JPH05505187A

JPH05505187A - １―ヒドロキシアルキル―５―ニトロイミダゾール類の製造方法

Info

Publication number: JPH05505187A
Application number: JP3505797A
Authority: JP
Inventors: ラビニユ，ミシエル; マンダル―カザン，ベルナデツト
Original assignee: ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1990-03-12
Filing date: 1991-03-11
Publication date: 1993-08-05
Also published as: CN1055536A; FR2659326A1; PT97014A; ZA911768B; HUT61530A; IL97512A0; YU42991A; IE910801A1; FI923866A; HU9202920D0; WO1991013877A1; NZ237380A; AU7471791A; HU208676B; FI923866A0; CA2081372A1; EP0519984A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１−ヒドロキシアルキル−５−ニトロイミダゾール類の製造方法本発明は１−ヒドロキシアルキル−５〜ニトロイミダゾール類の新規製造方法に関する。

該イミダゾール誘導体の中でも、１−ヒドロキシエチル−２−メチル−５−ニトロイミダゾール（別名・メトロニダゾール：　ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５−二トロイミダゾール（別名・セクニダゾール＋　５ｅｃｎｉｄａｚｏｌｅ）及び１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５−二トロイミダゾール（別名：テルニダゾール：　ｔｅｒｎｉｄａｚｏｌｅ）がそれらの著るしい治療特性の故にとりわけ興味あるものである。

仏特許ＦＲ１３７９９１５に記載された条件下、２−メチル−４（５）−二トロイミダゾールへの過剰のエチレンオキサイドの反応によりメトロニダゾールを製造する方法が知られている。しかし収率は満足すべきものではない。

ベルギー特許ＢＥ６７９６０９により、２−アリール−４（５）−二トロイミダゾールと、例えば三弗化ホウ素エーテレート、塩化スズ、三酸化硫黄、塩化チタン、塩化亜鉛又は塩化アンチモンから選ばれたルイス酸との等モル錯体（ｃｏｆｆｌｐｌｅｘ）を過剰の１，２−エポキシアルカンと直接反応させることにより２−アリール−１−ヒドロキシアルキル−５−二トロイミダゾール類を製造する方法が知られている。

ここに本発明の主題である下記のことが見出された：即ち下記一般式但し、式中ｎは１又は２であり、アルキル鎖中の１又はそれ以」二の炭素原子は１又はそれ以上のメチル基で置換されていてもよ（、Ｒは水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、アルキル部分が１〜４の炭素原子を有するフェニルアルキル基、ハロゲン原子及び１〜４の炭素原子を有するアルキル基から選ばれた同−若しくは異なる原子又は基の１つ又はそれ以上で置換されていてもよいフェニル基、又はニトロ基を表わすで表わされる１−ヒドロキシアルキルニトロイミダゾール類が、下記一般式但し、式中Ｒは上記定義の通りであり：Ｘはヒドロキシメチル基、アルキル部分が１〜４の炭素原子を有するアルコキシメチル基、アンル部分が１〜４の炭素原子を有するアセトキシメチル基、１〜４の炭素原子を有するアシル基、又はエチレン性アリル基又はアリールメチル基の如き、加水分解又は加アルコール分解により除去されつる基を表わすで表わされるイミダゾール誘導体と二酸化硫黄との錯体（ｃｏｌ！１ｐｌｅｘ）に対して、１又はそれ以上の炭素原子が１又はそれ以上のメチル基で置換されていてもよいアルキレンオキサイドを反応させ、次いでこのようにして得られた縮合生成物を酸加水分解又は加アルコール分解することにより、高収率で得ることができる。

一般式（ＩＩ）のイミダゾール誘導体と二酸化硫黄との錯体化は、等モルＩの一般式（１丁）のイミダゾール誘導体と三酸化硫黄を用い、キルン、メチレンクロライド又は１，２−ジクロロエタンの如き随意ハロゲン化されていてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素類、ジオキサンの如きエーテル類、酢酸エチルの如きエステル類、又は無水酢酸の如き有機酸無水物から選ばれた有機溶媒中での反応を０〜５０℃の温度で実施することにより一般的に実施する。

