EP0519984A1 - Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles - Google Patents

Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles

Info

Publication number
EP0519984A1
EP0519984A1 EP91906063A EP91906063A EP0519984A1 EP 0519984 A1 EP0519984 A1 EP 0519984A1 EP 91906063 A EP91906063 A EP 91906063A EP 91906063 A EP91906063 A EP 91906063A EP 0519984 A1 EP0519984 A1 EP 0519984A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
chosen
general formula
carbon atoms
process according
nitro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP91906063A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Michel Lavigne
Bernadette Mandard-Cazin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP0519984A1 publication Critical patent/EP0519984A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 1-hydroxyalkyl-5-nitro imidazoles.
  • 1-hydroxyethyl-2-methyl-5-nitroimidazole or metronidazole
  • 2-hydroxypropyl 2-methyl-5-nitroimidazole
  • ( hydroxy-3 propyl) -1 methyl-2 nitro-5 imidazole or ternidazole
  • n is equal to 2 or 3
  • one or more carbon atoms of the alkylene chain may be substituted by one or more methyl radicals and R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical, the phenyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different atoms or radicals, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon or nitro atoms, can be obtained with good yields by the action of an oxide of alkylene in which one or more carbon atoms may be substituted by one or more methyl radicals, on a complex of sulfuric anhydride with an imidazole derivative of general formula:
  • R is defined as above and X represents a radical eliminable by hydrolysis or alcoholysis such as a hydroxymethyl, alkoxymethyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acyloxymethyl in which the acyl part contains 1 to 4 acyl carbon atoms containing 1 to 4 carbon atoms or an allyl or arylmethyl ethylenic radical followed by acid hydrolysis or alcoholysis of the condensation product thus obtained.
  • X represents a radical eliminable by hydrolysis or alcoholysis such as a hydroxymethyl, alkoxymethyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acyloxymethyl in which the acyl part contains 1 to 4 acyl carbon atoms containing 1 to 4 carbon atoms or an allyl or arylmethyl ethylenic radical followed by acid hydrolysis or alcoholysis of the condensation product thus obtained.
  • the co plexation of sulfuric anhydride with the imidazole derivative of general formula (II) is generally carried out at a temperature between 0 and 50 ° C. using equimolar amounts of sulfuric anhydride and the imidazole derivative of general formula (II) by operating in an organic solvent chosen from aliphatic or aromatic hydrocarbons, optionally halogenated such as xylene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, esters such than ethyl acetate or organic acid anhydrides such as acetic anhydride.
  • an organic solvent chosen from aliphatic or aromatic hydrocarbons, optionally halogenated such as xylene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, esters such than ethyl acetate or organic acid anhydrides such as acetic anhydride.
  • the condensation of the complex formed with the alkylene oxide is generally conducted at a temperature between 20 and 100 ° C using 1 to 2 moles of alkylene oxide per mole of imidazole derivative of general formula (II).
  • the product of condensation is transformed into product of general formula (I), at a temperature between 60 and 120 ° C, or by hydrolysis using an aqueous solution of a strong mineral acid such as, for example, sulfuric acid or hydrochloric acid , or by alcoholysis using an alcohol such as, for example, methanol or ethanol.
  • the product of general formula (I) is extracted according to the usual techniques after alkalization of the reaction mixture at a pH close to 10.
  • the product of general formula (I) is isolated according to the usual techniques without prior treatment of the reaction mixture.
  • nitroimidazole derivative of general formula (II) can be prepared under the conditions described in English patent GB 1,026,631.
  • the metronidazole yield is 48% compared to acetoxymethyl-1 methyl-2 nitro-4 imidazole used and 95% compared to acetoxymethyl-2 methyl-2 nitro-4 imidazole, - the transformation rate of acetoxymethyl-1 methyl-2 nitro-4 imidazole is 50%.
  • the reaction mixture was then held at 90 ° C for 3 hours.
  • the dioxane is withdrawn by means of a filtering finger.
  • 12 cm3 of concentrated sulfuric acid and 40 cm3 of water are added to the solid obtained.
  • the mixture is heated at 85 ° C for 3 hours.
  • the assay of the reaction mixture by HPLC shows that the yield of metronidazole is 51% relative to the acetoxymeth l-1 methyl-2-nitro-4 imidazole used and 89% relative to acetoxymethyl-1 methyl- 2 transformed nitro-4 imidazole.
