KR810000609B1

KR810000609B1 - 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000609B1
Application number: KR7702381A
Authority: KR
Inventors: 레이몬드 그레이브스 리이밍 마이클; 켄트리크 스터브즈 죤
Original assignee: 헨리 엠 가라거어; 화이자 코오포레이션
Priority date: 1977-10-14
Filing date: 1977-10-14
Publication date: 1981-06-07

Abstract

내용 없음.

Description

6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸 유도체의 제조방법

본 발명은 6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸(m-아미노테트라마졸)의 신규 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이 화합물을 사용하여 온혈동물에서 기생충을 구제하는 것과 관계가 있다.

그리하여, 본 발명에 따르면 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 1-및 dl-(라세미)-형과 그의 비독성 산부가염이 제공된다.

상기식중, R은 H 또는 CH₃이다.

대표적인 비독성 산부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 질산, 황산, 초산, 젖산, 주석산 및 구연산의 부가염이 있다.

바람직한 화합물은 1-및 dl-6-{m-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐} -2,3,5,6-테트라하이드로이미다조 [2,1-b] 티아졸이다.

본 발명의 화합물은, 유사체인 5-에틸이속사졸-3-복복사미도 및 5-페닐이속사졸-3-카복사미도 화합물과 3-메틸이속사졸-5-카복사미도 화합물 같은 위치이성체를 포함한 밀접한 관계가 있는 다른 6-{m-(이속사졸카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로미미다조 [2,1-b] 티아졸류보다 훨씬 큰 활성을 가진다.

1-형이 dl-형보다 좀더 활성이 크다.

본 발명의 화합물은 다음에 기술하는 방법을 포함한 여러 방법에 의해 제조할 수 있다.

(1)본 발명의 화합물은 하기 구조식(Ⅱ)의 6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸(m-아미노테트라미졸)을 구조식(Ⅲ)의 산이나 아실화조로서의 그의 작용등가물(作用等價物), 예컨데 구조식(Ⅲ)의 화합물의 산할로겐화물, 활성화된 에스텔 또는 혼합 무수물과 반응 시킴으로써 제조할 수 있다.

바람직한 산할로겐화물은 산염화물과 산브롬화물이다. 이것은 통상적인 조작에 의해, 예를 들면 유리산을 염화 티오닐 또는 브롬화 티오닐과 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

바람직한 활성화된 에스텔은 하기 구조식(Ⅳ)의 석신이미도 에스텔이다.

상기 물질은 통상의 조작에 의해, 예를들면 유리산을 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 탈수제 존재하에서 N-하이드록시석신이미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

또다른 바람직한 활성화된 에스텔은 프탈리미도 에스텔이다.

적절한 혼합무수물은 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물이다.

상기식중, R¹은 C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알콕시기이며 t-부틸이나 이소-부톡시기가 가장 바람직하다. 이것은 통상의 조작에 의해, 예를 들면 유리산을 트리에틸아민과 같은 염기존재하에서 염화 피발로일이나 이소-부틸 클로로포르메이트와 같은 적절한 염화 알카노일이나 알킬 클로로포르메이트와 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

생성물(Ⅰ)이 dl 또는 1-형인가에 따라 출발물질로서 dl-(라세미) 또는 1-m-아미노테트라미졸을 각각 사용해야만 된다. dl-m-아미노테트라미졸은 공지된 방법을 써서 그의 1-및 1-이성체로 분할할 수 있다.

나아가서, 생성물(Ⅰ)의 1-형은 dl-형을 그의 우선성 및 좌선성대장체로 분할함으로써 얻을 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 공지된 방법을 이용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 화합물(Ⅱ)를 유리산(Ⅲ)과 반응시켜 제조할 수도 있으나, 산을 산염화물 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

유리산 형(Ⅲ)을 사용했을때는, 반응은 일반적으로 디사이클로 헥실카보디이미드와 같은 탈수제 존재하에서 수행해야만 된다.

