절한 용량(用量) 수준은 동물 체중 kg당 활성성분 0.5-20mg이다.

본 발명의 화합물은 또한 피부로 투여 했을때 활성 화합물이 동물피부를 통해 흡수되므로 활성이 있다.

본 발명의 화합물은 양,소 및 다른 가축의 폐, 위 및 장관에 기생하는 선충류에 대해 특별히 활성이 있다.

그러므로, 본 발명은 상기 구조식(I)의 화합물의 ℓ-또는 ㎗-형, 그의 비독성 산부가염, 또는 상기한 구충 조성물을 구충 유효량 만큼 동물에 투여함으로써 인간을 포함한 감염동물에서 기생충을 구제하는 방법을 제공한다.

다음의 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 설명하는 것이며, 여기서 모든 온도는 섭씨(℃)로 나타내는 것이다.

[실시예 1]

[파트 A]

[5-카복시-3-메틸이소티아졸의 산 염화물]

5-카복시-3-메틸이소티아졸(1g)을 염화티오닐(20ml)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 감압하에서 증발 건조시켜 과량의 염화티오닐을 제거했다. 다음, 톨루엔을 가하고 혼합물을 다시 감압 증발 건조시켜 조제의 산 염화물(1.1g)을 얻고, 이것은 정제하지 않고 직접 다음 단계에서 사용했다.

[파트 B]

㎗-6-{m-(3-메틸이소티아졸-5-카복시미도)-페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸

2N염산으로 pH 5 로 산성화함 수성메탄올(7ml 메탄올/3ml 물)에 녹인 ㎗-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸(1.0g)의 용액을 0°까지 냉각하고, 파트 A에서 제조한 산염화물(1,1g)을 10분에 걸쳐 일부씩 가하면서 이 온도를 유지했다. 생성된 용액을 0에서 1시간 동안 교반하고 실온(25°)에서 밤새 교반했다. 다음, 2N 염산을 가하고(5ml), 용액을 염화메틸렌으로 세척했다. 분리후, 수층을 농암모니아 수용액을 가함으로써 pH8로 염기성화하고 염화메틸렌으로 추출했다. 분리후 유기상을 pH6에서 물로 세척하여 미반응의 이미다조[2,1-b] 티아졸 출발물질을 제거하고 건조(MeSO₄)시켜 감압 증발 건조, 원하는 생성물인 6-{m-(3-메틸이소티아졸-5-카복시미도)-페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸을 얻었다. 생성물을 아세톤/초산에틸(1:1)로 부터 재결정했다.

(수율:750mg,융점:168℃)

분석%

실측치 : C,55.21 ; H,4.55 ; N,16.20

C₆H₁₆N₄OS₂의 이론치 : C,55.79 ; H 4,68 ; N, 16.27

[실시예 2]

[파트 A]

[㎗-6-{m-(이소티아졸-5-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 ]

실시예 1파트 B의 조작에 유사하게, 5-카복시이소티아졸의 산염화물과 ㎗-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸로 부터 ㎗-6-{m-(이소티아졸-5-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸을 제조했다. 융점 : 170-2°

분석%

실측치 : C,53.71 ; H,4.15 ; N,16.95

C₆H₁₆N₄OS₂의 이론치 : C,54.52 ; H,4.27 ; N, 16.95

산염화물은 실시예 1파트 A의 조작에 유사하게, 5-카르복시이소티아졸과 염화티오닐로 부터 제조했다.