  • the assay of the acidic aqueous phase by HPLC shows that the yield of metronidazole is 50% relative to the 2-methyl-4-nitro (or -5) imidazole used and 85% relative to the 2-methyl-4-nitro (or -5) transformed imidazole.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Procédé de préparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles de formule générale (I) par action d'un oxyde d'alkylène sur un complexe de l'anhydride sulfurique avec un dérivé de l'imizadole de formule générale (II), suivie de l'hydrolyse acide ou de l'alcoolyse du produit obtenu. Dans les formules générales (I) et (II), R représente hydrogène, alkyle, phénylalkyle ou phényle (éventuellement substitué). Dans la formule génerale (I), n est égal à 2 ou 3 et un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne alkylène peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle. Dans la formule générale (II), X représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou alcoolyse.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'HYDROXYALKYL-1 NITRO-5 IMIDAZOLES
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles.
Parmi les dérivés de l'imidazole, l'hydroxyéthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou métronidazole), l' (hydroxy-2 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou secnidazole) et l'(hydroxy-3 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou ternidazole) présentent un intérêt tout particulier du fait de leurs propriétés thérapeutiques remarquables.
Il est connu de préparer le métronidazole par action d'un excès d'oxyde d'éthylène sur le méthyl-2 nitro-4 (5) imidazole dans les conditions décrites dans le brevet français FR 1 379 915. Les rendements ne sont cependant pas satisfaisants.
D'après le brevet belge BE 679 609, il est connu de préparer des aryl-2 hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles par action directe d'un excès d'éρoxy-1,2 alkane avec un complexe equimolaire d'un aryl-2 nitro-4 (5) imidazole et d'un acide de Lewis, choisi parmi, par exemple, l'éthérate de trifluorure de bore, le chlorure d'étain, l'anhydride sulfurique, le chlorure de titane, le chlorure d'aluminium ou le chlorure d'antimoine. II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les hydroxyalkyl-1 nitroimidazoles, de formule générale :
dans laquelle n est égal à 2 ou 3, et un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne alkylene peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 â 4 atomes de carbone ou un radical phénylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, les radicaux phényles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques " ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, peuvent être obtenus avec de bons rendements par action d'un oxyde d'alkylene dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle, sur un complexe de l'anhydride sulfurique avec un dérivé de l'imidazole de formule générale :
dans laquelle R est définis comme précédemment et X représente un radical eliminable par hydrolyse ou alcoolyse tel qu'un radical hydroxyméthyle, alcoxyméthyle dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acyloxyméthyle dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical éthylénique allylique ou arylméthyle suivie de l'hydrolyse acide ou de l'alcoolyse du produit de condensation ainsi obtenu.
La co plexation de l'anhydride sulfurique avec le dérivé de l'imidazole de formule générale (II) est généralement effectuée à une température comprise entre 0 et 50*C en utilisant des quantités équimolaires d'anhydride sulfurique et du dérivé de l'imidazole de formule générale (II) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, éventuellement halogènes tels que le xylène, le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, les éthers tel que le dioxanne, les esters tel que l'acétate d'éthyle ou les anhydrides d'acides organiques tel que l'anhydride acétique.
La condensation du complexe formé avec l'oxyde d'alkylene est généralement effectuée à une température comprise entre 20 et 100*C en utilisant de 1 à 2 moles de l'oxyde d'alkylene par mole de dérivé de l'imidazole de formule générale (II). Généralement le produit de condensation est transformé en produit de formule générale (I), à une température comprise entre 60 et 120*C, soit par hydrolyse au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral fort tel que, par exemple, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, soit par alcoolyse au moyen d'un alcool tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol.
Lorsque l'hydrolyse est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'acide minéral fort, le produit de formule générale (I) est extrait selon les techniques habituelles après alcalinisation du mélange réactionnel à un pH voisin de 10. Lorsque l'on effectue une alcoolyse, le produit de formule générale (I) est isolé selon les techniques habituelles sans traitement préalable du mélange réactionnel.
Pour la mise en oeuvre du procédé, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de condensation intermédiaire, l'hydrolyse ou 1'alcoolyse pouvant être enchaînées dans le même appareil.
Le dérivé du nitroimidazole de formule générale (II) peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet anglais GB 1 026 631.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 19,9 g (0,10 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 150 cm3 de dichloro-1,2 éthane. A cette solution on ajoute, à 20βC, en 10 minutes, 8,0 g (0,10 mole) d'anhydride sulfurique. Un précipité se forme. On maintient l'agitation pendant 1 heure, puis on ajoute en 15 minutes, une solution de 4,4 g (0,10 mole) d'oxyde d'éthylène dans 85 cm3 de dichloro-1,2 éthane, à 5*C. La suspension est maintenue pendant 3 heures à 5*C. On soutire le dichloro-1,2 éthane au moyen d'un doigt filtrant. Au solide obtenu on ajoute 2 cm3 d'acide sulfurique concentré et 20 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à 85*C pendant 1 heure. Après refroidissement, le dosage par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) montre que : le rendement en métronidazole est de 48 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 95 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé, - le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 50 %.