形成された錯体とアルキレンオキサイドとの縮合は、一般式（ＩＩ）のイミダゾール誘導体１モル当り１〜２モルのアルキレンオキサイドを用いて２０〜１００ ℃の温度で一般的に実施する。

一般的に、該縮合生成物は、例えば硫酸又は塩酸の如き強鉱酸の水溶液を用いた加水分解或いは例えばメタノール又はエタノールの如きアルコールを用いた加アルコール分解により、６０℃と１２０℃の間の温度で一般式（１）の製品に転換する。

強鉱酸の水溶液を用いて加水分解を実施する場合、一般式（１）の生成物は反応混合物をｐＨ１０に近いアルカリ性にした後慣用の方法で抽出する。

加アルコール分解を実施する場合、一般式（１）の生成物は反応混合物を前処理する前Ｉこ１用の方法で単離する。

プロセスを実行するためには中間生成物を単離する必要はなく、加水分解又は加アルコール分解をひきつづき同一装置内で実施することも可能である。

一般式（ＩＩ）のニトロイミダゾール誘導体は英国特許ＧＢ１０２６６３１に記載された条件下で製造できる。

以下の実施例は、何らの制限的意図はなく、発明が実際にどのように実行されるかを示すものである。

実施例１１．９．９ｇ（０，１０モル）の１−アセトキシメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾールと１５０ｃ＋ｌｊの１．２−ジクロロエタンとを、撹拌機をつけた丸底フラスコに仕込む。８．０ｇ（０，１０モル）の二酸化硫黄を２０℃で１０分間かけてこの溶液に添加する。沈殿が形成する。１時間撹拌をつづけ、８５ｃｍ３の１，２−ジクロロエタン中の４．４ｇ（０゜１０モル）のエチレンオキサイド溶液を５℃で１５分間かけて添加する。

懸濁液を５℃で３時間保持する。１，２−ジクロロエタンをフィルター・スティック（ｆｉｌｔｅｒ　５ｔｉｃｋ）で取り去る。得られた固体に２ｃ■３の濃硫酸及び２０ｃｍ”の水を添加する。反応混合物を８５℃で１時間加熱する。

冷却後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）での分析で以下のことがわかるニーメトロニダゾールの収率は用いた１−アセトキノメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾールを基準にして、４８％、転化した１−アセトキノメチル−２− メチル−４−ニトロイミダゾールを基準にして９５％であり、 −１−アセトキシメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾールの転化率は５０％である。

実施例２３９．６ｇ　（０，２モル）の１−アセトキシメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾール及び１５０Ｃ１’のジオキサンを撹拌機付き丸底フラスコに仕込む。一方で１６ｇ（０，２モル）の二酸化硫黄、及び他方で１７ｃｍ３のジオキサン中の８．８ｇ（０，２モル）のエチレンオキサイド溶液を、温度を４５℃に保ちながら並行して添加する。

反応混合物は９０℃で３時間保持する。ジオキサンをフィルター・フィンガー（ｆｉｌｔｅｒ　ｆｉｎｇｅｒ）を用いて取り出す。得られた固体に１２Ｃ１３の濃硫酸と４０ｃｌＩ３の水を添加する。混合物を８５℃で３時間加熱する。

ＨＰＬＣを用いた反応混合物の分析でメトロニダゾールの収率は用いた１−アセ１−キシメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾール基準で５１％、転化した１−アセトキシメチル−２−メチル−４−ニトロイミダゾール基準で８９％である。

実施例３４０ｇ（０，２モル）の１−アセトキシメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾールと１００ｃｍ３の１．２−ジクロロエタンを撹拌機付き丸底フラスコに仕込む。１６−３ｇ　（０，２１モル）の三酸化硫黄を２０℃に維持した該溶液に４０分かけて添加し、同時に１４ｇ（０，２４モル）のプロピレンオキサイドを添加する。

