KR960016119B1 - 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체 - Google Patents

히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체 Download PDF

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Description

히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체
본 발명의 목적은 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
다음 식을 갖는 1-(3'-트리플루오로메틸-4'-니트로페닐)-4,4'-디메틸-이미다졸리딘-2,5-디온은 1977. 5. 27일자 공고된 프랑스 특허 B.F. 2,329,276호에 제시되어 있다 :
Figure kpo00001
코드번호가 RU 23908인 생성물, 보통의 국제명칭 NILUTAMIDE 및 상품명 AMANDRONR은 여러 공보의 주제가 되었다.
참고문헌[EORTC Genitourinary Group Monograph 2, part A : Therapeutic Principles in Metastatic Prostatic Cancer, 페이지 99-120, 1985, J.P.Raynaud 등 저]의 연구에 나타나는 "23908과 더불어 제약 및 임상연구"(ANANDRONR)에 관한 제목의 기사에 특히 쥐에 부여된 23908의 대사산물을 발표하였다. 페닐 핵위에 위치한 NO2그룹은 NHOH 또는 NH2로 환원되는 이러한 대사산물은 모두 항-안드로겐 활성을 제거함을 입증하였다.
최근에 본 발명자들은 놀랍게도 매우 흥이 있는 항-안드로겐 활성을 제공하는 것으로 알려질 때까지 밝혀지지 않은 23908의 대사산물을 인체내에서 발견하였다. 이것은 다음 식(A)을 갖는 생성물과 관련이 있다 :
Figure kpo00002
본 발명자들은 중간체로서 다음 식(B)을 갖는 생성물을 사용하여 화학경로에 의해 이러한 생성물을 제조하였다 :
Figure kpo00003
즉, 본 발명의 목적은 다음 일반식(I)을 갖는 생성물, 이들의 모든 가능한 라세미체 및 광학활성형태를 제조하는 것이다 :
Figure kpo00004
상기 식에서, X는 산소원자 또는 이민그룹을 나타낸다.
이 생성물은 상기에 제시한 생성물 A 및 B을 합친 것이다. 위치 4에 비대칭탄소를 갖는 이러한 생성물들은 라세미형태, 즉, 두 이성체의 같은 분자 혼합물로서, 이성체 4R 또는 4S중의 어느 하나의 형태 또는 이러한 두 이성체의 같지 않는 분자혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
즉 본 발명의 목적은 라세미 또는 광학활성형태의 생성물 B, 4-(히드록시메틸)-5-이미노-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-이미다졸리디논 및 라세미 또는 광학활성형태 특히 라세미체형태의 생성물 A, 4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘 디온에 관한 것이다.
또한 본 발명은 이들의 광학활성 이성체의 형태의 생성물 A, 즉 (4R)4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘 디온 및 (4S)4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘 디온에 관한 것이다.
끝으로, 생성물로서, 본 발명은 그의 4R 및 4S 이성체의 혼합물의 형태의 4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘 디온, 즉 50-50 라세미 혼합물과 다른 혼합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 목적은 라세미 또는 광학활성형태의 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판니트릴을 3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐의 이소시아네이트와 반응시켜 X까 이미노그룹을 나타내는 식(I)을 갖는 생성물, 즉, 라세미 또는 광학활성형태의 4-(히드록시메틸-5-이미노-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-이미다졸리디논을 얻고, 바람직하다면 두개의 광학활성 이성체로 분리하고, 라세미 또는 광학활성형태의 X가 이미노그룹을 나타내는 식(I)의 생성물을 가수분해시켜 X가 산소원자를 나타내는 일반식(I)을 갖는 생성물, 즉, 라세미 또는 광학활성형태의 4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘-디온을 얻고, 라세미형태의 X가 산소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 생성물은 바람직하다면 그의 광학활성 이성체로 분리함을 특징으로 하는 상기에 정의한 식(I)을 갖는 생성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 방법을 수행하는 바람직한 방법으로 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판니트릴과 3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐의 이소시아네이트 사이의 반응은 디클로로에탄과 같은 용매중에서 수행되나, 테트라히드로푸란, 에틸에테르 또는 이소프로필에테르도 사용할 수 있다.
다른 시약의 부가없이 주변온도에서 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 상기 방법의 변형으로 히드록시기가 산가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 그룹 R에 의해 보호된 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판니트릴을 사용할 수 있다.
3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐의 이소시아네이트와 반응시킨 후, X가 이미노기를 나타내고, R이 히드록시기의 보호그룹을 나타내는 다음 식의 중간체 화합물을 얻고, 이를 산가수분해시켜 X가 산소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 화합물을 얻는다.