EXEMPLE 2
Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 39,6 g (0,2 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 150 cm3 de dioxanne. Puis on ajoute en parallèle d'une part 16 g (0,2 mole) d'anhydride sulfurique et, d'autre part, une solution de 8,8 g (0,2 mole) d'oxyde d'éthylène dans 17 cm3 de dioxanne, en maintenant la température à 45*C.
Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à 90*C pendant 3 heures. On soutire le dioxanne au moyen d'un doigt filtrant. Au solide obtenu, on ajoute 12 cm3 d'acide sulfurique concentré et 40 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé à 85*C pendant 3 heures. Le dosage du mélange réactionnel par CLHP montre que le rendement en métronidazole est de 51 % par rapport à l'acétoxyméth l-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 89 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé.
EXEMPLE 3
Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 40 g (0,2 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. A la solution maintenue à 20βC, on ajoute simultanément 16,3 g (0,21 mole), en 40 minutes, d'anhydride sulfurique et 14 g (0,24 mole) d'oxyde de propylène.
Le mélange réactionnel est maintenu à 20*C pendant 1 heure puis à 75*C pendant 3 heures 30 minutes. On ajoute alors 2 cm3 d'acide sulfurique concentré et 50 cm3 d'eau et chauffe à 90*C pendant 3 heures. La phase aqueuse est décantée. Le dosage par CLHP montre que le rendement en secnidazole est de 14,5 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 31 % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. EXEMPLE 4
Dans un ballon muni d'un système d'agitation et d'une colonne à distiller, on introduit 17,3 g (0,136 mole) de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole et 70 cm3 d'anhydride acétique. La suspension est chauffée à 95*C pendant 30 minutes jusqu'à dissolution du méthyl-2 nitro-4 ou (-5) imidazole. On ajoute alors 40 cm3 de xylène et élimine l'acide acétique formé par distillation azéotropique à 95 'C sous pression réduite (200 mm de mercure ; 27 kPa) . Au mélange réactionnel refroidi à 5*C, on ajoute en 20 minutes, 10,9 g (0,136 mole) d'anhydride sulfurique. La solution est agitée pendant 30 minutes à 5*C. On ajoute alors une solution de 6 g (0,136 mole) d'oxyde d'éthylène dans 20 cm3 d'anhydride acétique en maintenant le mélange réactionnel à 5*C. On chauffe ensuite pendant 2 heures à 75βC. Le mélange réactionnel est concentré à sec à l'évaporateur rotatif. On ajoute 2,5 cm3 d'acide sulfurique concentré et 20 cm3 d'eau sur l'extrait sec. On chauffe à 85*C pendant 1 heure.
Le dosage de la phase aqueuse acide par CLHP montre que le rendement en métronidazole est de 50 % par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole mis en oeuvre et de 85 % par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole transformé.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation d'hydroxyalkyl-1 nitroimi- dazoles de formule générale :
dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne alkylene peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phénylalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, les radicaux phényles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et nitro, caractérisé en ce que l'on fait réagir un oxyde d'alkylene dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux méthyle sur un complexe de l'anhydride sulfurique avec un dérivé de l'imidazole de formule générale :
dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un radical eliminable par hydrolyse acide ou par alcoolyse en opérant éventuellement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 et 100*C, puis effectue une hydrolyse acide ou une alcoolyse sur le produit de condensation obtenu et isole l'hydroxyalkyl-1 nitroimidazole. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes, les éthers, les esters ou les anhydrides d'acides organiques.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le xylène, le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le dioxanne, l'acétate d'ethyle et l'anhydride acétique.
4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral fort choisi parmi l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrigue.
5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que 1'alcoolyse est effectuée au moyen d'un alcool choisi parmi le méthanol et l'éthanol.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydroxyalkyl-1 nitroi idazole obtenu est le métronidazole, le secnidazole ou le ternidazole.
EP91906063A 1990-03-12 1991-03-11 Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles Withdrawn EP0519984A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003087 1990-03-12
FR9003087A FR2659326A1 (fr) 1990-03-12 1990-03-12 Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0519984A1 true EP0519984A1 (fr) 1992-12-30