화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)의 산염화물과의 반응을 수반하는 대표적은 조작에 있어서, 화합물(Ⅱ)는 수성메탄올과 같은 수성용매에 용해시키고, pH를 희(稀) 염산을 사용해서 예컨대 5로 저하시키고, 이 혼합물을 냉각한다음 산 염화물을 조심헤서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 교반한 후, 희 염산으로 산성화하여 적절한 용매, 예컨데 염화메틸렌으로 세척한다. 분리후, 수상(水相)을 농 암모니아 수용액과 같은 적절한 염기로 예컨데 pH8로 염기성화하고 염화메틸렌과 같은 적절한 용매로 추출한다. 분리후 유기상을 pH6에서 물로 세척하여 미반응의 m-아미노테트 라미졸을 제거한다. 감압하에서 증발 건조하여 원하는 생성물을 얻는다. 필요에 따라, 생성물은 적절한 용매 예컨데 아세톤이나 초산에틸로부터 재결정하거나 또는 소량의 메탄올을 함유하는 염화메틸렌 중 실리카 상에서 크로마토그라피 함으로써 정제할 수 있다. 정제된 생성물이 허용 가능한 결정형이 아니라면, 에탄올에 용해시킨다음 에탄올성 용액에 염화수소기체를 통과시켜 유리염기를 그의 염산염 형대로 전환시킨다. 결정성 염산염은 생성된 용액을 감압하에서 농축시켜 회수할 수 있으며, 필요에 따라서는 적절한 용매 예컨데 에탄올이나 이소프로판올로 부터 재결정할 수 있다.

대안(代案)으로서 생성물의 염산염은 다음과 같은 방법으로 직접 제조할 수 있다. 즉, 화합물(Ⅱ)를 수성 아세톤과 같은 적절한 용매에 용해시키고, pH를 희 염산을 사용해서 예컨데 5로 저하시키고, 혼합물을 냉각하고, 화합물(Ⅲ)의 산염화물을 서서히, 예를들면 30분에 걸쳐 가한다. 다음, 생성된 혼합물을 저온, 예컨데 10℃에서 1/2-1시간동안 교반하고, 원하는 염산염 침전을 여과하여 아세톤과 같은 적절한 용매로 세척, 건조한다.

(2)본 발명의 화합물의 dl-(라세미)형은 하기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 환화(環화) 시킴으로써 제조할 수도 있다.

상기식중, X는 염소, 브롬 또는 하이드록시이도, Y는 수소 또는 C₁-C₄알카노일이며, 단 X가 하이드록시일때는 Y는 수소이다.

바람직한 알카노일기는 아세틸이다.

Y는 수소인것이 바람직하며, X는 염소나 브롬이 바람직하다.

X가 Cl이나 Br이고 Y가 H나 알카노일인 구조식(Ⅵ)의 화합물의 환화 반응은 아미드 결합을 가수분해하지 않는 염기, 예컨데 탄산칼륨 수용액, 트리에틸아민수용액, 피리딘 수용액 또는 희암모니아용액의 과량과 함께 가열함으로써 수행할 수 있다. 대표적인 조건은 30-100℃에서 1-3시간동안 반응시키는 것이다. 전형적으로, 상기 염기외에 클로로포름이 존재하게 되며 클로로포름층은 반응후 분리해서 증발 건조하여 원하는 생성물을 얻게 된다. 또한, dl-생성물을 통상의 방법으로 분할하여 1-형을 얻을 수 있다.

일반적으로, X가 Cl이나 Br인 화합물은 X가 OH나 C₁-C₄알카노일옥시인 상응하는 화합물을 적절한 할로겐화제, 예컨데 염화티오닐이나 브롬화티오닐과 반응시킴으로써 제조한다. 할로겐화된 생성물을 단리하는 것은 필수적인 것이 아니며 이것은 그 자리에서 염기와 반응시켜 환화함으로써 원하는 생성물을 얻을 수 있다.

X가 하이드록시이고 Y가 H인 구조식(Ⅵ)의 화합물의 환화반응은 완화한 탈수 조건하에서 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 탈수제로는 디사이클로헥실카보디이미드가 있다.

구조식(Ⅵ)의 화합물은 자주 그의 염산염이나 브롬화수소산염의 형태로 제조, 환화된다.

구조식(Ⅵ)의 화합물은 선기술 방법에 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 하기도식은 대표적인 경로를 나타낸다.

(3)비독성 산부가염은 통상의 조작에 의해 상응하는 유리염기로부터 제조할 수 있다. 염산염은 예를 들어 상기(1)에서 기술한 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수도 있으나, 일반적으로 투여 경로에 따라 선택한 비독성 희석제나 담체와 혼합해서 투여한다. 예를들면, 수용액으로서, 또는 동물용식이나 동물용 영양 보충제와 혼합해서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여로서는 피하나 근육내 투여가 바람직하며, 담체는 물이나 등장 식염액과 같이 수성일 수도 있고 폴리에틸렌 글리콜과 같이 비수성(非水性)일 수도 있다.

수용액의 비경구 투여가 바람직하며,그러한 용액은 전형적으로 1-20중량％의 활성 화합물을 함유한다.