Figure kpo00005
R기 중에서, 예를 들면 트리틸, 실릴, 3차부틸기 뿐만 아니라, R1및 R2가 임의로 치환된 선형 또는 고리형 알킬기를 나타내는 식
Figure kpo00006
를 갖는 그룹, 특히 메톡시메틸, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피란일기를 언급할 수 있다.
여러가지 방법을 수행하기 위한 바람직한 조건으로 -히드록시기의 보호그룹은 테트라히드로피란일 그룹이고, -산가수분해는 환류온도에서 수행하여 염산에 의해 수행된다.
생성물 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판니트릴, 그의 라세미체로부터 출발할때 라세미체 생성물이 얻어지고, X가 이미노그룹을 나타내는 식(I)을 갖는 라세미 생성물의 적절한 분리는 통상의 조건으로 수행된다. 예를들면, 생성물(I)의 1/2 숙신산염을 제조할 수 있고, 이렇게 얻어진 1/2 숙신산염은 에프헤드린과 같은 임의의 활성염기에 의해 분리할 수 있다.
또한 식(I)을 갖는 라세미 생성물은 유기용매중에서 광학활성락톨로 축합될 수 있고, 그 다음 2개의 부분입체이성질체의 에테르는 통상의 방법에 의해, 예를들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있고, 끝으로 각각의 이러한 부분입체이성질체는 식(I)을 갖는 생성물의 광학활성 이성체를 얻기 위해 산매질중에서 분열될 수 있다.
또한, 본 발명의 변형에 따라, 히드록시기가 다음 식
Figure kpo00007
(식중, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같음)을 갖는 그룹 R에 의해 보호되고, 비대칭탄소를 갖는 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판니트릴을 사용할 수 있고, 필요하다면 X가 산소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 생성물의 광학활성 이성체를 얻기 위해 각각의 이성체를 상기 정의한 반응을 시키거나, 또는 3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐의 이소시아네이트와 반응시켜 중간체 화합물을 얻고, 필요하다면 광학이성체를 분리한 다음 각 이성체를 산가수분해시켜 X가 산소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 생성물의 광학활성 이성체를 얻는다.
X가 이미노그룹을 나타내는 식(I)의 생성물을 X가 산소원자를 나타내는 식(I)의 생성물로의 가수분해는 바람직하게는 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 바람직하게 수행된다.
X가 이미노그룹을 나타내는 식(I)을 갖는 라세미 생성물의 가수분해로부터 얻어지기 때문에 생성물이 라세미형태일때 X가 산소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 생성물의 최종적인 분리는 이러한 같은 생성물의 분리와 같은 조건으로 수행된다. 광학활성형태의 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-니트릴로부터 출발하여, 출발 생성물의 광학이성체는 합성하는 동안 정상적으로 유지된다.
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-니트릴은 바람직하게는 황산암모늄의 존재하에 시안화나트륨의 작용에 의하여 히드록시아세톤으로부터 출발하여 제조된다. 얻어진 라세미 생성물의 최종분리는 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산 또는 피라토 일타르타르산과 같은 그의 유도체중의 어느 하나와 같은 비대칭산에 의해 수행된다.
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판니트릴의 라세미체 또는 광학활성형태는 신규의 생성물이다.
즉, 본 발명은 신규의 산업에 이용되는 생성물로서 이러한 생성물을 얻는 것이다.
생성물 RU 23908과 같이, 식(I)의 생성물 특히 라세미체 또는 광학활성형태의 생성물 A는 흥미있는 제약성질을 갖고 있고; 특히 뇌하수체 억제제 없이 말초수용체에 대해 안드로겐의 효과를 억제한다. 실험부분의 시험은 쥐에 이러한 항-안드로겐 활성을 설명한다.
뇌하수체 가능에 대해 이들의 항-안드로겐활성 및 이들의 무해성 때문에, 식(I)을 갖는 화합물들은 한편으로 성장이 정지되는 두려움없이 청년기에, 그리고 다른 한편으로 화학거세의 어떤 효과의 두려움없이 성인에 대해 치료목적으로 사용할 수 있다.
식(I)을 갖는 생성물 및 특히 라세미 또는 광학활성형태의 생성물 A는 선종의 치료 및 전립선, 조모증, 좌창, 지루 및 고다모성의 신형성을 위한 의약으로서 사용할 수 있다.
RU 23908과 같이, 식(I)을 갖는 생성물 및 특히 생성물 A는 선종의 치료 및 전립선의 신형성에 바람직하게 사용된다.