[파트 B]

[㎗-6-{m-(이소티아졸-5-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸의 1염산염]

에탄올(120ml)중의 ㎗-6-{m-(이소티아졸-5-카복사미도)페닐}-2,3,5,6 -테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 (5g, 상기파트 A에서와 같이 제조)에 과량의 염화수소기체를 통과시키고, 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 원하는 1염산염을 용액으로 부터 결정화시켜 여과해 내고 물로 부터 재결정했다(수율:4.5g, 융점:243-5°)

분석%

실측치 : C,49.26 ; H,4.06 ; N,15.87

C₆H₁₄N₄OS₂

HCl의 이론치 : C,49.10 ; H,4.12 ; N, 15.27

[실시예 3]

[㎗-6-{m-(3-메틸이소티아졸-5-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸의 1염산염]

상기 염은 융점 275°로서, 실시예 2파트 B에 유사하게, ㎗-6-{m-(3-메틸이소티아졸-5-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸을 에탄올 중에서 과량의 염화수소기체와 반응시킴으로써 제조했다.

분석%

실측치 : C,50.59 ; H,4.70 ; N,14.36

C₁₆H₁₆N₄OS₂

HCl의 이론치 : C,50.45 ; H,4.50 ; N, 14.71

[실시예 4]

주사에 의해 인간이나 동물에 투여하기 적절한 수성 조성물은 다음과 같다.

㎗-6-{m-(3-메틸이소티아졸-5-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸의 1염산염 10% W/V까지 메타디옥솔 또는 PEG 300 500% W/V까지 물 총 100%

이 조성물은 성분을 함께 혼합함으로써 제조할 수 있으며 1회 또는 수회로 투약할 수 있다.

활성성분의 양은 용량반응과 동물체중에 따라 변할 것이 명백하나, 일반적으로 체중 kg당 0.5-20mg범위이며 대표적으로 2.5mg/kg이다.

[실시예 5]

본 발명 화합물의 동물에 대한 투약은 사료혼합물에 이를 배합함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 전형적 복용량은 1일 체중 1kg당 0.5내지 20mg 예컨데 가축 500kg당 1일 250mg 내지 10g이다. 그러한 동물이 매일 5kg의 사료를 소모한다고 추정하면 활성물질의 상기한 양은 공급사료 5kg과 혼합될수 있다.

네마토스피로이데스 두비우스, 시파시아 오멜라타 및 히멘놀렙시스나나로 동시 감염된 3중 감염된 쥐에서의 화합물 활성을 다음과 같이 측정할 수 있다. 체중 20g의 알비노쥐들을 감염시킨 후 다음 과정에 따라 처리한다. 최초 감염을 0일로 하고 히멘놀렙시스 나나 2000개의 난자로 감염시키고 5일에는 두비우스 100개 유충으로 감염시킨 다음 시파시아로 감염된 집락에 4일간 노출시킨다. 쥐들은 다음 14일에 한번 또는 14내지 16일간 3일을 연속해서 4마리씩 균을 이루어 경구 또는 피하 경로로 시험화합물로 처리한다. 쥐들을 19일에 해부하여 기생충의 존재를 검사한다. 얻어진 결과를 미처리 대조군을 부터의 결과와(군당 12) 비교한다. 두비우스의 총수를 세서 활성은 감소 백분율로 나타낸다. 다른 기생충의 감염도 시파시아는 0-3으로 나나는 0-3으로 등급을 매기고, 활성을 비교군 평균등급으로 나타낸다. 시험화합물을 투약형태로 만들기 위해서는 폴리에틸렌 글리콜과 표준부형제로 사용된다. 그러나 수용성 물질은 수용성액으로 하여, 폴리에틸렌 글리콜과 물에 모두 불용성인 물질은 1%트웬(Tween 80)수용액에서 볼밀(ball-mill) 처리하여 사용할 수도 있다. mg/kg 수준은 예컨데 12.5ㅡmg/kg 까지 사용할 수 있다.

상기 방법을 사용한 기생충 두비우스에 대한 본 발명 화합물의 활성은 다음과 같이 나타났다.

Claims

ℓ-또는 ㎗-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로 이미다조[2,1-b]티아졸을 구조식(III)의 산이나 아실화제로서의 그의 작용 등가물과 반응시킴을 특징으로 하는, 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R은 H또는 CH₃이다.