적절한 용량(用量)수준은 동물체중 1kg당 활성성분 0.5-20mg을 사용하는 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 피부 토여시 활성 화합물이 동물피부를 통해 흡수되므로 활성이 있다.

본 발명의 화합물은 특히 양, 소 및 다른 가축의 폐, 위 및 장관에 기생하는 선충류(線蟲類)에 대해 활성이 있다.

그러므로 본 발명은 상기한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 1-또는 dl-형이나 그의 비독성 산부가염과 함께 비독성 희석제나 담체를 함유하는 구충 조성물을 제공한다.

나아가서 본 발명은 인간을 포함한 감염 동물에서 기생충을 죽이는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 1-또는 dl-형, 그의 비독성 산부가염 또는 상기한 구충조성물을 구충유효량만큼 동물에 투여하는 것으로 구성된다.

다음의 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 설명하는 것이며, 여기서 모든 온도는 섭씨(℃)로 나타낸 것이다.

[실시예 1]

[파트 A]

[3-카복시-5-메틸이속사졸의 산 염화물]

3-카복시-5-메틸이속사졸(14.6g)을 염화 티오닐(100ml)과 함께 1시간동안 환류 시켰다.

반응혼합물을 감압하에서 증발건조시켜 과량의 염화티오닐을 제거했다. 다음, 톨루엔을 가하고 혼합물을 다시 감압하에서 증발건조시켜 조제의 산염화물(16g)을 얻은다음, 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.

[파트 B]

dl-6-{m-(5-메틸이속시졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 2N염산을 사용하여 pH5로 산성화한 수성 메탄올(7ml 메탄올/3ml 몰)에 녹인 dl-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드이미다조[2,1b] 티아졸(1.0g)의 용액을 0°까지 냉각하고 이 온도를 유지하면서 파트 A에서 제조한 산염화물을 10분어 걸쳐 일부씩 가했다. 생성된 혼합물을 0°에서 1시간동안 교반한 다음, 실온(25°)에서 밤새 교반했다. 다음 2N염산(5ml)을 가하고 용액을 염화메틸렌으로 세척했다. 분리후 수층을 농암모니아 수용액을 가해 pH8로 염기성화하고 염화메틸렌으로 추출했다. 분리후, 유기상을 pH6에서 물로 세척하여 미반응의 이미다조 [2,1-b] 티아졸 출발물질을 제거하고, 건조하고(MgSO₄), 감압하에서 증발건조시켜 원하는 생성물, dl-6-{m-(5-메칠이속사졸-3-카복사미드)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸을 얻었다. 생성물은 아세톤으로 부터 재결정했다. (수율 0.7g, 융점 122-4°).

분석 %

실측치 C,57.85; H,4.90; N,16.76

C₁₆H₁₆N₄O₂S의 이론치 C,58.51; H,4.91; N,17.06

[파트 C]

[dl-6-{m-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸의 1 염산염]

에탄올(15ml)에 녹인 dl-6-{m-5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸(10g, 파트 B에서와 같이 제조)에 과량의 염화수소기체를 통과시킨다음 용액을 감압하에서 농축시켰다. 원하는 1 염산염을 용액으로부터 결정화시켜 내어 여과하고 메탄올로 부터 재결정 했다. (수율 9.3g, 융점 259-261°).

분석%

실측치 C,52.30; H,4.73; N,15.48

C₁₆H₁₆N₄O₂S·HCl의 이론치 C,52.66; H,4.69; N,15.35

메탄올/에텔(1:1)로부터 1염산염을 재결정하여 1염산염 1수화물을 얻었다. 융점 115-120°(분해)

분석%

실측치 C,51.06; H,5.09; N,14.12

C₁₆H₁₆N₄O₂S·HCl·H₂O의 이론치 C,50.19; H,5.00; N,14.63

[실시예 2]

[dl-6-{m-(이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸]

실시예1 파트 B의 조작에 유사하게, 3-카복시-이속사졸의 산염화물과 dl-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸로부터 dl-6-{m-(이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이디드로이미다조[2,1-b] 티아졸을 제조했다. 융점은 114-5°

분석%

실측치 C,57.60; H,4.55; N,17.19

C₁₅H₁₄N₄O₂S의 이론치 C,57.32; H,4.46; N,17.83

산 염화물은 실시예 1 파트 A에서와 같이 상응하는 유리산과 염화 티오닐을 출발물질로 하여 제조했다.

[실시예 3]

[dl-6-{m-(이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸의 1염산염 1수화물]

상기 화합물은 실시예 1파트-C 유사하게, 실시예 2의 생성물을 에탄올에 녹인 용액에 과량의 염화수소 기체를 통과시켜 제조했다.