RU 23908과 같이, 식(I)의 생성물 및 특히 생성물 A는 전립선의 아데노-암종 및 전립선의 양성비대, 자궁내막증, 월경곤란증, 조모증 및 호르몬의존 포유동물종양의 치료에 동근 또는 길항근활성을 갖는 LH-RH 타입의 펩티드와 관련이 있다. LR-RH 타입의 이러한 펩티드의 설명은 예를들면 프랑스 특허 BF, 2,465,486호에 제시되어 있다.
즉, 본 발명은 결합생성물로서 연속적으로, 별도로 또는 연장된 시간동안 전립선의 아데노-암종, 전립선의 양성비대, 자궁내막증, 월경곤란증, 조로증 및 호르몬의존 포유동물종양 및 특히 전립선의 아데노-암종의 치료에 사용하기 위해 적어도 하나의 동근 또는 길항근 활성을 갖는 바람직하게는 동근을 갖는 LH-RH 타입의 물질과 적어도 하나의 식(I)을 갖는 생성물, 바람직하게는 생성물 A로 구성되는 생성물을 제공하는 것이다.
더욱더, 안드로겐수용체의 존재는 몇개의 기관의 암세포에 제시되어 있다.
예를들면, 다음 공보들을 인용할 수 있다 :
- 방광의 종양 :
Urology 1985, Feb. Vol. 25(2)pp. 161-3.
- 뇌의 종양 :
J. Neurooncology 1983, Vol. 1(3)pp. 179-89.
- 가슴의 종양 :
Cancer 1984, December 1, Vol. 54(11)pp. 2436 2440.
- 임파종 :
J. Steroid Biochemistry, 1984, Oct., Vol. 21(4), pp. 421-6.
- 신장의 종양 :
Cancer 1983, August 1, Vol. 54(3) pp. 477-81.
- 간의 종양 :
Br. J, Cancer 1983, Dec., Vol 48(6) pp. 791-6.
- 흑색종 :
Br. J, Dermatol. 1982, Nov., Vol 107, Suppl. 23, pp. 54-9.
- 자궁의 종양 :
J. Endocrinol. 1981 Sept. Vol. 90(3) pp. 421-31.
- 고환의 종양 :
J. Steroid Biochem. 11, 261-265, 1979
- 폐의 암 :
Cancer Res. 45, 4206-4214, 1985.
- 갑상선의 종양 :
Surgery 96, 996-1000, 1984.
- 후두의 육종 :
Arch. Otolaryngol. 110 721-724, 1984.
- 부드러운 조직의 암종 :
Cancer Res. 40, 861-865, 1980.
상기 언급한 공보[Cancer 1984 August 1, Vol. 54(3) pp. 477-81]은 신장암종중의 플루타미드(2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드)의 활성이 없음을 설명한다.
그러므로, 라세미체 또는 광학활성형태의 식(I)을 갖는 생성물 특히 생성물 A는 호르몬의존 및 특히 전립선보다 안드로겐-의존 암의 치료를 위해 단독으로 또는 결합하여 사용할 수 있다. 또한 다음 기관에 도달하는 암을 언급할 수 있다 : 방광, 뇌, 가슴, 림프계, 신장, 간, 피부 및 자궁.
상기 제시된 사용에서, 식(I)을 갖는 생성물들은 비경구, 경구, 설하, 피하 또는 직장 경로로 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 경구 또는 피하경로이다.
사용된 제약조성물은 주사현탁액, 피복된 정제, 캡슐, 좌제, 진피제제의 형태 또는 조절된 방출을 갖는 형태로 존재할 수 있다. 이러한 조성물들은 표준방법으로 제조한다. 예를들면 참고문헌, 프랑스 특허 BR. 2,329,276호에 제시되어 있다.
사용할 수 있는 투여량은 처리되는 감염의 정도에 따라 변할 수 있다. 예를들면 이들은 경구투여하여 하루에 0.1 내지 20mg/kg이다. 바람직하게는 사용된 투여량은 하루에 0.1 내지 5mg/kg일 수 있고, 환자의 내분비상태의 상태에 따라 변한다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
4-(히드록시메틸)-5-아미노-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-이미다졸리디논.