反応混合物を２０℃で１時間保持し、そして７５℃で３時間３０分保持する。そして２ｃｍ３の濃硫酸と５Ｑｃｍ’の水を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱する。水相をデカンテーションで除く。ＨＰ　Ｌ　Ｃでの分析でセクニダゾールの収率は用いた１−アセトキンメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾール基準で１４．５％、転化した１−アセトキノメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾール基準で３１％であることが１７．３ｇ（０，１３６モル）の２−メチル −４−（又は５−）ニトロイミダゾールと７０ｃｍ’の無水酢酸とを、撹拌系及び蒸留塔を備えた丸底フラスコに仕込む。該懸濁物を２−メチル−４−（又は５ −）ニトロイミダゾール［ｓｉｃ］が解けるまで９５℃で３０分間加熱する。そして４００１１３のキシレンを添加し、生成した酢酸を減圧（２００＋＋ｍ水銀：２７ＫＰａ）下９０℃で共沸蒸留により除去する。］、００．９ｇ０．１３６モル）の二酸化硫黄を５℃に冷却された反応混合物に２０分かけて添加する。溶液を５℃で３０分間撹拌する。そして２０ｃｍ３の無水酢酸中の６ｇ（０，１３６モル）のエチレンオキサイドの溶液を、反応混合物を５℃に維持しながら添加する。そして該混合物を７５℃で２時間加熱する。反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮乾燥する。乾燥エキスに２．５ｃ１の濃硫酸と２０ｃ■３の水を添加する。その混合物を８５℃で１時間加熱する。

ＨＰＬＣでの酸性水相の分析は、メトロニダゾールの収率が用いた２−メチル− ４−（又は−５−）ニトロイミダゾール基準で５０％、転換された２−メチル− ４−（又は−５−）ニトロイミダゾール基準で８５％であることを示す。

要　約一般式（ＩＩ）のイミダゾール誘導体と無水硫酸との錯体にアルキレンオキサイドを反応さ也得られた生成物を酸加水分解又は加アルコール分解することにより、一般式（１）のヒドロキシアルキル−１　ニトロ＝５　イミダゾール類を製造する方法。一般式（１）及び（ＩＩ）におし）てＲは水素、フェニルアルキル又はフェニル（置換されることができる）である。一般式（１）においてｎは２又は３であり、アルキレン鎖の１又はそれ以上の炭素原子が１又はそれ以上のメチル基で置換されてＬｌてもよい。一般式（ＩＩ）において、Ｘは酸加水分解又は加アルコール分解で取り除ける基である。

（　Ｉ　）　（ＩＩ）国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、式中Ｒは水素原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、アルキル部分が１〜４の炭素原子を有するフエニルアルキル基、ハロゲン原子及び１〜４の炭素原子を有するアルキル基から選ばれた同一若しくは異なる原子又は基の１つ又はそれ以上で置換されていてもよいフエニル基、又はニトロ基を表わし；Ｘは酸加水分解又は加アルコール分解により除去しうる基を表わすで表わされるイミダゾール誘導体と三酸化硫黄との錯体に１又はそれ以上の炭素原子が１又はそれ以上のメチル基で置換されていてもよいアルキレンオキサイドを２０〜１００℃の温度でもし適当なら有機溶媒中で反応させ、得られた縮合生成物を酸加水分解又は加アルコール分解し、そして１−ヒドロキシアルキルニトロイミダゾールを単離することを特徴とする、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、式中ｎは１又は２であり、アルキル鎖中の１又はそれ以上の炭素原子は１又はそれ以上のメチル基で置換されていてもよく：Ｒは上記定義の通りであるで表わされる１−ヒドロキシアルキルニトロイミダゾール類の製造方法。
２．該反応が、随意ハロゲン化されていてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類又は有機酸無水物から選ばれた有機溶媒中で実施されることを特徴とする請求の範囲第１項の方法。
３．該溶媒がキシレン、メチレンクロライド、１，２−ジクロルエタン、ジオキサン、酢酸エチル及び無水酢酸から選ばれることを特徴とする請求の範囲第２項の方法。
４．該加水分解が硫黄及び塩酸から選ばれる強鉱酸水溶液を用いて実施されることを特徴とする請求の範囲第１項の方法。
５．該加アルコール分解がメタノール及びエタノールから選ばれるアルコールを用いて実施例されることを特徴とする請求の範囲第１項の方法。
６．得られる該１−ヒドロキシアルキルニトロイミダゾールがメトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、セコニダゾール（ｓｅｃｎｉｄａｚｏｌｅ）又はテルニダゾール（ｔｅｒｎｉｄａｚｏｌｅ）であることを特徴とするする請求の範囲第１項の方法。