분석%

실측치 C,48.21; H,4.46; N,14.95

C₁₅H₁₄N₄O₂S·HCl·H₂O의 이론치 C,48.85; H,4.61; N,15.20

[실시예 4]

ℓ-6-{m-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸

실시예 1 파트 B의 조작에 유사하게, 3-카복시-5-메틸이속사졸의 산 염화물과 ℓ-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸로부터 ℓ-6-{m-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸을 제조했다. 융점 120°

분석%

실측치 C,57.94; H,4.98; N,16.78

C₁₆H₁₆N₄O₂S의 이론치 C,58.52; H,4.91; N,17.06

선광도

-79.7°

[실시예 5]

[파트 A]

[3′-아세틸-5-메틸-3-이속사졸카복스아닐리드 1/4 수화물의 제조]

아세톤(30ml)에 녹인 염화 5-페닐-3-이속사졸카보닐(14.5g)의 용액을 무수탄산칼륨(21.0g) 존재하에서 아세톤(280ml)에 녹인 m-아미노아세토페논(13.8g)의 용액에 가했다. 혼합물을 1/2시간동안 교반하고 물로 희석했다. 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척, 건조했다. 수율 20.5g (83%), 융점 188-190°

분석 %

실측치 C,62.77; H,5.00; N,10.89

C₁₃H₁₂N₂O₃.1/4 H₂O의 이론치 C,62.77; H,5.03; N,11.26

[파트 B]

[3'-브로모아세틸-5-메틸-3-이속사졸카복스아닐리드 1/2 수화물의 제조]

클로로포름(60ml)에 녹인 브롬(12.5g)의 용액을 클로로포름(190ml)중 3'-아세틸-5-메틸-3-이속사졸 카복스아닐리드 1/4 수화물의 슬러리에 가했다. 혼합물을 1/2 시간동안 교반하고 디에틸에텔로 희석했다. 생성물은 여과, 건조했다. 수율 21.0g(84%), 융점 172-4°

분석%

실측치 C,46.63; H,3.57; N,7.99

C₁₃H₁₁BrN₂O₃.1/2 H₂O의 이론치 C,46.90; H,3.61; N,8.43

[파트 C]

[3'-[2-(2-이미노-3-티아졸리디닐)아세틸]-5-메틸-3-이속사졸카복스아닐리드 브롬화수소산염의 제조]

3'-브로모아세틸-5-메틸-3-이속사졸카복스아닐리드 1/2수화물(20ｇ)을 아세톤(400ml)에 녹인 용액을 아세톤(400ml)에 녹인 2-아미노-2-티아졸린(6.5g)의 교반용액에 가했다. 혼합물을 1/2시간동안 교반하고 생성물을 여과, 아세톤으로 세척, 건조시켰다. 수율 25.9g (95%), 융점 275-7°

분석%

실측치 C,45.18; H,4.00; N,13.17

C₁₆H₁₆N₄O₃S.HBr의 이론치 C,45.17; H,4.13; N,12.88

[파트 D]

[3'-[1-하이드록시-2-(2-아미노-3-티아졸리디닐)에틸]-5-메틸-3-이속사졸카복스아닐리드 염산염의 제조]

공업용 메틸화된 주정(230ml)중 3'-[2-(2-아미노-3-티아졸린디닐)아세틸]-5-메틸-3-이속사졸카복스아닐리드 브롬화수소산염(23.0g)의 교반 슬러리에 붕수소산나트륨(11.5g)을 가했다. 혼합물을 1/2시간동안 교반하고 물로 희석하여 여과했다. 얻어진 조생성물을 아세톤(240ml)에 용해시키고, 여기에 아세톤에 녹인 염화수소의 용액을 가했다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 건조했다.

수율 15.0g(90%), 융점 206-208°

분석%

실측치 C,59.19; H,5.17; N,15.04

C₁₆H₁₈N₄O₃S.HCI의 이론치 C,50.20; H,4.96; N,14.64

[파트 E]

[dl-6-{m-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로 이미다조[2,1-b] 티아졸(1염산염 1수화물의 제조)]

3'-[1-하이드록시-2-(2-이미노-3-티아졸리디닐)에틸]-5-메틸-3-이속사졸카복스아닐리드 염산염(3.8g)을 5°에서 교반 염화 티오닐(12ml)에 가했다. 이 혼합물을 5-10°에서 1/2시간동안 교반하고 용액을 진공하 25°에서 증발건조했다. 생성된 잔유물을 클로로포름과 탄산칼륨 수용액의 혼합물과 함께 60°에서 1시간동안 교반했다. 클로로포름층을 분리해서 증발건조했다. 얻은 고체를 아세톤(200ml)에 용해시켜 여기에 아세톤에 녹인 염산의 용액을 가했다. 생성물을 여과하고 아세톤으로 세척, 건조했다.