단계 A : 2-아미노-2-(히드록시메틸)-프로판니트릴 탈염수 228㎤에 시안화나트륨 91.2g을 녹인 용액에 황산암모늄 305.5g을 가하고, 현탁액을 30분간 교반한 다음 +10℃로 냉각한다. 이 용액에 히드록시아세톤 175g을 30분간에 걸쳐 가하고, 10℃에서 30분간 방치한 후, 전체 혼합물을 1시간 30분간 재가열시킨 다음 초산에틸 300㎤을 가하고, 심하게 교반한 후 건조시킨다. 얻어진 결정을 초산에틸 700㎤ 속에 따르고, 30분간 교반하고, 분리하여 초산에틸 150㎤로 3번 씻는다. 모액을 건조시키고, 생성물 170을 얻고, 디클로로메탄 340㎤을 가한다. 교반한 후, 결정화가 시작되면, 매질을 20℃에서, 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 방치한다. 얻어진 결정을 분리하고, 10℃에서, 디클로로메탄 40㎤, 그 다음 20㎤로 두번 씻는다.
융점이 74℃인 원하는 결정 47.6g을 얻는다.
단계 B : 4-(히드록시메틸)-5-이미노-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1-페닐-2-이미다졸리디논.
디클로로에탄 1800㎤에 2-트리플루오로메틸-4-니트로페닐 이소시아네이트 113.4g을 녹인 용액을 15분간 교반한 다음, 20℃에서 15분간에 걸쳐 단계 A에 따라 얻어진 2-아미노-2-(히드록시메틸)-프로판니트릴 45g을 가한다. 얻어진 혼합물을 하루밤 동안 교반한 후, 반응성 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 씻고, 디클로로에탄 2ℓ을 가하고, 전체를 환류시킨다. 형성된 덩어리를 분쇄하고, 25℃로 냉각한 다음, 10℃로 냉각한다. 녹지않는 물질을 분리하고, 디클로로에탄 100㎤로 3번 씻고, 그 다음 진공하에 건조시켜 결정 107.5g을 얻는다. 결정화된 생성물을 분쇄하고 그 다음 디클로로에탄 2140㎤(10% 메탄올 포함하는)을 가하고, 현탁액을 환류시키고, 얻어진 용액에 활성탄을 가하고, 뜨거운 용액상태로 여과하고, 모액을 냉동시킨다.
침전물을 분리하고, 10% 메탄올을 갖는 디클로로에탄 80㎤로 두번 씻고, 얻어진 결정을 건조시키고, 생성물 32.7g을 회수한다. 모액을 약 1ℓ로 진공하에 증류한 다음 분리하고, 침전물을 25㎤의 디클로로에탄으로 3번 씻어 생성물 51.3g을 얻고, 10% 메탄올을 함유하는 디클로로에탄 400㎤에 가한다. 현탁액을 환류시키고, 20℃로 냉각하고, 15분간 방치한 다음 친전물을 분리하고 10% 메탄올을 함유하는 디클로로에탄 40㎤로 두번 씻는다. 그 결과 생성물 34.1g을 얻어 융점이 170℃인 전체 생성물 66.8g을 얻는다.
[실시예 2]
4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐-2,5-이미다졸리딘-디온.
50% 희석한 염산 500㎤에 실시예 1에서 얻은 생성물 69.7g의 현탁액을 환류시킨다. 부분적으로 용해시켜 침전시킨다. 환류하여 1시간 30분 동안 매질을 유지한 후, 약 5℃로 2시간 동안 냉각시킨다. 녹지않는 물질을 분리한 다음 70㎤의 탈염수로 7번 씻는다(최종 pH 6-7).
융점 226℃를 갖는 원하는 생성물 67.9g을 백색결정의 형태로 얻는다.
[실시예 3]
5-(히드록시메틸)-5-메틸-3-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐-2,4-이미다졸리단-디온(이성체(+) 및 (-)).
단계 A : (12R)-(-)-5-[[[(9,10,11,12,14,15-헥사히드로-9,10[3',4']-푸라모안트라센-12-일]옥시]메틸]-5-메틸-3-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,4-이미다졸리딘-디온 및 (12R)-(+)-5-[[[(9,10,11,12,14,15-헥사히드로-9,10[3',4']-푸라노안트라센-12-일]옥시]메틸]-5-메틸-3-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,4-이미다졸리딘-디온.
불활성 대기하에서, 파라톨루엔 술폰산 5.5g의 존재하에 테트라히드로푸란 500㎤중에 실시예 2에서 얻은 라세미 생성물 11g을 가하고, 10분간 환류한 다음, 테트라히드로푸란 500㎤중에 안트라쎈 락톨(S) 11g을 녹인 용액을 2.5시간에 걸쳐 가한다. 3시간 동안 환류한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카(용리제 : 시클로헥산-초산에틸, 1-1, 그 다음 푸루겐-테트라히드로푸란 7-3) 상 위에서 크로마토그래피한다. 그 결과 이성체 12(R)(-) 1.8g 및 이성체 12R(+) 0.8g을 얻고, 더욱 더 혼합물 2.2g을 크로마토그래피(용리제 : 푸루겐-테트라히드로푸란 7-3)하여 이성체 12R(-) 0.3g과 이성체 12R(+)1을 얻는다.