Family

ID=9394608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP91906063A Withdrawn EP0519984A1 (fr) 1990-03-12 1991-03-11 Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0519984A1 (fr)
JP (1) JPH05505187A (fr)
CN (1) CN1055536A (fr)
AU (1) AU7471791A (fr)
CA (1) CA2081372A1 (fr)
FI (1) FI923866A0 (fr)
FR (1) FR2659326A1 (fr)
HU (1) HU208676B (fr)
IE (1) IE910801A1 (fr)
IL (1) IL97512A0 (fr)
NZ (1) NZ237380A (fr)
PT (1) PT97014A (fr)
WO (1) WO1991013877A1 (fr)
YU (1) YU42991A (fr)
ZA (1) ZA911768B (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100376559C (zh) * 2006-05-22 2008-03-26 浙江苏泊尔制药有限公司 塞克硝唑的制备方法
CN102321028B (zh) * 2011-06-30 2013-12-25 湖北省宏源药业有限公司 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法
CN104072424A (zh) * 2013-03-29 2014-10-01 黄冈师范学院 甲硝唑和复合肥的联产环保新工艺
CN104177297B (zh) * 2013-05-20 2016-09-28 东港市宏达制药有限公司 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法
CN103539745B (zh) * 2013-10-11 2015-09-02 黄冈赛康药业有限公司 一种塞克硝唑的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1379915A (fr) * 1963-12-17 1964-11-27 Rhone Poulenc Sa Procédé de préparation de dérivés de l'imidazole
FR1035872A (fr) * 1965-04-16 1953-09-01 William Prym Procédé pour la fabrication de fermetures à curseur
DE2359625A1 (de) * 1973-11-30 1975-06-05 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-hydroxyalkyl-5-nitroimidazolen
FR2625998B1 (fr) * 1988-01-15 1990-06-08 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 methyl-2 nitro-5 imidazoles
CN1023221C (zh) * 1988-01-15 1993-12-22 罗纳·布朗克制药公司 1-烷基-5-硝基咪唑的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9113877A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05505187A (ja) 1993-08-05
FI923866A (fi) 1992-08-28
HUT61530A (en) 1993-01-28
WO1991013877A1 (fr) 1991-09-19
HU9202920D0 (en) 1992-11-30
PT97014A (pt) 1991-10-31
ZA911768B (en) 1991-12-24
CN1055536A (zh) 1991-10-23
NZ237380A (en) 1992-02-25
FI923866A0 (fi) 1992-08-28
YU42991A (sh) 1994-01-20
HU208676B (en) 1993-12-28
IL97512A0 (en) 1992-06-21
AU7471791A (en) 1991-10-10
FR2659326A1 (fr) 1991-09-13
CA2081372A1 (fr) 1991-09-13
IE910801A1 (en) 1991-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960016119B1 (ko) 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체
EP0225823B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine
EP0324691B1 (fr) Procédé de préparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles
EP0325512B1 (fr) Procédé de préparation d'alkyl-1 nitro-5 imidazoles
EP0519984A1 (fr) Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles
EP0325513B1 (fr) Procédé de préparation d'hydroxy-alkyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazoles
EP0324692B1 (fr) Procédé de préparation d'agents d'hydroxyalkylation, les nouveaux agents ainsi obtenus et leur emploi
EP0399901A1 (fr) Procédé de préparation du (chloro-3 hydroxy-2-propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole
EP0008259A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0208622B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés N-méthyles de l'ergoline
EP0399900A1 (fr) Procédé de préparation du (chloro-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole
WO1992021665A1 (fr) Nouveaux derives de l'oxazole et leur preparation
FR2681323A1 (fr) Nouveau derive de l'amino-2 imidazole, sa preparation et son emploi.
EP0145591A2 (fr) Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2489824A1 (fr) Procede pour la preparation d'esters d'acide apovincaminique et produits ainsi obtenus
BE837320A (fr) Derives ethers de 3-amino-1,2-propanodiol
FR2554815A2 (fr) Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2625997A1 (fr) Procede de preparation du dimethyl-1,2 nitro-5 imidazole
FR2652351A1 (fr) Nouveau derive de l'imidazolepropanamide, sa preparation et son emploi.
BE862629A (fr) Nouveaux derives de substitution de la n-hexahydro-s-triazine et procede de preparation
EP0082782A1 (fr) Procédé de préparation d'halogénoacétals éthyléniques
PL115196B1 (en) Process for preparing imidazole derivatives
CH592665A5 (en) 7H-Indolizino (5,6,7-i,j)-isoquinolines - as antibilharzial, anthelmintic and antimicrobial agents
FR2583048A1 (fr) Derives de pyrrolo (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
BE842763A (fr) Nouveaux derives phosphinyles et procedes de preparation de ces derives

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19920918

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU NL SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 19931221

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 19940503