수율 2.6g (68%)

이 생성물은 n.m.r과 i.r에 의해 실시예 1 파트 C의 생성물과 동일한 것으로 나타났다.

[실시예 6]

[dl-6-{m-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로 이미다조[2,1-b] 티아졸1염산염 1수화물의 제조]

dl-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸( 14.5g)을 아세톤(100ml)중 에서 교반하고 물(25ml)과 2.5N HCI(27ml)을 가하여 pH 약 5의 맑은 용액을 얻었다.

이 용액을 교반하고 5°로 냉각하여 아세톤(30ml)에 녹인 염화 5-메틸-3-이속사졸카보닐(14.5g)의 용액을 5-10°에서 1/2시간에 걸쳐 가했다. 생성된 혼합물은 10°에서 1/2시간동안 교반하고 침전된 고체를 여과하여 아세톤으로 세척, 건조했다. 수율 21g(87.5%), 융범 118-121°(분해)

이 생성물은 N.M.R, I.R 및 T.L.C에 의해 실시예 1 파트 C의 생성물과 동일한 것으로 나타났다.

[실시예 7]

주사에 의해 인간이나 동물에 투여하기 적절한 수성 조성물은 다음과 같다.

dl-6-{m-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐}-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b] 티아졸의 1염산염 10% W/V까지

메타디옥솔 또는 PEG 300 50% W/V까지

물 총 100%

이 조성물은 성분을 함께 혼합함으로써 제조할 수 있으며 1회 또는 수회로 투야할 수 있다.

활성성분의 양은 용량반응과 동물체중에 따라 변할 것이 명백하나, 일반적으로 체중 kg당 0.5-20mg범위이며 대표적으로는 2.5mg/kg이다.

[실시예 8]

본 발명 화합물의 동물에 대한 투약은 사료혼합물에 이를 배합함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 전형적 복용량은 1일 체중 1kg당 0.5내지 20mg 예컨데 가축 500kg당 1일 250mg 내지 10g이다. 그러한 동물이 매일 5kg의 사료를 소모한다고 추정하면 활성물질의 상기한 양은 공급사료 5kg과 혼합될 수 있다.

네마토스피로이데스 두비우스, 시파시아 오벨라타 및 히멘놀렙시스 나나로 동시감염된 3중 감염된 쥐에서의 화합물활성을 다음과 같이 측정할 수 있다. 체중 20g의 알비노쥐들을 감염시킨 후 다음 과정에 따라 처리한다. 최초감염을 0일로 하고 히멘놀렙시스 나나 2000개의 난자로 감염시키고 5일에는 두비우스 100개 유충으로 감염시킨 다음 시파시아로 감염된 집락에 4일간 노출시킨다. 쥐들은 다음 14일에 한번 또는 14내지 16일간 3일을 연속해서 4마리씩 군을 이루어 경구 또는 피하 경로로 시험화합물로 처리한다. 쥐들을 19일에 해부하여 기생충의 존재를 검사한다. 얻어진 결과를 미처리 대조군으로 부터의 결과와(군당12)비교한다. 두비우스의 충수를 세서 활성은 감소 백분율로 나타낸다. 다른 기생충의 감염도 시파시아는 0-3으로 나나는 0-3으로 등급을 매기고, 활성을 비교군 평균등급으로 나타낸다. 시험화합물을 투약형태로 만들기 위해서는 폴리에틸렌글리콜이 표준 부형제로 사용된다. 그러나 수용성 물질은 수용성액으로 하여, 폴리에틸렌 글리콜과 물에 모두 불용성인 물질은 1% 트웬 80(Tween 80) 수용액중에서 볼밀(ball-mill)처리하여 사용할 수도 있다. mg/kg 수준은 예컨데 12.5mg /kg까지 사용할 수 있다.

상기 방법을 사용한 기생충 두비우스에 대한 본 발명 화합물의 활성은 다음과 같이 나타났다.

Claims

ℓ-또는 dl-6-(m-아미노페닐)-2,3,5,6-테트라하이드로 이미다조[2,1-b] 티아졸을 구조식(Ⅲ)의 산이나 아실화제로서의 그의 작용 등가물과 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식중, R 은 H 또는 CH₃이다._.