단계 B : 5-(히드록시메틸)-5-메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온, 이성체(+) 및 (-).
상기 단계에서 얻은 이성체 12R(+) 1.378g을 디옥산 21㎤, 파라톨루엔술폰산 0.3g 및 물 10㎤ 중에서 1시간 30분간 환류한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카(용리제 : 염화메틸렌-아세톤, 8-2)상위에서 크로마토그래피하고 조생성물 0.51g을 얻어 에테르로 결정화 한다. 원하는 이성체(+) 0.453g을 얻는다.
부분입체이성질체 12R(-)로부터 출발하여 동일한 방법으로 조작하여 원하는 이성체(-)을 얻는다.
이성체(+) : [알파]D=+44.5±1.5(C=0.75% 메탄올)
원소분석 : C12H10F3O5N3=333.226
계산치(%) : C ; 43.25, H ; 3.02, N ; 12.61, F ; 17.10.
실측치(%) : C ; 43.2, H ; 2.9, N ; 12.6, F ; 17.0.
이성체(-) : [알파]D=40±1.5(C=0.8% 메탄올)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 43.25, H ; 3.02, N ; 12.61, F ; 17.10.
실측치(%) : C ; 43.1, H ; 2.9, N ; 12.6, F ; 17.2.
4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐-2,5-이미다졸리딘-디온(생성물 A)의 제약연구.
쥐에 대한 항-안드로겐 활성.
체중이 약 100g인 5마리 숫놈 그룹을 유효성분 투여 24시간 전에 거세시키고, 8일간 매일 피하경로로 벤질알코올 5%을 함유하는 참기름 2.5ml/kg의 부피로 0.5mg/kg의 테스토르테론프로피오네이트(T.P)와 결합한 생성물 A 2,10 또는 50mg/kg의 양으로 투여한다. 비교목적으로 거세된 동물의 한 그룹에는 단지 용매만을 투여한다. 동물을 마지막 투여 24시간 후에 살해하고 : 저장낭 및 전립선을 제거하고, 10% 포르몰 수용액속에서 24시간 동안 고정한 다음 해부하고, 무게를 측정한다.
기관의 무게의 증가 또는 테스토르테론프로피온네이트에 의해 유발된 효과의 억제는 생성물의 동근 또는 길 항근 활성을 각각 나타낸다.
다음 결과를 얻었다 :
Figure kpo00008
생성물 A(실시예 2에 제시된)는 테스토스스테론 프로피오네이트와 비교하여 우수한 항-안드로겐활성을 갖는다.

Claims (9)

  1. 라세미체 및 광학활성형태의 하기 일반식(I)의 화합물
    Figure kpo00009
    상기 식에서, X는 산소 원자 또는 이민기를 나타낸다.
  2. 라세미체 및 광학활성형태의 4-(히드록시메틸)-5-이미노-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-이미다졸리디논.
  3. 라세미체 및 광학활성형태의 4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘-디온.
  4. (4R)4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘-디온.
  5. (4S)4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘-디온.
  6. 이성질체 (4R)과 (4S)의 혼합물의 형태의 4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리딘-디온.
  7. 라세미체 또는 광학활성형태의 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판니트릴을 3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐 이소시아네이트와 반응시켜서 라세미체 및 광학활성형태의 4-(히드록시메틸)-5-이미노-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-이미다졸리디논을 수득하는 것으로 이루어지는 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 이것의 라세미체 및 광학활성형태의 제조방법.
  8. 전립선의 아데노-암종, 전립선의 양성 비대, 자궁 내막증, 월경 곤란증, 조모증 및 호르몬-의존성 포유동물 종양의 치료를 위한, 항-안드로겐 활성을 유도하는 제 1 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 라세미체 및 광학활성형태의 4-(히드록시메틸)-5-이미노-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-이미다졸리디논을 가수분해시켜서 라세미체 및 광학활성형태의 4-(히드록시메틸)-4-메틸-1-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-이미다졸리딘-디온을 수득하는 단계를 더 포함하는 일반식(I)의 화합물 및 이것의 라세미체 및 광학활성형태의 제조방법.
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